專(zhuān)利名稱(chēng)：：2－烷基吡咯烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-烷基吡咯烷化合物在治療糖尿病中的用途及含有這些化合物的藥物組合物。糖尿病特征在于由于葡萄糖代謝失調(diào)使其患者本身出現(xiàn)血糖水平升高。這種基礎(chǔ)缺陷使糖尿病分為主要兩種類(lèi)型1型糖尿病，或胰島素依賴(lài)性糖尿病(IDDM)，這是由于患者胰腺中缺乏產(chǎn)生胰島素的β-細(xì)胞引起的，和2型糖尿病，或非胰島素依賴(lài)性糖尿病(NIDDM)，這是由于患者與其它異常相關(guān)的β-細(xì)胞功能減弱引起的。1型糖尿病患者通常用胰島素治療。2型糖尿病主要用刺激β-細(xì)胞功能的磺?；?，用減少?gòu)哪c道的食物攝取碳水化物的α-葡糖苷酶抑制劑，或用提高患者對(duì)胰島素的組織敏感性的藥物或用胰島素治療。在提高對(duì)胰島素的組織敏感性的藥物中，二甲雙胍是代表性實(shí)例。α-葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例是阿卡糖和voglibose。即使磺酰基脲和α-葡糖苷酶抑制劑廣泛用于治療NIDDM，但是這種治療在大多數(shù)情況不令人滿(mǎn)意即對(duì)于許多NIDDM患者，磺?；搴挺?葡糖苷酶抑制劑不足以正?；撬讲⑶一颊哂谢继悄虿【C合癥的高危險(xiǎn)。而且許多患者逐漸失去響應(yīng)磺酰基脲治療的能力并且逐漸進(jìn)行強(qiáng)迫胰島素治療?；颊邚目诜笛撬幬镛D(zhuǎn)移為胰島素治療一般起因于NIDDM患者的B-細(xì)胞衰竭。對(duì)于正常人和糖尿病患者，肝產(chǎn)生葡萄糖以避免低血糖。這種葡萄糖的產(chǎn)生源于葡萄糖從糖原儲(chǔ)存或細(xì)胞外葡萄糖合成的糖原異生作用釋放葡萄糖。然而，對(duì)于2型糖尿病，肝葡萄糖輸出的調(diào)節(jié)很難控制并且被增加，而且可能在禁食一夜之后被加倍。在這些患者中，增加的禁食血漿葡萄糖水平和肝葡萄糖產(chǎn)生速率間存在著緊密的關(guān)系(R.A.DeFronzo綜述，《糖尿病》)(Diabetes)37(1988)，667-687；A.Consoli《糖尿病護(hù)理》(DiabetesCare)15(1992)，430-441；和J.E.GerichHorm.Metab.Res.26(1992)，18-21)。類(lèi)似地，如果1型糖尿病沒(méi)有被胰島素治療適當(dāng)控制，肝葡萄糖的產(chǎn)生，特別是從糖原中產(chǎn)生的葡萄糖將被增加并且導(dǎo)致禁食血糖過(guò)多。由于目前存在的治療糖尿病的形式不足以控制血糖，因此，不令人滿(mǎn)意，特別需要新的治療方法。因?yàn)橐阎悄虿』颊叩母螘?huì)增加葡萄糖產(chǎn)生，因此，急需抑制這種活性的化合物。最近，已經(jīng)申請(qǐng)了有關(guān)肝特定酶-葡萄糖-6-磷酸化酶(其是從肝中釋放葡萄糖必要的酶)抑制劑的專(zhuān)利，例如德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)4,202,183和4,202,184和日本專(zhuān)利申請(qǐng)4-58565。所有這些已知化合物均為苯衍生物。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO92/16640涉及作為轉(zhuǎn)糖酶和糖苷酶底物或抑制劑的二，三和四糖類(lèi)。其中涉及的一些具體化合物是2，3，4，5-四羥基哌啶，3，4，5-三羥基-6-甲基哌啶和3，4-二羥基-5-甲基哌啶。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO92/21657涉及某些ω-脫氧氮雜吡喃糖類(lèi)，例如，其權(quán)利要求6中要求的3，4-二羥基-5-甲基哌啶。據(jù)說(shuō)這些化合物具有糖苷酶抑制性質(zhì)。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)528,495A1涉及一類(lèi)氮雜環(huán)化合物，即含有被芳基甲氧基或芳基甲硫基部分取代的氮雜環(huán)系。這些化合物用作速激肽拮抗劑。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)375,651A1涉及具有糖苷酶抑制活性的1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-蒜糖醇及其衍生物。而且，科學(xué)上普遍認(rèn)為抑制糖原磷酸化酶是治療糖尿病的合適的目標(biāo)(Magrtin等人，1991；《生物化學(xué)》(Biochemistry)3010101-16；Oikonomakos等人，1994；EurJ.DrugMetab.Pharmakokin.3185-92)。這些科學(xué)家已經(jīng)使用葡萄糖類(lèi)似物。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)422,307涉及作為α-葡糖苷酶抑制劑的N-葡糖基1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-D-阿拉伯糖醇(arabinitols)的制備。據(jù)說(shuō)這些化合物用于治療糖尿病。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)389,723涉及作為α-葡糖苷酶抑制劑的亞氨基阿拉伯糖醇衍生物的制備。US專(zhuān)利4,973,602涉及在1-位上具有芐氧羰基或任意取代的烷基苯基的抗病毒(2S，3S，4S)吡咯烷類(lèi)。在上述US專(zhuān)利中，具體提到(2S，3S，4S)-4-([4-氯苯基]甲基-2-羥基-甲基-3，4-二羥基吡咯烷。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)367,747涉及抗病毒(2S，3S，4S)吡咯烷類(lèi)，例如在1-位上具有甲基，丁基，己基，壬基，丙?；?-羥基乙基或5-羥基-戊基的(2S，3S，4S)-2-羥基甲基-3，4-二羥基吡咯烷類(lèi)。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)322,395描述了一些吡咯烷類(lèi)和哌啶類(lèi)，它們被用于治療AIDS。其中提到的具體化合物的實(shí)例是2-羥基甲基-3，4-二羥基吡咯烷及相應(yīng)的1-甲基衍生物。本發(fā)明目的是提供可用作藥物的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供可有效用于治療糖尿病的化合物。本發(fā)明再進(jìn)一步的目的是提供可有效用作從肝中產(chǎn)生葡萄糖的抑制劑的化合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供有效用作磷酸化酶抑制劑的化合物。本發(fā)明涉及下面權(quán)利要求中所述的通式I的化合物。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下面權(quán)利要求中所述化合物具有令人感興趣的藥理性質(zhì)。