專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療或預(yù)防酒渣鼻的化合物、制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防酒渣鼻的化合物和方法。本發(fā)明教導(dǎo)的化合物和方法尤其用于治療或預(yù)防酒渣鼻和酒渣鼻癥狀。
背景技術(shù)：
許多人受累于炎性皮膚病，這些疾病導(dǎo)致不雅觀和令人痛苦的皮疹、痤瘡、持續(xù)性紅色脈紋(red veins)和痤瘡樣皮疹如可有滲出或結(jié)痂的斑疹、小結(jié)和膿皰。炎性皮膚病常常導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)心理壓力。酒渣鼻是一種常見(jiàn)的炎性皮膚病，在美國(guó)有1000萬(wàn)以上的人患病。酒渣鼻通常涉及頰、鼻、頦和前額，通常發(fā)病年齡為30至60歲。參見(jiàn)例如Zuber T.J.，RosaceaBeyond First Blush 32 HOSP.PRACT.188-189(1997)；THE MERCK MANUAL 813-814(Keryn A.G.，Lane等編著，17thed.2001)。許多患有早期酒渣鼻的人都錯(cuò)誤地認(rèn)為他們患有成人痤瘡、曬傷或風(fēng)吹性皮膚損傷或者正常的衰老結(jié)果。
酒渣鼻從面部皮膚的經(jīng)常變紅和經(jīng)常受刺激開(kāi)始逐漸發(fā)展。較后期的酒渣鼻以患者表現(xiàn)為越來(lái)越嚴(yán)重的紅斑(皮膚異常發(fā)紅)和毛細(xì)血管擴(kuò)張(由于毛細(xì)血管和微動(dòng)脈異常擴(kuò)張引起的可見(jiàn)的紅線)的血管期為特征?？赡苄纬赏黄饦诱?，其可以是硬的(稱(chēng)為丘疹或小結(jié))或充滿(mǎn)膿的(已知為膿皰)。這種疹通?？瓷先ハ箴畀彛ǔ](méi)有白頭或黑頭(痤瘡的一般癥狀)。后期酒渣鼻以肥大性酒糟鼻(鼻子增大)為特征。如果不治療，酒渣鼻可發(fā)展為不可逆的毀容。日光照射、溫度變化或極限溫度、風(fēng)、攝入某些食物如辛辣食物、咖啡因和酒精通常加重酒渣鼻癥狀。酒渣鼻的確切發(fā)病機(jī)理還不知道，但是其病理過(guò)程已經(jīng)得到很好的描述。例如酒渣鼻相關(guān)的紅斑是由面部淺表脈管系統(tǒng)的擴(kuò)張引起。Zuber T.J.，RosaceaBeyond First Blush 32 HOSP.PRACT.188-189(1997)。
沒(méi)有已知的治愈酒渣鼻的方法。目前針對(duì)控制發(fā)紅、炎癥和斑疹的治療在許多患者中效果有限，且通常僅用于有限的時(shí)期。標(biāo)準(zhǔn)的治療包括避免觸發(fā)如日光照射、風(fēng)吹、飲酒、辛辣食物和刺激性的面部清潔劑、洗劑和化妝品。抗生素是傳統(tǒng)的一線治療藥?？诜股厝缢沫h(huán)素、米諾環(huán)素、強(qiáng)力霉素或克拉霉素進(jìn)行長(zhǎng)期治療(5至8周或以上)可以控制皮疹。另外的口服治療包括維生素A藥物例如異維A酸(isoretinoin)和抗真菌藥物。遺憾的是這些口服藥物治療常常引起副作用，很多人有有限的耐受性?？梢允褂镁植恐委熑缇植渴┯每股睾涂拐婢?如甲硝唑)或甾族化合物，但效果也有限而且不能治療全部癥狀。例如，異維A酸具有嚴(yán)重的致畸副作用，育齡女性患者必須使用有效的節(jié)育措施或避免使用該治療劑。局部治療包括局部施用甲硝唑、局部施用甾族化合物、局部施用壬二酸、局部施用A酸(rentinoicacid)或視黃醛，局部維生素C制劑可施用但它的效果有限而且不能治療全部癥狀。手術(shù)例如激光去除血管通常是最后的手段，但如果其它治療都無(wú)效可以開(kāi)這樣的處方。對(duì)于鼻增生的患者，手術(shù)整理可以改善患者的容貌，但是并不能治療疾病本身。已證明混合光脈沖(強(qiáng)力脈沖光(photoderm))治療對(duì)于一些患者的某些酒渣鼻癥狀有一些效果。因此，仍然需要用于治療酒渣鼻及其癥狀的局部制劑。
α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑已經(jīng)用于治療許多病癥包括高血壓、充血性心力衰竭、心絞痛、痙攣狀態(tài)、青光眼、腹瀉和用于抑制阿片劑戒斷癥狀(J.P.Heible和R.R.Ruffolo Therapeutic Applications ofAgents Interacting with α-Adrenoceptors，p.180-206in Progress in Basicand Clinical Pharmacology Vol.8，P.Lomax and E.S.Vesell編著，Karger，1991)。盡管已知有貼劑，但腎上腺素能受體激動(dòng)劑如可樂(lè)定主要是口服使用?，F(xiàn)有制劑的目標(biāo)是向患者遞送系統(tǒng)性?xún)?nèi)劑量的化合物。已知α2激動(dòng)劑介導(dǎo)患者中心和外周血管收縮。特別是，已知α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)寒冷或應(yīng)激刺激反應(yīng)引起外周微動(dòng)脈收縮。
許多專(zhuān)利描述了溴莫尼定用于治療眼科病癥和眼部疾病的用途。在加拿大專(zhuān)利CA2326690中，描述了局部眼用制劑僅僅用于眼中以治療眼部疾病的用途。該加拿大專(zhuān)利討論了局部(眼內(nèi))、口服或腸胃外應(yīng)用的眼用制劑的問(wèn)題及限制它們用途的全身性作用，包括一些嚴(yán)重的作用。這些全身性作用包括β-阻滯劑如噻嗎洛爾的心肺作用；阿托品的口干、潮紅、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、尿潴留、驚厥和易激惹；苯腎上腺素的高血壓；縮瞳藥的多涎、惡心、嘔吐、腹瀉、胃痙攣、支氣管分泌物、支氣管收縮、哮喘、心動(dòng)過(guò)緩、感覺(jué)異常；可樂(lè)定的低血壓；以及阿可樂(lè)定和溴莫尼定的口干、乏力和困倦。
還沒(méi)有這樣一種組合物，其包含α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能將一定劑量的該激動(dòng)劑遞送至患者，改善酒渣鼻癥狀而不引起全身性副作用。也沒(méi)有這樣一種局部皮膚組合物，其包含α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能將一定劑量的該激動(dòng)劑遞送至患者皮膚，改善酒渣鼻癥狀而不引起全身性副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于治療酒渣鼻及其癥狀的方法、化合物和局部皮膚制劑。本發(fā)明的化合物是α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其作用于外周脈管系統(tǒng)引起血管收縮并從而改善酒渣鼻癥狀。該化合物在一種局部皮膚組合物中遞送，該組合物確保所述化合物在患者的皮膚中有效但其穿透皮膚的量卻不足以引發(fā)嚴(yán)重的全身性副作用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中的化合物由下式I代表 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基；且R6和R7各自獨(dú)立地是氫，硝基，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基。在式I的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7均為氫。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R5均為氫。
為治療或預(yù)防酒渣鼻，根據(jù)本發(fā)明的方法，將本發(fā)明的這一實(shí)施方案的化合物局部施用。優(yōu)選本發(fā)明的化合物在局部制劑中遞送。用于本發(fā)明的化合物的局部遞送的制劑是本領(lǐng)域已知的，如含水或非水溶液劑或混懸劑、乳膏、洗劑、凝膠劑或軟膏劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案的化合物由下式II代表 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案的化合物由下式III代表
本發(fā)明的其它實(shí)施方案的化合物如下所示 參照以下的具體實(shí)施方式
、實(shí)施例和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的這些和其它特征、方面和優(yōu)勢(shì)將得到更好的理解。
參照以下的具體實(shí)施方式
