專利名稱：治療競賽類動物eiph的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為在非人類哺乳動物中通過向已患病的或潛在患病的動物給血管舒張藥來預(yù)防和治療運動造成的肺出血(EIPH)。特別感興趣的是來自血管緊張素酶(ACE)抑制劑類的血管舒張藥用于預(yù)防或治療競賽類運動如馬、駱駝、狗以及等等動物的EIPH。
運動引起的肺出血(EIPH)對于很大比例的競賽類或大量運動的動物如馬來講，是常見的一種情況，定義為隨例行的劇烈運動后出現(xiàn)的肺部出血。
這些動物通常只有很少部分稱為“出血者”，專指在動物鼻孔有血出現(xiàn)。這種情況似乎是起源于動物肺部出血的根本出血源的唯一癥狀。
例如，隨著纖維光學(xué)內(nèi)窺鏡的應(yīng)用，當(dāng)前技術(shù)已經(jīng)允許獸醫(yī)確定動物鼻孔出血的起源大部分源于肺部而不是以前認(rèn)為的鼻孔。
Mills的5,132,118號美國專利闡述了許多用于確定和治療EIPH的現(xiàn)行理論、技術(shù)和組合物。
Mills的專利描述了EIPH的主要損害為中度增生性小氣道疾病的多處分散和融合的病灶伴有支氣管循環(huán)的強烈新生血管化。這些損害是雙側(cè)對稱并且限制在肺的背角。損傷蔓延僅沿肺的背部發(fā)生。死于EIPH的馬，顯微鏡檢查其肺部可見肺動脈、靜脈及毛細(xì)血管充血和毛細(xì)血管破裂、出血至肺泡、細(xì)支氣管、支氣管、間質(zhì)和胸膜下組織。充血和出血的嚴(yán)重性在肺的很多區(qū)域是從幾乎不存在到大量，但是肺葉的尾側(cè)部分是出血最嚴(yán)重的部位。局灶性廣泛的胸膜及間質(zhì)纖維變性和毛細(xì)支氣管炎經(jīng)常伴有大血管和氣道周圍的嚴(yán)重出血。含鐵血黃素吞噬體也出現(xiàn)在這些纖維組織中，特別是在肺實質(zhì)和胸膜深層連接處。
實施過許多方法試圖預(yù)防EIPH，如改變食物、睡眠環(huán)境和通風(fēng)，應(yīng)用外部冷壓鼻甲區(qū)域、間接應(yīng)用冷水潤喉和捆系尾巴。
更近地，很多非腸道用的藥物已被用于努力減小競賽類或接近最大限度運動的馬EIPH的量，即速尿、阿托品、雌激素、凝血劑、克侖特羅(VENTIPULMINTM)，異丙托銨(ATROVENTTM)，色甘酸(INTALTM)，靜脈內(nèi)鹽水輸注和蒸氣吸入。橙皮甙-柑桔屬生物黃酮素經(jīng)口給藥不能改變肺出血的盛行。加強休息和恢復(fù)期長于3個月不能改變重新由恢復(fù)訓(xùn)練和達(dá)最大運動量引起的EIPH發(fā)作的重復(fù)性。
上文提到5,132,118號美國專利為通過給尿素、堿性鉀鹽和任選的鎂鹽混合物預(yù)防或治療馬的EIPH。此專利中既沒有提到在預(yù)防或治療EIPH時用ACE抑制劑，也沒有要求應(yīng)用此類化合物的理論。
其它揭示治療EIPH很多方法的專利包括Blackmer等的美國4,722,334號專利和4,955,372號專利。這些專利涉及通過吸入潮濕的氣體治療馬，包括治療EIPH。這些專利無意用ACE抑制劑治療EIPH。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑賴諾普利依那普利-羧烷基二肽衍生物佐芬普利福辛普利-脯氨酸衍生物卡托普利替普羅肽匹伏普利(或Reatiapril或Fentipril)CeranaprilCetapril雷米普利西拉普利Indalapril吲哚普利螺普利培哚普利喹那普利其它血管舒張藥肼苯噠嗪哌唑嗪losartan目前掌握的關(guān)于EIPH病原學(xué)的理論未完全注意到對這種狀況的基本的成因影響。在良種馬競賽社團(tuán)中，最常用的治療EIPH方法是應(yīng)用氨磺酰-鄰氨苯甲酸的衍生物，例如，競賽前經(jīng)非腸道給速尿(LASIXTM)和利尿酸。應(yīng)用這些藥治療EIPH是作為心功能紊亂來治的，而其它競賽后的治療象抗生素、支氣管灌洗和/或避免吸入抗原則是作為肺功能紊亂治療EIPH。直接針對引起EIPH開始的病原狀況的治療方法至目前為此還未提出。