例如，這類(lèi)化合物可用于治療糖尿病。特別是這些化合物作為肝中葡萄糖產(chǎn)生的抑制劑是活性的。因此，這些化合物可用于治療糖尿病中血漿葡萄糖水平增加。此后，單獨(dú)或與另一個(gè)部分結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)烷基指優(yōu)選含有不超過(guò)8個(gè)碳原子，更優(yōu)選不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。特別優(yōu)選的烷基是甲基，乙基，丙基和異丙基。這里使用的術(shù)語(yǔ)鹵素指氯，溴，或氟，優(yōu)選氟。優(yōu)選的N-烷基氨基是N-甲基氨基。優(yōu)選的N，N-二烷基氨基是N，N-二甲基氨基。這里使用的術(shù)語(yǔ)酰基指被氫，烷基或苯基取代的羰基。這里環(huán)烷基優(yōu)選含有3-7個(gè)碳原子，更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子。烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基。烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基或乙氧羰基。芳烷基優(yōu)選芐基。三氟烷基優(yōu)選三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。烯優(yōu)選含有不超過(guò)8個(gè)碳原子并且優(yōu)選烯丙基。術(shù)語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)”取代基優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1個(gè)取代基。本發(fā)明使用的小組化合物是其中由R3和R5代表的兩個(gè)取代基位于由5員含氮環(huán)形成的平面的的同一側(cè)，并且R4位于由5員含氮環(huán)形成的平面的另一側(cè)的式I化合物。這種化合物是(2S，3S，4S)-2-烷基吡咯烷或(2R，3R，4R)-2-烷基吡咯烷類(lèi)。這些化合物中，(2R，3R，4R)-2-烷基吡咯烷類(lèi)是優(yōu)選的。本發(fā)明使用的化合物的實(shí)例是其中R1是任意被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基的式I化合物羥基，烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷氧羰基，環(huán)烷基或任意取代的苯基。本發(fā)明使用的化合物的另一個(gè)實(shí)例是其中R1是苯基烷基(其中苯基部分任意被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素，羥基，烷氧基，三氟甲基或氰基)式I化合物。本發(fā)明使用的另一個(gè)小組化合物是其中R3和R4分別是羥基，及R5是羥基甲基的式I化合物。式I化合物可以異構(gòu)體混合物形式存在，如果需要，可將其拆分為單一純對(duì)映異構(gòu)體。這種拆分可通過(guò)從式I化合物的鹽的各種溶劑中用光學(xué)活性的酸分級(jí)結(jié)晶或通過(guò)其它本身已知的方法，例如手性柱色譜方便地進(jìn)行。本發(fā)明包括所有異構(gòu)體，無(wú)論是拆分的或者其混合物。可藥用鹽的實(shí)例是與無(wú)毒酸，無(wú)機(jī)酸如鹽酸，硫酸和磷酸，或有機(jī)酸如甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，葡萄糖酸，乳酸，檸檬酸，抗壞血酸，苯甲酸，恩貝酸，甲磺酸和丙二酸形成的酸加成鹽。本發(fā)明使用的優(yōu)選化合物是3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷，1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷，1-(2-氨基乙基)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷及其鹽和水合物，優(yōu)選(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-2-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(1，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷及其鹽和水合物。通常，式I化合物通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員本身已知的方法制備，例如，下面所述。式I化合物通過(guò)將木糖的C-1和C-4與氮原子連接形成吡咯烷環(huán)如《(四面體》(Tetrahedron)42(1986)，5685，edseq.中所述。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在如上述化合物制備中可引入各種功能基。更具體地，式I化合物可如下制備a)通式II化合物其中R2，R3，R4，和R5如下面權(quán)利要求定義，與醛在還原劑優(yōu)選氰基硼氫化鈉的存在下反應(yīng)形成式I化合物。b)通式II化合物其中R2，R3，R4，和R5如下面權(quán)利要求定義，與通式R1Y反應(yīng)，其中R1如下面權(quán)利要求書(shū)中定義，Y是離去基團(tuán)，形成式I化合物。該反應(yīng)在堿性條件，即在堿的存在下進(jìn)行。離去基團(tuán)Y可以是任何適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素。c)通式III化合物其中R1如下面權(quán)利要求書(shū)中定義或是容易除去的保護(hù)基，即芐基，R2如下面權(quán)利要求書(shū)中定義及R3和R4是保護(hù)的羥基，即芐氧基，與鹵化劑如亞硫酰氯，亞硫酰溴，或二乙基氨基三氟化硫(DAST)反應(yīng)，隨后除去保護(hù)基形成式I化合物，其中R1，R3，和R4如下面權(quán)利要求書(shū)中定義，及R5是被鹵素取代的甲基。d)通式IV化合物其中R1如下面權(quán)利要求書(shū)中定義或是容易除去的保護(hù)基，即芐基，R2如下面權(quán)利要求書(shū)中定義及R3和R4是保護(hù)的羥基，即芐氧基，及X是離去基團(tuán)，與通式NHR6R7反應(yīng)，其中兩個(gè)取代基R6和R7可以都是烷基，或一個(gè)是烷基另一個(gè)是氫或與NHR6和R7一起形成苯鄰二甲酰亞胺，隨后除去保護(hù)基形成式I化合物，其中R1，R2，R3和R4如下面權(quán)利要求書(shū)中定義，及R5是被氨基，N-烷基氨基，或N，N-二烷基氨基取代的甲基。離去基團(tuán)X可以是任何適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素。