專利名稱：減數(shù)分裂調(diào)控化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學活性化合物以及其作為藥物的應(yīng)用。更具體地說，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明甾醇衍生物能用來調(diào)控減數(shù)分裂。
減數(shù)分裂是基于有性繁殖的生殖細胞重要而基本的過程。減數(shù)分裂包括兩次成熟分裂。在第一次分裂中，在染色體對分成兩個子代細胞之前發(fā)生母體基因和父體基因之間的交換。這只包含半數(shù)(1n)染色體和2c DNA。第二次成熟分裂過程沒有DNA合成。因此，這次分裂結(jié)果生成只有1c DNA的單倍體生殖細胞。
減數(shù)分裂過程在雄性和雌性生殖細胞內(nèi)是類似的，但是產(chǎn)生卵子和精子的時間程序和分化過程大相徑庭。所有雌性生殖細胞進入生命早期第一次成熟分裂的前期，經(jīng)常是出生前，但是直到青春期后排卵時在前期的后期(網(wǎng)線期狀態(tài))才發(fā)育為卵母細胞。因此，從生命早期雌性就具有了卵母細胞原種，其逐漸發(fā)育，直到原種被消耗掉。雌性減數(shù)分裂直到受精后才完全，結(jié)果每個生殖細胞只產(chǎn)生一個卵子和兩個發(fā)育不全的極體。相反，只有從青春期始一些雄性生殖細胞才進入減數(shù)分裂，整個生命都產(chǎn)生生殖細胞的主干細胞。一旦開始，雄性細胞中就進行減數(shù)分裂而沒有明顯的拖延，并且產(chǎn)生4個精子。
人們對于雄性和雌性控制減數(shù)分裂起始的機理知之甚少。新的研究表明，在卵母細胞中，卵泡嘌呤，次黃嘌呤，或腺苷可能對減數(shù)分裂捕獲起作用(Downs，SM等，Dve Biol 82(1985)454-458；Eppig，JJ等，Dve Biol 119(1986)313-321；和Downs，SM Mol Reprod Dev 35(1993)82-94)。Byskov，等首次報道在小鼠胎性腺培養(yǎng)體系中存在可擴散減數(shù)分裂調(diào)控物質(zhì)(Byskov，AG等，Dve Biol 52(1976)193-200)。一種減數(shù)分裂激活物質(zhì)(MAS)由減數(shù)分裂在其中進行的小鼠胎卵巢分泌，而一種阻止減數(shù)分裂的物質(zhì)(MPS)從形態(tài)學分化的帶有靜息細胞，非減數(shù)分裂生殖細胞的睪丸釋放。提出MAS和MPS的相對濃度調(diào)控雄性和雌性生殖細胞中減數(shù)分裂的初始，停止，和恢復(Byskov，AG等，“生殖生理學”(The Physiology of Reproduction)(Knobil，E和Neill，JD編著，Raven出版，紐約(1994))。很清楚，如果減數(shù)分裂能被調(diào)控，則可以控制生殖。最近一篇文章(Byskov，AG等，《自然》(Nature)374(1995)559-562)報道從雄性睪丸和人卵泡液體分離出的一些甾醇激活卵母細胞減數(shù)分裂。令人遺憾的是，這些甾醇相當不穩(wěn)定，如果得到更穩(wěn)定的減數(shù)分裂激活化合物則將大大有利于利用這種令人感興趣的發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的一個目的是提供用于治療雌性和雄性，特別是哺乳動物，更特別是人的不孕癥的化合物和方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供用作雌性和雄性，特別是哺乳動物，更特別是人的避孕藥的化合物和方法。
根據(jù)本發(fā)明，提供了具有令人感興趣的藥物性質(zhì)的新的穩(wěn)定的化合物。更具體地說，本發(fā)明化合物用于調(diào)控卵母細胞和雄性生殖細胞減數(shù)分裂。
從最廣義方面來說，本發(fā)明涉及通式(I)化合物
其中，R1和R2獨立地選自氫，直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可以被鹵原子，羥基或氰基取代，或者，其中R1和R2一起代表亞甲基，或R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)，環(huán)戊烷環(huán)，或環(huán)己烷環(huán)；R3選自氫，亞甲基，羥基，甲氧基，乙酰氧基，氧代，＝NOR26，其中R26是氫或C1-C3烷基，鹵原子，和羥基和與甾醇骨架的相同碳原子鍵合的C1-C4烷基，或者R3與R9或R14一起代表與R3和R9或R14鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R4選自氫，亞甲基，羥基，甲氧基，乙酰氧基，氧代，＝NOR27，其中R27是氫或C1-C3烷基，鹵原子，和羥基和與甾醇骨架的相同碳原子鍵合的C1-C4烷基，或者R4與R13或R15一起代表與R4和R13或R15鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R5選自氫，C1-C4烷基，亞甲基，羥基，甲氧基，氧代，＝NOR22，其中R22是氫或C1-C3烷基，或者R5與R6一起代表與R5和R6鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R6是氫，或者R6與R5一起代表與R5和R6鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R9是氫，或者R9與R3或R10一起代表與R9和R3或R10鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R10是氫，或者R10與R9一起代表與R10和R9鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R11選自羥基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，磺酰氧基，磷酰氧基，氧代，＝NOR28，其中R28是氫或C1-C3烷基，鹵原子，和羥基和與甾醇骨架的相同碳原子鍵合的C1-C4烷基，或者R11