專利名稱：取代的次膦酸化合物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的次膦酸或其鹽或酯化合物、它們的制備及作為藥物的用途。
在WO94/22843中描述了下式的次膦酸
其中R1和R2均為H、R1和R2均為甲基、或R1和R2與相連的碳原子一起為環(huán)戊基。據(jù)說這些化合物用作GABAB拮抗劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)制備新的含有嗎啉環(huán)的取代的次膦酸可提供有很高GABAB受體結(jié)合的親合性的化合物。
因此，本發(fā)明提供這些化合物，它們?yōu)橄率降娜〈拇戊⑺峄蚱潲}或酯
其中R1為通過其碳原子與所示碳原子相連的一價芳族或芳脂族基，R2為未取代或取代的烴基，Rx為氫或未取代或取代的烴基，Ry為氫、Rya或NH-保護(hù)基，和Rya為未取代或取代的烴基。
作為芳族基的R1可有最多40個碳原子，可以是芳基如苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基，或雜環(huán)芳族基如噻吩基、呋喃基、吲哚基或吡啶基，這些基團(tuán)可以未被取代或被一或多個取代基取代，取代基如鹵素、羥基、C1至C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基(包括酯化羧基、酰胺化羧基和氰基)、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基。
優(yōu)選地，作為芳族基的R1為6至15個碳原子的芳基，可以是未被取代的或在一或多個位置被鹵素、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代，或者作為芳族基的R1為在環(huán)體系中有1或2個氮原子的5至10元雜環(huán)芳族基。更優(yōu)選地，作為未取代或取代的芳基的R1為苯基或在一或多個相對于其與所示嗎啉環(huán)相連的碳原子的間和對位被鹵素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代的苯基。這種取代的苯基的例子包括一或二取代的苯基，取代基為氯；溴；碘；羧基；-COOR3，其中R3為C1-C8烷基如甲基、乙基、丙基、丁基戊基、己基、庚基或辛基，任選地被鹵素、羥基或C1-C4烷氧基取代；氨基甲?；籒-C1-C4烷基氨基甲?；缂谆?或乙基-氨基甲?；?，N，N-二(C1-C4烷基)氨基甲?；缍谆?或二乙基-氨基甲酰基；氰基；羧基-C1-C4烷基如羧甲基；C1-C8烷氧基-羰基-C1-C4烷基如甲氧基-或乙氧基-羰基甲基；氨基甲?；?C1-C4烷基如氨基甲酰基甲基；N-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基如甲基-或乙基-氨基甲?；谆?；N，N-二(C1-C4烷基)氨基甲?；?C1-C4烷基如二甲基-或二乙基-氨基甲?；谆磺杌?C1-C4烷基如氰甲基；或硝基。更優(yōu)選地，作為雜環(huán)芳族基的R1為有一個氮原子作為唯一的環(huán)雜原子的5至10元雜環(huán)基，例如吡啶基或吲哚基。
作為芳脂族基的R1可有7至40個碳原子，可為苯基-低級烷基例如芐基或2-苯乙基、α，α-二苯基-低級烷基如二苯甲基、或α-萘基-低級烷基如萘甲基，這些基團(tuán)之任一可以是未取代的或在一或多個位置(可以為鄰位、間位或?qū)ξ?被取代基取代，所述取代基選自前面對于作為芳族基的R1所說明的那些取代基。優(yōu)選地，作為芳脂族基的R1為α-苯基-C1-C4烷基，可未取代或在一或多個位置被鹵素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物中，R1為苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-硝基苯基、芐基、4-碘芐基、4-羧基芐基、4-乙氧基羰基芐基或吲哚-3-基。
作為未取代或取代的烴基的R2一般可有1至40個碳原子。例如可為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基或鏈炔基，或被一或多個取代基取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基取代基如鹵素、羥基、C1-C8烷氧基、硫、C1-C8烷基硫、氰基、酰氨基、C3-C8環(huán)烷基、被一或多個取代基(如羥基、C1-C8烷氧基、硫或C1-C8烷基硫)取代的C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、C6-C15芳基、被一或多個取代基(如羥基、C1-C8烷氧基、鹵素或三氟甲基)取代的C6-C15芳基、雜芳基、或被一或多個取代基如鹵素取代的雜芳基。
脂族基R2為例如低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、氧-低級烷基、羥基-或二羥基-低級烷基、羥基低級鏈烯基、一-、二-或多-鹵代-低級烷基、一-、二-或多-鹵代低級鏈烯基、一-、二-或多-鹵代(羥基)-低級烷基、一-、二-或多-鹵代(羥基)低級鏈烯基、低級烷氧基-低級烷基、二-低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基(羥基)-低級烷基、低級烷氧基(鹵代)-低級烷基、低級烷硫基-低級烷基、和二-低級烷硫基-低級烷基。
環(huán)脂族基R2為例如環(huán)烷基、羥基環(huán)烷基、氧雜-、二氧雜、硫雜-、和二硫雜-環(huán)烷基。
環(huán)脂-脂族基R2為例如環(huán)烷基-低級烷基、環(huán)烯基-低級烷基、環(huán)烷基(羥基)-低級烷基、和(低級烷硫基)環(huán)烷基(羥基)-低級烷基。
芳脂族基R2為例如苯基-低級烷基，未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或被三氟甲基一-、二-或三-取代，優(yōu)選為所指取代的α-苯基-低級烷基或來取代的α，α-二苯基-或α-萘基-低級烷基。
雜芳基脂族基R2為例如噻吩基-、呋喃基-、或吡啶基-低級烷基，其未被取代或被鹵素取代，尤其是一-或二-取代，優(yōu)選為未取代的α-噻吩基-、α-呋喃基-或α-吡啶基-低級烷基。
本文中低級基團(tuán)和化合物應(yīng)理解為例如含有小于等于7、優(yōu)選小于等于4個碳原子的那些基團(tuán)和化合物。
低級烷基為例如C1-C7烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，但也可以是異丁基、仲丁基、叔丁基或C5-C7烷基如戊基、己基或庚基。
低級鏈烯基為例如C2-C4鏈烯基，如乙烯基、烯丙基或丁-2-烯基，但也可以是C5-C7鏈烯基，如戊烯基、己烯基或庚烯基。
低級鏈炔基為例如C2-C7鏈炔基，優(yōu)選C3-C5鏈炔基，其在高于α，β-位的位置中有雙鍵，例如2-丙炔基(炔丙基)、丁-3-炔-1-基、丁-2-炔-1-基或戊-3-炔-1-基。
羰基(oxo-)-低級烷基優(yōu)選在高于α-位的位置中有羰基，例如為羰基-C2-C7烷基，尤其是羰基-C3-C6烷基，如2-羰基丙基、2-或3-羰基丁基、或3-羰基戊基。
苯基低級烷基為例如芐基、1-苯乙基、2-苯丙-2-基，或其次，2-苯乙基、2-苯丙-1-基、或3-苯丙-1-基。
噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-低級烷基為例如噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-甲基，1-噻吩基-、1-呋喃基-或1-吡啶基-乙基，2-噻吩基-、2-呋喃基-或2-吡啶基-丙-2-基，或其次，2-噻吩基-、2-呋喃基-或2-吡啶基-乙基，2-噻吩基-、2-呋喃基-或2-吡啶基-丙-1-基，或3-噻吩基-、3-呋喃基-或3-吡啶基-丙-1-基。
羥基-低級烷基優(yōu)選在α-或β-位有羥基，例如為相應(yīng)的羥基-C2-C7烷基，如1-羥乙基、1-或2-羥丙基、2-羥丙-2-基、1-或2-羥丁基、1-羥異丁基或2-羥-3-甲基丁基。
二羥基-低級烷基優(yōu)選在α，β-位有羥基，例如為α，β-二羥-C3-C7烷基，如1，2-二羥丙-2-基。
羥基-低級鏈烯基優(yōu)選在α-位有羥基且優(yōu)選在高于α，β-位的位置中有雙鍵，例如為相應(yīng)的α-羥-C3-C5鏈烯基如1-羥丁-2-烯基。
一-、二-或多-鹵代低級鏈烯基為例如一-、二-或三-氟-C2-C5鏈烯基，如1-氟丁-2-烯基。
一-、二-或多-鹵代(羥基)-低級烷基優(yōu)選在α-位有羥基且優(yōu)選在高于α-位的位置中有鹵原子，例如為相應(yīng)的一-、二-或三-氟-α-羥-C2-C7烷基，如4，4，4-三氟-1-羥丁基。
一-、二-或多-鹵代低級烷基為例如一-、二-或三-氟-C2-C5烷基，如3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、1-或2-氟丁基、或1，1-二氟丁基。
低級烷氧基為例如C1-C7烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，但也可以是異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或C5-C7烷氧基，如戊氧基、己氧基或庚氧基。
酰氨基-低級烷基為例如C1-C4烷基酰氨基-C1-C4烷基如乙酰氨基丙基或C6-C10芳酰氨基-C1-C4烷基如苯甲酰氨基甲基。
氰基-低級烷基為例如氰基-C1-C4烷基，如氰甲基或2-氰乙基。
一-、二-或多-鹵代(羥基)-低級鏈烯基優(yōu)選在α-位有羥基且優(yōu)選在高于α-位的位置中有鹵原子，例如為相應(yīng)的一-、二-或三-氟-α-羥-C2-C5鏈烯基，如2-氟-1-羥丁烯-2-基。
低級烷氧基-低級烷基為例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，如甲氧基-或乙氧基-甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基-丙基、或1-或2-甲氧基丁基。
二-低級烷氧基-低級烷基為例如二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，例如二甲氧基甲基、二丙氧基甲基、1，1-或2，2-二乙氧基乙基、二異丙氧基甲基、二丁氧基甲基或3，3-二甲氧基丙基。
低級烷氧基(羥基)-低級烷基為例如C1-C4烷氧基-C2-C7-(羥基)烷基、如2-羥-3-甲氧基丙-2-基。
低級烷氧基(鹵代)-低級烷基為例如C1-C4烷氧基-C2-C5-(鹵代)烷基，如2-氟-3-甲氧基丁基。
低級烷硫基-低級烷基為例如C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，如甲硫基-或乙硫基-甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、3-甲硫基-或3-乙硫基-丙基、或1-或2-甲硫基丁基。
二低級烷硫基-低級烷基為例如二-C1-C4烷硫基-C1-C4烷基，例如二甲硫基甲基、二丙硫基甲基、1，1-或2，2-二乙硫基乙基、二異丙硫基甲基、二丁硫基甲基或3，3-二甲硫基丙基。
鹵素為原子數(shù)小于等于53的鹵素，即氟、氯、溴或碘。
環(huán)烷基為例如C3-C8環(huán)烷基，尤其是C3-C6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
羥基環(huán)烷基為例如α-羥基-C3-C6環(huán)烷基，如1-羥環(huán)丙基、1-羥環(huán)丁基或1-羥環(huán)己基。
氧雜-或硫雜-環(huán)烷基為例如氧雜-或硫雜-C3-C8環(huán)烷基，尤其是氧雜-或硫雜-C3-C6環(huán)烷基，如2-氧雜環(huán)丙基(環(huán)氧乙烷基oxiranyl)、2-或3-氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、2-或3-硫雜環(huán)丁基(thietanyl)、2-或3-氧雜環(huán)戊基(四氫呋喃基)、2-或3-硫雜環(huán)戊基(thiolanyl)或2-氧雜環(huán)己基(四氫吡喃基)。
二氧雜環(huán)烷基為例如1，3-二氧雜-C3-C8環(huán)烷基，如1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基或1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基。
二硫雜環(huán)烷基為例如1，3-二硫雜-C3-C8環(huán)烷基如1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基或1，3-二硫雜環(huán)己烷-2-基。
環(huán)烷基-低級烷基為例如C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基，尤其是C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基，如α-(C3-C6環(huán)烷基)-C1-C4烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。
環(huán)烯基-低級烷基為例如C3-C8環(huán)烯基-C1-C4烷基，尤其是C3-C6環(huán)烯基-C1-C4烷基，如α-(C3-C6環(huán)烯基)-C1-C4烷基，例如環(huán)戊-1-烯基甲基、環(huán)戊-2-烯基甲基、環(huán)戊-3-烯基甲基、環(huán)己-1-烯基甲基、環(huán)己-2-烯基甲基或環(huán)己-3-烯基甲基。
環(huán)烷基(羥基)低級烷基為例如C3-C6環(huán)烷基-C1-C4(羥基)烷基，如α-(C3-C6環(huán)烷基)-α-羥基-C1-C4烷基，例如環(huán)丙基(羥基)甲基、環(huán)丁基(羥基)甲基、或環(huán)己基(羥基)甲基。
(低級烷硫基環(huán)烷基)(羥基)-低級烷基為例如1-(C1-C4烷硫基-C3-C6環(huán)烷基)-1-羥基-C1-C4烷基，如(2-甲硫基環(huán)丙-1-基)羥甲基。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，R2為低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，氧-低級烷基，羥基-或二羥基-低級烷基，羥基-低級鏈烯基，一-、二-或多-鹵代低級烷基，一-、二-或多-鹵代低級鏈烯基，一-、二-或多-鹵代(羥基)-低級烷基，一-、二-或多-鹵代(羥基)-低級鏈烯基，低級烷氧基-低級烷基，二-低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基(羥基)-低級烷基，低級烷氧基(鹵代)-低級烷基，低級烷硫基-低級烷基，二-低級烷硫基-低級烷基，氰基-低級烷基，酰氨基-低級烷基，環(huán)烷基，羥基環(huán)烷基，氧雜-、二氧雜-、硫雜-和二硫雜-環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級烷基，環(huán)烯基-低級烷基，環(huán)烷基(羥基)-低級烷基，(低級烷硫基)環(huán)烷基(羥基)-低級基，或一-或二-苯基-低級烷基(其未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和/或被三氟甲基一-、二-或三-取代)，萘基-低級烷基，或未取代或鹵代的噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-低級烷基。