e)通式I化合物其中R1和R2如下面權(quán)利要求書(shū)中定義，及R3和R4中的一個(gè)或兩個(gè)是羥基，其余的是保護(hù)的羥基，即芐基，R5如下面權(quán)利要求書(shū)中定義或是相應(yīng)的保護(hù)基，與鹵化劑如亞硫酰氯，亞硫酰溴或二乙基氨基三氟化硫(DAST)反應(yīng)，隨后除去保護(hù)基形成式I化合物，其中R1，R2和R5如下面權(quán)利要求定義，及R3和R4是羥基或鹵素，但是R3和R4中不多于一個(gè)是羥基。藥物組合物本發(fā)明進(jìn)一步提供包括至少一種式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體的藥物組合物。這種組合物可以是粉劑，溶液，或懸浮液形式，其可以是或不是分開(kāi)的單位劑量形式或是膠囊或片劑形式。本發(fā)明藥物組合物可以含有載體，稀釋劑，吸收增強(qiáng)劑，片劑崩解劑和其它常規(guī)用于本領(lǐng)域的成分。粉劑和片劑優(yōu)選含有5-99％，更優(yōu)選10-90％的活性成分。固體載體的實(shí)例是碳酸鎂，硬脂酸鎂，糊精，乳糖，糖，滑石，明膠，果膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟和可可脂。液體組合物包括適于非腸道注射的無(wú)菌溶液，懸浮液和乳液。含有式I化合物的組合物的給藥途徑可以是任何有效轉(zhuǎn)移活性化合物至其作用部位的途徑，優(yōu)選口服或鼻內(nèi)途徑給藥。對(duì)于任何要治療的患者，使用本發(fā)明組合物的方案應(yīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。給藥治療的日劑量可通過(guò)醫(yī)生確定并且取決于使用的具體化合物，給藥方式和患者的年齡和疾病癥狀。常規(guī)日劑量可以少于約1g，優(yōu)選在10-20mg之間。通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是其不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。下面的描述和實(shí)施例公開(kāi)本發(fā)明的特征，并且權(quán)利要求可以是其分開(kāi)的形式或其任何結(jié)合形式，這些特征是認(rèn)識(shí)本發(fā)明各種形式的素材。實(shí)施例1(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷(化合物1)標(biāo)題化合物根據(jù)Overkleeft等人在《四面體》(Tetrahedron)50(1994)，4215-4224中所述方法制備。實(shí)施例2(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷，鹽酸鹽(化合物2)標(biāo)題化合物根據(jù)Overkleeft等人在《四面體》(Tetrahedron)50(1994)，4215-4224中所述方法制備。實(shí)施例3(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-甲基吡咯烷(化合物3)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.5g，1.24mmol)，甲酸(10ml)和37％甲醛(7.5ml)的混合物在回流溫度加熱3小時(shí)并真空蒸發(fā)。將剩余物溶解在乙酸乙酯(25ml)和1N氫氧化鈉(25ml)的混合物中。分離有機(jī)相，用水洗一次，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-甲基吡咯烷(0.49g，產(chǎn)率95％)，為金黃色油。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.2-7.4(15H，苯基)，4.3-4.6(6H，m，CH2in芐基)，3.9(2H，m，CH2O)，3.5-3.7(2H，m，2CH-O-Bn)，3.15(1H，d，CHCH2O)，2.4-2.6(2H，m，CH2N)，2.4(3H，s，CH3)。13C-NMR(CDCl3)inppmδ138.4，138.2，128.4，127.9，127.8，127.6，127.5，86.4，81.6，73.3，71.5，71.0，70.9，70.6，60.4，41.7。實(shí)施例4(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，鹽酸鹽(化合物4)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-甲基吡咯烷(化合物3)(38mg，0.067mmol)，10％Pd/C(30mg)，4NHCl(0.1m1)和99.9％乙醇(5ml)的混合物在Parr儀和40psi還原20小時(shí)。過(guò)濾混合物并真空蒸發(fā)得到(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，鹽酸鹽(15mg，產(chǎn)率88％)，為黃色油。13C-NMR(CD3OD)inppmδ79.1，78.1，75.8，63.4，60.7，44.2實(shí)施例5(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-三氟乙?；量┩?化合物5)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.5g，1.5mmol)懸浮在1，1，1-三氟乙酸乙酯(20ml)中。將反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將混合物冷卻并真空蒸發(fā)。將剩余的油在硅膠柱上純化，用乙醚/己烷(1∶1)作洗脫劑得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-三氟乙?；量┩?0.5g，產(chǎn)率67％)，為油狀物。13C-NMR(CDCl3)inppmδ51.4，63.4，66.5，71.4，71.6，73.2，79.8，81.3，116(q)，127.6，127.7，127.9，128.0，128.4，128.6，137.1，137.4，138.1，156(q)。實(shí)施例6(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(化合物6)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-三氟乙?；量┩?化合物5)(0.3g，0.6mmol)溶解在四氫呋喃(20ml)中。將該混合物冷卻至0℃并在氮?dú)庀录尤?M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(0.6ml，6mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)然后回流2小時(shí)。將混合物冷卻并倒入甲醇(100ml)中。真空蒸發(fā)得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(0.3g)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ2.95(q，1H)；3.15(m，2H)；3.5(d，1H)；3.7(q，3H)；3.9(m，1H)；4.2(m，1H)；4.6(m，6H)；7.45(s，15H)。