與R12一起代表與R11和R12鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R12選自氫，C1-C3烷基，乙烯基，C1-C3烷氧基和鹵原子，或者R12與R11一起代表與R12和R11鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R13是氫，或者R13與R4或R14一起代表與R13和R4或R14鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R14是氫，或者R14與R3，R6或R13一起代表與R14和R3，或R6或R13鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R15選自氫，C1-C4烷基，亞甲基，羥基，甲氧基，乙酰氧基，氧代，＝NOR23，其中R23是氫或C1-C3烷基，或者R15與R4一起代表與R15和R4鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R16選自氫，C1-C3烷基，亞甲基，羥基，甲氧基，氧代，＝NOR24，其中R24是氫或C1-C3烷基，或者R16與R17一起代表與R16和R17鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R17是氫，或者R17與R16一起代表與R17和R16鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R18和R19獨立地是氫或氟；R25選自C1-C4烷基，亞甲基，羥基和氧代；A是碳原子或氮原子；當A是碳原子時R7選自氫，羥基和氟，R8選自氫，C1-C4烷基，亞甲基和鹵原子，或者R7與R8一起代表與R7和R8鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R20選自C1-C4烷基，三氟甲基和C3-C6環(huán)烷基，R21選自C1-C4烷基，C1-C4羥基烷基，含有至多3個鹵原子的C1-C4鹵代烷基，甲氧基甲基，乙酰氧基甲基，和C3-C6環(huán)烷基，或R20和R21一起與它們所鍵合的碳原子一起形成一個C3-C6環(huán)烷基環(huán)；當A是氮原子時，R7代表孤電子對，以及R8選自氫，C1-C4烷基和氧代；R20和R21獨立地代表C1-C4烷基，或C3-C6環(huán)烷基；條件是，通式(I)化合物不具有任何累積雙鍵，進一步的條件是化合物不是下面的化合物中的一種膽甾-7-烯-3β-醇；4-甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4-乙基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4αα-甲基-4β-乙基膽甾-7-烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-7-烯-3β-醇；4-丙基膽甾-7-烯-3β-醇；4-丁基膽甾-7-烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-7-烯-3β-醇；膽甾-8-烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8-烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8-烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8-烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8-烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8-烯-3β-醇；膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；和4，4-戊亞甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；及其酯和醚，進一步的前提是通式(I)化合物不是通式(II)化合物
其中，R1*和R2*獨立地選自氫，直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可以被鹵原子或羥基取代，或者，其中R1*和R2*一起與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)，或環(huán)己烷環(huán)；在3R*是氫以及R6*與R5*或者是氫或者一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵的情況下，R13*與R14*一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；或者在R13*是氫以及R6*與R5*或者是氫或者一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵的情況下，R3*與R14*一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；或者在R13*，R3*，和R5*都是氫的情況下，R6*與R14*一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R8*與R7*是氫或者一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；B*是氫或者是?；?，包括磺?；蜢Ⅴ；?，或者代表與分子的其余部分一起形成醚的基團。