在更優(yōu)選的式I化合物中，R2為C1-C7烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基；α，α-二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，特別是α，α-二-C1-C4烷氧基-甲基或乙基，如二甲氧基-或二乙氧基-甲基或1，1-二乙氧基乙基；氰基-C1-C4烷基如氰甲基或2-氰乙基；酰氨基-C1-C5烷基如乙酰氨基乙基、乙酰氨基丙基、乙酰氨基戊基或苯甲酰氨基甲基；C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基，如環(huán)丙基-或環(huán)己基-甲基；C3-C6環(huán)烯基-C1-C4烷基，如環(huán)己-3-烯基甲基；或為苯基-C1-C4烷基，如芐基，其未被取代或被C1-C4烷基如甲基、C1-C4烷氧基如甲氧基、羥基和/或鹵素如氟、氯或碘一-、二-或三-取代。
在本發(fā)明更優(yōu)選的化合物中，R2為C1-C5烷基如甲基、乙基或丁基；α，α-二-(C1-C4烷氧基)甲基如二乙氧基甲基；α，α-二-(C1-C4烷氧基)乙基如1，1-二乙氧基乙基；C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基如環(huán)丙基甲基或環(huán)己基甲基；芐基或4-甲氧基芐基。在特別優(yōu)選的化合物中，R2為環(huán)己基甲基或4-甲氧基芐基。
作為未取代或取代的烴基的Rx可有最多40個碳原子，可以是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C13環(huán)烷基烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，這些基團(tuán)之任一可被一或多個選自前面對R1所說明的那些取代基取代。優(yōu)選地Rx為氫、低級烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C8芳基或C7-C8芳烷基，特別是氫或異丙基。
作為未取代或取代的烴基Rya的Ry可有最多40個碳原子，可以是例如C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或C7-C13芳烷基，這些基團(tuán)之任一可未被取代或被羥基或C1-C4烷氧基取代。作為NH-保護(hù)基的Ry可為例如酰基如乙?；?、三氟乙?；?、苯甲?；?qū)ο趸郊柞；蛲檠趸驶蚍纪檠趸驶缡宥⊙趸驶蚱S氧基羰基。優(yōu)選地Ry為氫、低級烷基、C7-C9芳烷基、乙?；?、苯甲?；?、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，特別是氫、甲基、乙基、芐基、乙酰基、苯甲?；?、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。
具體的特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I的那些化合物及其鹽和酯，其中R1為苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-氰苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-羧基苯基、3-硝基苯基、芐基、4-碘芐基、4-羧基芐基、4-乙氧基羰基芐基或吲哚-3-基，R2為環(huán)己基甲基或4-甲氧基芐基，Rx為氫或異丙基，和Ry為氫、甲基或芐氧基羰基。
式I的化合物可為內(nèi)鹽形式的，既可形成酸加成鹽也可通過常規(guī)的成鹽反應(yīng)與堿形成鹽。
式I化合物的酸加成鹽為例如它們的藥用可接受的鹽，與適合的無機(jī)酸如氫鹵酸、硫酸或磷酸的鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽，或與適合的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸的鹽，例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或N環(huán)己基氨基磺酸鹽(環(huán)己烷氨基磺酸鹽)。
式I化合物與堿的鹽為例如它們與藥用可接受的堿形成的鹽，如由第Ia、Ib、IIa和IIb族金屬衍生的無毒金屬鹽，例如堿金屬鹽，特別是鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，特別是鈣或鎂鹽，也可為與氨或有機(jī)胺或季銨堿形成的銨鹽，如未取代或C-羥基化的脂族胺，特別是一-、二-或三-低級烷基胺例如甲基-、乙基-或二乙基-胺，一-、二-或三-(羥基-低級烷基)胺如乙醇-、二乙醇-或三乙醇-胺，三(羥甲基)甲胺或2-羥-叔丁胺，或N-(羥基-低級烷基)-N，N-二低級烷基胺或N-(多羥基-低級烷基)-低級烷基胺如2-(二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺，或脂族季銨氫氧化物如氫氧化四丁銨。
除與堿形成鹽之外，式I中與磷相連的羥基也可被酯化。因此，本發(fā)明包括其與醇的酯形式的式I化合物，所述醇可以是C1-C10鏈烷醇，其中烷基未被取代或被例如鹵素、氰基或C1-C4烷氧基取代，如甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、2-乙基己醇、2-氯乙醇、2-氰基乙醇、2-乙氧基乙醇或2-正丁氧基乙醇；C3-C8環(huán)脂族醇如環(huán)丙醇、環(huán)丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、環(huán)庚醇、甲基環(huán)己醇或環(huán)辛醇；或C7-C13芳脂族醇如芐醇。
如果存在不對稱碳原子，本發(fā)明的化合物可為異構(gòu)混合物的形式，特別是外消旋物形式，或純異構(gòu)體形式，尤其是旋光對映體。
優(yōu)選的式I化合物的異構(gòu)體是其中R1和與所示嗎啉環(huán)的2-位相連的基團(tuán)彼此呈反式的那些，即下式IA或式IB的那些化合物
其中R1、R2、Rx和Ry如前面所定義。
其它優(yōu)選的式I的異構(gòu)體是其中R1和與所示嗎啉環(huán)的2-位相連的基團(tuán)彼此呈順式的那些，即下式IC或式ID的那些化合物
其中R1、R2、Rx和Ry如前面所定義。
具體的式I化合物的例子是3-{(3R*，6R*)-6-[(5-乙酰氨基戊基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，3-[(3R*，6R*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基]苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，3-[(3R*，6R*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基]苯甲酸，二乙氧基甲基-{(2R*，5R*)-5-[(3-甲氧基羰基)苯基]-嗎啉-2-基甲基}次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5R*)-5-苯基-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，二乙氧基甲基-[(2R*，5R*)-5-(3-硝基苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5R*)-5-(3-碘苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，[(2R*，5R*)-5-(3-氰苯基)-嗎啉-2-基甲基]-苯基甲基次膦酸，5-乙酰氨戊基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，芐基-[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]吡啶-2-基甲基次膦酸，[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]-二乙氧基甲基次膦酸，[(2R*，5R*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，[(2R*，5R*)-5-芐基嗎啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，4-{(3R*，6R*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，4-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，4-[(3R*，6R*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，4-[(3R*，6R*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，4-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(4-碘芐基)嗎啉-2-基甲基]次膦酸，[(2R*，5R*)-5-(4-碘芐基)嗎啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，環(huán)己基甲基-{(2R*，5R*)-5-[(4-乙氧基羰基)-苯基甲基]嗎啉-2-基甲基}次膦酸，4-[(3R*，6R*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-N-甲基嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，4-{(3R*，6R*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]-N-芐氧基羰基嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-[(5-乙酰氨基戊基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，3-[(3R*，6R*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-3-甲基嗎啉-3-基]苯甲酸，3-[(3R*，6R*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-3-甲基嗎啉-3-基]苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，5-乙酰氨戊基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，芐基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5R*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，二乙氧基甲基-[(2R*，5R*)～5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，5-乙酰氨戊基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，二乙氧基甲基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，芐基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5R*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，2-{(3R*，6R*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-{(3R*，6R*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-[(3R*，6R*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，2-[(3R*，6R*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-{(3R*，6R*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-[(3R*，6R*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，3-[(3R*，6R*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，芐基-{(2R*，5R*)-5-[4-([1，3，4]噁二唑-2-基)苯基}嗎啉-2-基甲基}次膦酸，丁基-{(2R*，5R*)-5-[4-(-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}次膦酸，1-(4-{(3R*，6R*)-6-[(4-甲氧基芐基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸，{(2R*，5R*)-5-[4-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}環(huán)己基甲基次膦酸，{(2R*，5R*)-5-[3-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}環(huán)己基甲基次膦酸，二乙氧基甲基-{(2R*，5R*)-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}次膦酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，
3-{(3R*，6S*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，3-[(3R*，6S*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基]苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯甲酸，3-[(3R*，6S*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基]苯甲酸，二乙氧基甲基-{(2R*，5S*)-5-[(3-甲氧基羰基)苯基]-嗎啉-2-基甲基}次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5S*)-5-苯基-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，二乙氧基甲基-[(2R*，5S*)-5-(3-硝基苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5S*)-5-(3-碘苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，[(2R*，5S*)-5-(3-氰苯基)-嗎啉-2-基甲基]-苯基甲基次膦酸，5-乙酰氨戊基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，芐基-[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]吡啶-2-基甲基次膦酸，[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]-二乙氧基甲基次膦酸，[(2R*，5S*)-5-(3，4-二氯苯基)-嗎啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，[(2R*，5S*)-5-芐基嗎啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，
