專利名稱：一種藥物中間體5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，更具體地說涉及一種青光眼藥物酒石酸 溴莫尼定中間體5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法。
背景技術(shù)：
5-溴-6-氨基喹喔啉是青光眼藥物酒石酸溴莫尼定的重要中間體，國內(nèi) 外多有研究，但未見實現(xiàn)工業(yè)化的報道。
以下兩條路線是目前研究較多的路線，路線(l)為專利GE2309160及 GE2538620報道的，反應(yīng)式如下
i乙一醛 Br
2 Fe/HCl
3溴/冰乙酸NH: 4醋酸鈉
(1)
NH,
路線(2)為歐洲專利EP0422878以及文獻(xiàn)1 (張萬金、張燕梅、羅艷， "酒石酸溴莫尼定的合成"，《河南化工》2005， 22(4)， 18-19)以及文 獻(xiàn)2 (葛宗明、王存德，"酒石酸溴莫尼定的合成"，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜 志》2002， 33(1)， 1-3)報道的，反應(yīng)式如下
NH2 1 Fe/HCl
',N022乙二醇
3溴/冰乙酸NH2 4船酸鈉
(2)
NO，
上述兩條路線均采用鐵粉還原及溴素溴化，這使得工業(yè)化放大在安 全、環(huán)保以及酒石酸溴莫尼定產(chǎn)品質(zhì)量上存在問題。鐵粉還原收率一般不
高，大量的鐵泥及污水對環(huán)境污染嚴(yán)重，鐵離子形成殘留，影響產(chǎn)品質(zhì)量； 溴素是劇毒品，易揮發(fā)，放大生產(chǎn)存在很大風(fēng)險。而且路線(l)收率低，總 收率45%;路線(2)中間體1，2,4-三氨基苯鹽酸鹽性質(zhì)不穩(wěn)定，易于氧化變 色，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量；所以以上兩條工藝都不適合作為醫(yī)藥藝。
品生產(chǎn)工

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供一種收率高、純度高的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備 方法，使整個工藝過程可工業(yè)化。
本發(fā)明提供的制備5-溴-6-氨基喹喔啉的方法，以4-硝基鄰苯二胺為起 始原料，經(jīng)環(huán)合、還原、溴化三步反應(yīng)合成。其步驟如下
1)乙二醛水溶液與4-硝基鄰苯二胺(I)反應(yīng)，環(huán)合得到6-硝基喹喔
啉(II);
<formula>formula see original document page 5</formula>2)以醇類為溶劑，將上述6-硝基喹喔啉(II)和催化劑鈀碳、雷尼鎳
混合，在高壓釜內(nèi)催化加氫，得到6-氨基喹喔啉(III);
<formula>formula see original document page 5</formula>
3)以二溴海因、NBS溶于鹵代烴溶劑中，加入上述6-氨基喹喔啉(ni)， 溫度保持在0 85'C之間，反應(yīng)得到5-溴-6-氨基喹喔啉(IV);
<formula>formula see original document page 5</formula>上述步驟1)中，乙二醛水溶液的濃度為10 50%，優(yōu)選40%，反應(yīng)
溶劑或不含溶劑的條件下反應(yīng)，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙ip
吉
或異丙醇。
歩驟1)中，反應(yīng)溫度控制在0 10(TC之間，反應(yīng)時間在1 24小時， 當(dāng)溶劑為水時，溫度可以控制在100°C，反應(yīng)2小時。
步驟l)中，乙二醛水溶液與4-硝基鄰苯二胺的摩爾比介于1 3 : 1， 以2.5:1為佳。
歩驟2)中，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或其他醇類，在高壓釜內(nèi)催化加氫。
歩驟2)中，催化劑采用1 20%鈀碳催化劑或雷尼鎳，用量為6-硝基 喹喔啉投料量的0.5 10%，反應(yīng)時間介于1 5h之間，優(yōu)選3h。
步驟2)中，氫氣壓力控制在2 5Mpa，反應(yīng)溫度控制在20 80'C之 間，根據(jù)使用不同的溶劑進(jìn)行調(diào)整，用甲醇作溶劑優(yōu)選溫度7(TC。
歩驟3)中，所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四 氯化碳，優(yōu)選二氯甲烷。
歩驟3)中，反應(yīng)溫度控制在0 85。C之間，反應(yīng)時間1 24小時； 使用二氯甲垸作為溶劑時，反應(yīng)溫度在0 3(TC之間，反應(yīng)時間優(yōu)選4小 時。
根據(jù)本發(fā)明，也可以將上述制備方法步驟分為三步完成使用4-硝基
鄰苯二胺為主要原料通過上述歩驟1) 、 2) 、 3)得到5-溴-6-氨基喹喔啉。 本發(fā)明的有益效果
以4-硝基鄰苯二胺為起始原料，經(jīng)環(huán)合、還原、溴化三歩反應(yīng)合成5-溴-6-氨基喹喔啉。還原采用了催化加氫，避免使用鐵粉還原；溴化采用二 溴海因作為溴化劑，降低了毒性，同時產(chǎn)物收率較高。三歩反應(yīng)條件溫和， 三廢量少，設(shè)備要求低，產(chǎn)品質(zhì)量高，而且反應(yīng)更安全，更有利于工業(yè)化 生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但實施例不限制本發(fā)明的 保護(hù)范圍。