目前，例如競賽前的馬，經(jīng)非腸道給氨磺酰-鄰氨苯甲酸衍生物如速尿(LASIXTM)和利尿酸，試圖控制EIPH。這兩種藥都是強利尿劑，可引起馬明顯的血循環(huán)量減少。這些藥預(yù)防EIPH的效應(yīng)已有廣泛評價，但結(jié)果很不相同-有時為阻止出血，有時為不能阻止出血，還有時為減輕出血的程度而不阻止出血。已有EIPH的馬在競賽前給這些利尿劑，如果提前1小時以上給藥即不會影響其競賽時間也不會影響循環(huán)生理。然而，向EIPH陰性的馬給速尿可增強競賽表現(xiàn)。
本發(fā)明的目的是確認(rèn)非人類哺乳動物EIPH的基本原因并治療之。
治療或預(yù)防非人類哺乳動物如馬、駱駝和狗肺出血的一種方法，包括給動物有效劑量的選自血管舒張劑化合物的至少一種化合物，特別是，優(yōu)選給予有效量的選自賴諾普利、依那普利和卡托普利的至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療或預(yù)防EIPH。其它血管舒張藥包括肼苯噠嗪、派唑嗪和losartan。
認(rèn)為EIPH是肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)瞬時升高至與肺水腫相稱的水平造成的。升高的機制是突然大運動量引起外周血管阻力不適宜地升高造成的一過性左室功能失調(diào)的結(jié)果。
人類也和馬類似，通常有外周阻力的突然升高(后負(fù)荷)，導(dǎo)致在運動開始的數(shù)秒內(nèi)出現(xiàn)收縮壓和舒張壓升高。個體對運動的血管舒縮反應(yīng)、高血壓傾向、身體狀況、焦慮水平、心臟病的類型和嚴(yán)重性及其它因素控制著隨后發(fā)生什么變化。即使年輕的身體狀況好的個體也出現(xiàn)短暫的分離現(xiàn)象即由運動引起的外周血管舒張導(dǎo)致收縮壓持續(xù)性升高停止并且舒張壓回降至原來水平或低于基線。一些個體立即表現(xiàn)出，一些為一兩分鐘后表現(xiàn)出，其它僅在相對較輕的工作負(fù)荷后5分鐘或更多分鐘后表現(xiàn)出。以高或極大工作負(fù)荷開始使暫時的分散現(xiàn)象和血壓程度或后負(fù)荷的變化加重。有一種現(xiàn)行的觀點稱奔跑中的“第二陣風(fēng)”發(fā)生在當(dāng)運動引起外周血管舒張時，導(dǎo)致左室舒張期末壓力(LVEDP)和PCWP突然下降，心輸出量增加。這些幾乎總是在運動極點后幾分鐘出現(xiàn)。
賽馬是一種持續(xù)2分鐘以下的即時最大運動。一些馬沒有及時的血管舒張而突然發(fā)展成肺楔壓升高，引起較低程度的肺水腫和隨之出現(xiàn)的肺出血。上氣道結(jié)構(gòu)變化和氣管氣道負(fù)壓也可增加肺泡壓力。
最后，幾種因素聯(lián)合起來引起動物的EIPH。似乎這些因素可協(xié)同作用引起反復(fù)的EIPH。下列因素是最重要的。
1.不適宜地缺乏運動引起的外周血管舒張或甚至運動引起外周血管收縮，導(dǎo)致高的肺動脈壓(PAP)、PCWP、肺毛細(xì)血管壓(PCP)，促使液體和血液進(jìn)入肺泡和小的細(xì)支氣管。
2.大氣道負(fù)壓傳輸至小氣道和肺泡使液體和血液易于向內(nèi)流動。這可由上氣道結(jié)構(gòu)的異常而加重。也許一些解剖上的特點如低垂的上顎足以自己引起出血而沒有動物產(chǎn)生的反常的高LVEP或PCWP-這種狀況也不能由后負(fù)荷緩解劑來減輕。
3.發(fā)炎的內(nèi)皮或支氣管粘膜、和或許由前次出血刺激而成的肉芽組織區(qū)域構(gòu)成粘膜的“污損”將在較低PCWP時出現(xiàn)出血。
在競賽中有出血傾向的馬預(yù)先用后負(fù)荷緩解劑，如用ACE抑制劑包括賴諾普利、依那普利或卡托普利治療，不易出現(xiàn)突然的不適宜的外周血管收縮。
因為，液量減少和舒張未期容量(EDV)減少可減輕心臟的活動，目前的療法(LASIXTM)實際是對抗效應(yīng)的而不是針對由運動引起呼吸紊亂的基本病因的。強利尿劑如LASIXTM可使馬的循環(huán)量明顯減少，因此不利地影響外周灌注并且可能妨礙肌細(xì)胞內(nèi)對酶活性和收縮至關(guān)重要的電解質(zhì)跨細(xì)胞膜的正常轉(zhuǎn)運。
另外，這些利尿藥預(yù)防EIPH的效力經(jīng)廣泛評價，但結(jié)果很不一致-有時為防止出血，有時為不防止出血，有些為不防止出血但減輕出血。