4-{(3R*，6S*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，4-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，4-[(3R*，6S*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，4-[(3R*，6S*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，4-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(4-碘芐基)嗎啉-2-基甲基]次膦酸，[(2R*，5S*)-5-(4-碘芐基)嗎啉-2-基甲基]-4-甲氧基苯基甲基次膦酸，環(huán)己基甲基-{(2R*，5S*)-5-[(4-乙氧基羰基)-苯基甲基]嗎啉-2-基甲基}次膦酸，4-[(3R*，6S*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-N-甲基嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，4-{(3R*，6S*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]-N-芐氧基羰基嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氮基戊基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉3-基}苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，3-[(3R*，6S*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，3-[(3R*，6S*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-3-甲基嗎啉-3-基]苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]-3-甲基嗎啉-3-基}苯甲酸，
5-乙酰氨戊基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，芐基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二-氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，二乙氧基甲基-[(2R*，5S*)-5-(6-氧-1，6-二氫吡啶-3-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，環(huán)己基甲基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，5-乙酰氨戊基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，丁基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，二乙氧基甲基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，芐基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，4-甲氧基苯基甲基-[(2R*，5S*)-5-(2-氧-1，2-二氫吡啶-4-基)-嗎啉-2-基甲基]次膦酸，2-{(3R*，6S*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-{(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，2-[(3R*，6S*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，2-[(3R*，6S*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(環(huán)己基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基苯基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-[(3R*，6S*)-6-[(二乙氧基甲基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-{(3R*，6S*)-6-[(5-乙酰氨戊基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基甲基}苯甲酸，3-[(3R*，6S*)-6-(丁基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，3-[(3R*，6S*)-6-(芐基羥基膦酰甲基)-嗎啉-3-基甲基]苯甲酸，芐基-{(2R*，5S*)-5-[4-([1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}次膦酸，丁基-{(2R*，5S*)-5-[4-(-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}次膦酸，1-(4-{(3R*，6S*)-6-[(4-甲氧基芐基)羥基膦酰甲基]嗎啉-3-基}苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸，{(2R*，5S*)-5-[4-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}環(huán)己基甲基次膦酸，{(2R*，5S*)-5-[3-(3-氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}環(huán)己基甲基次膦酸，二乙氧基甲基-{(2R*，5S*)-5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]嗎啉-2-基甲基}次膦酸。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其藥用可接受的鹽具有很有價值的藥理性能。它們表現(xiàn)出結(jié)合GABAB受體的效應(yīng)，已發(fā)現(xiàn)它們在該受體上是GABA(γ-氨基丁酸)的拮抗劑。論及機(jī)理，對GABAB受體的拮抗作用可增加快速興奮的氨基酸介質(zhì)即谷氨酸和天冬氨酸的釋放，從而改善腦內(nèi)的信息加工。這與測試結(jié)果一致，所述拮抗劑破壞了海馬中遲突觸后的抑制潛能(因GABAB機(jī)理)，從而容許更快的神經(jīng)脈沖傳遞結(jié)果。
還發(fā)現(xiàn)用抗抑郁劑慢性治療和重復(fù)電擊增加了鼠的大腦皮質(zhì)中GABAB受體的數(shù)量。根據(jù)受體理論，用GABAB拮抗劑慢性治療應(yīng)有相同的效果。由此及其它原因，GABAB拮抗劑可用作抗抑郁劑。
本發(fā)明的GABAB拮抗劑在鼠的大腦皮質(zhì)膜上與GABAB受體相互作用，IC50值為10-7至10-10M(mol/L)。與GABAB激動劑如氯苯氨丁酸相反，它們不加強(qiáng)去甲腎上腺素對鼠大腦皮質(zhì)區(qū)的腺苷酸環(huán)化酶的刺激，而作為氯苯氨丁酸作用的拮抗劑。該拮抗劑不僅表現(xiàn)出對氯苯氨丁酸的拮抗作用，而且有作為內(nèi)源性GABA的拮抗劑的獨(dú)立作用。
由于它們有極好的GABAB拮抗性能，所以本發(fā)明的化合物適用于治療或預(yù)防以刺激GABAB受體為特征的疾病。因此它們適用作nootropics、抗抑郁劑和抗焦慮劑，例如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如焦慮、抑郁癥、大腦機(jī)能不全、“小發(fā)作”型癲癇即兒童和青春期的失神癲癇、非典型失神如Lennox-Gastant綜合癥的治療中，在需要增強(qiáng)認(rèn)知能力的疾病的治療中，和用作氯苯氨丁酸的解毒劑。
其中Ry為氫的式I化合物可這樣制備在堿存在下，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)，得到式IV化合物，式II為
其中R4為前面所定義的R1但R4不能被羧基取代，和Rx如前面所定義但不能被羧基取代；式III為
其中R2如前面所定義，X為鹵素如氯或溴，和R5為C1-C8烷基如正己基、正辛基，優(yōu)選C1-C4烷基如甲基、乙基、異丙基或異丁基，特別是乙基；式IV為
其中R4和Rx如式II中所定義；然后，需要時，進(jìn)行一或多個取代反應(yīng)改變R4和/或Rx中取代基的性質(zhì)，和/或?qū)4和/或Rx中的酯取代基水解成羧基，和/或?qū)Ⅴセ?OR5轉(zhuǎn)化成-OH。
通過適當(dāng)選擇堿和反應(yīng)條件，可以一步法實現(xiàn)式II和III化合物的反應(yīng)，先進(jìn)行氨基的單烷基化，然后環(huán)化。優(yōu)選地，為避免由氨基的雙烷基化所致復(fù)雜性，分兩步進(jìn)行反應(yīng)。第一步，在70至110℃的溫度下將弱堿例如受阻胺如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)緩慢加入式II和III化合物在溶劑(優(yōu)選烴如苯、甲苯或二甲苯)的混合物中，得到下式的新中間產(chǎn)物
其中R2、R4、R5和Rx如前所定義。然后在比其生成中所用的條件更苛刻的條件下用堿處理該中間體，例如在較高溫度下用相同的堿處理，或優(yōu)選在10至50℃的溫度下用較強(qiáng)的堿如堿金屬氫化物處理。用堿處理該中間體可在溶劑(優(yōu)選烴如甲苯、苯或二甲苯)中進(jìn)行。
式V的中間體化合物本身也可用作藥物，例如用于治療或預(yù)防以刺激GABAB受體為特征的疾病，特別是以脫酯形式，即其中作為烷基的R5已被氫取代，和R4和/或Rx中的羧酸酯基已轉(zhuǎn)化成羧基。因此，本發(fā)明包括以下式VA的新化合物或其鹽或酯
其中R1、R2和Rx如前所定義。
其中Rx和/或R1或R4分別在芳環(huán)或雜芳環(huán)上含有氰基取代基的式I或IV化合物可由堿金屬氰化物與其中Rx和/或R1或R4分別在芳環(huán)或雜芳環(huán)上含有鹵素取代基的式I或IV化合物反應(yīng)制備，上述化合物可由其中Rx和/或R1或R4分別在芳環(huán)或雜芳環(huán)上含有氨基的式I或IV化合物重氮化、然后與堿金屬鹵化物反應(yīng)制備，上述化合物可由其中Rx和/或R1或R4分別在芳環(huán)或雜芳環(huán)上含有硝基的式I或IV化合物還原制備。所有這些反應(yīng)均可用已知方法進(jìn)行。
其中Rx和/或R1或R4分別含有酯化的羧基取代基的式I或IV化合物也可分別由式I或IV的其它化合物制備。例如，它們可用已知方法在作為催化劑的鈀配合物存在下使其中Rx和/或R1或R4分別在芳環(huán)或雜芳環(huán)上含有鹵素取代基的式I或IV化合物與一氧化碳反應(yīng)制備。
其中Rx和/或R1含有羧基取代基的式I化合物可用常規(guī)水解方法水解其中Rx和/或R1或R4分別含有酯化羧基取代基的式I或IV化合物制備。
而當(dāng)式IV或V化合物中R4含有酯化的羧基時，其可用常規(guī)方法水解成自由的羧基。當(dāng)式IV化合物中的R4在芳環(huán)或雜芳環(huán)上含有硝基時，該基團(tuán)可依次通過還原轉(zhuǎn)化成氨基，通過氨基的重氮化再與堿金屬鹵化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹵素，通過鹵素與堿金屬氰化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氰基，通過氰基的水解轉(zhuǎn)化成羧基，這些反應(yīng)可方便地用已知方法進(jìn)行。
可用適合的堿性或酸性試劑處理將式IV或V化合物中的酯基-OR5轉(zhuǎn)化成-OH，所述試劑如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鋰，堿金屬鹵化物特別是堿金屬溴化物或碘化物如溴化鋰或碘化鈉，硫脲，堿金屬苯硫酚鹽如苯硫酚鈉，或質(zhì)子酸或路易斯酸如無機(jī)酸例如鹽酸，或三-低級烷基-鹵代硅烷例如三甲基氯硅烷。置換反應(yīng)可在不存在或存在溶劑的情況下，如需要在密閉容器中加熱或冷卻和/或在惰性氣氛下進(jìn)行。
式IV或V化合物中的酯基-OR5轉(zhuǎn)化成-OH也可這樣進(jìn)行在水解條件下用酸處理，特別是用無機(jī)酸如氫鹵酸例如鹽酸(以稀釋或濃縮的水溶液形式使用)處理；或用有機(jī)鹵化甲硅烷如碘化或溴化三甲硅烷處理，如需要隨后進(jìn)行水解。該反應(yīng)優(yōu)選在升溫下進(jìn)行，例如使反應(yīng)混合物保持在回流溫度下，適當(dāng)時使用有機(jī)稀釋劑在密閉容器中和/或在惰性氣氛下進(jìn)行。
在某些可商購的例子中，式II化合物為例如(R)-和(S)-苯基甘氨醇(glycinol)。式I I化合物可通過式R4C(Rx)(NH2)COOH(其中R4和Rx如前面式II中所定義)的氨基羧酸在三氟化硼配合物如三氟化硼合乙醚存在下與硼烷二甲硫反應(yīng)還原而制備。該反應(yīng)可用已知方法進(jìn)行。以此方法可制備新的式II化合物，其中(i)R4為碘芐基，特別是4-碘芐基，和Rx為氫，及(ii)R4為苯基和Rx為異丙基。
其中R4被硝基取代的式II化合物可由其中R4未被取代的式R4C(Rx)(NH2)COOH的氨基羧酸制備硝化將硝基引入R4中；將該產(chǎn)物中的氨基轉(zhuǎn)化成保護(hù)的氨基，例如通過與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)生成氨基甲酸叔丁酯基團(tuán)；酯化該保護(hù)產(chǎn)物中的羧基，例如通過轉(zhuǎn)化成甲酯；然后用適合的還原劑如堿金屬硼氫化物處理使酯基還原成-CH2OH；最后用酸處理除去氨基保護(hù)基團(tuán)再形成自由的氨基。這些反應(yīng)可用已知方法或其較小的變形進(jìn)行。其中R4為硝基苯基的已知式II化合物可通過此反應(yīng)序列制備。
式II化合物也可通過斯特雷克爾合成制備，其中式R4C(＝O)Rx(其中R4和Rx如前面所定義)的醛或酮與式R6NH2化合物(其中R6為氫或C1-C8烷基，所述烷基可任選地被未取代或例如被羥基或C1-C4烷氧基取代的C6-C10芳基取代)和堿金屬氰化物反應(yīng)，得到式VI化合物
其中R4、R6和Rx如前面所定義；式VI化合物在酸存在下與式R7OH的醇(其中R7為C1-C10烷基，例如正己基、2-乙基己基、正辛基或癸基，優(yōu)選C1-C4烷基如甲基、乙基、異丙基或正丁基，特別是甲基或乙基)反應(yīng)，生成式VII化合物
其中R4、R6、R7和Rx如前面所定義；當(dāng)R6不是氫時，用已知方法從式VII化合物中除去R6，得到式VIII化合物
其中R4、R7和Rx如前面所定義，例如，當(dāng)R6為任選地取代的芐基時，通過在有機(jī)酸如乙酸存在下催化氫化得到以其與有機(jī)酸的鹽形式的式VIII化合物；式VIII化合物與氨基保護(hù)劑如二碳酸叔丁酯反應(yīng)將氨基轉(zhuǎn)化成被保護(hù)的氨基；與適合的還原劑如堿金屬硼氫化物反應(yīng)使被保護(hù)化合物中的酯基-COOR7還原成-CH2OH；最后除去保護(hù)基形成自由氨基。該反應(yīng)序列可用已知方法或其較小變形進(jìn)行。當(dāng)R4被羧酸酯基取代時，生成的被保護(hù)的氨基應(yīng)為一種基團(tuán)如氨基甲酸叔丁酯基團(tuán)，其將允許酯基-COOR7還原成-CH2OH而保留R4中的酯基，然后可通過反應(yīng)(例如在非水介質(zhì)中)除去，該反應(yīng)保留R4中的酯基。
在上述斯特雷克爾合成的變形中，可使式VI化合物經(jīng)酸解(例如使用常規(guī)方法)將所示氰基轉(zhuǎn)化成羧基，所得氨基羧酸可在三氟化硼配合物如三氟化硼合乙醚存在下與硼烷二甲硫反應(yīng)(例如用已知方法)還原成式II化合物。
據(jù)信其中R4為3-甲氧基羰基苯基的式II、VI、VII或VIII化合物本身是新的，可通過如上所述的反應(yīng)序列由式R4C(＝O)Rx的醛或酮制備。相信其中R4為3，4-二氯苯基和R7為C1-C10烷基的式II或VIII化合物也是新的。