、實(shí)施例和所附的權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的這些和其它特征、方面和優(yōu)勢(shì)將得到更好的理解。
具體實(shí)施例方式
1.1本發(fā)明的化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基；且R6和R7各自獨(dú)立地是氫，硝基，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基。在式I的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7均為氫。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R5均為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基；且R6和R7各自獨(dú)立地是氫，硝基，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基。在式Ia的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7均為氫。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R5均為氫。在式Ia的化合物的再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3均為氫且R1是鹵素，優(yōu)選溴。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ib的化合物
其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基。在式Ib的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3均為氫且R1是鹵素，優(yōu)選溴。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Ic的化合物 其中R1是氫，鹵素，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是鹵素，更優(yōu)選溴；且R4和R5各自獨(dú)立地是氫，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基。在式Ic的化合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R5中至少一個(gè)是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式Id的化合物
其中R1是氫，鹵素，烷基，優(yōu)選未取代的烷基，或烷氧基，優(yōu)選未取代的烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是鹵素，更優(yōu)選溴。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式II的化合物 其中A1、A3和A4各自獨(dú)立地是氫或烷基，且A2是氫或羥基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III的化合物 其中B1、B2和B3各自獨(dú)立地是氫、羥基或甲氧基；B4和B5各自獨(dú)立地是氫或烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物列于下表1中
表1本發(fā)明的化合物
最優(yōu)選的化合物是(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺(通常稱(chēng)為溴莫尼定)及其藥學(xué)可接受的鹽，特別是酒石酸鹽。本發(fā)明的其它化合物包括萘唑啉、四氫唑啉、羥甲唑啉、丁芐唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素和甲氧胺及它們藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物在本領(lǐng)域中公知為α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。因此當(dāng)這些化合物被引入哺乳動(dòng)物特別是人體內(nèi)時(shí)具有強(qiáng)烈的收縮血管作用。
1.2本發(fā)明的化合物的合成本發(fā)明的化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的合成方法例如使用美國(guó)專(zhuān)利3,890,319(1975年6月17日授權(quán))和4,029,792(1977年6月14日授權(quán))中描述的一般合成方法來(lái)制備，這兩篇專(zhuān)利在此引入本文作為參考。下面的路線1例示了合成式I的化合物的一種方法路線1 本發(fā)明的化合物可以通過(guò)使適當(dāng)?shù)泥高?5與硫光氣20反應(yīng)形成相應(yīng)的異硫氰酸鹽25來(lái)合成。與硫光氣20的反應(yīng)可以在室溫下于水溶液或稀鹽酸水溶液中進(jìn)行約2小時(shí)?；蛘?，可以將溶于與水混溶的溶劑如氯仿中的硫光氣20加至喹喔啉15的堿性水溶液(碳酸鈉)中，攪拌約2小時(shí)。在第一種方法中異硫氰酸鹽25從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)，可以通過(guò)使用過(guò)量的堿水溶液中和來(lái)完成沉淀。通過(guò)過(guò)濾回收已沉淀的異硫氰酸鹽25，將其溶于適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确轮幸孕纬扇芤骸⑷芤焊稍?如硫酸鎂)、過(guò)濾并濃縮，得到異硫氰酸鹽25。
用過(guò)量的適當(dāng)取代的乙二胺30處理異硫氰酸鹽25以形成相應(yīng)的3-喹喔啉-6-基-硫脲35。使異硫氰酸鹽25與過(guò)量的(例如5摩爾至1摩爾)乙二胺30在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐?、苯、氯仿或二噁烷中反應(yīng)。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約2小時(shí)。3-喹喔啉-6-基-硫脲35形成沉淀，通過(guò)過(guò)濾回收，并用溶劑洗滌濾餅。
通過(guò)加熱硫脲35與氧化汞或氧化銅在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如乙醇中的懸浮液使3-喹喔啉-6-基-硫脲35環(huán)化，得到本發(fā)明的化合物10。氧化汞或氧化銅可以用可溶性有機(jī)汞鹽或銅鹽如乙酸汞或乙酸銅替代。將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去硫化汞或硫化銅副產(chǎn)物，濃縮濾液得到粗品化合物10。將化合物10重結(jié)晶為游離堿或通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行常規(guī)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。在某些情況下，可以在無(wú)氧化汞或氧化銅存在下通過(guò)在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如甲醇中簡(jiǎn)單回流硫脲35來(lái)進(jìn)行環(huán)化。
喹喔啉15通過(guò)已知的合成方法例如J.A.JOULE等，HETEROCYCLIC CHEMISTRY 189-224(3rd ed.1995)中公開(kāi)的方法來(lái)合成，該文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。
1.3本發(fā)明的局部制劑在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在藥學(xué)可接受的局部載體中被遞送至皮膚的受累區(qū)。如本文所用，藥學(xué)可接受的局部載體是任何可以施用于皮膚表面以局部、皮膚、皮內(nèi)或經(jīng)皮遞送藥物或藥劑的藥學(xué)可接受的制劑。藥學(xué)可接受的局部載體和本發(fā)明的化合物的組合稱(chēng)為本發(fā)明的局部制劑。本發(fā)明的局部制劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法例如標(biāo)準(zhǔn)的參考文獻(xiàn)如REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY 1577-1591，1672-1673，866-885(Alfonso R.Gemaro編著，19th ed.1995)；Ghosh，T.K.；等TRANSDERMAL ANDTOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)提供的方法通過(guò)將本發(fā)明的化合物與局部載體混合而制備，這兩篇文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。