13C-NMR(CDCl3)inppmδ54.9，55.5，56.2，56.8，58.6，68.9，71.2，71.6，72.0，73.4，81.8，84.6，127.7，127.9，128.2，138.1，138.3。實(shí)施例7(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(化合物7)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(化合物6)(0.3g，0.6mmol)溶解在96％的乙醇(30ml)中，并在N2下加入10％Pd/C(0.1g)。將化合物在Parr儀(40psi)還原16小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)得到(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷(0.09g)，為棕色油。1H-NMR(CDCl3)inppmδ3.3(m，1H)；3.4(m，2H)；3.7(t，d，2H)；3.8(tbroad，2H)；3.9-4.1(m，2H)；4.5(broads，OH)。實(shí)施例8(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-環(huán)丙基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(化合物8)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.25g，0.62mmol)溶解在甲基異丁基酮(15ml)中。加入碳酸鉀(0.17g，1.2mmol)和碘化鉀(0.03g，1.18mmol)。在25℃攪拌30分鐘后，加入環(huán)丙基甲基溴(0.078ml，0.81mmol)。將化合物在N2氛下和80℃攪拌24小時(shí)并真空蒸發(fā)。加入水(20ml)并用二氯甲烷(3×20ml)萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑得到黃色油。在硅膠柱(1洗脫劑CH2Cl2/MeOH(19∶1)和2洗脫劑CH2Cl2/MeOH(39∶1))上純化粗產(chǎn)物兩次得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-環(huán)丙基甲基吡咯烷(0.213g，產(chǎn)率75％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.28(m，15H)；4.5(m，6H)；3.8(broads，2H)；3.70-3.45(m，2H)；3.38(s)和3.32(s)(所有1H)；2.86(dd，1H)；2.74(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.11(dd，1H)；1.0-0.8(m，1H)；0.46(t，2H)；0.10(d，2H)。用2MHCl(g)的乙醚將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-環(huán)丙基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(0.14g，產(chǎn)率46％)，熔點(diǎn)66-67℃。實(shí)施例9(2R，3R，4R)-1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(化合物9)向(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-環(huán)丙基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(化合物8)(0.14g，0.28mmol)的96％乙醇(15ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)和1M鹽酸(0.1ml)。將反應(yīng)混合物在Parr儀和40psi氫化24小時(shí)。過(guò)濾混合物并真空濃縮得到(2R，3R，4R)-1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(0.063g，產(chǎn)率100％)，為黃色油。1H-NMR(CD3OD)inppmδ3.96(broads，2H)；3.90(s，1H)；3.71-3.39(m，4H)；3.00(dd，1H)；1.24-1.08(m，1H)；0.75(d，2H)；0.43(t，2H)。實(shí)施例10(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-丁基吡咯烷(化合物10)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷(化合物1)(0.7g，1.7mmol)溶解在無(wú)水甲醇中。加入丁醛(0.153ml，1.7mmol)和氰基硼氫化鈉(0.107g，1.7mmol)。滴加無(wú)水氯化氫的乙醚(2M)直到pH為6。將所得混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)并真空蒸發(fā)。加入1M氫氧化鈉(50ml)，用乙醚(2×50ml)萃取產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥有機(jī)相真空蒸發(fā)溶劑得到粗的油狀標(biāo)題化合物(0.644g)。在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(19∶1))得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-丁基吡咯烷(0.243g，產(chǎn)率30％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.28(m，15H)；4.51(m，4H)；4.45(2s，2H)；3.90(m，2H)；3.57(m，2H)；3.23(s)和3.18(s)(所有1H)；2.94-2.77(m，1H)；2.72(dd，1H)；2.55(dd，1H)；2.40-2.24(m，1H)；1.56-1.18(m，4H)；0.90(t，3H)。實(shí)施例11(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(化合物11)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-丁基吡咯烷(化合物10)(0.243g，0.53mmoL)，乙醇(30ml)，10％Pd/C(0.07g)和過(guò)量的1M鹽酸如制備化合物9所述方法合成，將胺轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。得到(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，鹽酸鹽為黃色漿狀物(0.098g，產(chǎn)率82％)。