相信其中R4為如上所定義的一價芳族基和Rx為未取代或取代的烴基的式II化合物是新的，但除以下式II化合物之外其中R4為苯基和Rx為甲基、氯甲基、乙基、-(CH2)3SCH3、烯丙基或羥甲基的式II化合物，其中Rx為氨甲基和R4為苯基、對羥苯基或?qū)籽趸交氖絀I化合物，其中Rx為羥甲基和R4為4-癸基苯基或5-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]-2-羥苯基的式II化合物，其中R4為4-甲氧基苯基和Rx為乙基的式II化合物，和其中R4為2，4-二氯苯基和Rx為N-三唑甲基的式II化合物。
相信其中R4為如上所定義的一價芳脂基和Rx為如上所定義的未取代或取代烴基但非羥甲基的式II化合物是新的，但除以下式II化合物之外其中Rx為甲基和R4為芐基、4-氯芐基、3，4-二氯芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-苯乙基、1，3-苯并二氧雜(dioxol)-5-甲基、3-苯基-氨丙基、α-羥芐基、α-羥-α-甲基芐基、或α-羥-α-甲基-4-硝芐基的式II化合物，和其中R4為芐基和Rx為烯丙基或-CH2CH2SCH3的式II化合物。
相信其中R4為碘芐基特別是4-碘芐基和Rx為氫或如上所定義的未取代或取代烴基的式II化合物也是新的。
相信除R2為甲基和R5為乙基的化合物之外的式III化合物是新的，這些新的式III化合物特別是其中R2為環(huán)烷基烷基如環(huán)己基甲基的那些化合物可如下制備使式IX化合物與式X化合物在甲硅烷基化劑如酰胺的雙(三烷基甲硅烷基)衍生物存在下反應(yīng)，式IX為
式X為X-CH＝CH-CH2-X X其中R2、R5和X如前面所定義，甲硅烷基化劑與式IX化合物反應(yīng)生成P(III)甲硅烷基化合物，再與式X化合物反應(yīng)。該反應(yīng)可在0至50℃的溫度下進(jìn)行；優(yōu)選在溶劑例如烴如甲苯或鹵代烴如二氯甲烷中進(jìn)行。
式IX的酯可如下制備使式XI的被保護(hù)的次膦酸酯與式XII化合物反應(yīng)得到式XIII化合物，式XI為
其中R5如前面所定義和Q為P-H-保護(hù)基，式XII為R2Z其中R2如前面所定義和Z為離去部分，式XIII為
再用氫置換式XIII化合物中的保護(hù)基Q。
離去部分Z可以為例如鹵原子或有機(jī)磺酸酯基團(tuán)。優(yōu)選Z為氯、溴、碘，或甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨セ鶊F(tuán)。式XI和XII化合物之間的反應(yīng)和式XIII化合物上的去保護(hù)反應(yīng)可用已知方法進(jìn)行，例如EP0569333中所述。
式XI的被保護(hù)的次膦酸酯可由已知方法制備，例如US4 933 478中所述。式XII化合物可商購或可由已知方法制備。
式X化合物為二鹵代烯烴，可商購或可由已知方法制備。
其中Ry為Rya的式I化合物可如下制備使其中Ry為氫的式I化合物與式RyaZ化合物(其中Rya和Z如前面所定義)反應(yīng)，或者用式RybCHO的醛(其中Ryb為氫或前面所定義的Rya)和將亞胺還原成胺的還原劑如氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原性烷基化。這些反應(yīng)可用常規(guī)方法進(jìn)行。
其中Ry為NH-保護(hù)基的式I化合物可這樣制備使其中Ry為氫的式I化合物與已知試劑反應(yīng)引入要求的保護(hù)基。例如，當(dāng)保護(hù)基為?；鶗r，可使其中Ry為氫的式I化合物與?；u或羧酸酐如乙酰氯、乙酸酐或苯甲酰氯反應(yīng)，例如用已知方法。當(dāng)保護(hù)基為烷氧基羰基或芳烷氧基羰基時，可使其中Ry為氫的式I化合物與烷氧基碳酰鹵、芳烷氧基碳酰鹵、烷基二碳酸酯或芳烷基二碳酸酯如氯甲酸芐酯或二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，例如用已知方法。
一般地，其中Ry為Rya或NH-保護(hù)基的式I化合物也可通過上述用于制備其中Ry為氫的式I化合物的方法制備，該方法中式II化合物被以下式IIA化合物替代
其中R4和Rx如前面式II中所定義和Ry為Rya或NH-保護(hù)基，式IIA化合物與式III化合物在堿存在下反應(yīng)直接得到以下式IVA化合物
其中R4和Rx如前面式II中所定義，R2和R5如前面所定義和Ry為前面所定義的Rya或NH-保護(hù)基。此反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，溶劑通常為烴如苯、甲苯或二甲苯，一般在比式II和III化合物反應(yīng)所用條件更苛刻的條件下進(jìn)行，例如用氫化鈉作為堿并在10至70℃的溫度下。如需要，在該反應(yīng)之后可進(jìn)行一或多個取代反應(yīng)改變R4和/或Rx中取代基的性質(zhì)，和/或?qū)4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或?qū)Ⅴセ?OR5轉(zhuǎn)化成-OH。
式I化合物也可如下制備反應(yīng)下式XIV化合物
將所示伯羥基轉(zhuǎn)化成如前所定義的離去部分Z，從而進(jìn)行環(huán)化得到下式XV化合物
其中R2、R4、R5、Rx和Ry如前面所定義，然后，如需要，用氫置換作為NH-保護(hù)基的Ry，和/或進(jìn)行一或多個取代反應(yīng)改變R4和/或Rx中取代基的性質(zhì)，和/或?qū)4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或?qū)Ⅴセ?OR5轉(zhuǎn)化成-OH。
可用已知方法將式XIV化合物中的伯羥基轉(zhuǎn)化成Z。例如，當(dāng)Z為碘原子時，可在0至50℃下在溶劑如乙腈或四氫呋喃中使式XIV化合物與三苯基膦、咪唑和碘反應(yīng)實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化；當(dāng)Z為三氟甲磺酸酯基時，可在-100至50℃下在吡啶中使式XIV化合物與三氟甲磺酸酐反應(yīng)實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化。
用氫置換作為NH-保護(hù)基的Ry可用除去-NH保護(hù)基的已知方法進(jìn)行。例如，當(dāng)Ry為?；缫阴；虮郊柞；鶗r，可通過與鹽酸水溶液反應(yīng)實現(xiàn)氫的置換；當(dāng)Ry為三氟乙酰基時，可通過與碳酸鉀水溶液反應(yīng)實現(xiàn)氫的置換。
式XV化合物的其它任選的后續(xù)反應(yīng)可如前面對式IV化合物的相應(yīng)反應(yīng)所述進(jìn)行。
式XIV化合物(據(jù)信它們本身是新的)可如下制備式II化合物與以下式XVI化合物在受阻堿存在下反應(yīng)
其中R2、R5和Z如前面所定義，得到以下式XVII化合物
其中R2、R4、R5和Rx如前面所定義，再用如前面所定義的NH-保護(hù)基Ry置換與氮相連的所示氫，例如用已知方法如前面所述的那些方法。式II和XVI化合物之間的反應(yīng)可例如在20至100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在有機(jī)溶劑如醇特別是乙醇中進(jìn)行。所述受阻堿可以是例如二氮雜二環(huán)化合物如1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或優(yōu)選叔胺如二環(huán)己基(乙基)胺，或特別是二異丙基乙胺。
式XVI化合物可用J.Med.Chem，1995，38，3313中所述方法制備。
式XIV或XVII化合物本身可用作藥物，例如在以GABAB受體刺激為特征的疾病的治療和預(yù)防中，特別是以脫酯形式，即其中作為烷基的R5已被氫置換和R4和/或Rx中的任何羧酸酯基已轉(zhuǎn)化成羧基，例如用已知方法。因此，本發(fā)明包括下式的新化合物或其鹽或酯
其中R1、R2、Rx和Ry如前面所定義。
以鹽形式獲得的本發(fā)明化合物可以本身已知的方式轉(zhuǎn)化成游離化合物，例如用堿如堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽、或氨，或前面提及的另一種成鹽堿處理；或用酸如無機(jī)酸例如鹽酸，或前面提及的另一種成鹽酸處理。
本發(fā)明的鹽可以本身已知的方式轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的不同鹽；例如可用在適合溶劑中的適合的另一種酸的金屬鹽如鈉鹽、鋇鹽或銀鹽處理轉(zhuǎn)化酸加成鹽，其中生成的無機(jī)鹽不溶于所述溶劑，從而從反應(yīng)平衡中排出，堿鹽可通過釋放游離酸再轉(zhuǎn)化成鹽轉(zhuǎn)化。
式I化合物(包括它們的鹽)也可以水合物形式獲得或者可包括結(jié)晶所用溶劑。
由于自由形式和其鹽形式的新化合物之間的密切關(guān)系，適當(dāng)時和范圍允許時，本文中自由化合物及其鹽也任選地分別理解為相應(yīng)的鹽和自由化合物。
對于式I化合物，及其制備中的中間體，非對映混合物和外消旋物的混合物可以已知方式根據(jù)它們成分間的物理-化學(xué)差別，例如通過色譜法和/或分級結(jié)晶，分別分離成純的非對映異構(gòu)體和外消旋物。
所得外消旋物也可通過已知方法解析成旋光對映體，例如通過從旋光性溶劑中重結(jié)晶，利用微生物或，通過所得非對映混合物或外消旋物與旋光性輔助化合物反應(yīng)，例如根據(jù)式I化合物中所含酸性、堿性或可官能改性的基團(tuán)，與旋光性酸、破或旋光性醇反應(yīng)，形成非對映鹽或官能衍生物如酯的混合物，分離成非對映體與可以通常方式釋放的所要對映體。適用于此用途的堿、酸和醇為例如旋光性生物堿如馬錢子堿、辛可寧或番木鱉堿、或D-或L-(1-苯基)乙胺、3-甲基哌啶、麻黃堿、苯異丙胺和可通過合成獲得的類似堿，旋光性羧酸或磺酸如奎尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二鄰甲苯酰酒石酸、D-或L-蘋果酸、D-或L-扁桃酸、或D-或L-樟腦磺酸，或旋光性醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
式I、VA或XVIII化合物可各向同性地標(biāo)記，特別是用11C、14C、2H、3H或125I，用于診斷。
式I、VA或XVIII化合物可以例如包括治療有效量的活性成分的藥物組合物形式使用，適當(dāng)時與適用于腸胃內(nèi)例如口服或腸胃外給藥的藥用可接受的載體一起使用，所述載體可以是固體或液體和有機(jī)或無機(jī)載體。例如，使用含有活性成分及稀釋劑和/或潤滑劑的片劑或明膠膠襄，稀釋劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素，潤滑劑如硅石、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。片劑也可含有粘合劑例如硅鋁酸鎂、淀粉(如玉米、小麥、稻子或木薯淀粉)、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮，如需要可含有分散劑如淀粉、瓊脂、藻酸或其鹽如藻酸鈉，和/或起泡混合物，或吸收劑、色料、香料和增甜劑。式I化合物也可以腸胃外給藥的組合物形式或以注射液形式使用。這種溶液優(yōu)選為等滲壓水溶液或懸浮液，例如在包括活性成分單獨(dú)或與載體如甘露糖醇一起冷凍干燥的組合物情況下，可在使用前制備溶液。藥物組合物可被消毒和/或可包括賦形劑，例如保存劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。如需要可包括其它藥理活性物質(zhì)的本發(fā)明藥物組合物可以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、造粒、成型、溶解或凍干方法，可包括約0.1至100％活性成分，特別是約1至約50％，在凍干的情況下，最高約100％活性成分。
本發(fā)明還涉及式I、VA或XVIII化合物或其鹽或酯的用途，優(yōu)選以藥物組合物形式。
劑量可取決于各種因素，如給藥方式、種類、年齡和/或個體情況。在口服的情況下，每天的服用劑量可為約1至約50mg/kg，特別是5至約25mg/kg，對于體重約70kg的熱血動物，優(yōu)選約70mg至約3500mg，特別是約350至約1750mg，便于分成2至6、例如3或4份單劑量。
因此，本發(fā)明包括熱血哺乳動物特別是人類中以刺激GABAB受體為特征的疾病的治療或預(yù)防方法，包括給所述熱血哺乳動物施用式I、VA或XVIII化合物或其藥用可接受的鹽或酯。
以下實施例說明本發(fā)明。
實施例中所用化合物D如下制備。在以后的式中，Boc代表叔丁氧基羰基。
將苯基甘氨酸(42g)溶解于濃硫酸(210ml)中并將溶液冷卻至0℃。將發(fā)煙硝酸(15.5ml)經(jīng)30分鐘滴入該冷溶液中，混合物在0℃下再攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌18小時。將所得溶液倒在1升冰上，加入約875ml 10M氫氧化鈉水溶液仔細(xì)調(diào)節(jié)至pH7，同時保持溶液的溫度低于20℃。所得混合物在室溫下攪拌3小時，濾出所得沉淀。將沉淀物用水洗三遍，從1升水中重結(jié)晶得到3-硝基苯基甘氨酸，熔點(diǎn)165-166℃。
將3-硝基苯基甘氨酸(5g)加入甲醇(200ml)和三乙胺(20ml)的混合物中，將混合物在室溫下劇烈攪拌10分鐘。加入二碳酸二叔丁酯(11.13g)，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時。將所得溶液冷卻至室溫，然后在減壓下濃縮至干得到深橙色殘余物。用快速色譜法[硅膠，CH2Cl2(95％)，CH3OH(2.5％)，CH3COOH(2.5％)]提純殘余物，得到化合物A，為橙色泡沫。
化合物A
13Cnmr(100MHz；CDCl3)δ(ppm)27.9(q)，58.2(d)，82.6(s)，122.4(d)，123.0(d)，129.5(d)，133.0(d)，140.4(s)，148.2(s)，156.8(s)，172.1(s).
將化合物A(14.54g)和對甲苯磺酸(1.87g)的甲醇(200ml)溶液在室溫下攪拌24小時。加入乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液，分離有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，和過濾，濾出液在減壓下蒸發(fā)。所得產(chǎn)物用快速色譜法[硅膠，己烷∶乙酸乙酯(2∶1)]提純，得到化合物B，為黃色固體，熔點(diǎn)＝86℃，化合物B
分析計算C14H18N2O6；C，54.19；H，5.85；N，9.03％。
測得C，54.32；H，6.00；N，8.93％。
將硼氫化鈉(2.33g)的無水乙醇(30ml)溶液滴入室溫下攪拌的化合物B(9.57g)的無水乙醇(120ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入冰乙酸破壞過量的硼氫化鈉。在減壓下除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(3×50ml)研制。將混合的乙酸乙酯相蒸干，然后殘余物與甲苯(3×50ml)共蒸。所得殘余物用快速色譜法[硅膠，乙酸乙酯∶己烷(1∶1)]提純，得到化合物C，熔點(diǎn)＝100℃，化合物C
分析計算C13H18N2O5；C，55.31；H，6.43；N，9.92％。
測得C，55.25；H，6.63；N，9.76％。
向冷卻至0℃裝有化合物C(5g)的燒瓶中加入三氟乙酸(60ml)。所得溶液在0℃攪拌20分鐘，然后升至室溫，再攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，殘余物用離子交換色譜法(Dowex 50WX 2-200(H+形)樹脂，洗脫液3％氫氧化銨水溶液)提純，得到化合物D，為淺棕色泡沫?；衔顳
分析計算C8H10N2O3；C，52.74；H，5.53；N，15.38％。
測得C，53.12；H，5.75；N，15.07％。
13C nmr(100MHz；MeOH)δ(ppm)58.0(d)，68.2(t)，122.8(d)，123.1(d)，130.4(d)，134.5(d)，146.3(s)，149.6(s).