用于局部遞送本發(fā)明的化合物的局部載體可以是本領(lǐng)域已知的任何用于局部給藥的載體，例如但不限于藥學(xué)可接受的溶劑如多元醇或水；乳劑(水包油型或油包水型乳劑)如乳膏或洗劑；微乳劑；凝膠劑；軟膏劑；脂質(zhì)體；散劑；和水溶液或懸浮液如標(biāo)準(zhǔn)的眼用制劑。
1.3.1乳劑、凝膠劑和軟膏劑作為局部載體在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于遞送本發(fā)明的化合物的局部載體是乳劑、凝膠劑或軟膏劑。乳劑如乳膏和洗劑是適用于本發(fā)明的局部制劑。乳劑是含有至少兩種不混溶相的分散體系，其中一相以直徑為0.1至100μm的小滴分散于另一相中。通常包含乳化劑以提高穩(wěn)定性。當(dāng)水是分散相而油是分散介質(zhì)時(shí)，乳劑稱(chēng)為油包水型乳劑。當(dāng)油以小滴分散于小滴水相中時(shí)，乳劑稱(chēng)為水包油型乳劑。REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291(Alfonso R.Gennaro編著，19th ed.1995)中公開(kāi)了可用作局部載體的乳劑如乳膏和洗劑以及它們的制劑，該文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于遞送本發(fā)明的化合物的局部載體是凝膠劑，例如兩相凝膠劑或單相凝膠劑。凝膠劑是半固體系統(tǒng)，其由經(jīng)液體貫通的無(wú)機(jī)小粒子或有機(jī)大分子的懸浮液組成。當(dāng)凝膠物質(zhì)含有離散的無(wú)機(jī)小粒子網(wǎng)絡(luò)時(shí)，它被歸類(lèi)為兩相凝膠劑。單相凝膠劑由有機(jī)大分子組成，該大分子均勻地分散于液體中使得在分散的大分子與液體之間沒(méi)有明顯的界限。REMINGTONTHE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY 1517-1518(Alfonso R.Gennaro編著，19th ed.1995)中公開(kāi)了用于本發(fā)明的合適的凝膠劑，該文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。美國(guó)專(zhuān)利6,387,383(2002年5月14日授權(quán))、6,517,847(2003年2月11日授權(quán))和6,468,989(2002年10月22日授權(quán))中公開(kāi)了其它用于本發(fā)明的合適的凝膠劑，這些專(zhuān)利的每一篇均在此引入本文作為參考。
可以使用的聚合物增稠劑(膠凝劑)包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的增稠劑如化妝品和制藥工業(yè)常用的親水性和氫醇(hydroalcoholic)膠凝劑。優(yōu)選親水性和氫醇膠凝劑包括“CARBOPOL”(B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio)、“HYPAN”(Kingston Technologies，Dayton，N.J.)、“NATROSOL”(Aqualon，Wilmington，Del.)、“KLUCEL”(Aqualon，Wilmington，Del.)或“STABILEZE”(ISP Technologies，Wayne，N.J.)。優(yōu)選膠凝劑占組合物重量的約0.2％至約4％。更具體地，對(duì)于CARBOPOL，優(yōu)選的組合物重量百分比為約0.5％至約2％，而對(duì)于NATROLSOL和KLUCEL，優(yōu)選的重量百分比為約0.5％至約4％。HYPAN和STABILEZE的優(yōu)選重量百分比均為約0.5％至約4％。
“CARBOPOL”是通用名為卡波姆的許多交聯(lián)丙烯酸聚合物中的一種。這些聚合物溶于水，當(dāng)用腐蝕性物質(zhì)如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺或其它胺堿中和時(shí)形成澄清或微濁的凝膠。KLUCEL是一種纖維素聚合物，其分散于水中，當(dāng)完全水合時(shí)形成均勻的凝膠。其它優(yōu)選的膠凝聚合物包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、MVE/MA癸二烯交聯(lián)聚合物、PVM/MA共聚物或它們的組合。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于遞送本發(fā)明的化合物的局部載體是軟膏劑。軟膏劑是即使含水也是含很少量水的油質(zhì)性半固體。優(yōu)選軟膏劑是碳?xì)浠衔锶缦?、礦脂或膠化礦物油基的。用于本發(fā)明的合適的軟膏劑是本領(lǐng)域公知的，且在REMINGTONTHE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591(Alfonso R.Gennaro編著，19th ed.1995)中已公開(kāi)，該文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。
1.3.2本發(fā)明的含水局部制劑在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑中使用的局部載體是水溶液或懸浮液，優(yōu)選水溶液。公知的眼用溶液和懸浮液是用于本發(fā)明的合適的局部載體。REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY 1563-1576(Alfonso R.Gennaro編著，19th ed.1995)中公開(kāi)了用于本發(fā)明的合適的含水局部制劑，該文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。美國(guó)專(zhuān)利5,424,078(1995年6月13日授權(quán))、5,736,165(1998年4月7日授權(quán))、6,194,415(2001年2月27日授權(quán))、6,248,741(2001年6月19日授權(quán))、6,465,464(2002年10月15日授權(quán))中公開(kāi)了其它合適的含水局部載體系統(tǒng)，所有這些專(zhuān)利在此引入本文作為參考。
本發(fā)明的含水局部制劑的pH優(yōu)選為約6-約8，更優(yōu)選為約6.3-約6.5。為穩(wěn)定pH，優(yōu)選包含有效量的緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖劑以制劑的約0.05重量％-約1重量％的量在含水局部制劑中存在?？砂葱枰尤胨峄驂A調(diào)節(jié)pH。以下的1.3.3部分中列出了合適的緩沖劑。
本發(fā)明的含水局部制劑中可以包含張力調(diào)節(jié)劑。合適的張力調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、葡萄糖、甘油和丙二醇。取決于制劑的期望性質(zhì)，調(diào)節(jié)劑的量可以變化很大。在一個(gè)實(shí)施方案中，張力調(diào)節(jié)劑以制劑的約0.5重量％-約0.9重量％的量在含水局部制劑中存在。
優(yōu)選本發(fā)明的含水局部制劑的粘度在約15cps至約25cps之間。本發(fā)明的含水局部制劑的粘度可以通過(guò)加入粘度調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，粘度調(diào)節(jié)劑例如但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素或羥乙基纖維素。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的含水局部制劑是含有防腐劑如苯扎氯銨或二氧化氯、粘度調(diào)節(jié)劑如聚乙烯醇和緩沖系統(tǒng)如檸檬酸鈉和檸檬酸的等滲鹽水。