在一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1和R2兩者是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1和R2之一是氫而另一個是甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1和R2兩者是甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1是直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可選擇性地被鹵原子，羥基或氰基取代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R2是直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可選擇性地被鹵原子，羥基或氰基取代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1和R2一起代表亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)己烷環(huán)的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是甲氧基或乙酰氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是鹵原子的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是氧代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是＝NOH的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是＝NOR26，其中R26是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3是羥基和與甾醇骨架相同碳原子鍵合的C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3與R9一起代表與R3和R9所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R3與R14一起代表與R3和R14所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是甲氧基或乙酰氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是氧代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是＝NOH的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是＝NOR27，其中R27是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4是羥基和與甾醇骨架相同碳原子鍵合的C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4與R13一起代表與R4和R13所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R4與R15一起代表與R4和R15所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是甲氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是氧代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是＝NOH的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5是＝NOR22，其中R22是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R5與R6一起代表與R5和R6所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R6是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R6與R14一起代表與R6和R14所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R9是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R9與R10一起代表與R9和R10所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R10是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11烷氧基，芳烷基氧基，烷氧基烷氧基或烷酰氧基烷基，各基團含有的總碳原子數(shù)最多是10個碳原子，優(yōu)選最多8個碳原子的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是C1-C4烷氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是甲氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是乙氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是CH3OCH2O-的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是新戊酰氧基甲氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是從有1-20碳原子的酸衍生的酰氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是選自乙酰氧基，苯甲酰氧基，新戊酰氧基，丁酰氧基，煙酰氧基，異煙酰氧基，半琥珀酰氧基，半戊二酰氧基，丁基氨基甲?；酰交被柞；?