本發(fā)明者認(rèn)為EIPH的基本病因是由于急劇不適宜的外周血管阻力增加(即后負(fù)荷)引起的短暫性LV功能失調(diào)。因此，治療應(yīng)針對外周舒張而不是循環(huán)量減少。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)前面所提的PCWP升高，用血管舒張藥如ACE抑制劑特別是賴諾普利、依那普利或卡托普利或其聯(lián)合預(yù)防治療，可被抑制。
用于EIPH的一類血管舒張藥可以是由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑組成的一組中選出的任何有效的化合物，包括在美國專利4,374,829和EP12,401中述及的，這兩篇專利文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
本發(fā)明治療EIPH的優(yōu)選實施方案是應(yīng)用任何有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，包括選自下組的化合物賴諾普利依那普利-羧烷基二肽衍生物佐芬普利福辛普利-脯氨酸衍生物卡托普利替普羅肽匹伏普利(或Reatiapril或Fentipril)CeranaprilCetapril雷米普利西拉普利Indalapril吲哚普利螺普利培哚普利喹那普利其它血管舒張藥肼苯噠嗪哌唑嗪
losartan其它優(yōu)選的未包括在ACE抑制劑組內(nèi)的血管舒張藥包括肼苯噠嗪、派唑嗪和losartan。派唑嗪阻滯平滑肌突觸后的α-受體。losartan和其主要活性代謝物通過選擇性地阻斷血管緊張素II與在許多組織中可見的AT1受體結(jié)合來阻礙血管緊張素II的血管收縮劑作用和醛固酮分泌效應(yīng)。血管緊張素II是一種強血管收縮劑，由血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE，激肽酶II)催化下形成的。Losartan鉀鹽是一種非肽類分子，化學(xué)名稱為2-丁基-4-氯-1-〔對-(鄰-1H-四唑-5-基苯基)芐基〕咪唑-5-甲醇單鉀鹽，Merck & Co.，Inc.以商品名Cozaar提供。
一個優(yōu)選的實施方案是用于預(yù)防和治療非人類哺乳動物EIPH的ACE抑制劑選自賴諾普利、依那普利和卡托普利。
所引述的美國專利涉及賴諾普利、依那普利和它們的衍生物，在本發(fā)明的應(yīng)用中是有用的組合物，在此全部引入供參考。
用ACE抑制劑測試和治療的個體不必是實際參加競賽的，只要付出的力度和時程類似即可，如在類似競賽的狀況中。
測試過程中，從“出血者”和“不出血者”兩類中取同樣的成員。這些個體在試驗前至少2周按標(biāo)準(zhǔn)程序照顧、喂養(yǎng)、就寢。
肺動脈漂浮導(dǎo)管(Swan Ganz導(dǎo)管)在無菌操作下由常規(guī)的頸靜脈入口導(dǎo)入，置于楔(PCW)位，以下將詳細(xì)描述。檢測完安靜時楔壓和肺動脈壓后，放掉氣囊內(nèi)氣體。未端開口系于壓力傳感器上，當(dāng)術(shù)者充盈氣囊并推進(jìn)至楔位就能測量PAP和PCW。心輸出量(CO)也能測出。
在一些情形中，LASXITM可與ACE抑制劑聯(lián)合使用以評價這種聯(lián)合應(yīng)用對個體的協(xié)同的有害的或其它效應(yīng)。
馬盡全力參與類似于真正的競賽狀況，跑的過程中每15秒測一次PCWP，壓力測定結(jié)果留待以后研究。
PCWP對于運動的反應(yīng)用表列出以確定在運動過程中出血者的PCWP平均改變是否高于非出血者的。
經(jīng)一段合適時期的恢復(fù)后，由運動引起PCWP升高的出血者經(jīng)ACE抑制劑如賴諾普利、依那普利或卡托普利預(yù)先處理后再重復(fù)測7天。
建議的給藥方案賴諾普利-20mg qAM用藥3天然后40mg qAM用藥4天，或者依那普利-10mg每天兩次用3天然后20mg每天兩次用4天。
卡托普利-可考慮在競賽前2小時一次給藥50mg。