1.3.3賦形劑本發(fā)明的局部制劑可以含有藥學(xué)可接受的賦形劑如REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY866-885(Alfonso R.Gennaro編著，19th ed.1995；Ghosh，T.K.；等TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)中所列出的那些，包括但不限于保護(hù)劑、吸附劑、緩和劑(demulcent)、軟化劑、防腐劑、抗氧化劑、濕潤(rùn)劑(moisturizer)、緩沖劑、增溶劑、皮膚滲透劑和表面活性劑。
合適的保護(hù)劑和吸附劑包括但不限于隔離劑、硬脂酸鋅、火棉膠、二甲基硅氧烷、硅酮、碳酸鋅、真蘆薈膠及其它蘆薈產(chǎn)品、維生素E油、尿囊素(allatoin)、甘油、礦脂和氧化鋅。
合適的緩和劑包括但不限于苯偶姻、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯醇。
合適的軟化劑包括但不限于動(dòng)植物油脂、肉豆蔻醇、明礬和乙酸鋁。
合適的防腐劑包括但不限于季銨化合物如苯扎氯銨、苯佐氯銨、溴化十六烷基三甲銨、地喹氯銨、氯化十六烷基吡啶，汞制劑如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞，醇試劑如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇，抗菌酯類(lèi)如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)，以及其它抗微生物劑如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。
二氧化氯(ClO2)，優(yōu)選穩(wěn)定二氧化氯是優(yōu)選的用于本發(fā)明的局部制劑的防腐劑。術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定二氧化氯”是工業(yè)中熟知的術(shù)語(yǔ)，也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的術(shù)語(yǔ)。穩(wěn)定二氧化氯包括一種或多種二氧化氯前體如一種或多種含有二氧化氯的復(fù)合物和/或一種或多種含有亞氯酸鹽的成分和/或一種或多種其它的在含水介質(zhì)中能夠分解或能夠被分解以形成二氧化氯的物質(zhì)。美國(guó)專(zhuān)利5,424,078(1995年6月13日授權(quán))中公開(kāi)了一種穩(wěn)定二氧化氯及其制備方法，該穩(wěn)定二氧化氯可用作眼用水溶液的防腐劑，且可用于本發(fā)明的局部制劑中，該專(zhuān)利在此引入本文作為參考。美國(guó)專(zhuān)利3,278,447描述了某些穩(wěn)定二氧化氯產(chǎn)品的制備或產(chǎn)生，該專(zhuān)利在此引入本文作為參考。可用于本發(fā)明實(shí)踐的一種可商購(gòu)的穩(wěn)定二氧化氯是BioCide International，Inc.of Norman，OK的專(zhuān)利穩(wěn)定二氧化氯，以商標(biāo)名PurogeneTM或PuriteTM出售。其它合適的穩(wěn)定二氧化氯產(chǎn)品包括Rio Linda Chemical Company Inc.的以商標(biāo)名DuraKlor出售的產(chǎn)品和International Dioxide，Inc.的以商標(biāo)名Antheium Dioxide出售的產(chǎn)品。
合適的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、生育酚和螯合劑如EDTA和檸檬酸。
合適的濕潤(rùn)劑包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。
用于本發(fā)明的合適的緩沖劑包括但不限于乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、乳酸鹽緩沖劑和硼酸鹽緩沖劑。
合適的增溶劑包括但不限于季銨氯化物、環(huán)糊精、苯甲酸芐酯、卵磷脂和聚山梨糖醇酯。
合適的皮膚滲透劑包括但不限于乙醇、異丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亞砜、脂肪酸酯(如肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、甘油單油酸酯和丙二醇單油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
1.3.4藥物添加劑本發(fā)明的局部制劑可以包含藥物及其藥學(xué)可接受的鹽，例如但不限于局部皮質(zhì)甾類(lèi)和其它抗炎活性劑如倍他米松、二氟拉松、安西奈德、氟輕松、莫米松、氫化可的松、潑尼松和去炎松；局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥如樟腦、薄荷醇、利多卡因和地布卡因和丙嗎卡因；抗真菌藥如環(huán)吡羅司、氯二甲苯酚、三醋汀、硫康唑、制霉菌素、十一碳烯酸、托萘酯、咪康唑(miconizole)、克霉唑、奧昔康唑、灰黃霉素、益康唑、酮康唑(ketoconozole)和兩性霉素B；抗生素和抗感染藥如莫匹羅星、紅霉素、克林霉素、慶大霉素、多粘菌素、桿菌肽和磺胺嘧啶銀；和消毒劑如碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯扎氯銨、苯甲酸、氯己定、呋喃西林(nitrofurazine)、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)氧化氫、六氯酚、酚、間苯二酚和氯化十六烷基吡啶。
1.4劑量劑量和給藥頻率將由經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性、具體局部制劑的特征和所治療或預(yù)防的皮膚病的特性和嚴(yán)重程度來(lái)確定。
一般地，本發(fā)明的化合物以制劑總重量的約0.01％-約5％的量在本發(fā)明的制劑中存在，優(yōu)選為制劑總重量的約0.05％-約1％，更優(yōu)選為制劑總重量的約0.1％-約0.2％。
為治療或預(yù)防酒渣鼻，本發(fā)明的局部制劑通過(guò)本領(lǐng)域熟知的任何常規(guī)方式直接局部施用于受累區(qū)。例如，通過(guò)滴管或涂藥棒、通過(guò)氣霧劑涂藥器以霧劑形式、通過(guò)皮內(nèi)或經(jīng)皮貼劑或者僅用手指將本發(fā)明的局部制劑涂布于受累區(qū)。通常施用于受累皮膚區(qū)的本發(fā)明的局部制劑的量是約0.1g/cm2皮膚表面積至約5g/cm2，優(yōu)選0.2g/cm2至約0.5g/cm2皮膚表面積。通常推薦在治療期間每日施用1至4次。
1.5本發(fā)明的局部制劑與其它皮膚病治療組合使用本發(fā)明的制劑可以與其它治療和藥物組合使用以提供更有效的酒渣鼻及其癥狀的治療或預(yù)防。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑與熟知用于治療皮膚病的治療法和藥物如THE MERCKMANUAL 811-830(Keryn A.G.Lane等編著，17th ed.2001)中公開(kāi)的那些組合使用，該文獻(xiàn)在此引入本文作為參考。
將本發(fā)明的制劑或化合物與另一種藥物或治療方法組合使用是指以一定的順序并在一定的時(shí)間間隔內(nèi)將本發(fā)明的化合物和另一種藥物或治療方法給予個(gè)體，使得它們能夠共同作用以治療或預(yù)防酒渣鼻及其癥狀。例如，本發(fā)明的化合物可以與其它藥物在同一或分開(kāi)的制劑中同時(shí)或在不同的時(shí)間給予。
可以使用任何合適的給藥途徑遞送附加的治療或藥物，包括但不限于口服、口內(nèi)、直腸、腸胃外、局部、表皮(epicutaneous)、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、舌下、口含、硬膜內(nèi)、眼內(nèi)、呼吸道內(nèi)或鼻吸入途徑。因此，本發(fā)明的制劑可以與其它藥物或治療一起或在不同時(shí)間給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑與抗生素或類(lèi)維生素A的全身給藥組合使用，所述抗生素或類(lèi)維生素A包括但不限于口服給藥的抗生素如四環(huán)素、米諾環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、紅霉素和強(qiáng)力霉素和口服給藥的類(lèi)維生素A如異維A酸(例如異維生素A酸或異維替脂)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑與其它局部治療組合使用，所述其它局部治療包括但不限于由metronidizole、過(guò)氧化氫、過(guò)氧化苯甲酰、硫辛酸和壬二酸和硫制劑組成的局部制劑；局部給藥的抗生素如甲硝唑、克林霉素和紅霉素；局部類(lèi)維生素A如維甲酸、阿達(dá)帕林、他扎羅汀；或局部甾族化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑與混合光脈沖療法(強(qiáng)力脈沖光)、脈沖染料激光治療或電外科治療組合使用。