，丁氧基羰基氧，叔丁氧基羰基氧和乙氧基羰基氧的酰氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是磺酰氧基的化合物在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是膦酰氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是氧代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是＝NOH的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是＝NOR28，其中R28是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是鹵原子的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11是羥基和與甾醇骨架相同碳原子鍵合的C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R11與R13一起代表與R11和R12所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R12是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R12是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R12是C1-C3烷氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R12是鹵原子的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R13是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R13與R14一起代表與R13和R14所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R14是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是甲氧基或乙酰氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是氧代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是＝NOH的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R15是＝NOR23，其中R23是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是甲氧基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是氧代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是＝NOH的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16是＝NOR24，其中R24是C1-C3烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R16與R17一起代表與R16和R17所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R17是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R17是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R18和R19兩者都是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R18和R19兩者都是氟的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R18和R19之一是氟，另一個是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R25是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R25是C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R25是亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R25是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中R25是氧代的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R7是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R7是羥基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R7是氟的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R7與R8一起代表與R7和R8所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R8是氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R8是C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R8是亞甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R8是鹵原子的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R20是C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R20是三氟甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R20是C3-C6環(huán)烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R21是C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R21是C1-C4羥基烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R21是含有最多3個鹵原子的C1-C4鹵代烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R21是乙酰氧甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R21是乙酰氧基甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R21是甲氧基甲基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R21是C3-C6環(huán)烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是碳原子而R20與R21與它們所鍵合的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選環(huán)丙基環(huán)，環(huán)戊基環(huán)，環(huán)己基環(huán)的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是氮原子而R7是孤電子對的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是氮原子而R7是孤電子對，R8氫的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是氮原子而R7是孤電子對，R8是C1-C4烷基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是氮原子而R7是孤電子對，R8是氧代基的化合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，上述式(I)化合物是其中A是氮原子而R7是孤電子對，R20和R21獨立地選自C1-C4烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基的化合物。
本發(fā)明進一步優(yōu)選的方面涉及使用上述式(I)化合物作為藥物，特別是作為用于調(diào)控減數(shù)分裂的藥物。該化合物可以直接使用，或者以含有本領(lǐng)域常規(guī)使用的賦形劑成分的液體或固體組合物形式使用。
本發(fā)明說明書中術(shù)語“調(diào)控減數(shù)分裂”用來指本發(fā)明的一些化合物能用來體外，體內(nèi)，或離體(exvivo來自體內(nèi))調(diào)控減數(shù)分裂。因此，可是自然存在的減數(shù)分裂激活物質(zhì)的激動劑的這些化合物能用于治療由于雌性和雄性減數(shù)分裂刺激不充分而引起的不孕癥。可是自然存在的減數(shù)分裂激活物質(zhì)的拮抗劑的本發(fā)明其它化合物能以使其適合作為避孕藥的方式用于調(diào)控減數(shù)分裂，優(yōu)選在體內(nèi)。在這種情況下，“調(diào)控”指部分或全部抑制。
本發(fā)明進一步優(yōu)選方面涉及上述式(I)化合物在調(diào)控卵母細胞，特別是哺乳動物卵母細胞，更特別的是人卵母細胞之減數(shù)分裂中的用途。
本發(fā)明進一步優(yōu)選方面涉及上述式(I)化合物在刺激卵母細胞，特別是哺乳動物卵母細胞，更特別的是人卵母細胞之減數(shù)分裂中的用途。
本發(fā)明進一步優(yōu)選方面涉及上述式(I)化合物在抑制卵母細胞，特別是哺乳動物卵母細胞，更特別的是人卵母細胞之減數(shù)分裂中的用途。
本發(fā)明進一步優(yōu)選方面涉及上述式(I)化合物在調(diào)控雄性生殖細胞，特別是哺乳動物雄性生殖細胞，更特別的是男性生殖細胞之減數(shù)分裂中的用途。
本發(fā)明進一步優(yōu)選方面涉及上述式(I)化合物在刺激雄性生殖細胞，特別是哺乳動物雄性生殖細胞，更特別的是男性生殖細胞之減數(shù)分裂中的用途。
本發(fā)明進一步優(yōu)選方面涉及上述式(I)化合物在抑制雄性生殖細胞，特別是哺乳動物雄性生殖細胞，更特別的是男性生殖細胞之減數(shù)分裂中的用途。
本發(fā)明再進一步優(yōu)選方面涉及調(diào)控哺乳動物生殖細胞中減數(shù)分裂的方法，該方法包括給需要這種治療的生殖細胞施與有效量一種上述式(I)化合物。
本發(fā)明再進一步優(yōu)選方面涉及一種調(diào)控哺乳動物生殖細胞中減數(shù)分裂的方法，其中通過將該化合物施與寄宿有所述細胞的哺乳動物而對生殖細胞給與上述式(I)化合物。
本發(fā)明再進一步優(yōu)選方面涉及一種方法，其中要通過一種上述式(I)化合物調(diào)控減數(shù)分裂的生殖細胞是卵母細胞。
本發(fā)明再進一步優(yōu)選方面涉及一種調(diào)控卵母細胞中減數(shù)分裂的方法，其中離體對卵母細胞給予一種上述式(I)化合物。
本發(fā)明再進一步優(yōu)選方面涉及一種通過對細胞給予一上述式(I)化合物而調(diào)控雄性生殖細胞的減數(shù)分裂的方法。
本發(fā)明再進一步優(yōu)選方面涉及一種方法，通過該方法通過體外對包含不成熟細胞的睪丸組織給予一種上述式(I)化合物而產(chǎn)生成熟雄性生殖細胞。
本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語C1-C3烷基指具有1-3個碳原子的烷基；優(yōu)選的例子是甲基，乙基，和丙基，更優(yōu)選甲基和乙基。類似地，術(shù)語C1-C4烷基指具有1-4個碳原子的烷基；優(yōu)選的例子是甲基，乙基，和丙基，異丙基，和丁基，更優(yōu)選甲基和乙基。術(shù)語C1-C6烷基指具有1-6個碳原子的烷基；優(yōu)選的例子是甲基，乙基，和丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基，更優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，更優(yōu)選甲基和乙基。
