專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備羅庫(kù)溴銨的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及化合物l-[17p-乙酰氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡 啉基)-雄甾烷-16(3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物的制備方法。
技術(shù)背景羅庫(kù)溴銨，化學(xué)名為1-[17^乙酰氧基-301-羥基-23-(4-嗎啡啉基)-雄甾垸-16|3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物，為一非去極化甾醇類(lèi)肌肉松弛劑，起效迅速。有關(guān)的 現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了羅庫(kù)溴銨的合成路線。Savage D.S.等于1990年合成了羅庫(kù)溴銨， 合成路線如式h<formula>formula see original document page 5</formula>式l上述的合成路線簡(jiǎn)短，步驟不多，但存在較為嚴(yán)重的缺陷，其一，由 2a，3a;16a，17oc-二環(huán)氧-5a-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯(1)按其專(zhuān)利方法在含氫氧化鈉 的甲醇中回流30分鐘，然后加入吡咯烷回流15分鐘，再于室溫下用硼氫化鈉還原 2小時(shí)。所得產(chǎn)物為2a，3a-環(huán)氧-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17(3-醇(3)和2a，3a-環(huán)氧-17a-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-16(3-醇(10)的混合物?；衔?10)的形成如式2 所示其二，對(duì)化合物3進(jìn)行乙?；磻?yīng)，其產(chǎn)物也是一混合物，包括2(3-(4-嗎啡啉 基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17P-二醇17-醋酸酯(4)， 2(3-(4-嗎啡啉 基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17P-二醇3-醋酸酯(11)， 2p-(4-嗎啡啉 基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇3,17-二醋酸酯(12)以及2p-(4-嗎啡啉 基)-6(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇(3)，經(jīng)分離后收率較低，反應(yīng)結(jié)果如 式3所示發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種新的羅庫(kù)溴銨的制備方法，本發(fā)明公開(kāi)了式4的合成路線和方法，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的提高明顯有利。式4本發(fā)明方法針對(duì)Savage D.S.等于1990年報(bào)道的合成方法作了如下合理的改進(jìn)其一，對(duì)于式l中由化合物(1)至化合物(2)的反應(yīng)中，將此反應(yīng)溫度由在甲醇中 回流改為在l(TC下反應(yīng)，有效地避免了水解中環(huán)氧開(kāi)環(huán)的副反應(yīng)，避免了式2中化 合物(6的產(chǎn)生，最終使化合物10的生成被抑制。其二，由于在進(jìn)行化合物1至化合物13的反應(yīng)中，沒(méi)有進(jìn)行還原反應(yīng)，而是先 引入嗎啡啉環(huán)14，再利用3a-羥基和17-羰基的差別，制成3-醚化合物15，然后將 17-羰基還原成17(3-羥基16,并將其乙酰化17，再經(jīng)水解反應(yīng)制得化合物4，化合 物4經(jīng)烯丙基溴處理，制得羅庫(kù)溴銨5。此方法解決了式1所示的合成路線中化合 物3的乙?；嬖谶x擇性的問(wèn)題，避免了式2所示的乙?；旌袭a(chǎn)物的現(xiàn)象，對(duì)提 高產(chǎn)品質(zhì)量明顯有利。本發(fā)明通過(guò)式4的合成路線，采用2a,3a;16a,17oc-二環(huán)氧-5a-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯(l)為原料，在含氫氧化鈉的甲醇中l(wèi)(TC進(jìn)行水解反應(yīng)，然后加入用吡咯垸處 理，制得2a,3a-環(huán)氧-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(13)，將13用嗎啡啉處理，制得3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5oc-雄甾烷-17-酮(14)，然后在對(duì) 甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氫-4H-吡喃進(jìn)行醚化反應(yīng)，制得3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉 基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚(15)， 15用硼氫化鉀還 原，制得2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇3-0-四氫吡 喃-2-醚(16),再經(jīng)乙?