1H-NMR(CD3OD)inppmδ4.15(s，1H)；3.88(m，3H)；3.54(m，1H)；3.4(m，3H)；3.1(m，1H)；1.71(m，2H)；1.39(m，2H)；0.95(t，3H)。實(shí)施例12(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物12)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.642g，1.6mmol)在氮?dú)夥障氯芙庠跓o(wú)水二氯甲烷(15ml)中。加入三乙胺(0.288ml，2.1mmol)和乙酰氯(0.125ml，1.8mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(20ml)，分離兩相并用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相兩次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑得到油狀粗的標(biāo)題化合物(0.7g，產(chǎn)率99％)。硅膠純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(19∶1))得到(2R，3R，4R)-1-乙?；?3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(0.595g，產(chǎn)率83％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.28(m，15H)；4.65-4.33(m，7H)；4.12-3.46(m，6H)；2.06(s)and2.00(s)(所有3H)。實(shí)施例13(2R，3R，4R)-1-乙?；?3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(化合物13)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-甲基吡咯烷(化合物12)(0.595g，1.3mmol)，乙醇(30ml)，甲醇(10ml)，10％Pd/C(0.10g)和催化量的1M鹽酸如制備化合物9所述方法合成。硅膠純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇(1∶1))得到(2R，3R，4R)-1-乙酰基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷為油狀物(0.2g，產(chǎn)率86％)。1H-NMR(CD3OD)inppmδ4.10(broads，2H)；3.95-3.70(m，4H)；3.51-3.38(m，1H)；2.20(s)和2.10(s)(所有3H)。實(shí)施例14(2R，3R，4R)-1-烯丙基-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物14)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物1)(1.025g，2.5mmol)溶解在甲基異丁基酮(15ml)中。加入三乙胺(0.53ml，3.8mmol)和碘化鉀(0.04g)。將混合物在氮?dú)夥障潞?0℃攪拌4小時(shí)，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)并真空蒸發(fā)。加入水(40ml)，并用二氯甲烷(3×40ml)萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀物。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯(9∶1))得到(2R，3R，4R)-1-烯丙基-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(0.91g，產(chǎn)率81％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.28(m，15H)；6.02-5.82(m，1H)；5.25-5.05(m，2H)；4.50(m，4H)；4.45(s)和4.43(s)(所有2H)；3.89(m，2H)；3.67-3.48(m，3H)；3.20(s)和3.13(s)(所有1H)；3.02(dd，1H)；2.78(dd，1H)；2.60(dd，1H)。實(shí)施例15(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷(化合物15)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-1-烯丙基-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物14)(0.910g，2.1mmol)，乙醇(100ml)，10％Pd/C(0.2g)和過(guò)量的1M鹽酸如制備化合物9所述方法合成，將胺轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。真空蒸發(fā)溶劑后將化合物在硅膠上純化(洗脫劑2-丙醇/25％氫氧化銨(4∶1))，得到(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷，為黃色晶體(0.279g，產(chǎn)率78％)。熔點(diǎn)79-80℃。1H-NMR(CD3OD)inppmδ3.92(m，2H)；3.67(m，2H)；3.03(s)和2.98(s)(所有1H)；2.87-2.59(m，2H)；2.46-2.20(m，2H)；1.50(m，2H)；0.90(t，3H)。實(shí)施例16(2R，3R，4R)-1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(化合物16)將(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷鹽酸鹽(化合物2)(0.265g，1.6mmol)溶解在無(wú)水甲醇(25ml)中。加入苯甲醛(0,159ml，1.6mmol)和氰基硼氫化鈉(0.098g，1.6mmol)。滴加無(wú)水氯化氫的乙醚溶液(2M)直到pH為6。將所得混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?4小時(shí)并真空蒸發(fā)。將產(chǎn)物在硅膠上純化(洗脫劑2-丙醇/甲醇(4∶1))得到(2R，3R，4R)-1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(0.304g，產(chǎn)率87％)，為油狀物。1H-NMR(CD3OD)inppmδ7.40-7.20(m，5H)；4.10(d，J＝14Hz，1H)；3.92(m，2H)；3.70(m，2H)；3.50(d，J＝14Hz，1H)；2.90-2.60(m，3H)。