本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語C1-C3烷氧基指具有1-3個碳原子的烷氧基；優(yōu)選的例子是甲氧基，乙氧基，和丙氧基，更優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語鹵原子優(yōu)選指氟，和氯，更優(yōu)選氟。
權(quán)利要求1的化合物分子中具有幾個手性中心并因此而因而存在幾個異構(gòu)形式。所有這些異構(gòu)形式及其混合物都在本發(fā)明范圍中。
本發(fā)明化合物將影響卵母細胞以及雄性生殖細胞中的減數(shù)分裂。
已知自然界存在一種減數(shù)分裂誘導物質(zhì)已有一段時間，但是，直到最近也不知到該減數(shù)分裂誘導物質(zhì)(或幾種物質(zhì))的特征。
能影響減數(shù)分裂的方面有幾種。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，權(quán)利要求1的化合物被用來刺激減數(shù)分裂。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，權(quán)利要求1的化合物被用來刺激人的減數(shù)分裂。因此，權(quán)利要求1的化合物作為對體細胞沒有已知迄今為止使用的以雌激素和/或黃體激素物質(zhì)為基礎(chǔ)的激素避孕藥所產(chǎn)生的通常的副作用，從而為新的致育調(diào)控劑。
對于作為雌性避孕藥的應(yīng)用，可以給予減數(shù)分裂誘導物質(zhì)，在促性腺激素發(fā)生的排卵高峰之前且其仍然在生長的卵泡中時于成熟前誘導卵母細胞減數(shù)分裂的恢復。對于婦女，減數(shù)分裂的恢復可以例如在月經(jīng)結(jié)束一周后被誘導。排卵時得到的過度成熟的卵母細胞最有可能不受精。正常的月經(jīng)周期可能不受影響。關(guān)于這一點，重要的是要注意孕酮在培養(yǎng)的人粒膜細胞(卵泡的體細胞)中的生物合成不受減數(shù)分裂誘導物質(zhì)存在的影響，而迄今為止使用的激素避孕藥中使用的雌激素和黃體激素物質(zhì)對孕酮的生物合成的確有副作用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，權(quán)利要求1的減數(shù)分裂誘導物質(zhì)可以用于治療一些包括婦女的雌性不孕癥癥狀，即對因為自身不能產(chǎn)生足夠的減數(shù)分裂激活物質(zhì)而不能產(chǎn)生成熟的卵母細胞的雌性給藥。當體外受精時，當向保持卵母細胞的培養(yǎng)基中加入權(quán)利要求1的化合物時也能得到較好結(jié)果。
當雄性包括男人的不孕癥是由于自身產(chǎn)生不足夠的減數(shù)分裂激活物質(zhì)從而缺少成熟的精子細胞而引起的話，施予權(quán)利要求1的化合物會解決這一問題。
作為上述方法的一個變化方法是也可以通過施用抑制減數(shù)分裂的權(quán)利要求1化合物從而使沒有成熟的卵母細胞產(chǎn)生而使雌性避孕。類似地，也可以通過施用抑制減數(shù)分裂的權(quán)利要求1的化合物從而使沒有成熟的精子細胞產(chǎn)生而使雌性避孕。
含有一種權(quán)利要求1的化合物的組合物的給藥途徑可以是將活性化合物有效運送到其作用位點的任何途徑。
因此當對一個哺乳動物給予本發(fā)明化合物時，習慣上以藥物組合物的形式提供，藥物組合物含有至少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受載體。對于口服使用，組合物優(yōu)選膠囊或片劑形式。
由上述可知，給藥方案取決于要治療的病癥。所以當用于治療不孕癥時，給藥必須僅一次，或者在限定的期間給予，例如直到懷孕。當用作避孕藥時，權(quán)利要求1化合物可以連續(xù)或周期性給藥。當用作雌性避孕藥并不連續(xù)給藥時，相對于排卵的給藥的時間性是重要的。含有權(quán)利要求1化合物的藥物組合物可以進一步含有載體，稀釋劑，促吸收劑，防腐劑，緩沖劑，調(diào)節(jié)等張壓的試劑，片劑崩解劑和本領(lǐng)域常用的其它成分。固體載體的例子是碳酸鎂，硬酯酸鎂，糊精，乳糖，蔗糖，滑石粉，明膠，果膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟和可可脂。
液體組合物包括無菌溶液，混懸劑，和乳劑。這樣的液體組合物適于注射或者與體內(nèi)和體外受精有關(guān)的應(yīng)用。液體組合物可以含有本領(lǐng)域常規(guī)使用的其它成分，其中的一些在上文中已經(jīng)提到。
而且，用于經(jīng)皮給藥的本發(fā)明化合物的組合物可以以膜片的形式提供，而鼻給藥的組合物可以以液體或粉末形式的鼻噴劑的形式提供。
要使用的本發(fā)明化合物的劑量由醫(yī)生決定，而且特別取決于使用的具體化合物，給藥途徑和使用的目的。
權(quán)利要求1的化合物可以通過實質(zhì)上已知的方法合成。
本發(fā)明通過下面的實施例作進一步的詳細說明，但是不應(yīng)該認為是本發(fā)明范圍的限制。上文說明書以及在下面的實施例中所公開的特征，結(jié)合起來說是理解各種各樣形式本發(fā)明的材料。
實施例實施例1制備7-氧代-5α-膽甾-8-烯-3β-醇0.5g 3β-乙酰氧基-7-氧代-5α-膽甾-8-烯(Fieser，LF J Am ChemSoc(1953)4395)在30ml乙醇和20ml 1M氫氧化鈉水溶液的混合物中回流1小時。冷卻到室溫后，加入23ml 1M鹽酸和100ml水。在冰浴上冷卻后，過濾出沉淀，用水洗滌并干燥，得到0.435g粗產(chǎn)物化合物，通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇，40∶1(w/w))，并從甲醇/水中結(jié)晶，得到0.198g標題化合物。熔點115-117℃。1H-NMR譜(CDCl3，δ)在0.59(s，3H)；1.18(s，3H)；3.64(m，1H)處給出特征峰。13C-NMR譜(CDCl3，100.6MHz)在69.5；132.8；164.8；198.6處給出特征峰。實施例2制備7-氧代-5α-膽甾-8，14-二烯-3β-醇根據(jù)Fieser，LF J Am Chem Soc(1953)4719所述方法制備該化合物，給出下面的特征理化常數(shù)熔點140-142℃。