當(dāng)然，在使用ACE抑制劑治療EIPH時，在給藥、監(jiān)視和劑量方案方面有許多變化。這些包括對用LASIXTM預(yù)先處理和沒處理出血者，LASIXTM與血管舒張藥聯(lián)合治療出血者，更換血管舒張藥(肼苯噠嗪，哌唑嗪和losartan)，長期給藥取代競賽前一次給藥治療法時的血循環(huán)動力學(xué)監(jiān)視。
Swan-Ganz(SG)導(dǎo)管經(jīng)靜脈進(jìn)入心臟再進(jìn)入肺動脈(PA)，給氣囊充氣隨后漂至能容納導(dǎo)管尖端和充氣囊的腔室和脈管。導(dǎo)管形式和所處的位置允許術(shù)者能檢測出整個心臟血流動力學(xué)中最隱弊的壓力-左室舒張未期壓力(LVEDP)。這是左室(LV)肌肉在收縮前瞬間能感覺到的壓力，是決定那次心跳心臟將擠壓多強的主要限定因素。正是心肌的這種特性使得心臟能將流入其中的血液全部泵出而無失誤。
SG導(dǎo)管能檢測此壓力是因為1)為使血液在舒張期流入左室，在整個舒張期，左心房(LAP)壓力必須至少高于LV舒張壓1mm以上。舒張期開始，二尖瓣打開時LV剛擠出所有的血液，舒張早期室內(nèi)壓降至約5mm Hg(對人)。血液流入順應(yīng)性稍微不好的LV，因其質(zhì)量而不能無限地順應(yīng)。隨著舒張進(jìn)行，流入的血液引起輕微的壓力升高，在舒張期末約為12-15mm。正常的健康人類LVEDP站立時約為5-8mm，平躺時約為10-12mm。在這些通常的壓力下，LV將有一平均的擠壓-足以射出約其體積的60％的血液以120mm的壓力進(jìn)入主動脈。另一方面，主動脈壓在舒張期血液流入外周時降至80mm。如果血流增加并且更多的血液流入LV，則LV的伸縮性被額外的血液進(jìn)一步伸展時，LVEDP將輕微上升。LVEDP很小的升高立即引起LV的收縮力與LVDP的升高不成比例的增強，所有額外的血液將很容易被泵出。正常人類的LV在LVEDP約15mm時，作功最大。正常心臟無論多少液體加至此系統(tǒng)中，幾乎不能達(dá)到高于20mm的壓力。正常健康的心臟能將其泵出。如果壓力升高至或超過25mm，則肺將盈滿泡沫狀血染的液體，即肺水腫。這是充血性心衰(CHF)的標(biāo)志-病態(tài)的心臟在少量額外的液體壓入時就不能保持LVEDP低于18mm。
迫使正常心臟暫時象心衰的心臟那樣活動的一種方法是升高流出阻力，超過生理的收縮極限，LV不能對抗流出阻力而泵血。結(jié)果是如果正常人心臟受到嚴(yán)重高血壓的威脅-特別是突然嚴(yán)重高血壓，能突然衰竭，意味著LVEDP超出18-20mm的范圍，勢將引起肺水腫。人類肺毛細(xì)血管在約25-30mm的肺毛細(xì)血管壓(PCP)時出現(xiàn)損害。
LVEDP從右側(cè)測出是通過將導(dǎo)管介入右心室將導(dǎo)管的末端孔楔入肺動脈支而進(jìn)行的。
2)已被很好地證實，如果導(dǎo)管頂端塞入(楔入)肺動脈的分支以至沒有血液在其中通過-因而擋住了導(dǎo)管以遠(yuǎn)的脈管，導(dǎo)管頂端以遠(yuǎn)的脈管就象一充滿液體的導(dǎo)管的延伸。
知道了LA壓力就可推出LVEDP與其相比僅小幾分之一mm(假定環(huán)路中無其它障礙如小肺血管結(jié)構(gòu)的問題或LV流入瓣(二尖瓣)的阻塞)。
最后，LV流出阻力用簡單的算式得出。系統(tǒng)血管阻力(SVR)是我們實驗的關(guān)鍵檢測數(shù)據(jù)。在競賽的馬中，它可能太高，導(dǎo)致LV暫時的衰竭，引起運動導(dǎo)致的肺出血。
該算式是SVR＝(MAP-CVP)/CO，SVR意為系統(tǒng)血管阻力，MAP為平均動脈壓，CVP為平均中心靜脈壓，CO為心輸出量。
動脈血壓由插入至任何方便的動脈內(nèi)的另一導(dǎo)管直接測出。CVP由SG的另一部分測出。CO由SG在注入冷水期間測量溫差而得。
下列實施例將說明本發(fā)明的實施，證實在患有EIPH的馬上ACE抑制劑的有效作用。
實施例1將藥物賴諾普利給予一已知的出血者，所有其它有關(guān)運動前和運動后常規(guī)的參數(shù)保持不變。
馬是3歲的小雌馬，在她第一次賽跑前的準(zhǔn)備活動時已經(jīng)出血。在第一次賽跑前給予LASIXTM，在第一次賽跑和接下來的兩次賽跑期間出血，用支氣管鏡觀察，用了LASIXTM后出血僅在“輕度”范圍。