1.6制品本發(fā)明的另一方面是包含于具有標(biāo)簽的適當(dāng)容器中的本發(fā)明局部制劑和使用說(shuō)明的制品。容器可以是滴管或具有適當(dāng)?shù)男】椎墓?，如由任何藥學(xué)上合適的材料制成的長(zhǎng)尖管。
本發(fā)明的局部制劑可以裝填在塑料擠壓瓶或管中并包裝。包裝本發(fā)明的局部制劑的合適的容器封閉系統(tǒng)可以是例如從Wheaton PlasticProducts，1101 Wheaton Avenue，Millville，NJ 08332商購(gòu)獲得的。
優(yōu)選說(shuō)明書(shū)例如小冊(cè)子或包裝標(biāo)簽與本發(fā)明的制劑包裝在一起。標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)解釋如何以一定的量在一定的時(shí)間內(nèi)給予本發(fā)明的局部制劑使之足以治療或預(yù)防酒渣鼻及其癥狀。標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)是本發(fā)明的一個(gè)重要方面，因?yàn)榻M合物在能被批準(zhǔn)用于任何具體用途之前它必須得到美國(guó)食品與藥品管理局的上市批準(zhǔn)。該程序的一部分包括提供將伴隨最終銷(xiāo)售的藥物組合物的標(biāo)簽。優(yōu)選標(biāo)簽包括劑量和給藥說(shuō)明、局部制劑的組成、臨床藥理學(xué)、藥物耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、吸收、生物利用度和禁忌癥。
1.7實(shí)施例以下的實(shí)施例只是為了舉例說(shuō)明的目的而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
1.7.1實(shí)施例1(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺的合成向攪拌的6-氨基-5-溴喹喔啉氫溴酸鹽(10g)在蒸餾水(150ml)中的溶液中加入硫光氣(3ml)。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾收集所得的沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到5-溴-6-異硫氰基-喹喔啉。
將5-溴-6-異硫氰基-喹喔啉(3.5g)直接溶于苯(400ml)中并將其滴加入充分?jǐn)嚢璧囊叶?15g)在苯(50ml)中的溶液中。在約2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，油狀物分離為下層。將上層苯層傾去，用乙醚洗滌油狀物，然后溶于甲醇(500ml)中。將甲醇溶液回流至硫化氫停止放出。真空濃縮該甲醇溶液至體積約為100ml，此時(shí)有黃色固體沉淀出來(lái)。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，從甲醇中重結(jié)晶得到(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺熔點(diǎn)250-251C。
1.7.2實(shí)施例2本發(fā)明的局部水溶液制劑包含(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺-L-酒石酸鹽(酒石酸溴莫尼定)(0.15wt.％)；作為防腐劑的Purite(0.005％)(穩(wěn)定二氧化氯)；和非活性成分硼酸、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、純水、硼酸鈉、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉，用鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.6至6.6。重量克分子滲透濃度為250-350mOsmol/kg。
1.7.3實(shí)施例3本發(fā)明的局部水溶液制劑包含(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺-L-酒石酸鹽(酒石酸溴莫尼定)(0.15wt.％)；作為防腐劑的苯扎氯銨(0.005wt.％)；和非活性成分硼酸、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、純水、硼酸鈉、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉，用鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.6至6.6。重量克分子滲透濃度為250-350mOsmol/kg。
1.7.4實(shí)施例4下表描述一種可能的本發(fā)明的局部乳膏制劑。
可能的本發(fā)明的乳膏制劑(親水性軟膏劑USP)

在蒸汽浴上使硬脂醇和白礦脂融化，加熱至約75℃。加入預(yù)先溶于水中并已加熱至75℃的其它成分，將混合物攪拌至凝結(jié)。攪拌下使混合物冷卻并加入為濃縮液的酒石酸溴莫尼定。
1.7.5實(shí)施例5下表描述一種可能的本發(fā)明的局部軟膏制劑。
可能的本發(fā)明的軟膏制劑(親水性軟膏劑USP)

將硬脂醇和白蠟在蒸氣浴上混合，然后加入膽固醇并攪拌其至完全溶解。加入白礦脂，混合。從浴中移出，攪拌直至混合物凝結(jié)。繼續(xù)攪拌并加入為濃縮漿液的酒石酸溴莫尼定。
1.7.6實(shí)施例6下表描述一種可能的本發(fā)明的凝膠制劑可能的本發(fā)明的凝膠制劑

1.7.7實(shí)施例7下表描述一種可能的本發(fā)明的凝膠制劑可能的本發(fā)明的凝膠制劑

將各成分混合在一起，將氫氧化鈉水溶液緩慢加入混合物中直至pH達(dá)到約7，形成凝膠。
1.7.8實(shí)施例8下表描述一種可能的本發(fā)明的凝膠制劑可能的本發(fā)明的凝膠制劑

將混合物混合在一起，攪拌。加入三乙醇胺直至pH達(dá)到約7。
1.7.9實(shí)施例9Alphagan P(在等滲鹽水和檸檬酸鹽緩沖液中的0.15％酒石酸溴莫尼定，pH為6.3至6.5)由Allergan，Inc.提供，所述Alphagan P具有上述實(shí)施例2中公開(kāi)的組分。研究在獨(dú)立地診斷為II期酒渣鼻(特征為面部中間區(qū)有短暫性紅斑和早期毛細(xì)血管擴(kuò)張)而其它方面均健康的四個(gè)人中進(jìn)行。所有的受試者都遵循早晨用肥皂和水清洗面部的方案。用毛巾輕輕擦干和自然干后，通過(guò)將Alphagan P輕輕地擦在面部發(fā)紅區(qū)來(lái)給藥。再使施藥區(qū)自然干，不用任何敷料。
受試者1是一名59歲的女性，具有10年的酒渣鼻病史，表現(xiàn)的癥狀為整個(gè)頰部周期性的發(fā)紅發(fā)作，在常規(guī)的皮膚病治療下消退之前通常持續(xù)三至四周。該受試者在第一次早晨施用Alphagan P之后立即有好轉(zhuǎn)。10分鐘之內(nèi)全部發(fā)紅癥狀消失，且其面部在整個(gè)第一天內(nèi)保持無(wú)癥狀。每日的觀察表明24小時(shí)之后只有輕微的發(fā)紅癥狀復(fù)發(fā)。繼續(xù)每日使用在三日內(nèi)徹底消除了酒渣鼻引起的發(fā)紅癥狀。
受試者2是一名54歲的女性，酒渣鼻病史8年，每天均有整個(gè)臉頰部的發(fā)紅癥狀，偶爾嚴(yán)重發(fā)作。該受試者停止了常規(guī)的每日皮膚病學(xué)治療嘗試以上描述的方案。結(jié)果同樣在10分鐘之內(nèi)立即消除了所有的發(fā)紅癥狀。這種顯著的改善持續(xù)了該天的大部分時(shí)間，晚上有輕微的發(fā)紅癥狀復(fù)發(fā)。對(duì)于該受試者，發(fā)紅癥狀第二天又出現(xiàn)。繼續(xù)每日使用減輕了每日的發(fā)紅癥狀。
受試者3是一名57歲的男性，具有10年以上的酒渣鼻病史，表現(xiàn)的癥狀為頰部和鼻子發(fā)紅。雖然該受試者一直存在酒渣鼻引起的發(fā)紅癥狀，但由于他整個(gè)膚色紅潤(rùn)和對(duì)發(fā)紅癥狀缺乏關(guān)心使他放棄了每日的常規(guī)皮膚病治療，這對(duì)臨時(shí)的專(zhuān)門(mén)治療有利。僅單次上述的Alphagen-P方案的早晨試驗(yàn)就使得顯著地減輕了一整天的發(fā)紅癥狀。