；磻?yīng)，制得2(3-(4-嗎啡啉基)-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷 -301,17(3-二醇17-醋酸酯3-四氫吡喃-2-醚(18)，18經(jīng)硫酸水解，制得2卩-(4-嗎啡啉 基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴處理， 制得l-[17p-乙酰氧基-3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-雄甾垸-16(3-基]-l-(2-丙烯基)P比咯溴 化物(5，羅庫(kù)溴銨)。上述化合物15， 16和17結(jié)構(gòu)中的3a-OR中的R基團(tuán)為各類(lèi)含氧烴基，可以是 下述幾種結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明制備l-[17(3-乙酰氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16p-基]-l-(2-丙烯 基)吡咯溴化物(羅庫(kù)溴銨)的方法包括下述步驟1) 水解-吡咯化反應(yīng)a.將2a，3a;16a，17a-二環(huán)氧-5ot-雄甾烷-17p-醇17-醋酸酯加 到甲醇中；b.加入氫氧化鈉水溶液，于8-l(TC攪拌至全溶；c.加入吡咯垸，回流， 冷卻至l(TC;d.沖入水中，放置，過(guò)濾，水洗制得206，301-環(huán)氧-16|3-(1-四氫吡咯基)-500-雄甾烷-17-酮；2) 嗎啡啉化反應(yīng)a.將2a，3a-環(huán)氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮加到含 水嗎啡啉中；b.升溫回流3天；c.冷卻至室溫，倒入冰水中，過(guò)濾，經(jīng)酸堿處理， 制得3a-羥基-2(H4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮；3) 醚化反應(yīng)a.將301-羥基-2^(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-17-酮溶于二氯甲烷中，加入對(duì)甲苯磺酸和2，3-二氫-4H-吡喃，回流5小時(shí)；b.冷卻至 室溫，用碳酸鈉堿化，水洗至中性；C.減壓濃縮至近干，加入甲醇，冷卻數(shù)小時(shí)； d.過(guò)濾，干燥，制得3 -羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-16(3-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚；4 )還原反應(yīng)a.將300-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-500-雄甾垸-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氫化鉀，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)；b.將反應(yīng)液沖，干燥，制得2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄 甾烷-3a，17(3-二醇3-0-四氫吡喃-2-醚；5) 乙?；磻?yīng)a.將2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二 醇3-0-四氫吡喃-2-醚溶解于吡啶中，加入醋酸酐，室溫放置；b.將反應(yīng)液倒入冰 水中，析出結(jié)晶；c.過(guò)濾，水洗，干燥，制得2(5-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚；6) 水解反應(yīng)a.將2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5oc-雄甾烷-3a，17p-二醇 17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚溶解于丙酮中，于室溫下加入稀硫酸，攪拌反應(yīng)；b.用 碳酸氫鈉中和；c.倒入含碳酸鈉的冰水中；d.過(guò)濾，水洗，干燥，制得2(3-(4-嗎啡 啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇17-醋酸酯；7) 季銨化反應(yīng)a.將2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二 醇17-醋酸酯溶解于乙醚中，加入烯丙基溴，室溫放置2天；b.過(guò)濾，乙醚洗滌，干 燥，制得l-[17(3-乙酰氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾垸-16p-基]-l-(2-丙烯基)吡 咯溴化物(羅庫(kù)溴銨)。m.p. 161°~169°C; [a]2D°+18.7°(cl.03氯仿)。本發(fā)明具有下述優(yōu)點(diǎn)1. 16a,17a-環(huán)氧-17(3-乙酰氧基的水解在較低溫度下進(jìn)行， 可避免環(huán)氧開(kāi)環(huán)，使17a-(l-四氫吡咯基)-16-酮的形成被抑制；2.本合成路線避開(kāi)了 3位和17位兩個(gè)羥基的選擇性乙酰化，使反應(yīng)后的分離明顯簡(jiǎn)化。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備2a，3a-環(huán)氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮?dú)溲趸c溶液(30ml; 4N)加到2a,3a,16a，17a-雙環(huán)氧-5a-雄甾垸-17p-醇醋酸酯 (30g)的甲醇(500ml)溶液中，于8-10。C攪拌1小時(shí)。加入四氫吡咯(45ml)，然后回流 20分鐘。反應(yīng)液冷卻至約1(TC，加入水(600ml)，過(guò)濾，用水(3x200ml)洗滌，干燥， 用丙酮重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶2a,3a-環(huán)氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮(21g)。