賴諾普利以20mg/天給藥2周，然后第4次賽跑，支氣管鏡證實無出血。
本發(fā)明的實施由下列實施例進(jìn)一步說明。
實施例2一5歲去勢的馬，已知出血很厲害以致其競賽生崖受到嚴(yán)重?fù)p害。它3歲時第二次競賽時第1次出血，由支氣管鏡證實。其后它賽跑時用LASIXTM，通常由支氣管鏡證實在多次賽跑中有反復(fù)地由微量到中等量的出血。它接受反復(fù)的抗生素療法，從馬棚搬出稻草，從飼料中去掉干草。喂其經(jīng)高度加工過的飼料以減少灰塵和糠皮。用類固醇類和非類固醇類抗感染藥反復(fù)灌洗支氣管，但仍頻繁出血以至于被賣到競賽少的賽場。
在那個賽場，盡管用了LASIXTM，競賽期間繼續(xù)出血。以后在其晨練的跑動中就開始出血。他休息了6個月回來時5歲，回來后的第一次競賽，盡管用了LASIXTM還出血。
然后此馬開始用賴諾普利20mg/天，共3周，在這三周期間，晨練或定時的練習(xí)中，沒再出血。訓(xùn)練員談到她還從未知曉此馬堅持了這么長時間沒有出血。用賴諾普利后還沒競賽過。
本發(fā)明已描述了關(guān)于具體的組合物和方法及功能。因此本發(fā)明的范圍僅限于附加權(quán)利要求書的范圍，從現(xiàn)有技術(shù)的觀點看具有相當(dāng)功能和結(jié)果的組合物、化合物和方法都屬于本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防非人類哺乳動物肺出血的一種方法，包括給所說的非人類哺乳動物有效劑量的選自血管舒張劑化合物的至少一種化合物。
2.治療或預(yù)防非人類哺乳動物由運動引起的肺出血的方法，包括給所說的非人類哺乳動物有效劑量的至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
3.治療或預(yù)防非人類哺乳動物由運動引起的肺出血的一種方法，包括給所說的非人類哺乳動物有效劑量的至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，后者選自賴諾普利、依那普利和卡托普利。
4.權(quán)利要求3的方法，其中非人類哺乳動物選自馬、駱駝和狗。
5.治療或預(yù)防馬的由運動引起的肺出血的一種方法，包括給所說的馬有效劑量的至少一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所說的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自賴諾普利、依那普利和卡托普利。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的治療或預(yù)防非人類哺乳動物肺出血的一種方法，其中的血管舒張劑選自肼苯噠嗪、哌唑嗪、losartan和其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中的血管舒張劑為losartan。
9.治療或預(yù)防非人類哺乳動物由運動引起的肺出血的一種方法，包括給所說的非人類哺乳動物有效劑量的至少一種血管舒張劑，后者選自肼苯噠嗪、哌唑嗪、losartan和其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的治療或預(yù)防非人類哺乳動物由運動引起的肺出血的一種方法，其中非人類哺乳動物選自馬、駱駝和狗。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的治療或預(yù)防非人類哺乳動物由運動引起的肺出血的一種方法，其中非人類哺乳動物是馬。
全文摘要
非人類哺乳動物由運動引起的肺出血的預(yù)防和治療可由適時地給予有效劑量的血管舒張劑來完成。血管舒張劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如賴諾普利、依那普利和卡托普利以及血管緊張素Ⅱ阻斷性血管舒張劑如losartan鉀鹽。
文檔編號A61K38/55GK1195983SQ96196809
公開日1998年10月14日 申請日期1996年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月7日
發(fā)明者J·A·潘塔諾 申請人:J·A·潘塔諾