受試者4是一名40出頭的女性，其面部下方和頦被診斷為酒渣鼻。她的病癥包括有些皮膚增厚。當(dāng)嘗試該方案時(shí)，發(fā)紅癥狀大大地減輕但沒(méi)有完全消除。這種減輕定性地描述則為紅色減輕80％。還報(bào)導(dǎo)了另外觀察到皮膚增厚減輕。這些試驗(yàn)表明0.15％酒石酸溴莫尼定當(dāng)用于每日早晨方案時(shí)顯著地消除或減輕了酒渣鼻引起的發(fā)紅癥狀。這表明它是一種大大加快酒渣鼻發(fā)作停止的有效治療。這還表明它是每日治療慢性酒渣鼻發(fā)紅的有效手段。
1.7.10實(shí)施例10羥甲唑啉的使用羥甲唑啉溶液(Afrin，0.05％溶液，Schering-Plough HealthCareProducts)。將該溶液置于棉頭拭子上并施用于約4cm2的表現(xiàn)有酒渣鼻引起的紅斑的鼻面部皮膚上。施用后22分鐘觀察到紅斑的減少。
1.7.11實(shí)施例11腎上腺素的使用將含有約0.3mg腎上腺素的腎上腺素溶液(Epipen，Dey，L.P.的商標(biāo))置于玻璃容器中。將該溶液置于棉頭拭子上并施用于約4cm2的表現(xiàn)有酒渣鼻引起的紅斑的鼻面部皮膚上。施用5分鐘之內(nèi)觀察到皮膚斑點(diǎn)狀變白。施用區(qū)之外的皮膚未見(jiàn)變白。約30分鐘后變白現(xiàn)象開(kāi)始消退。
1.7.12實(shí)施例12四氫唑啉溶液(Visine，0.05％溶液，Pfizer)。將該溶液置于棉頭拭子上并施用于約4cm2的表現(xiàn)有酒渣鼻引起的紅斑的鼻面部皮膚上。目測(cè)觀察表明使用該濃度的四氫唑啉沒(méi)有使紅斑減輕。
1.7.13實(shí)施例13用α-腎上腺素能激動(dòng)劑預(yù)防發(fā)紅癥狀的試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)了多種α-腎上腺素能激動(dòng)劑局部抑制人皮膚中由煙酸甲酯誘導(dǎo)的紅斑的能力。皮膚中產(chǎn)生的紅斑是由煙酸甲酯對(duì)真皮脈管系統(tǒng)的血管擴(kuò)張作用導(dǎo)致。在這一模型中，確定每個(gè)受試者前臂上由煙酸甲酯引起的最低紅斑劑量(MED)。MED定義為導(dǎo)致確定的紅斑圈的最低劑量。通過(guò)用220μl 1、2、3、4和5mm煙酸甲酯裝填五個(gè)19mm的Hill Top Chamber來(lái)測(cè)定MED。將Hill Top Chamber施用于每個(gè)受試者前臂的掌側(cè)，30秒后去除，并從皮膚上輕輕吸去過(guò)量的液體。煙酸甲酯的MED的測(cè)定選擇在施用后10分鐘，通過(guò)測(cè)定導(dǎo)致確定的紅斑圈的最低劑量來(lái)進(jìn)行。在用煙酸甲酯攻擊之前，將α-腎上腺素能激動(dòng)劑溶于乙醇，局部施用(2μl/cm2)于對(duì)側(cè)前臂的掌側(cè)所選擇的部位上，保持30分鐘。用220μl確定的在每個(gè)受試者中產(chǎn)生MED的劑量的煙酸甲酯裝填Hill Top Chambers(19mm)。將chamber施用于用載體或測(cè)試化合物處理過(guò)的前臂掌側(cè)，30秒后去除，并從皮膚上輕輕吸去過(guò)量的液體。施用煙酸甲酯后10分鐘，評(píng)價(jià)測(cè)試部位的紅斑。使用0至3的數(shù)量分級(jí)標(biāo)度0＝無(wú)，0.5＝幾乎看不見(jiàn)，1.5＝輕度+(輕度至中度)，2.0＝中度，2.5＝中度+(中度至重度)，3.0＝重度。
測(cè)試結(jié)果顯示在下表中，結(jié)果表明每一個(gè)測(cè)試化合物在受試者中都減輕了煙酸甲酯誘導(dǎo)的發(fā)紅癥狀(紅斑)。用鹽酸羥甲唑啉和鹽酸萘唑啉均完全阻斷遵守上述測(cè)試條件的三名受試者中的兩名的發(fā)紅癥狀。
α-腎上腺素能激動(dòng)劑對(duì)煙酸甲酯誘導(dǎo)的紅斑的作用

1.8定義本文所用的短語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”是指局部用于哺乳動(dòng)物的安全而有效的且具有期望的生物學(xué)活性的本發(fā)明的化合物的那些鹽。藥學(xué)可接受的鹽包括本發(fā)明的化合物中存在的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發(fā)明的某些化合物能夠與各種氨基酸形成藥學(xué)可接受的鹽。合適的堿鹽包括但不限于鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅和二乙醇胺鹽。關(guān)于藥學(xué)可接受的鹽的綜述參見(jiàn)BERGE等，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的局部制劑”是指任何藥學(xué)可接受的用于局部遞送本發(fā)明的化合物的制劑。根據(jù)本發(fā)明，“局部制劑”將含有至少一種本發(fā)明的化合物。局部制劑的選擇取決于多種因素，包括要治療或預(yù)防的癥狀的性質(zhì)、本發(fā)明的具體化合物的理化特征和其它存在的賦形劑、它們?cè)谥苿┲械姆€(wěn)定性、可用的生產(chǎn)設(shè)備以及成本限制。
本文所用的“治療有效量的本發(fā)明的化合物”是指有效治療或預(yù)防酒渣鼻或其癥狀的本發(fā)明的化合物的最低量。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”是指將被或已被給予本發(fā)明的化合物或局部制劑的任何動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括任何哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴、人等，更優(yōu)選人。優(yōu)選個(gè)體是需要治療或預(yù)防酒渣鼻或其癥狀的個(gè)體。
術(shù)語(yǔ)“類(lèi)似物”是指結(jié)構(gòu)與母體化合物相似并具有與母體化合物相同的化學(xué)性質(zhì)或藥學(xué)活性的化合物。類(lèi)似物包括但不限于同系物，即其中類(lèi)似物與母體化合物的區(qū)別在于系列中的一個(gè)或多個(gè)碳原子；位置異構(gòu)體；區(qū)別在于一個(gè)或多個(gè)原子被不同原子互換的化合物，例如氧、硫或氮原子替代碳原子；和區(qū)別在于一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的特性的化合物，例如母體化合物與其類(lèi)似物的區(qū)別在于一個(gè)或多個(gè)合適的取代基的存在與否。
合適的取代基包括但不限于(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、芳基、(C2-C5)雜芳基、(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、O-(C1-C8)烷基、O-(C1-C8)烯基、O-(C1-C8)炔基、O-芳基、CN、OH、氧代、鹵素、C(O)OH、CO鹵素、O(CO)鹵素、CF3、N3、NO2、NH2、NH((C1-C8)烷基)、N((C1-C8)烷基)2、NH(芳基)、N(芳基)2N((C1-C8)烷基)(芳基)、(CO)NH2、(CO)NH((C1-C8)烷基)、(CO)N((C1-C8)烷基)2、(CO)NH(芳基)、(CO)N(芳基)2、O(CO)NH2、NHOH、NOH((C1-C8)烷基)、NOH(芳基)、O(CO)NH((C1-C8)烷基)、O(CO)N((C1-C8)烷基)2、O(CO)NH(芳基)、O(CO)N(芳基)2、CHO、CO((C1-C8)烷基)、CO(芳基)、C(O)O(C1-C8)烷基)、C(O)O(芳基)、O(CO)((C1-C8)烷基)、O(CO)(芳基)、O(CO)O((C1-C8)烷基)、O(CO)O(芳基)、S-(C1-C8)烷基、S-(C1-C8)烯基、S-(C1-C8)炔基、S-芳基、S(O)-(C1-C8)烷基、S(O)-(C1-C8)烯基、S(O)-(C1-C8)炔基和S(O)-芳基、S(O)2-(C1-C8)烷基、S(O)2-(C1-C8)烯基、S(O)2-(C1-C8)炔基和S(O)2芳基。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)本發(fā)明的化合物的穩(wěn)定性和藥理學(xué)活性容易地選擇合適的取代基。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和的一價(jià)非支鏈或支鏈烴鏈。烷基的實(shí)例包括但不限于(C1-C3)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基和(C4-C8)烷基如2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基、庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。