實施例h 6 —硝基喹喔啉的制備
乙二醛(40%的水溶液，74ml)逐滴加到4-硝基苯二胺39.25g的600ml 水溶液中，滴畢，氮氣保護(hù)下加熱到IO(TC，保溫5小時。TLC跟蹤檢測， 冷卻，過濾，水洗，二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥后脫溶得到橙色固體43.5g， (m.p.l77。C，收率97.5%)。
實施例2: 6-氨基喹喔啉的制備
100ml甲醇做溶劑，將10g (II) ， 0.5g鈀碳催化劑(5%)混合，加入到250ml高壓釜中，氫氣置換，通入氫氣，溫度在7(TC左右，壓力2MPa， 約三小時后，液相色譜檢測反應(yīng)完全，取出過濾，洗滌，棕紅色濾液脫溶， 得磚紅色粉末狀固體，甲苯重結(jié)晶得黃色固體6.9g，收率83%。 實施例3: 6-氨基喹喔啉的制備
100ml乙醇做溶劑，將10g (II) ， 0.3g鈀碳催化劑(5%)混合，加 入到250ml高壓釜中，氫氣置換，通入氫氣，溫度在8(TC左右，壓力2MPa， 約三小時后，液相色譜檢測反應(yīng)完全，取出過濾，洗滌，棕紅色濾液脫溶， 得磚紅色粉末狀固體，甲苯重結(jié)晶得黃色固體6.2g，收率75%。
實施例4: 5-溴-6-氨基喹喔啉
將二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml 二氯甲垸中，加入(III) 35g(0.2mo1)，水浴使溫度保持在25。C, 5小時后過濾，回收二溴海因，濾 液用200ml水洗漆，分離水相，二氯甲垸200ml萃取水相，合并有機相， 無水硫酸鈉干燥后脫溶，得棕黃色固體43g，收率98%。
實施例5: 5-溴-6-氨基喹喔啉
將二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml 1，2-二氯乙烷中，加入(III) 35g(0.2mo1)，水浴使溫度保持在50°C， 3小時后過濾，回收二溴海因，濾 液用200ml水洗滌，分離水相，1,2-二氯乙烷200ml萃取水相，合并有機 相，無水硫酸鈉干燥后脫溶，得棕黃色固體39.2g，收率89%。
權(quán)利要求
1.一種5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，包括如下步驟1)乙二醛水溶液與4-硝基鄰苯二胺反應(yīng)，合環(huán)得到6-硝基喹喔啉；2)以醇類做溶劑，將上述6-硝基喹喔啉和催化劑鈀炭或雷尼鎳混合，在高壓釜內(nèi)催化加氫，得到6-氨基喹喔啉；3)以溴化劑二溴海因、NBS溶于鹵代烴溶劑中，加入6-氨基喹喔啉，溫度保持在0～85℃之間，反應(yīng)得到5-溴-6-氨基喹喔啉；
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于，歩 驟l)在含溶劑或不含溶劑的條件下進(jìn)行，所述的溶劑為水或醇類有機 溶劑。
3.落千丈根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于歩驟1)所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于，歩 驟l)的反應(yīng)溫度為0 10(TC，反應(yīng)時間為1 24小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于，步 驟l)中乙二醛與(I )的摩爾比為1 3 : 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于，步 驟2)中催化劑的使用量為其重量在溶劑中投料量的0.5 10%，壓力為 2 5MPa，反應(yīng)溫度為20 80。C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述的鈀炭為1 20%鈀炭。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于歩驟 3)所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸或四氯化碳。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于，步 驟3)中溴化劑與(III)的摩爾比為l : 2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，其特征在于，步 驟3)中的反應(yīng)時間為1 24小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種青光眼藥物酒石酸溴莫尼定的中間體5-溴-6-氨基喹喔啉的制備方法，采用4-硝基鄰苯二胺為原料，通過合環(huán)、加氫還原及以二溴海因作為溴化劑進(jìn)行高選擇性溴化，得到中間體5-溴-6-氨基喹喔啉，總收率達(dá)77％。原料易得，反應(yīng)條件溫和，工藝安全環(huán)保，產(chǎn)品質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D241/42GK101318939SQ20081004088
公開日2008年12月10日 申請日期2008年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月23日
發(fā)明者吳長江, 陳奇文, 陳篤慧 申請人:中國科學(xué)院嘉興應(yīng)用化學(xué)工程中心