實施例中所用化合物G如下制備將氰化鈉(4.9g，0.1M)和氯化銨(5.88g，0.11M)在室溫下的水(20ml)中攪拌。經(jīng)1分鐘滴加3，4-二氯苯甲醛(17.5g，0.1M)的甲醇(30ml)溶液。加入氨水溶液(10ml，比重0.88)，在室溫下攪拌反應(yīng)3小時。加入乙酸乙酯，分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物溶解于乙酸乙酯中，并重復(fù)地用2N鹽酸萃取。用氨水溶液將混合的水層調(diào)節(jié)至pH9，再用乙酸乙酯重復(fù)地萃取?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和減壓蒸發(fā)，得到橙色油，用快速色譜法在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液提純，得到化合物G，m.p.64-65℃，化合物G
測得C，47.81；H，2.99；N，13.92％。
C8H6Cl2N2要求C，47.79；H，3.01；N，13.93％。
實施例中所用化合物J如下制備用與化合物G的制備所述基本相同的方法，使3-溴-苯甲醛(18.5g，0.1M)、氰化鈉(4.9g，0.1M)、氯化銨(5.9g，0.11M)和氨水溶液(10ml，比重0.88)在甲醇/水(30ml/20ml)中的混合物在室溫下反應(yīng)24小時，得到化合物H，為紅/棕色蠟狀固體。
化合物H
13C nmr(100MHz；CDCl3)δ(ppm)46.6(d)，120.4(S)，122.9(S)，125.2(d)，129.7(d)，130.5(d)，132.1(d)，138.3(S).
化合物H(10.5g，49.8mM)在6M鹽酸(200ml)中的混合物加熱回流68小時。潷析出上層清液，冷卻至室溫，用氨水溶液調(diào)節(jié)至pH7。過濾收集沉淀產(chǎn)物，水洗和干燥。用乙酸乙酯研制，然后干燥，得到化合物J，為棕色固體，m.p.201-204℃(dec)。
化合物J
13C nmr(100MHz；CD3OD)δ(ppm)56.9(d)，124.0(S)，128.1(d)，132.2(2×d)，134.0(d)，136.0(S)，170.1(S).實施例1化合物1
將3-甲氧基羰基苯甲醛(1.6g，10.0mM)的甲醇(10ml)溶液加入鹽酸4-甲氧基芐胺(1.7g，10.0mM)和氰化鈉(0.490g，10.0mM)的水(10ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(20ml)并用二氯甲烷萃取混合物。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸干，得到一種油，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液通過硅膠色譜法提純，得到化合物1。
分析計算C18H18N2O3；C，69.66；H，5.85；N，9.03％。
測得C，69.40；H，5.94；N，8.73％。
13C nmr(100MHz；CDCl3)δ(ppm)50.6(t)，52.2(q)，52.8(d)，55.2(q)，114.0(d)，118.3(s)，128.3(d)，129.0(d)，129.6(d)，129.8(s)，130.1(d)，130.9(s)，131.6(d)，135.3(s)，159.1(s)，166.2(s).
實施例2化合物2
使化合物1(7g，22.56mM)的甲醇(75ml)溶液冷卻至0℃并用氯化氫氣體飽和。飽和后，將反應(yīng)混合物保存在-20℃下4天，然后減壓下濃縮至原體積的四分之一。加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到一種油。在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液通過快速色譜法提純，得到化合物2，為一種油。
31C nmr(100MHz；CDCl3)δ(ppm)50.7(t)，52.1(q)，52.3(q)，55.2(q)，63.8(d)，113.7(d)，128.69(d)，128.72(d)，129.2(d)，129.4(d)，130.5(s)，131.2(s)，132.0(d)，138.5(s)，158.7(s)，166.7(s)，172.9(s).
實施例3化合物3
使化合物2(8.0g，23.3mM)和鈀黑(2.0g)在冰乙酸(50ml)和甲醇(50ml)中的混合物在室溫下氫化4小時。通過薄層色譜法(tlc)檢驗完全反應(yīng)后，過濾該混合物并使濾出液減壓蒸發(fā)。殘余物與甲苯(3×20ml)共蒸三次，然后在硅石上用乙酸乙酯作為洗脫液通過快速色譜法提純，得到化合物3，為淺黃色油。
分析計算C13H17NO6；C，55.12；H，6.05；N，4.94％。
測得C，55.46；H，5.99；N，5.05％。
13C nmr(100MHz；CDCl3)δ(ppm)20.8(q)，52.1(q)，52.5(q)，57.9(d)，127.9(d)，128.9(d)，129.3(d)，130.7(s)，131.4(d)，139.9(s)，166.6(s)，173.5(s)，175.9(s).
實施例4化合物4
步驟1將二碳酸二叔丁酯(4.5g，20.83mM)的甲醇(10ml)溶液加入劇烈攪拌的化合物3(3.1g，10.9mM)和三乙胺(10ml，71.75mM)的甲醇(40ml)溶液中。然后在60℃加熱該混合物30分鐘，冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫液提純，得到化合物E，m.p.88-90℃。
化合物E
分析計算C16H21NO6；C，59.43；H，6.55；N，4.33％。
測得C，59.54；H，6.72；N，4.32％。
步驟2將硼氫化鈉(800mg，21.2mM)分八等份以30分鐘的間隔加入攪拌的化合物E(3.2g，9.9mM)的甲醇(50ml)溶液中。完全反應(yīng)(tlc)時，用冰乙酸破壞剩余的硼氫化鈉，減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到油狀固體。該殘余物與甲苯(2×20ml)共蒸并與乙酸乙酯一起研制。在減壓下蒸發(fā)乙酸乙酯萃取物，得到無色油，通過快速色譜法在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液提純，得到化合物F，m.p.102-104℃。
化合物F
分析計算C15H21NO5；C，61.01；H，7.17；N，4.74％。
測得C，61.11；H，7.23；N，4.70％。
步驟3將三氟乙酸(3.0ml，39.17mM)加入在室溫氬氣下攪拌的化合物F(2.2g，7.45mM)在干二氯甲烷(25ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌5小時。完全反應(yīng)(tlc)時，在不加熱的情況下減壓蒸發(fā)該混合物，殘余物與氯仿(2×20ml)共蒸。在高真空下干燥后，殘余物通過離子交換色譜法在Amberlyst A21樹脂上用水作為洗脫液提純，得到化合物4，為無色油。
測得C，58.98；H，6.7 3；N，6.53％。
C10H13NO3·1/2H2O要求C，58.8；H，6.91；N，6.86％。
13C nmr(100MHz；CD3OD)δ(ppm)52.6(q)，58.1(d)，67.4(t)，129.1(d)，129.8(2×d)，131.6(s)，132.9(d)，142.4(s)，168.2(s).
實施例5化合物5
使化合物G(1.4g，5.98mM)的甲醇(20ml)溶液冷卻至0℃并用氯化氫氣體飽和。飽和后，將反應(yīng)混合物保存在-20℃下2天。減壓下除去溶劑，殘余物與甲醇(3×20ml)共蒸。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)相。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和減壓蒸發(fā)得到一種油，在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液通過快速色譜法提純，得到化合物5。
測得C，46.12；H，3.85；N，6.09％。
C9H9Cl2NO要求C，46.18；H，3.88；N，5.98％。
13C nmr(100MHz；CDCl3)δ(ppm)52.5(q)，57.5(d)，126.2(d)，128.9(d)，130.8(d).131.9(s)，132.6(s)，140.2(s)，173.4(s).
實施例6化合物6
用與實施例4中化合物E的制備中所述基本相同的方法，使化合物5(6.0g，25.63mM)、二碳酸二叔丁酯(11.19g，51.26mM)和三乙胺(20ml，143.50mM)在甲醇(200ml)中反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過色譜法在硅石上用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液提純，得到化合物6，為黃色固體，m.p.90-92℃。
測得C，50.55；H，5.16；N，4.08％。
C14H17Cl2NO4要求C，50.32；H，5.13；N，4.19％。
實施例7化合物7
向化合物6(6.78g，20.28mM)的無水乙醇(100ml)溶液中滴加硼氫化鈉(1.15g，30.43mM)的無水乙醇(30ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)6小時，然后在室溫下靜置48小時。在減壓下除去溶劑，殘余物在硅石上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫液通過快速色譜法提純，得到化合物7，為白色固體，m.p.113-114℃。
測得C，51.21；H，5.69；N，4.43％。
C13H17Cl2NO3要求C，51.00；H，5.60；N，4.57％。
實施例8化合物8
用與由化合物C制備化合物D中所述基本相同的方法，使化合物7(4.7g，15.35mM)與三氟乙酸(75ml)反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過離子交換色譜法在Dowex50WX 2-200(H+形式)樹脂上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作為洗脫液提純，得到化合物8，為乳色固體，m.p.65-67℃。
測得C，46.61；H，4.37；N，6.59％。
C8H9Cl2NO要求C，46.63；H，4.40；N，6.80％。
實施例9化合物9
在氬氣下向如EP0569333中所述制備的18.22g環(huán)己基甲基次膦酸乙酯在100ml干CH2Cl2中的溶液中，滴加雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(28.51ml)。溶液在室溫下攪拌1小時，然后加入磷酸三甲酯(13.42ml)，再加入1，3-二溴丙烯(順/反異構(gòu)體的混合物)(9.57ml)。將該溶液在室溫下攪拌18小時后，注入飽和的NaHCO3水溶液(100ml)中，攪拌10分鐘。產(chǎn)物用CH2Cl2(3×50ml)萃取，混合的有機(jī)萃取液用鹽水洗，然后用MgSO4干燥，和過濾。濾出液在減壓下蒸發(fā)，然后在80℃、0.45mmHg下蒸發(fā)除去過量的磷酸三甲酯。殘余物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯)提純，產(chǎn)生化合物9，為順和反異構(gòu)體的混合物。
31P nmr(162MHz，CDCl3)δ(ppm)51.1 and 52.2.
實施例10化合物10
(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.88g，6.47mM)和化合物9(1.0g，3.23mM)在甲苯(10ml)中的混合物加熱回流。以30分鐘的間隔分十等份加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.48ml，3.23mM)。再加熱回流反應(yīng)1小時，在室溫下放置過夜。過濾該混合物，濾出液在減壓下蒸發(fā)，得到黃色油，通過快速色譜法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液提純，得到化合物10，為磷非對映體的1∶1混合物。
31P nmr(162Hz；CDCl3)δ(ppm)43.49 and 43.55.
實施例11化合物11
用化合物10的制備中所述方法使(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(2.66g，19.4mM)、化合物9(3.0g，9.7mM)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.40g，9.7mM)在甲苯(30ml)中反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過快速色譜法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液提純，得到化合物11，為磷非對映體的1∶1混合物。
31P nmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)43.37 and 43.43.
實施例12化合物12
在氬氣下將化合物4(1.3g，6.66mM)和化合物9(2.06g，6.66mM)在甲苯/THF(25g，1∶1混合物)中的混合物加熱至80℃。經(jīng)5小時加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.52ml，9.95mM)的甲苯/THF(15ml，1∶1混合物)溶液。將混合物冷卻至室溫，放置18小時。過濾該混合物，濾出液在減壓下蒸發(fā)，得到黃色油，通過快速色譜法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液提純，得到化合物12，為磷非對映體的1∶1混合物。
31P(162MHz；CDCl3)δ(ppm)43.53 and 43.58.
實施例13化合物13
用與化合物12的制備中所述基本相同的方法，使化合物8(2.76g，13.39mM)和化合物9(4.14g，13.39mM)在甲苯/THF(50ml/4m1)中的混合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2.03g，13.39mM)的THF(6ml)溶液在110℃下反應(yīng)，得到化合物13，為磷非對映體的1∶1混合物。
31P nmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)43.73 and 43.82.
實施例14化合物14
用與化合物12的制備中所述基本相同的方法，使化合物D(3.19g，17.50mM)和化合物9(5.41g，17.50mM)在甲苯/THF(50ml/4ml)中的混合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一套7-烯(2.66g，17.5mM)的THF(6ml)溶液在110℃下反應(yīng)，得到化合物14，為磷非對映體的1∶1混合物。
31P nmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)43.60 and 43.66實施例15化合物15
將氫化鈉(0.079g，3.31mM)在干甲苯(10ml)中的懸浮液在0℃下攪拌。滴加化合物10(1.1g，3.01mM)的干甲苯(20ml)溶液。使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌20小時。加入飽和的氯化銨水溶液(5ml)，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水之間。水層用乙酸乙酯萃取，混合的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液提純，得到化合物15，為磷的非對映體混合物。
質(zhì)譜(FAB)(m+1)+m/z＝366.