實(shí)施例2制備3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮 水(12ml)加到2a,3a-環(huán)氧-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮(20g)的嗎啡啉 (120ml)溶液中，加熱回流3天。倒入到水(1000ml)中，過(guò)濾，水洗，干燥，得到粗品， 并且用丙酮重結(jié)晶，得到純的3a-羥基-2(H4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(15g)。實(shí)施例3制備3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-0-四氫吡 喃-2-醚在二氯甲烷(130ml)中加入對(duì)甲苯磺酸(0.598g)，室溫?cái)嚢?0分鐘，加入3a-羥基 _2(3-(4-嗎啡啉基)-16(3-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-17-酮(138)，全溶后在攪拌下加入 2,3-二氫-4H-吡喃(4.84g)，回流反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入5%碳酸鈉 水溶液(26ml)，攪拌至堿性，水洗三次(20mlX3)，然后用5%碳酸鈉水溶液洗滌一次。 減壓濃縮至幾無(wú)溶劑，沖入pH7.5 8甲醇，繼續(xù)濃縮至幾無(wú)溶劑，沖入pH7.5 8甲 醇，繼續(xù)濃縮至幾無(wú)溶劑，沖入甲醇(13ml)，冷卻過(guò)夜，過(guò)濾，冰甲醇洗滌，抽干， 再用水洗至中性。干燥得白色結(jié)晶狀的3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-16IHl-四氫吡咯 基)-5a-雄甾垸-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚(13g)。實(shí)施例4制備3a-羥基-2(H4-嗎啉基)-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-(l-乙氧基乙醚)在冰浴下，向3a-羥基-2P-(4-嗎啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮(6g)的 二氯甲垸(30ml)溶液中通入氯化氫氣體至飽和，通完后，低溫減壓蒸干，用適量乙醚 打漿均勻，放置過(guò)夜。次日過(guò)濾，用乙醚快速洗滌，抽干，得3a-羥基-2(3-(4-嗎啉 基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮二鹽酸鹽。然后加入乙烯基乙醚(60ml)，攪 拌均勻后，加入對(duì)甲苯磺酸(18mg)，反應(yīng)混合物于20'C攪拌3天。反應(yīng)畢，加入固 體碳酸鈉(15g)，攪拌30分鐘，加入10%碳酸鈉水溶液，攪拌均勻后，分出有機(jī)層。 水洗至中性，減壓濃縮至干，加入甲醇，水析，過(guò)濾，得3^羥基-2|3-(4-嗎啉基)-16|5-(1-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-(l-乙氧基乙醚)，干燥后直接進(jìn)入還原反應(yīng)。 實(shí)施例5制備2p-(4-嗎啡啉基)-16(5-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3cU7p-二醇3-0-四氫吡喃 -2-醚將3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-17-酮3-四氫吡喃-2-醚(10g)溶解于甲醇(100ml)，冷卻至10'C，加入鉀硼氫(lg)，于20'C攪拌反應(yīng)1小時(shí)， 減壓濃縮至原體積的1/3，沖入冰水中，析出結(jié)晶。過(guò)濾，水洗至中性。干燥，得2(5-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17l3-二醇3-四氫吡喃-2-醚(10g)。實(shí)施例6制備2p-(4-嗎啉基)-16P-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17p-二醇3-(2，-乙氧基乙醚)以3a-羥基-2p-(4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-(2，-乙氧基乙醚) (實(shí)施例4折成6g)為原料，以實(shí)施例5進(jìn)行還原反應(yīng)，得到2(5-(4-嗎啉基)-16p-(l-四 氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17(3-二醇3-(2，-乙氧基乙醚)的黃色結(jié)晶(5.5)g。實(shí)施例7制備2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-301,17卩-二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚將2p-(4-嗎啡啉基)-16(3-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇3-四氫吡喃-2-醚 (10g)溶解于吡啶(40ml)中，于室溫下加入醋酸酐(6ml)，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。沖入含碳酸 鈉的冰水中，析出結(jié)晶，過(guò)濾，水洗至中性，干燥，得2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫 吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯3-四氫吡喃-2-醚(10g)。