專利名稱：2,3,4,5－四氫－1h－3－苯并氮雜化合物的酸加成鹽的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的晶形鹽，它們的制備及作為治療劑的用途。
國際專利申請?zhí)朩O 93/17012公開了一類顯示強抗多巴胺能效應的化合物，從而使之成為用于治療與多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神病、疼痛、抑郁以及帕金森氏病。
WO 93/17012的實施例3中描述了式1化合物(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的制備
因其溶解性差，提出式I化合物以一種酸加成鹽的形式用作治療劑。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物的某些酸加成鹽確實形成更替的多晶型。這是制藥上不希望的，因為以多種晶型存在的鹽使人們很難預測身體的不同部分將會怎樣與不同晶型起反應。
通常，為了商業(yè)應用，重要的是要有一種生理上可接受的鹽，該鹽的生物利用率及使用性能良好，且晶型有可再制性。
意想不到的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式1化合物的一系列新型制藥上可接受的酸加成鹽，能夠以一種可再制的晶型制得。
因此，本發(fā)明提供從有機酸，諸如富馬酸、酒石酸、馬來酸以及扁桃酸衍生出的(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的一系列晶形鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的鹽是(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，半富馬酸鹽；(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，L(+)-半酒石酸鹽；(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，馬來酸鹽；(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，L(+)-扁桃酸鹽。
(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓-7-醇的酸加成鹽的制法是，將與加成鹽對應的酸同式I化合物溶于一種普通溶劑中，同時使所得的鹽從溶液中結(jié)晶出來。
普通溶劑的例子包括低級脂族醇諸如乙醇、甲醇、2-丙醇、2-丁醇、1-己醇，以及溶劑諸如甲基異丁基酮和四氫呋喃。
本發(fā)明還提供包含(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的結(jié)晶鹽以及制藥上可接受載體的藥劑組合物。
本發(fā)明的組合物通常適合于口服，但是溶解用于非經(jīng)腸道給藥的配方也屬于本發(fā)明范圍以內(nèi)。
組合物通常以含0.10mg-1000mg的口服單位劑量形式出現(xiàn)。精神抑制效應每日的典型劑量則從0.1mg到400mg不等，優(yōu)選是從1.0mg到200mg，分成2或3份口服。
優(yōu)選的單位劑型包括呈固體狀態(tài)的片劑或膠囊，呈液體狀態(tài)的溶液、懸液、乳液、酏劑或用其填充的膠囊，或者呈滅菌注射液狀態(tài)。
本發(fā)明的組合物可以用常用的蓋侖制劑方法來配制。
常用的賦形劑是象這樣的制藥上可接受的有機或無機載體材料，它不與活性化合物發(fā)生有害反應且適合于經(jīng)非腸道或口服應用。
這類載體的例子是水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、多羥基乙氧化蓖麻油、糖漿、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、硬脂酸、脂肪酸一甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素以及聚乙烯基吡咯烷酮。
各藥物制劑可經(jīng)過滅菌，如有必要，可與輔助劑混合，它不與活性化合物發(fā)生有害反應，這些輔助劑是諸如粘合劑、潤滑劑、保存劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽，緩沖劑和/或著色材料等。
特別適合于非腸道應用的是注射溶液或懸液，優(yōu)選的是有活性化合物溶于多羥基化蓖麻油的水溶液。
特別適用于口服的是片劑、糖衣丸，或有滑石和/或碳氫化合物載體或粘合劑等的膠囊，優(yōu)選的載體是乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。當允許用加糖載體時可以用糖漿、酏劑等。
一種可用傳統(tǒng)的壓片技術(shù)制備的典型片劑含有活性化合物 10mg乳糖67.8mg*3Auicel*131.4mgAmberliteIRP 88*21.0mg硬脂酸鎂0.25mg*3*1一種微晶纖維素；
*2一種離子交換樹脂；*3歐洲藥典本發(fā)明還提供了與多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙有關(guān)的某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法，這些疾病例如哺乳動物包括人類的精神病、抑郁、疼痛以及帕金森氏病。治療方法包括給予有效量的(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的制藥上可接受的晶形鹽。
本發(fā)明還提供了(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的各種制藥上可接受的晶形鹽，該晶形鹽用于治療與多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神病、抑郁、疼痛以及帕金森氏病。
本發(fā)明的(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的酸加成鹽是按下列各實施例中所述，在普通溶劑中合成并結(jié)晶出來的。