31P nmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.05 and 54.63.
實施例16化合物16
用與化合物15的制備中所述基本相同的方法，使化合物11(1.20g，3.28mM)和氫化鈉(0.086g，3.61mM)在甲苯(40ml)中反應(yīng)，得到化合物16，為磷的非對映體混合物。
測得C，63.39；H，8.75；N，3.70％。
C20H32NO3P·0.75H2O要求C，6 3.39；H，8.91；N，3.70％。
31P(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.08 and 54.65.
實施例17化合物17
在室溫下攪拌化合物12(50mg，0.12mM)的干甲苯(0.5ml)溶液。以一部分加入氫化鈉(6.2mg，0.26mM)在甲苯(0.5ml)中的懸浮液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。然后用冰乙酸終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。混合的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液提純，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物17，為磷的非對映體混合物。
31P nmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.06 and 54.64.
實施例18化合物18
用與化合物15的制備中所述基本相同的方法，使化合物13(2.24g，5.15mM)和氫化鈉(0.136g，5.67mM)在甲苯(80ml)中反應(yīng)，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物18，為磷的非對映體混合物。
測得C，54.21；H，7.08；N，3.11％。
C20H30Cl2NO3P·0.5H2O要求C，54.18；H，7.05；N，3.16％。
31P nmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)53.80 and 54.40.
實施例19化合物19
用與化合物15的制備中所述基本相同的方法，使化合物14(5.38g，13.1mM)和氫化鈉(0.346g，14.41mM)在甲苯(150ml)中反應(yīng)，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物19，為磷的非對映體混合物。
31P nmr(162MHz，CDCl3)δ(ppm)53.73 and 54.33.
實施例20化合物20
向在氬氣下攪拌的化合物15(650mg，1.78mM)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加溴三甲基硅烷(0.939ml，7.12mM)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。然后加入甲醇∶水(95∶5)混合物終止反應(yīng)。在減壓下除去溶劑，得到油狀殘余物，通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作為洗脫液提純。所得產(chǎn)物在高真空(＜0.05mmHg)下干燥，得到化合物20，為白色固體，m.p.＞250℃。[α]D＝+10.8°(C＝1，CH3OH)。
測得C，63.72；H，8.44；N，4.02％。
C18H28NO3P要求C，64.08；H，8.36；N，4.15％。
31Pnmr(162MHz，D2O)δ(ppm)55.22。
實施例21化合物21
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物16(670mg，1.83mM)和溴三甲基硅烷(1.1g，7.3mM)在二氯甲烷(20ml)中反應(yīng)，得到化合物21。m.p.＞250℃。[α]D＝-10.5°(C＝1，CH3OH)。
測得C，63.62；H，8.50；N，4.05％。
C18H28NO3P要求C，64.08；H，8.36；N，4.15％。
31Pnmr(162MHz；D2O/DCl)δ(ppm)55.36。
實施例22化合物22
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物18(0.979g，2.25mM)和溴三甲基硅烷(0.89ml，6.76mM)在二氯甲烷(40ml)中反應(yīng)，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物22。m.p.＞200℃(dec)。
測得C，52.45；H，6.53；N，3.29％。
C18H26Cl2NO3P·0.25H2O要求C，52.63；H，6.50；N，3.41％。
31P nmr(202.5MHz；d4-acetic acid)δ(ppm)45.45.
Sodium salt，31P nmr(162MHz；D2O/DCl)δ(ppm)41.89.
實施例23化合物23
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物19(0.50g，1.20mM)和溴三甲基硅烷(0.48ml，3.65mM)在二氯甲烷(25ml)中反應(yīng)，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物23。m.p.128-130℃。
測得C，54.23；H，7.25；N，6.93％。
C18H27N2O5P·H2O要求C，53.99；H，7.30；N，7.00％。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)δ(ppm)37.64。
實施例24化合物24
使化合物19(2.98g，7.26mM)和10％負(fù)載于活性炭上的鈀(0.5g)在無水乙醇(150ml)中的混合物氫化18小時。過濾該混合物，蒸發(fā)濾出液。殘余物通過快速色譜法在硅石上用10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液提純，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物24為磷的非對映體混合物。m.p.115-118℃。
測得C，62.52；H，8.88；N，7.18％。
C20H33N2O3P·0.25H2O要求C，62.40；H，8.77；N，7.31％。
31P(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.16和54.72。
實施例25化合物25
將碎冰(15g)加入攪拌的化合物24(2.43g，6.38mM)在濃鹽酸(50ml)中的溶液中，所得混合物冷卻至0℃。滴加硝酸鈉(0.48g，7.02mM)的水(25ml)溶液，所得混合物在0℃下攪拌10分鐘。然后將所得溶液滴加至碘化鉀(11.13g，67.01mM)的水(200ml)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2.5小時，然后在室溫下靜置過夜。加入乙酸乙酯，使兩相分離。水相加入固體碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取。將這些乙酸乙酯萃取物與原有機(jī)相混合，混合的有機(jī)相相繼用10％氫氧化鈉水溶液、5％硫酸氫鈉水溶液、和水洗。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和減壓蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物25，為磷的非對映體混合物。質(zhì)譜(CI/NH3)(m+1)+m/z＝492。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.21和54.77。
施例例26化合物26
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物25(0.1g，0.20mM)和溴三甲基硅烷(0.427ml，3.20mM)在二氯甲烷(10ml)中在室溫下反應(yīng)78小時。粗產(chǎn)物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作為洗脫液提純，所得產(chǎn)物在高真空(＜0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物26。m.p.＞230℃(dec)。
測得C，44.48；H，5.70；N，2.95％。
C18H27INO3P·1.2H2O要求C，44.59；H，6.11；N，2.89％。
31Pnmr(162MHz；CD3OD/DCl)δ(ppm)53.08。
實施例27化合物27
通過S.L.Regen，S.Quici and S.J.Liaw在有機(jī)化學(xué)雜志(JournalOrganic Chemistry)，1979，44(12)，2029中所述方法制備浸漬在氧化鋁上的氰化鈉(5mM NaCN/g氧化鋁)。在氬氣下向三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.17g，0.18mM)、浸漬在氧化鋁上的氰化鈉(4.7g)和三(2-呋喃基)膦(0.34g，1.45mM)的混合物中加入化合物25(0.89g，1.8mM)在干脫氣甲苯(50ml)中的溶液。在80℃加熱反應(yīng)12小時。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)，如需要再加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.17g，0.18mM)和三(2-呋喃基)膦(0.34g，1.45mM)，在80℃加熱反應(yīng)8小時。完全反應(yīng)時，過濾混合物，固體用醚洗。混合的濾出液在減壓下蒸發(fā)，殘余物通過快速色譜法在硅石上用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物27，為磷的非對映體混合物。
質(zhì)譜(CI/NH3)(M+1)+m/z＝391。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)53.95和54.57。
實施例28化合物28
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物27(0.16g，0.41mM)和溴三甲基硅烷(0.81ml，6.14mM)在二氯甲烷中反應(yīng)，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物28。
質(zhì)譜(CI，NH3)M+m/z＝391。31P nmr(162MHz；D2O/DCl)δ(ppm)55.31實施例29化合物29
使化合物27(0.09g，0.23mM)、6M鹽酸溶液(10ml)和乙醇(1ml)的混合物加熱回流72小時。完全反應(yīng)(31P nmr)時，在減壓下除去溶劑。殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作為洗脫液提純，所得產(chǎn)物在高真空(≤0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物29。m.p.＞260℃。
31Pnmr(162MHz；D2O)δ(ppm)40.67。
實施例30將化合物17(0.50g，1.18mM)、6M鹽酸溶液(25ml)和冰乙酸(5ml)的混合物在100℃加熱16小時。完全反應(yīng)(31P nmr)時，在減壓下除去溶劑。殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作為洗脫液提純，所得產(chǎn)物在高真空(≤0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物29。
測得C，58.68；H，7.35；N，3.71％。
C19H28NO5P·0.5H2O要求C，58.45；H，7.49；N，3.59％。
31Pnmr(162MHz；D2O)δ(ppm)40.71。
實施例31化合物30
用氯化氫氣體飽和化合物29(317mg，0.83mM)的甲醇(20ml)溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下除去溶劑。殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作為洗脫液提純。所得產(chǎn)物在高真空(≤0.05mmHg)下干燥，得到反-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物30。
測得C，60.26；H，7.57；N，3.45％。
C20H30NO5P·0.25H2O要求C，60.01；H，7.68；N，3.50％。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)δ(ppm)37.21。
實施例32化合物31
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物10(90mg，0.246mM)和溴三甲基硅烷(200μl，1.57mM)在二氯甲烷(2ml)中反應(yīng)，得到化合物31。D-38.5°(C＝0.6，CH3OH)31Pnmr(162MHz；CD3OD)δ(ppm)29.00。
實施例33化合物32
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物11(90mg，0.246mM)和溴三甲基硅烷(200μl，1.57mM)在二氯甲烷中反應(yīng)，得到化合物32。D+41.3°(C＝0.6，CH3OH)31Pnmr(162MHz；CD3OD)δ(ppm)28.84。
實施例34化合物33
向在氬氣下攪拌的化合物12(100mg，0.24mM)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入溴三甲基硅烷(300μl，2.4mM)，在室溫下攪拌反應(yīng)24小時。在減壓下除去溶劑，殘余物與甲醇∶水的1∶1混合物共蒸。然后將所得殘余物溶解于6M鹽酸(5ml)和甲醇(0.3ml)的混合物中，混合物加熱回流4小時。在減壓下除去溶劑，殘余物與水共蒸三次。所得殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂上用甲醇∶水∶氨水溶液(50％∶47％∶3％)作為洗脫液提純，得到化合物33。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)δ(ppm)29.28。
實施例35化合物34
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物13(0.5g，1.15mM)和溴三甲基硅烷(0.91ml，6.9mM)在二氯甲烷(15ml)中反應(yīng)，得到化合物34。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)δ(ppm)29.06。
實施例36化合物35
用與化合物20的制備中所述基本相同的方法，使化合物14(90mg，0.219mM)和溴三甲基硅烷(200μl，1.57mM)在二氯甲烷(2ml)中反應(yīng)，得到化合物35。
31Pnmr(162MHz；CD3OD)δ(ppm)29.57。
實施例37化合物36
經(jīng)20分鐘將二乙醚合三氟化硼(1.25ml，10mM)滴加至2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸(2.9g，10mM)的THF(10ml)懸浮液中。將混合物加熱回流2小時，然后經(jīng)1小時滴加硼烷二甲硫配合物(1.1ml，11mM)，同時保持混合物回流。再將混合物加熱回流5小時，然后在室溫下攪拌15小時。
加入水和THF的1∶1混合物(20ml)，再加入5N氫氧化鈉溶液(7.5ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流7小時，冷卻至室溫，過濾。濾餅用THF(2×10ml)洗滌，濾出液蒸至原體積的25％，然后用二氯甲烷萃取?；旌系挠袡C(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，得到淺黃色固體，由己烷∶乙酸乙酯(1∶2)中重結(jié)晶，得到化合物36，m.p.105-107℃。
測得C，38.69；H，4.40；N，4.92％。
C9H12INO要求C，39.01；H，4.37；N，5.06％。
實施例38化合物37
用與化合物12的制備中所述基本相同的方法，使化合物36(2.40g，8.66mM)和化合物9(2.7g，8.66mM)在甲苯(20ml)中的混合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.30g，8.66mM)的THF(10ml)溶液在75℃下反應(yīng)，得到化合物37，為磷非對映體的1∶1混合物。