實(shí)施例17(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷(化合物17)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.5g，1.2mmol)，甲醇(30ml)，甘油醛(0.134g，1.5mmol)，氰基硼氫化鈉(0.094g，1.5mmol)如制備化合物10所述方法合成。將粗產(chǎn)物在硅膠上純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷(0.424g，產(chǎn)率72％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.28(m，15H)；4.48(s，4H)；4.43(m，2H)；3.95(m，1H)；3.84(m，1H)；3.78-3.25(m，8H)；3.23(s)和3.18(s)(所有1H)；3.02-2.39(m，4H)。實(shí)施例18(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷，鹽酸鹽(化合物18)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷(化合物17)(0.424g，0.89mmol)，乙醇(80ml)，10％Pd/C(0.1g)和過(guò)量的4M鹽酸如制備化合物9所述方法合成，將胺轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。得到(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷鹽酸鹽，為白色晶體(0.216g，產(chǎn)率100％)。熔點(diǎn)約230℃(分解)。1H-NMR(CD3OD)inppmδ4.22(broads，1H)；4.0(m，4H)；3.8-3.2(m，7H)。實(shí)施例19(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)吡咯烷(化合物19)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.73g，1.8mmol)，N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺(0.686g，2.7mmol)，三乙胺(0.5ml，3.6mmol)和催化量的碘化鉀溶解在無(wú)水二甲基甲酰胺(30ml)中。將混合物在70℃攪拌24小時(shí)，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)。加入水(60ml)，并用二氯甲烷(3×60ml)萃取，用硫酸鎂干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑得到油狀物。硅膠純化兩次(洗脫劑1庚烷/乙酸乙酯(1∶1)和洗脫劑2石油醚/乙醚(2∶1))得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)吡咯烷(0.64g，產(chǎn)率61％)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.72(m，2H)；7.60(m，2H)；7.24(m，15H)；4.50(m，4H)；4.40(m，2H)；4.00-3.64(m，4H)；3.53-3.23(m，4H)；2.79(dd，1H)；2.28(dd，1H)；2.7-2.5(m，1H)。實(shí)施例20(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物20)將(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)吡咯烷(化合物19)(0.64g，1.1mmol)溶解在乙醇(20ml)中并加入水合肼(0.215ml，4.4mmol)。將澄清溶液在40℃攪拌4小時(shí)，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾出白色沉淀并真空蒸發(fā)濾液。將剩余物分配在鹽酸水溶液和二氯甲烷中。用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)水相pH為11并用二氯甲烷(2×100ml)和乙醚(100ml)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑得到油狀粗產(chǎn)物。硅膠純化(洗脫劑乙酸乙酯)得到(2R，3R，4R)-1-(氨基乙基)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(0.015g)，為油狀物。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.22(m，15H)；4.50(m，4H)；4.40(m，2H)；3.95(m，1H)；3.83(m，1H)；3.65-3.30(m，4H)；3.29(s)和3.24(s)(所有1H)；3.13-2.98(m，1H)；2.82(dd，1H)；2.67(dd，1H)；2.6(m，1H)。實(shí)施例21(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(化合物21)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-1-(氨基乙基)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物20)為起始原料如制備化合物9所述方法合成。實(shí)施例22(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷(化合物22)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基吡咯烷(化合物1)(0.51g，1.27mmol)和2-氯乙醇(0.1ml，1.49mmol)為起始原料如制備化合物8所述方法合成。得到(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷(0.48g，產(chǎn)率85％)，為金黃色油。1H-NMR(CDCl3)inppmδ7.3(m，15H)；4.5(m，6H)；4.0(broadd，1H)；3.9(broadd，1H)；3.6(m，4H)；3.25(d，1H)；3.05(m，1H)；2.9(m，1H)；2.68(dd，1H)；2.6(dt，1H)。實(shí)施例23(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-1-(2-羥基乙基)-2-羥基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(化合物23)標(biāo)題化合物用(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-2-芐氧基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷(化合物22)為起始原料如制備化合物9所述方法合成。得到(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-1-(2-羥基乙基)-2-羥基甲基吡咯烷，鹽酸鹽(0.23g，產(chǎn)率100％)，為金黃色油。