實施例1(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，半富馬酸鹽(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇(7.97g，20mmol)溶在處于70℃的99％乙醇中，添加富馬酸(2，32g，20mmol)。溶液冷卻到0℃，將所得懸液過濾。濾餅用99％乙醇(3×20ml)洗滌并烘干至恒重。
收率8.80g(96％)白色晶形產(chǎn)品，熔點(m.p.)298℃用差示掃描量熱法(DSC)。元素分析(C21H20Cl3N1O4，456.8g/mol)計算值C 55.22 H 4.41 N 3.07％實驗值C 55.30 H 4.55 N 3.94％更替的多晶型無實施例2(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，L(+)-半酒石酸鹽本化合物的制備類似于實施例1，只是使用L(+)-酒石酸和20mmol式I化合物。
收率7.75g(82％)白色晶形產(chǎn)品，m.p.276℃(DSC)。
元素分析(C21H21Cl3N1O5，473.8g/mol)計算值C 53.24 H 4.47 N 2.96％實驗值C 53.21 H 4.55 N 2.80％更替的多晶型無實施例3(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，馬來酸鹽本化合物的制備類似于實施例1，只是使用馬來酸和20mmol式I化合物。
收率7.61g(74％)白色晶形產(chǎn)品，m.p.234℃(DSC)。
元素分析(C23H22Cl3N1O8，514.8g/mol)計算值C 53.66 H 4.31 N 2.72％實驗值C 53.79 H 4.37 N 2.56％更替的多晶型無實施例4(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，L(+)-扁桃酸鹽本化合物的制備類似于實施例1，只是使用L(+)-扁桃酸和20mmol式I化合物。
收率10.35g(94％)白色晶形產(chǎn)品，m.p.249℃(DSC)。
元素分析(C27H26Cl3N1O5，550.9g/mol)計算值C 58.87 H 4.76 N 2.54％實驗值C 58.97 H 4.88 N 2.50％更替的多晶型無
權(quán)利要求
1.從富馬酸、L(+)-酒石酸、馬來酸以及L(+)-扁桃酸衍生出的(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇的晶形鹽。
2.按照權(quán)利要求1的晶形鹽，它們是(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，半富馬酸鹽；(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，L(+)-半酒石酸鹽；(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，馬來酸鹽；(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇，L(+)-扁桃酸鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的晶形鹽作為藥物的用途。
4.按照權(quán)利要求1或2的晶形鹽用于制備一種藥物組合物的用途，該組合物用于治療與多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙有關(guān)的癥狀。
5.一種藥劑組合物，它包含按照權(quán)利要求1或2的晶形鹽連同一種制藥上可接受的載體或稀釋劑。
6.一種用于治療與多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙有關(guān)的癥狀的藥物組合物，它包含有效量的按照權(quán)利要求1或2的晶形鹽，連同制藥上可接受的載體或稀釋劑。
7.按照權(quán)利要求5或6的藥物組合物，它采取含0.1-400mg活性成分的口服單位劑量形式。
8.按照權(quán)利要求1或2的(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇晶形酸加成鹽的制備方法，該法包括將與加成鹽對應的酸同(S)(+)-8-氯-5-(5，6-二氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇溶于一種普通溶劑中，同時使所得的鹽從溶液中結(jié)晶出來。
9.一種與哺乳動物多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙有關(guān)的癥狀的治療方法，它包括給予有效量按照權(quán)利要求1或2的晶形鹽。
10.一種按照權(quán)利要求9的治療方法其中癥狀與精神病有關(guān)。
11.一種與哺乳動物多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙有關(guān)的癥狀的治療方法，它包括給予一種按照權(quán)利要求5的藥劑組合物。
12.一種藥劑組合物的生產(chǎn)方法，該組合物用于治療與多巴胺D-1受體系統(tǒng)機能障礙的癥狀，該方法包括將一種按照權(quán)利要求1或2的晶形鹽制成蓋侖劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供(S)(+)－8－氯－5－(5,6－二氯－2,3－二氯苯并呋喃－7－基)－3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－3－苯并氮雜－7－醇的一系列晶形鹽,它們的制備及作為治療劑的用途。
文檔編號A61K31/55GK1200121SQ96197660
公開日1998年11月25日 申請日期1996年9月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月15日
發(fā)明者L·B·翰森, R·E·阿姆斯勒, S·E·邁克格羅 申請人:諾沃挪第克公司