實(shí)施例8 、 制備2p-(4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二醇17-醋酸酯3-(1，-乙氧基乙醚)以2p-(4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-(2，-乙氧基乙醚) (2.3g)為原料，以實(shí)施例7進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，得到2(H4-嗎啉基)-16p-(l-四氫吡咯 基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-(l，-乙氧基乙醚)(2.4)g。實(shí)施例9制備2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17p-二醇17-醋酸酯 將2(3-(4-嗎啡啉基)-16JHl-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17(3-二醇17-醋酸酯3-四氫 吡喃-2-醚(10g)溶解于丙酮(300ml)，于室溫下加入10。/。硫酸(10ml)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)， 加碳酸氫鈉中和至近中性，減壓濃縮至50ml，沖入含碳酸鈉的冰水中，析出結(jié)晶， 過(guò)濾，水洗至中性，千燥，得2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-301，17卩-二醇17-醋酸酯(7.7g)。 實(shí)施例10制備2(3-(4-嗎啉基)-16卩-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二醇17-醋酸酯 將2p-(4-嗎啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a,17p-二醇17-醋酸酯3-(l，-以 氧基乙醚)(2g)溶解于丙酮(12ml)中，冰浴下攪拌加入濃鹽酸(lml)，然后滴加水(8ml)， 攪拌30分鐘。將反應(yīng)液沖入冰水(40ml)中，加二氯甲烷(50ml),于l(TC以下，在攪 拌下滴加5%碳酸鈉水溶液(501111)，靜置分層，分出氯仿層，水層用二氯甲烷再提取一次棄之。合并二氯甲垸層，水洗至中性，減壓濃縮至近干，加甲醇，水析，放置過(guò) 夜。次日過(guò)濾，抽干，干燥得2(5-(4-嗎啉基)-16(3-(1-四氫吡咯基)-5^雄甾烷-300，17卩-二醇17-醋酸酯(1.5g)。 實(shí)施例11制備l-[17p-乙酰氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16(3-基]-l-(2-丙烯基)卩比 咯溴化物(羅庫(kù)溴銨)烯丙基溴(10.5g)加到2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17p-二 醇17-醋酸酉旨(7.5g)的乙醚(150ml)溶液中。室溫放置2天。微熱減壓蒸去1/2溶劑， 過(guò)濾，結(jié)晶用乙醚洗滌，干燥，得到l-[17P-乙酰氧基-3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基)-雄甾 垸-16(3-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物(8.8g),再用丙酮重結(jié)晶，得到精品(6.3g)， m.p. 161。~169°C; [a]2D°+18.7。(c 1.03氯仿)。
權(quán)利要求
1、一種制備羅庫(kù)溴銨的方法，其特征是以2α，3α，16α，17α-雙環(huán)氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯為原料，經(jīng)水解-吡咯化、嗎啡啉化、醚化、還原、乙酰化、水解和季銨化反應(yīng)7步反應(yīng)制得羅庫(kù)溴銨，合成路線如下其中R是
2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是所述7步反應(yīng)是，以2a,3a;16a,17a-二環(huán)氧-5a-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯(1)為原料，在含氫氧 化鈉的甲醇中l(wèi)(TC進(jìn)行水解反應(yīng)，然后加入用吡咯烷處理，制得2a，3a-環(huán)氧 -1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮(13)，將13用嗎啡啉處理，制得3a-羥基 _20-(4-嗎啡啉基)-16^(1-四氫吡咯基)-5(^-雄甾垸-17-酮(14)，然后在對(duì)甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氫-4H-吡喃進(jìn)行醚化反應(yīng)，制得3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉 基)-16P-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚(15)， 15用硼氫化鉀 還原，制得2(3-(4-嗎啡啉基)-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-0-四 氫吡喃-2-醚(16)，再經(jīng)乙?；磻?yīng)，制得2(3-(4-嗎啡啉基)-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾垸-3a，17P-二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚(18),18經(jīng)硫酸水解，制得2p-(4-嗎啡啉基)-16(Hl-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸-3a,17|3-二醇 17-醋酸酯(4)，再用烯丙 基溴處理，制得1-[17卩-乙酰氧基-306-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16(3-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(5)。