31Pnmr(202MHz；CDCL3)δ(ppm)43.69和43.72。
實施例39化合物38(反式)化合物39(順式)
將氫化鈉(0.105g，4.4mM)在于甲苯(5ml)中的懸浮液經(jīng)30秒分批加入攪拌的化合物37(2.0g，4.0mM)的干甲苯(25ml)溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌3小時。加入冰乙酸(1ml)，然后用乙酸乙酯(75ml)稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌?；旌系挠袡C(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用20％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物38和順式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物39，均為磷的非對映體混合物。
化合物3831Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)53.93和54.60。
化合物3931Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.25和54.82ppm。
實施例40化合物40
向在氬氣下攪拌的化合物38(180mg，0.356mM)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加溴三甲基硅烷(0.20ml，1.52mM)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，殘余物與甲醇∶水的1∶1混合物(2×0.5ml)共蒸。殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇2％氫氧化鈉溶液(1∶1)作為洗脫液提純。所得產(chǎn)物通過凝膠過濾法在Bio-Gel P2柱上用水作為洗脫液進(jìn)一步提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物40，m.p.＞250℃(dec)。
測得C，41.42；H，5.40；N，2.42％。
C19H28INO3P·Na·3H2O要求C，41.20；H，6.10；N，2.53％。
31Pnmr(161MHz；D2O)δ(ppm)41.81。
實施例41化合物41
化合物38(0.180g，0.36mM)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.200g，0.28mM)在無水乙醇(2ml)和三乙胺(1ml)中的混合物用氬氣鼓泡脫氣5分鐘?；旌衔镌谝谎趸?xì)夥障录訜峄亓鞑×覕嚢?小時。將混合物冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑，得到油狀固體，用乙酸乙酯研制該固體?；旌系囊宜嵋阴ハ匆涸跍p壓下蒸發(fā)，殘余物通過快速色譜法在硅石上用10％甲醇的氯仿溶液作為洗脫液提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物41，為磷的非對映體混合物。
31Pnmr(161MHz；CDCl3)δ(ppm)53.93和54.60。
實施例42化合物42
將化合物41(0.095g，0.21mM)和6M鹽酸溶液(4ml)的混合物加熱回流20小時。完全反應(yīng)(31Pnmr)時，在減壓下除去溶劑。殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇2％氫氧化鈉溶液(1∶1)作為洗脫液提純。所得產(chǎn)物通過凝膠過濾法在Bio-Gel P2柱上用水作為洗脫液進(jìn)一步提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物42，m.p.＞250℃(dec)。
測得C，50.53；H，7.40；N，2.96％。
C20H28NO5P·Na·2H2O要求C，50.52；H，6.79；N，2.95％。
31Pnmr(202MHz；D2O)δ(ppm)42.38。
實施例43化合物43
將乙酸鈉(1.8g，21.4mM)、乙酸(1.3ml，22.7mM)和40％甲醛水溶液(7.0ml，101mM)溶解于水(5ml)中制備甲醛的緩沖儲存溶液。將一等分(10ml)上述儲存溶液加入化合物29(0.10g，0.262mM)的甲醇(2ml)溶液混合物中，混合物在室溫下攪拌10分鐘。經(jīng)2分鐘滴加氰硼氫化鈉(0.165g，2.62mM)。混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇2％氫氧化鈉溶液(1∶1)作為洗脫液提純。所得產(chǎn)物通過凝膠過濾法在Bio-Gel P2柱上用水作為洗脫液進(jìn)一步提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物43，m.p.＞250℃(dec)。
測得C，52.60；H，6.82；N，3.10％。
C20H28NO5P·2Na·H2O要求C，52.52；H，6.61；N，3.06％。
31Pnmr(202MHz；D2O)δ(ppm)41.93。
實施例44化合物44
將化合物29(0.25g，0.66mM)溶解于二噁烷∶水的1∶1混合物(4ml)中，通過加入0.1M氫氧化鈉溶液將所得溶液調(diào)至pH9?；旌衔飫×覕嚢?，經(jīng)15分鐘滴加氯甲酸芐酯(0.188ml，1.32mM)。再加入0.1M氫氧化鈉溶液將混合物調(diào)至pH9，混合物在室溫下攪拌20小時。在減壓下將混合物濃縮至原體積的一半，用濃鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，混合的有機(jī)相水洗，再用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用乙酸∶甲醇∶氯仿(2％∶10％∶88％)作為洗脫液提純。產(chǎn)物再通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用THF∶水(3∶1)作為洗脫液提純。所得產(chǎn)物溶解于1％氫氧化鈉溶液(2.5ml)中，通過凝膠過濾法在Bio-Gel P2柱上用水作為洗脫液進(jìn)一步提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物44，m.p.＞250℃(dec)。
測得C，52.27；H，6.00；N，2.24％。
C27H32NO7P·2Na·3H2O要求C，52.85；H，6.24；N，2.28％。
31Pnmr(161MHz；D2O)δ(ppm)41.75。
實施例45化合物45
經(jīng)20分鐘將二乙醚合三氟化硼(75.0ml，0.61M)滴加至化合物J(70.2g，0.31M)在THF(350ml)中的懸浮液中?；旌衔锛訜峄亓?小時，然后經(jīng)1.5小時滴加硼烷二甲硫配合物(57.9ml，0.61M)，同時保持混合物回流。再加熱回流3小時，然后在室溫下靜置18小時。
加入水和THF的1∶1混合物(350ml)，再加入5M氫氧化鈉溶液(350ml)。反應(yīng)混合物加熱回流5小時，然后冷卻至室溫。使兩層分離，用乙酸乙酯萃取水層。混合的有機(jī)相用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸發(fā)，得到棕色油。
殘余物用二乙醚/己烷研制，然后從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到化合物45，m.p.74-76℃。
測得C，44.40；H，4.67；N，6.35％。
C8H10BrNO要求C，44.46；H，4.67；N，6.48％。
實施例46化合物4
化合物45(15.0g，69.4mM)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(4.0g，5.70mM)在甲醇(100ml)和三乙胺(25ml)中的混合物用氬氣鼓泡脫氣5分鐘?；旌衔镉靡谎趸硷柡停缓笤趬毫θ萜髦屑訅褐?0psi。將混合物緩慢加熱至100℃同時保持低于50psi的壓力5小時。將混合物冷卻至室溫，過濾和蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯研制，蒸發(fā)濾出液。殘余物通過快速色譜法在硅石上用10％至20％梯度的甲醇的氯仿溶液作為洗脫液提純，得到化合物4。13C nmr(100MHz；CD3OD)δ(ppm)52.6(q)，58.3(d)，68.1(t)，129.0(d)，129.5(d)，129.7(d)，131.5(s)，132.9(d)，143.6(s)，168.4(s).
實施例47化合物46
(2R/S)-2-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇按A.H.Katz等在藥品化學(xué)雜志(Journal Medicinal Chemistry)，1988，31，1244中所述方法制備。
用與化合物12的制備中所述基本相同的方法，使(2R/S)-2-氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(0.39g，2.21mM)和化合物9(0.68g，2.20mM)在甲苯/THF(10ml/15ml)中的混合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.33g，2.17mM)的甲苯(5ml)溶液在75℃下反應(yīng)，得到化合物46，為磷非對映體的1∶1混合物。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)43.25和43.43。
實施例48化合物47
將氫化鈉(0.014g，0.59mM)在干甲苯(10ml)中的懸浮液在0℃攪拌。滴加化合物46(0.200g，0.49mM)的干甲苯(7ml)溶液。使反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，攪拌4小時。加入冰乙酸終止反應(yīng)，然后將混合物過濾和蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用20％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物47，為磷的非對映體混合物。
質(zhì)譜(CI/NH3)(M+1)+m/z＝405。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.44和55.32。
實施例49化合物48
用與化合物40的制備中所述基本相同的方法，使化合物47(0.115g，0.28mM)和溴三甲基硅烷(0.15ml，1.13mM)在二氯甲烷(5ml)中在室溫下反應(yīng)3天，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物48。13C nmr(100MHz；D2O)δ(ppm)28.6(t)，28.7(t)，35.1(d)，37.6(t)，37.7(t)，37.9(t)，38.3(t)，41.6(t)，53.8(d)，54.2(t)，74.7(t)，75.6(d)，114.8(d)，1 15.6(s)，121.3(d)，122.3(d)，125.0(d)，125.4(d)，128.3(s)，138.8(s).31P nmr(202 MHz；D2O)δ(ppm)42.6.
實施例50化合物49
用與實施例37中所述基本相同的方法，使DL-2-氨基-3-甲基-2-penyl丁酸(10.0g，51.8mM)、二乙醚合三氟化硼(6.4ml，51.8mM)和硼烷二甲硫配合物(4.9ml，51.8mM)在干THF(50ml)中反應(yīng)，得到化合物49。
質(zhì)譜(CI，NH3)(m+1)+m/z＝180.
13C nmr(100MHz；CDCl3)16.8(q)，17.4(q)34.8(d)，61.7(s)，69.2(t)，126.2(d)，126.4(d)，127.8(d)，144.2(s).
實施例51化合物50
用與實施例12的制備中所述基本相同的方法，使化合物49(1.07g，6.0mM)和化合物9(1.86g，6.0mM)在甲苯(20ml)中的混合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.1g，7.2mM)的甲苯(5ml)溶液在75℃下反應(yīng)，得到化合物50，為磷非對映體的1∶1混合物。
質(zhì)譜(CI，NH3)(m+1)+m/z＝408。
31P(202.5MHz；CDCl3)δ(ppm)44.22，44.25。
實施例52(2R*，5R*)化合物51(2R*，5S*)化合物52
用與實施例39中所述基本相同的方法，使化合物50(200mg，0.49mM)和氫化鈉(12mg，0.49mM)在干甲苯(3ml)中反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過快速色譜法在硅石上用10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液提純，得到(2R*，5R*)嗎啉外消旋化合物51和(2R*，5S*)嗎啉外消旋化合物52，均為磷的非對映體混合物。
化合物5131Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.3和55.0。
化合物5231Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)54.2和55.5。
實施例53化合物53
用與實施例40的制備中所述基本相同的方法，使化合物51(40mg，0.1mM)和溴三甲基硅烷(0.066ml，0.5mM)在干二氯甲烷(1ml)中反應(yīng)，得到(2R*，3R*)嗎啉外消旋化合物53。
31Pnmr(202.5MHz；D2O)δ(ppm)42.5。
實施例54化合物54
用與實施例40的制備中所述基本相同的方法，使化合物52(180mg，O.2mM)和溴三甲基硅烷(0.132ml，1.0mM)在干二氯甲烷(2ml)中反應(yīng)，得到(2R*，5S*)嗎啉外消旋化合物54。
31Pnmr(2 02.5MHz；D2O)δ(ppm)42.2。
實施例55化合物55
將0.5M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(50ml，25mM)滴加入冷卻(-70℃)的1，1-二乙氧基乙基次膦酸乙酯(5.25g，25mM)的干THF(30ml)溶液中?；旌衔镌?70℃攪拌0.5小時。所得溶液經(jīng)10分鐘滴加至冷卻的4-甲氧基芐基氯(3.9g，25mM)的THF(30ml)溶液中。所得混合物在-70℃攪拌1小時，然后使之升至室溫。在室溫下攪拌反應(yīng)18小時。加入冰乙酸，蒸發(fā)反應(yīng)。殘余物分配在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間。分出有機(jī)相，用水洗，再用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法在硅石上用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)作為洗脫液提純，得到化合物55。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)44.6。
實施例56化合物56
將氯三甲硅烷(3.8ml，30.3mM)加入化合物55(1.0g，3.03mM)在氯仿∶乙醇的9∶1混合物(10ml)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物減壓蒸發(fā)，殘余物與氯仿共蒸。在高真空下干燥后，殘余物通過快速色譜法在硅石上用乙酸乙酯作為洗脫液提純，得到化合物56，為無色油。
質(zhì)譜(CI，NH3)(m+NH4)+m/z＝23231Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)37.3。
實施例57化合物57
用與實施例9中所述基本相同的方法，化合物56(0.5g，2.33mM)、雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.69ml，2.80mM)、磷酸三甲酯(0.33ml，2.80mM)和1，3-二溴丙烯(順/反異構(gòu)體的混合物)(0.23ml，2.33mM)在干二氯甲烷(10ml)中反應(yīng)，得到化合物57，為順和反異構(gòu)體的混合物。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)47.2和48.1。
實施例58化合物58