術(shù)語(yǔ)“烯基”是指其中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的一價(jià)非支鏈或支鏈烴鏈。烯基的雙鍵可以是非共軛的或者是與另一個(gè)不飽和基團(tuán)共軛的。合適的烯基包括但不限于(C2-C8)烯基如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指其中具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的一價(jià)非支鏈或支鏈烴鏈。炔基的三鍵可以是非共軛的或者是與另一個(gè)不飽和基團(tuán)共軛的。合適的炔基包括但不限于(C2-C8)炔基如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指含有碳原子和氫原子的單環(huán)或多環(huán)芳族基團(tuán)。合適的芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基以及苯稠碳環(huán)基團(tuán)如5，6，7，8-四氫萘基。芳基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。優(yōu)選芳基是單環(huán)，其中所述環(huán)含有6個(gè)碳原子，本文稱(chēng)之為“(C6)芳基”。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有碳原子、氫原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選1至3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，雜芳環(huán)的芳香性比它們相應(yīng)的全碳環(huán)小。因此，為本發(fā)明的目的，雜芳基只需具有某些程度的芳香性。雜芳基的例示性實(shí)例包括但不限于吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、pyrazyl、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、苯基、異噁唑基和噁唑基。雜芳基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。優(yōu)選雜芳基是單環(huán)，其中所述環(huán)含有2至5個(gè)碳原子和1至3個(gè)雜原子，本文稱(chēng)之為“(C2-C5)雜芳基”。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有碳原子和氫原子的非芳香性單環(huán)或多環(huán)。在環(huán)烷基的環(huán)中環(huán)烷基可以具有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵，只要它們的存在不使該環(huán)具有芳香性。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于(C3-C7)環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、飽和的環(huán)萜和雙環(huán)萜和(C3-C7)環(huán)烯基如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、不飽和的環(huán)萜和雙環(huán)萜。環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。優(yōu)選環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指含有碳原子、氫原子和至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的非芳香性單環(huán)或多環(huán)。在雜環(huán)烷基的環(huán)中雜環(huán)烷基可以具有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵或碳雜原子雙鍵，只要它們的存在不使該環(huán)具有芳香性。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜環(huán)丙烯基、吡咯烷基、吡咯烷、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪基(piperazino)、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基和吡喃基。雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)合適的取代基取代的。優(yōu)選雜環(huán)烷基是單環(huán)或二環(huán)，更優(yōu)選單環(huán)，其中所述環(huán)含有2至6個(gè)碳原子和1至3個(gè)雜原子，本文稱(chēng)之為“(C1-C6)雜環(huán)烷基”。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“鹵代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
術(shù)語(yǔ)“衍生物”是指從其母體化合物經(jīng)一次或多次化學(xué)反應(yīng)合成的以上定義的類(lèi)似物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“水合物”是指這樣的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽另外含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的、經(jīng)非共價(jià)分子間力與其結(jié)合的水。
在一個(gè)實(shí)施方案中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”是指疾病或病癥或它的至少一種可辨別癥狀的改善、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)。例如，通過(guò)減輕皮膚發(fā)紅來(lái)治療酒渣鼻或其癥狀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”是指至少一種與所治療的疾病或病癥有關(guān)的可測(cè)量的物理參數(shù)的改善、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)，所述疾病或病癥不一定是哺乳動(dòng)物中可辨別的或可被哺乳動(dòng)物辨別的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”是指物理上(例如可辨別癥狀的穩(wěn)定)或生理上(例如物理參數(shù)的穩(wěn)定)或既在物理上又在生理上抑制或延緩疾病或病癥的進(jìn)展。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”是指延遲疾病或病癥的發(fā)病。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物作為預(yù)防手段給藥。本文所用的“預(yù)防(prevention)”或“預(yù)防(preventing)”是指獲得給定疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的降低。在該實(shí)施方案的優(yōu)選方式中，本發(fā)明的化合物作為預(yù)防手段給予即使未出現(xiàn)該病癥的癥狀或癥狀很少但是對(duì)酒渣鼻易感的個(gè)體。
本文所用的“卡波姆”是可分散于水中但不溶于水中的各種聚合酸的USP名稱(chēng)。當(dāng)用堿中和該酸分散物時(shí)形成澄清、穩(wěn)定的凝膠。卡波姆934P是生理學(xué)惰性的，且它不是主要的刺激物或致敏物。其它的卡波姆包括910、940、941和1342。
通過(guò)上述背景、概述、附圖
和具體實(shí)施方式
，很清楚在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療或預(yù)防酒渣鼻及其癥狀的方法，所述方法包括向需要這種治療或預(yù)防的個(gè)體的皮膚局部給予下式的化合物
其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫、烷基或烷氧基；且R6和R7各自獨(dú)立地是氫、硝基、烷基或烷氧基；其中A1、A2和A3各自獨(dú)立地是氫或烷基；且A2獨(dú)立地是氫或羥基；且其中B1、B2和B3各自獨(dú)立地是氫、羥基或烷氧基；且B4和B5各自獨(dú)立地是氫或烷基。