(P24數(shù)據(jù)2)實(shí)施例24實(shí)驗(yàn)方案和結(jié)果對(duì)于體內(nèi)研究，使用禁食3小時(shí)的雌性ob/OB鼠(20g)。將試驗(yàn)化合物或NaCl(0.9％，對(duì)照)靜脈給藥(此后用i.v.表示)。皮下給予(此后用s.c.表示)胰高血糖素以增加從糖原衍生的肝葡萄糖輸出。從眶最下點(diǎn)靜脈抽取血樣并用葡萄糖氧化酶方法分析葡萄糖。用標(biāo)準(zhǔn)兩步膠原酶技術(shù)分離大鼠肝細(xì)胞，并在加入地塞米松(0.1μM)；青霉素/鏈霉素((100u/100μg)ml)和胰島素(1nM)的培養(yǎng)基199中，在膠原蛋白包衣的培養(yǎng)盤(pán)上培養(yǎng)72小時(shí)。在后24小時(shí)，將肝細(xì)胞在高濃度胰島素(5nM)和葡萄糖(15mM)的存在下培養(yǎng)，結(jié)果使葡萄糖與糖原合并，在實(shí)驗(yàn)時(shí)，將細(xì)胞模擬喂食動(dòng)物的肝。培養(yǎng)48小時(shí)后，通過(guò)2次洗滌細(xì)胞并且加入20mM包括平衡鹽，但沒(méi)有葡萄糖的HEPES實(shí)驗(yàn)緩沖液開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。與實(shí)驗(yàn)緩沖液同時(shí)加入試驗(yàn)化合物。10分鐘后向一些培養(yǎng)物中加入糖原(0.5nM)以刺激從肝細(xì)胞中產(chǎn)生葡萄糖。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始70分鐘后測(cè)定釋放在培養(yǎng)基中的葡萄糖，其反映肝細(xì)胞中產(chǎn)生的葡萄糖，并且標(biāo)定細(xì)胞DNA含量。從Sigma購(gòu)買(mǎi)磷酸化酶或者根據(jù)Stalmans等人(Eur.J.Biochem.49(1974)，415)方法從大鼠肝中提取。根據(jù)Bergmeyer所述方法(1983；inMeth.ofEnzymaticAnalysis，2，293-295，Weinheim，(ed.)VerlagChemie)測(cè)定磷酸化酶的活性。如Brown和Brown(1966；inMeth.inEnzymology，8515-524，Neufeld和Ginsburg(Eds.)AcademicPress)所述方法測(cè)定糖原脫支酶，即α-葡糖苷酶的活性。下表1說(shuō)明(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(化合物2)在降低糖原介導(dǎo)血漿葡萄糖增加的效力。該效果與對(duì)照組動(dòng)物的效果比較并且與用6倍高劑量模型α-1，6-葡糖苷酶抑制劑1-脫氧野尻霉素(此后稱(chēng)為dNOJ)的效果比較表1證明(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(化合物2)為降低血糖的有效成分。相反，α-1，6-葡糖苷酶抑制劑，dNOJ不能降低血糖。下表2顯示了用(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(化合物2)對(duì)基線(xiàn)值和糖原刺激糖原分解獲得的結(jié)果。該效果與用α-1，6-葡糖苷酶抑制劑dNOJ顯示的結(jié)果比較該結(jié)果清楚地表明(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷(化合物2)對(duì)基線(xiàn)和糖原刺激肝細(xì)胞葡萄糖產(chǎn)生抑制結(jié)果，而α-1，6-葡糖苷酶(dNOJ)的抑制不足以抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生。表3比較了幾種2-甲基吡咯烷與dNOJ對(duì)幾種細(xì)胞和酶的活性效力。</tables>n.d.未測(cè)定a)從Fleet等人(《四面體》(Tetrahedron)20(1986)，5685)很明顯表3所示數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明2-甲基吡咯烷類(lèi)是有效的肝細(xì)胞葡萄糖產(chǎn)生抑制劑。而且，還說(shuō)明這些化合物以類(lèi)似的低濃度抑制了磷酸化酶。表3還說(shuō)明肝α-1，6-葡糖苷酶的有效模型抑制劑既不能抑制肝細(xì)胞葡萄糖產(chǎn)生也不能抑制磷酸化酶。當(dāng)認(rèn)為α-1，6-葡糖苷酶抑制作為降低相關(guān)的碳水化合物富集的食物的血糖時(shí)，新的發(fā)現(xiàn)和令人驚奇的是本發(fā)明化合物能降低由肝葡萄糖產(chǎn)生的血糖，即禁食狀態(tài)的血糖。這種令人驚奇的發(fā)現(xiàn)被用模型α-1，6-葡糖苷酶抑制劑dNOJ的所示的否定結(jié)果所證實(shí)。這些結(jié)果與Bollen和Stalman所示結(jié)果(《歐洲生物化學(xué)雜志》(Eur.J.Biochem.)181(1980)，775)一致。該作者也說(shuō)明α-1，6-葡糖苷酶抑制劑不是對(duì)肝細(xì)胞葡萄糖產(chǎn)生的抑制的有效成分。因此，Sels等人(NetherlandJ.Med.44(1994)，198)也清楚地證明當(dāng)用α-1，6-葡糖苷酶抑制劑，即米格列醇治療2型糖尿病患者后，不能降低其禁食血漿葡萄糖。總之，數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物能夠降低血糖和抑制肝細(xì)胞葡萄糖的產(chǎn)生。還表明通過(guò)抑制磷酸化酶的介導(dǎo)本發(fā)明式I化合物降低血糖和肝細(xì)胞葡萄糖產(chǎn)生。因此，式I化合物可用于抑制基線(xiàn)和糖原刺激的肝細(xì)胞葡萄糖產(chǎn)生。式I化合物將用于治療糖尿病。實(shí)施例25片劑用本身已知的方法將活性化合物和輔劑?；⑵渲瞥善瑒﹣?lái)制備含有下述組分的適于口服給藥的片劑。典型的片劑含有50mg式I化合物，100mg乳糖，30mg玉米淀粉，3mg滑石粉，3mg膠狀二氧化硅和2mg硬脂酸鎂。實(shí)施例26膠囊用本身已知的方法將活性化合物和輔劑混合并將其裝入明膠膠囊中來(lái)制備含有下述組分的適于口服給藥的膠囊。典型的膠囊含有50mg式I化合物，100mg乳糖，30mg玉米淀粉，3mg滑石粉，3mg膠狀二氧化硅和2mg硬脂酸鎂。權(quán)利要求1.通式I化合物或其鹽或水合物作為肝糖原磷酸化酶抑制劑的用途其中R1是氫，?；?，烯，環(huán)烷基或任意被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基羥基，烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，鹵素，環(huán)烷基，任意取代的苯基或烷氧羰基，R2是氫或烷基，及R3和R4彼此相同或不同，并且分別是氫，鹵素，羥基，巰基或任意被烷基或芳烷基取代的氨基，及R5是被羥基，鹵素，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基或巰基取代的烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中式I化合物含有至少2個(gè)羥基。