用與實施例12中所述基本相同的方法，使化合物4(0.193g，0.99mM)和化合物57(0.330g，0.99mM)在甲苯/THF(10ml，4∶1混合物)中的混合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一套7-烯(0.181g，1.19mM)的甲苯(2ml)溶液在80℃下反應(yīng)，得到化合物58，為磷非對映體的1∶1混合物。
質(zhì)譜(CI，NH3)(m+1)+m/z＝448。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)39.40和39.49。
實施例59化合物59
用與實施例39中所述基本相同的方法，使化合物58(200mg，0.45mM)和氫化鈉(10.8mg，0.45mM)在甲苯(2ml)中反應(yīng)，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物59，為磷的非對映體混合物。
31Pnmr(162MHz；CDCl3)δ(ppm)50.0和50.8。
實施例60化合物60
將溴三甲基硅烷(0.074ml，0.55mM)加入化合物59(50mg，0.11mM)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)24小時。在減壓下除去溶劑，殘余物與甲醇∶水的1∶1混合物共蒸。所得殘余物溶解于6M鹽酸(2ml)中，將混合物加熱回流4小時。在減壓下除去溶劑，殘余物與水共蒸三次。所得殘余物通過離子交換色譜法在Dowex 50WX 2-200樹脂(H+形式)上用甲醇2％氫氧化鈉溶液(1∶1)作為洗脫液提純。所得產(chǎn)物通過凝膠過濾法在Bio-Gel P2柱上用水作為洗脫液進(jìn)一步提純，得到反式-2，5-二取代的嗎啉外消旋化合物60。
31Pnmr(202.5MHz，D2O)δ(ppm)37.4。
權(quán)利要求
1.一種化合物，它們?yōu)橄率降娜〈拇戊⑺峄蚱潲}或酯
其中R1為通過其碳原子與所示碳原子相連的一價芳族或芳脂族基，R2為未取代或取代的烴基，Rx為氫或未取代或取代的烴基，Ry為氫、Rya或NH-保護(hù)基，和Rya為未取代或取代的烴基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為6至15個碳原子的芳基，其未被取代的或在一或多個位置被鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代，或者R1為在環(huán)體系中有1或2個氮原子的5至10元雜環(huán)芳族基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基或在一或多個相對于其與所示嗎啉環(huán)相連的碳原子的間和對位被鹵素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代的苯基，或者R1為有1個氮原子作為環(huán)中唯一的雜原子的5至10元雜環(huán)芳族基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基-低級烷基、α，α-二苯基-低級烷基、或α-萘基-低級烷基，所述基團(tuán)未被取代或在一或多個位置被鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為α-苯基-C1-C4烷基，其未被取代或在一或多個位置被鹵素、羧基、官能化改性的羧基或硝基取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-硝基苯基、芐基、4-碘芐基、4-羧基芐基、4-乙氧基羰基芐基或吲哚-3-基。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2為低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，氧-低級烷基，羥基-或二羥基-低級烷基，羥基-低級鏈烯基，一-、二-或多-鹵代低級烷基，一-、二-或多-鹵代低級鏈烯基，一-、二-或多-鹵代(羥基)-低級烷基，一-、二-或多-鹵代(羥基)-低級鏈烯基，低級烷氧基-低級烷基，二-低級烷氧基-低級烷基，低級烷氧基(羥基)-低級烷基，低級烷氧基(鹵代)-低級烷基，低級烷硫基-低級烷基，二-低級烷硫基-低級烷基，氰基-低級烷基，酰氨基-低級烷基，環(huán)烷基，羥基環(huán)烷基，氧雜-、二氧雜-、硫雜-和二硫雜-環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級烷基，環(huán)烯基-低級烷基，環(huán)烷基(羥基)-低級烷基，(低級烷硫基)環(huán)烷基(羥基)-低級烷基，或一-或二-苯基-低級烷基，其未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基和/或被三氟甲基一-、二-或三-取代，萘基-低級烷基，或未取代或鹵代的噻吩基-、呋喃基-或吡啶基-低級烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2為C1-C7烷基，α，α-二-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基-C1-C4烷基，酰氨基-C1-C5烷基，C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烯基-C1-C4烷基，或為苯基-C1-C4烷基，其未被取代或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基和/或鹵素一-、二-或三-取代。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R2為C1-C5烷基，α，α-二-(C1-C4烷氧基)甲基，α，α-二-(C1-C4烷氧基)乙基，C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基，芐基或4-甲氧基芐基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R2為環(huán)己基甲基或4-甲氧基芐基。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中作為未取代或取代的烴基的Rx是C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C13環(huán)烷基烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、羧基、官能化改性的羧基、羧基-C1-C8烷基、官能化改性的羧基-C1-C8烷基或硝基取代。
12.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Rx是氫、低級烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C8芳基或C7-C9芳烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Rx為氫或異丙基。
14.前述權(quán)利要求中任一項化合物，其中Ry為Rya，是C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基或C7-C13芳烷基，所述基團(tuán)未被取代或被羥基或C1-C4烷氧基取代。
15.權(quán)利要求1至13中任一項化合物，其中Ry為NH-保護(hù)基，為?；?、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
16.權(quán)利要求1至13中任一的化合物，其中Ry為氫、低級烷基、C7-C9芳烷基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基、3-碘苯基、3，4-二氯苯基、3-氰基苯基、3-(甲氧基羰基)苯基、3-羧基苯基、3-硝基苯基、芐基、4-碘芐基、4-羧基芐基、4-乙氧基羰基芐基或吲哚-3-基，R2為環(huán)己基甲基或4-甲氧基芐基，Rx為氫或異丙基，和Ry為氫、甲基或芐氧基羰基。
18.前述權(quán)利要求中任一項化合物，為下式化合物
其中R1如權(quán)利要求1至6中任一項所定義，R2如權(quán)利要求1和7至10中任一項所定義，Rx如權(quán)利要求1和11至13中任一項所定義，和Ry如權(quán)利要求1和14至16中任一項所定義。
19.下式化合物及其鹽或酯
其中R1如權(quán)利要求1至6任一項所定義，R2如權(quán)利要求1和7至10任一項所定義，和Rx如權(quán)利要求1和11至13任一項所定義。
20.下式化合物
其中R2如權(quán)利要求1和7至10任一項所定義，X為鹵素，和R5為C1-C8烷基，條件是當(dāng)R5為乙基時，R2不為甲基。
21.下式化合物
其中R4為3-甲氧基羰基苯基，R6為氫或C1-C8烷基，其未被取代或被未取代或取代的C6-C10芳基取代，R7為C1-C10烷基，和Rx為氫或未取代或取代的烴基；或者其中R4為3，4-二氯苯基和R7為C1-C10烷基的式II或VIII化合物；或者其中R4為通過其碳原子與所示碳原子相連的一價芳族基和Rx為未取代或取代的烴基的式II化合物，條件是當(dāng)R4為苯基時，Rx不為甲基、乙基、-(CH2)3SCH3、烯丙基或羥甲基，當(dāng)Rx為氨甲基時，R4不為苯基、對羥苯基或?qū)籽趸交?，和?dāng)R4為2，4-二氯苯基時，Rx不為N-三唑甲基；或者其中R4為碘芐基和Rx為氫或未取代或取代烴基的式II化合物；或者其中R4為權(quán)利要求1和4至6中任一項所定義的一價芳脂基R1和Rx為權(quán)利要求1和11至13中任一項所定義的未取代或取代烴基但非羥甲基的式II化合物，條件是當(dāng)Rx為甲基時，R4不為芐基、4-氯芐基、3，4-二氯芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-苯乙基、1，3-苯并二氧雜(dioxol)-5-甲基、3-苯基-1-氨丙基、α-羥芐基、α-羥-α-甲基芐基、或α-羥-α-甲基-4-硝芐基，和當(dāng)R4為芐基時，Rx不為烯丙基或-CH2CH2SCH3。
22.下式XVIII化合物或其鹽或酯
其中R1如權(quán)利要求1至6任一項所定義，R2如權(quán)利要求1和7至10任一項所定義，Rx如權(quán)利要求1和11至13任一項所定義，和Ry如權(quán)利要求1和14至16任一項所定義。
23.其中Ry為氫的權(quán)利要求1化合物的制備方法，包括在堿存在下，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)，得到式IV化合物，式II為
其中R4為權(quán)利要求1至6任一項所定義的R1，條件是R4不能被羧基取代，和Rx如權(quán)利要求1和11至13任一項所定義，條件是不能被羧基取代；式III為
其中R2如權(quán)利要求1和7至10任一項所定義，X為鹵素，和R5為C1-C8烷基；式IV為
其中R4和Rx如式II中所定義；然后，需要時，進(jìn)行一或多個取代反應(yīng)改變R4和/或Rx中取代基的性質(zhì)，和/或?qū)4和/或Rx中的酯取代基水解成羧基，和/或?qū)Ⅴセ?OR5轉(zhuǎn)化成-OH。
24.權(quán)利要求23的方法，其中式II和III化合物的反應(yīng)這樣進(jìn)行將弱堿加入式II和III化合物在溶劑中的混合物中，得到下式的中間體
其中R2、R4、R5和Rx如權(quán)利要求23中所定義，然后在比其生成中所用的條件更苛刻的條件下用堿處理所述中間體。
25.權(quán)利要求23或24的方法，其中式IV化合物中的R4在芳環(huán)或雜芳環(huán)上含有硝基，該基團(tuán)依次通過還原轉(zhuǎn)化成氨基，通過氨基的重氮化再與堿金屬氰化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹵素，通過氰基的水解轉(zhuǎn)化成羧基。
26.權(quán)利要求20的化合物的制備方法，包括使式IX化合物與式X化合物在甲硅烷基化劑存在下反應(yīng)，式IX為
式X為X-CH＝CH-CH2-X其中R2、R5和X如權(quán)利要求20所定義，甲硅烷基化劑與式IX化合物反應(yīng)生成P(III)甲硅烷基化合物，再與式X化合物反應(yīng)。
27.權(quán)利要求21的式II化合物的制備方法，包括式R4C(＝O)Rx的醛或酮與式R6NH2的胺和堿金屬氰化物反應(yīng)，得到式VI化合物
和(a)式VI化合物在酸存在下與式R7OH的醇反應(yīng)，生成式VII化合物
當(dāng)R6不是氫時，從式VII化合物中除去R6，得到式VIII化合物
式VIII化合物與氨基保護(hù)劑反應(yīng)將氨基轉(zhuǎn)化成被保護(hù)的氨基，將所述被保護(hù)化合物中的酯基-COOR7還原成-CH2OH，和除去保護(hù)基形成自由氨基，其中R4、R6、R7和Rx如權(quán)利要求21所定義；或(b)使式VI化合物經(jīng)酸解將所示氰基轉(zhuǎn)化成羧基所得氨基羧酸在三氟化硼配合物存在下與硼烷二甲硫配合物反應(yīng)還原。
28.權(quán)利要求21的式II化合物的制備方法，包括式R4C(Rx)(NH2)COOH的氨基羧酸在三氟化硼配合物存在下與硼烷二甲硫反應(yīng)還原，其中R4和Rx如權(quán)利要求21中所定義。
29.其中Ry為Rya的權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括使其中Ry為氫的權(quán)利要求1所定義式I化合物與(a)式RyaZ化合物或(b)式RybCHO的醛和將亞胺還原成胺的還原劑反應(yīng)，其中Rya如權(quán)利要求1所定義，Z為離去部分，Ryb為氫或權(quán)利要求1所定義的Rya。
30.其中Ry為NH-保護(hù)基的權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括使其中Ry為氫的權(quán)利要求1化合物與?；u、羧酸酐、烷氧基碳酰鹵、芳烷氧基碳酰鹵、烷基二碳酸酯或芳烷基二碳酸酯反應(yīng)。
31.其中Ry為Rya或NH-保護(hù)基的權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括使式IIA化合物與權(quán)利要求23所定義的式III化合物在堿存在下反應(yīng)，得到式IVA化合物，其中式IIA化合物為
式IVA化合物為
其中R4、Rx、R2和R5如權(quán)利要求23所定義和Ry為權(quán)利要求1和14至16任一項所定義的Rya或NH-保護(hù)基，然后，如需要，進(jìn)行一或多個取代反應(yīng)改變R4和/或Rx中取代基的性質(zhì)，和/或?qū)4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或?qū)Ⅴセ?OR5轉(zhuǎn)化成-OH。
32.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括反應(yīng)下式XIV化合物
將所示伯羥基轉(zhuǎn)化成離去部分，從而進(jìn)行環(huán)化得到以下式XV化合物
其中R2、R4、Rx和Ry如權(quán)利要求1所定義和R5如權(quán)利要求23所定義，然后，如需要，用氫置換作為NH-保護(hù)基的Ry，和/或進(jìn)行一或多個取代反應(yīng)改變R4和/或Rx中取代基的性質(zhì)，和/或?qū)4和/或Rx中酯取代基水解成羧基，和/或?qū)Ⅴセ?OR5轉(zhuǎn)化成-OH。
33.權(quán)利要求32所定義的式XIV化合物的制備方法，包括權(quán)利要求23所定義式II化合物與以下式XVI化合物在受阻堿存在下反應(yīng)
其中R2和R5如權(quán)利要求32所定義，和Z為離去部分，得到以下式XVII化合物
其中R2、R4、R5和Rx如權(quán)利要求32所定義，再用NH-保護(hù)基置換與氮相連的所示氫。
34.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1至19或22中任一項化合物，及可選地包括藥用可接受的載體。
35.用于治療熱血動物的治療方法中的權(quán)利要求1至19或22中任一項化合物。
36.權(quán)利要求1至19或22中任一項化合物在用于治療或預(yù)防以刺激GABAB受體為特征的疾病的藥物的制備中的用途。
37.熱血哺乳動物中以刺激GABAB受體為特征的疾病的治療或預(yù)防方法，包括給所述熱血哺乳動物施用權(quán)利要求1至19或22中任一項化合物。
全文摘要
一種化合物,它們?yōu)橛沂降娜〈拇戊⑺峄蚱潲}或酯:其中R
文檔編號A61P25/28GK1196057SQ9619680
公開日1998年10月14日 申請日期1996年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月7日
發(fā)明者W·弗羅斯特爾, S·J·米克爾, N·G·庫克, S·N·本奈特, A·R·B·威里阿穆斯 申請人:諾瓦提斯公司