本文中提及的所有引文(例如科學(xué)雜志出版物、專(zhuān)利和其它參考材料)以相同的程度在此引入本文作為參考，如同每個(gè)單獨(dú)的引文被特別和單獨(dú)地指出引入本文作為參考一樣。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不偏離所附的權(quán)利要求的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明的上述實(shí)施方案作出多種變化形式和修改形式。因此，所有的這種變化形式和修改形式都在所附的權(quán)利要求書(shū)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防酒渣鼻及其相關(guān)癥狀的方法，所述方法包括向需要這種治療或預(yù)防的患者的皮膚局部給予一種組合物，所述組合物包含治療有效量的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種；和藥學(xué)可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種選自以下所示的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫、烷基或烷氧基；且R6和R7各自獨(dú)立地是氫、硝基、烷基或烷氧基；其中A1、A3和A4各自獨(dú)立地是氫或烷基；且A2獨(dú)立地是氫或羥基；且其中B1、B2和B3各自獨(dú)立地是氫、羥基或烷氧基；且B4和B5各自獨(dú)立地是氫或烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物選自溴莫尼定、萘唑啉、四氫唑啉、羥甲唑啉、丁芐唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素和甲氧胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種是可逆性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種以足以降低患者皮膚小動(dòng)脈或微動(dòng)脈的血流的量給予。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥學(xué)可接受的載體選自噴霧劑、霧劑、氣霧劑、溶液劑、洗劑、凝膠劑、乳膏、軟膏劑、糊劑、油膏、乳劑和混懸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物在患者皮膚局部起作用。
8.一種適用于治療或預(yù)防酒渣鼻癥狀的局部組合物，其包含α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種；和藥學(xué)可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的局部組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體選自噴霧劑、霧劑、氣霧劑、溶液劑、洗劑、凝膠劑、乳膏、軟膏劑、糊劑、油膏、乳劑和混懸劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的局部組合物，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種選自以下所示的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基；R4和R5各自獨(dú)立地是氫、烷基或烷氧基；且R6和R7各自獨(dú)立地是氫、硝基、烷基或烷氧基；其中A1、A3和A4各自獨(dú)立地是氫或烷基；且A2獨(dú)立地是氫或羥基；且其中B1、B2和B3各自獨(dú)立地是氫、羥基或烷氧基；且B4和B5各自獨(dú)立地是氫或烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的局部組合物，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種選自溴莫尼定、萘唑啉、四氫唑啉、羥甲唑啉、丁芐唑啉、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素和甲氧胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的局部組合物，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種以約0.01-5重量％的量存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的局部組合物，其中所述組合物的pH值為約5-8。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的局部組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體是含水凝膠劑，其含有水和水膠凝量的藥學(xué)可接受的膠凝劑，所述膠凝劑選自卡波姆、甘油聚丙烯酸酯和它們的混合物，該局部組合物具有生理學(xué)可接受的pH。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的局部組合物，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種以約0.01-5重量％的量存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的局部組合物，其中所述組合物的pH值為約5-8。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的局部組合物，其進(jìn)一步含有防腐劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的局部組合物，其進(jìn)一步含有局部麻醉劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的局部組合物，其進(jìn)一步含有皮膚濕潤(rùn)劑。
20.一種用于適用于治療或預(yù)防酒渣鼻癥狀的局部組合物的包裝，所述組合物含有α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受鹽中至少一種和藥學(xué)可接受的載體，所述包裝包括容器和局部組合物的使用說(shuō)明書(shū)。
21.根據(jù)權(quán)利要求9的局部組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體是含有硬脂酸、硬脂醇、鯨蠟醇、甘油和水的乳膏和軟膏劑中至少一種，該局部組合物具有生理學(xué)可接受的pH。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的局部組合物，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種以約0.01-5重量％的量存在。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的局部組合物，其中所述的組合物的pH值為約5-8。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的局部組合物，其進(jìn)一步含有防腐劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的局部組合物，其進(jìn)一步含有局部麻醉劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的局部組合物，其進(jìn)一步含有皮膚濕潤(rùn)劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求8的局部組合物，其中所述的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑及其藥學(xué)可接受的鹽中至少一種以足以降低其施用的患者的皮膚小動(dòng)脈或微動(dòng)脈的血流的濃度提供。
28.根據(jù)權(quán)利要求8的局部組合物，其中所述組合物在患者皮膚局部起作用。
全文摘要
在治療酒渣鼻的方法、化合物和局部制劑中加入由下式代表的化合物(I)其中R
文檔編號(hào)A61K31/135GK1829518SQ200480021707
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
發(fā)明者杰克·德約溫, 托馬斯·M.·羅西 申請(qǐng)人:桑斯羅薩制藥開(kāi)發(fā)公司