3.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物至少含有3個(gè)羥基。4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中由符號(hào)R3和R5代表的兩個(gè)取代基在由5員含氮環(huán)形成的平面的同側(cè)，并且R4在由5員含氮環(huán)形成的平面的另一側(cè)。5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R1代表氫，?；蛉我獗灰粋€(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基羥基，烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，苯基或烷氧羰基。6.根據(jù)前述權(quán)利要求的用途，其中式I化合物中R1是氫或烷基，優(yōu)選甲基。7.根據(jù)前述權(quán)利要求的用途，其中式I化合物中R1是氫。8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中任意取代的苯基是被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的苯基鹵素，羥基，烷氧基，三氟烷基或氰基。9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，式I化合物中R2是氫或烷基，優(yōu)選甲基。10.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R2是氫。11.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R3是氫，羥基，鹵素或氨基。12.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R3是羥基，鹵素或氨基。13.根據(jù)前述權(quán)利要求的用途，其中R3是羥基或鹵素，優(yōu)選氟。14.根據(jù)前述權(quán)利要求的用途，其中R3是羥基。15.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是氫，羥基，鹵素或氨基。16.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是羥基，鹵素或氨基。17.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是氫或鹵素，優(yōu)選氟。18.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R4是羥基或鹵素，優(yōu)選氟。19.根據(jù)前述權(quán)利要求的用途，其中R4是羥基。20.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羥基烷基。21.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羥基甲基，羥基乙基或羥基丙基，優(yōu)選羥基甲基。22.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羥基甲基。23.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，其中式I化合物中R5是羥基甲基或芐氧基甲基，優(yōu)選羥基甲基。24.前述權(quán)利要求之一定義的式I化合物在制備治療糖尿病藥物組合物中的用途。25.前述權(quán)利要求之一定義的式I化合物在制備抑制從肝中產(chǎn)生葡萄糖的藥物組合物中的用途。26.含有前述權(quán)利要求之一定義的式I化合物及可藥用載體的藥物組合物。27.一種治療糖尿病的方法，包括給需要治療的患者使用前述權(quán)利要求之一定義的有效量的式I化合物。28.一種抑制從肝中產(chǎn)生肝葡萄糖的方法，包括給需要治療的患者使用前述權(quán)利要求之一定義的有效量的式I化合物。29.根據(jù)前述用途，組合物或方法權(quán)利要求之一的化合物用途，其中化合物是3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷，1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)吡咯烷，3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷，1-(2-氨基乙基)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷優(yōu)選3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，及它們的任何光學(xué)活性異構(gòu)體。30.根據(jù)前述權(quán)利要求化合物的用途，其中的化合物是(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-2-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(1，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷，(2R，3R，4R)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-環(huán)丙基甲基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-丙基吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-丁基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-芐基-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2-羥基乙基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(2，3-二羥基丙-2-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-3，4-二羥基-2-羥基甲基-1-(1，3-二羥基丙-1-基)吡咯烷，(2S，3S，4S)-1-(2-氨基乙基)-3，4-二羥基-2-羥基甲基吡咯烷。31.上述任何新的特征或這些特征的組合。全文摘要(2R,3R,4R)－3,4－二羥基－2－羥基甲基吡咯烷及其它取代的2－甲基吡咯烷用于治療糖尿病。文檔編號(hào)A61P43/00GK1202105SQ9619820公開(kāi)日1998年12月16日申請(qǐng)日期1996年9月6日優(yōu)先權(quán)日1995年9月8日發(fā)明者K·魯恩德格倫,P·扎科布森,M·克里斯逖安森,L·諾斯科夫·勞里森,L·尼魯姆申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司