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征是所述的方法包括下述步驟1) 水解-吡咯化反應(yīng)a. 將2a，3a;16a,17a-二環(huán)氧-5oc-雄甾烷-17(3-醇17-醋酸酯加到甲醇中，b. 加入氫氧化鈉水溶液，于8-l(TC攪拌至全溶，c. 加入吡咯烷，回流，冷卻至1(TC，d. 沖入水中，放置，過(guò)濾，水洗制得201,301-環(huán)氧-1鄰-(1-四氫吡咯基)-501-雄甾烷-17-酮；2) 嗎啡啉化反應(yīng)a. 將2ot,3ct-環(huán)氧-16p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮加到含水嗎啡啉中，b. 升溫回流3天，c. 冷卻至室溫，倒入冰水中，過(guò)濾，經(jīng)重結(jié)晶處理，制得3a-羥基-2(5-(4-嗎 啡啉基)-16(5-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮；3) 醚化反應(yīng)a. 將3a-羥基-2p-(4-嗎啡啉基H6p-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮溶于二 氯甲垸中，加入對(duì)甲苯磺酸和2,3-二氫-4H-吡喃，回流48小時(shí)，b. 冷卻至室溫，用碳酸鈉堿化，水洗至中性，c. 減壓濃縮至近干，加入甲醇，冷卻，d. 過(guò)濾，干燥，制得3a-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-16卩-(l-四氫吡咯基)-5oc-雄甾 烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚；4) 還原反應(yīng)a.將3a-羥基-2P-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-17-酮3-0-四氫吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氫化鉀，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，b. 將反應(yīng)液沖入冰水中，c. 過(guò)濾，水洗，干燥，制得2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾垸 -301,17(5-二醇3-0-四氫吡喃-2-醚；5) 乙酰化反應(yīng)a. 將2p-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5cc-雄甾垸-3a，17(3-二醇3-0-四氫 吡喃-2-醚溶解于吡啶中，加入醋酸酐，室溫放置，b. 將反應(yīng)液倒入冰水中，析出結(jié)晶，c. 過(guò)濾，水洗，干燥，制得2(H4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷 -301，17^二醇17-醋酸酯3-0-四氫吡喃-2-醚；6) 水解反應(yīng)a. 將2(H4-嗎啡啉基)-16卩-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷陽(yáng)3a,17P-二醇17-醋酸 酯3-0-四氫吡喃-2-醚溶解于丙酮中，于室溫下加入稀硫酸，攪拌反應(yīng)，b. 用碳酸氫鈉中和，c. 倒入含碳酸鈉的冰水中，d. 過(guò)濾，水洗，干燥，制得2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷 -301,17卩-二醇17-醋酸酯；7) 季銨化反應(yīng)a. 將2(3-(4-嗎啡啉基)-l鄰-(l-四氫吡咯基)-5a-雄甾烷-3a，17P-二醇17-醋酸 酯溶解于乙醚中，加入烯丙基溴，室溫放置2天，b. 過(guò)濾，乙醚洗滌，干燥，制得1-[17^乙酰氧基-300-羥基-2(3-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-l鄰-基]-l-(2-丙烯基)吡咯溴化物。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及化合物1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(羅庫(kù)溴銨)的制備方法。本發(fā)明以2α，3α，16α，17α-雙環(huán)氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯為原料，經(jīng)水解-吡咯化、嗎啡啉化、醚化、還原、乙酰化、水解和季銨化反應(yīng)7步反應(yīng)制得羅庫(kù)溴銨。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)16α，17α-環(huán)氧-17β-乙酰氧基的水解在較低溫度下進(jìn)行，可避免環(huán)氧開(kāi)環(huán)，使17α-(1-四氫吡咯基)-16-酮的形成被抑制；本合成路線避開(kāi)了3位和17位兩個(gè)羥基的選擇性乙?；?，使反應(yīng)后的分離明顯簡(jiǎn)化。
文檔編號(hào)C07J43/00GK101323636SQ20071004219
公開(kāi)日2008年12月17日 申請(qǐng)日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者周志貴, 張滬躍 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)