1H-NMR譜(CDCl3，δ)0.79(s，3H)；1.14(s，3H)；3.66(m，1H)，6.45(s，1H)。13C-NMR譜(CDCl3，100.6MHz)69.4；126.1；126.6；140.8；164.9；197.2。實施例3制備7α-甲基-5α-膽甾-8-烯-3β，7β-二醇0.5g 3β-乙酰氧基-7-氧代-5α-膽甾-8-烯(Fieser，LF J Am ChemSoc(1953)4395)溶解于10ml四氫呋喃，在0℃15分鐘內(nèi)滴加3ml 3M氯化甲基鎂的四氫呋喃溶液，混合物在室溫下攪拌1小時，冷卻到0℃，在5分鐘內(nèi)滴加50ml 1M氯化鋁溶液，混合物用50ml乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機相用水和鹽水洗滌，蒸發(fā)，得到474mg粗產(chǎn)物，其從乙酸乙酯/庚烷中結(jié)晶得到168mg標題化合物。熔點92-94℃。1H-NMR譜(CDCl3，δ)在0.69(s，3H)；1.03(s，3H)；1.37(s，3H)；3.62(m，1H)處給出特征峰。13C-NMR譜(CDCl3，50.3MHz)在70.7；73.8；132.9；139.2處給出特征峰。從母液中分離到另外的標題化合物(107mg)。實施例4制備11-氧代-5α-膽甾-8-烯-3β-醇根據(jù)Parish，ES等甾族化合物(Steroids)48，(1986)407所述方法制備該化合物，給出文獻中描述的理化常數(shù)。實施例5制備3β-羥基-5α-膽甾-8-烯-7-肟0.25g 7-氧代-5α-膽甾-8-烯-3β-醇(參見實施例1)溶解于10ml無水吡啶，加入0.43g羥基胺鹽酸鹽，混合物在70℃攪拌3小時，蒸發(fā)至干后，用水將殘余物研細，得到238mg粗產(chǎn)物，從甲醇中重結(jié)晶，得到164mg標題化合物。熔點218-223℃。1H-NMR譜(CDCl3，δ)在0.62(s，3H)；1.03(s，3H)；3.0(dd，1H)；3.62(m，1H)；7.52(寬峰s，1H)處給出特征峰。13C-NMR譜(CDCl3，100.6 MHz)在69.9；126.7；149.8；157.7處給出特征峰。實施例6制備3β-乙酰氧基-7-氧代-5α-膽甾-8-烯根據(jù)Fieser，LF J Am Chem Soc(1953)4395所述方法制備該化合物，給出文獻中所述的理化常數(shù)。實施例7制備3β-乙酰氧基-7-氧代-5α-膽甾-8，14-二烯根據(jù)Fieser，LF J Am Chem Soc(1953)4719所述方法制備該化合物，給出文獻中所述的理化常數(shù)。實施例8制備苯甲酸7-氧代-5α-膽甾-8-烯-3β-基酯根據(jù)Parish，ES等甾族化合物(Steroids)48，(1986)407所述方法制備該化合物，給出文獻中描述的理化常數(shù)。實施例9制備7-亞甲基-5α-膽甾-9-烯-3β-醇在70℃下將0.54g氫化鈉(60％)溶解于10ml二甲亞砜中，15分鐘后加入于33ml二甲亞砜中的5.24g溴化甲基三苯基膦的溶液之后加入于28ml苯中的3β-乙酰氧基-7-氧代-5α-膽甾-8-烯(參見實施例6)的溶液，混合物在60℃攪拌22小時。冷卻到室溫后，倒入1M鹽酸/冰。用苯萃取幾次，合并的有機相蒸發(fā)至干，殘余物溶解于甲醇/水/環(huán)己烷，13∶7∶20(w/w)，用環(huán)己烷萃取甲醇/水相幾次，合并的環(huán)己烷相蒸發(fā)至干，得到1.32g油狀物，其溶解于15ml庚烷，過濾并蒸發(fā)至干，殘余物(0.80g)通過40g硅膠色譜純化(甲苯/乙酸乙酯，9∶1(w/w))，得到247mg幾乎是純的產(chǎn)物，并從甲醇中結(jié)晶，得到110mg標題化合物。熔點44-50℃。1H-NMR譜(CDCl3，δ)在0.65(s，3H)；1.06(s，3H)；2.62(d，1H)；3.58(m，2H)；4.68(d，H)；5.27(d，1H)處給出特征峰。13C-NMR譜(CDCl3，100.6MHz)在70.5；105.2；115.7；146.1；150.5處給出特征峰。實施例10制備7-甲基-5α-膽甾-6，8-二烯-3β-醇0.90g 7α-甲基-5α-膽甾-8-烯-6，8-二烯-3β，7β-二醇(參見實施例3)懸浮于55ml甲酸中，并在室溫下攪拌過夜，向混合物中倒入冰水，過濾沉淀的化合物，用水洗滌并干燥，殘余物(0.84g)在50ml乙醇和25ml 1M碳酸鈉水溶液的混合物中回流15分鐘，蒸發(fā)溶劑，殘余物重新溶解于二氯甲烷和水中，將有機相蒸發(fā)至干，從乙醇/水中結(jié)晶得到395mg標題化合物。熔點112-113℃。產(chǎn)物1H-NMR譜(CDCl3，δ)在0.58(s，3H)；0.88(s，3H)；1.83(s，3H)；3.58(m，1H)；5.37(d，1H)處給出特征峰。13C-NMR譜(CDCl3，100.6MHz)在70.9；116.6；129.0；129.6；145.3處給出特征峰。實施例11制備苯甲酸11-氧代-5α-膽甾-8-烯-3β-酯根據(jù)Parish，EJ等甾族化合物(Steroids)48，(1986)407所述方法制備該化合物，給出文獻中描述的理化常數(shù)。實施例12制備膽甾-8，14-二烯-5α-H-3-酮根據(jù)Dolle，有機化學雜志51(1986)4047-4053制備膽甾-8，14-二烯-5α-3-酮，產(chǎn)物給出下面的的理化特征。1H-NMR；Hδ5.78(d，1H，C4H)；5.16(1H，m，C7H)。元素分析計算值C84.7；H11.1；O4.18實測值C84.7；H11.4。實施例13制備3α-氟代膽甾-8，14-二烯將膽甾-8，14-二烯-3β-醇(1.17g，3mmol)溶解于10ml二氯甲烷并冷卻到-78℃，于-78℃在10分鐘內(nèi)加入10ml三氟二乙基氨基硫化物(1.4g，8.7mmol)的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃攪拌11/2小時后緩慢加熱到室溫，在持續(xù)攪拌下向反應(yīng)混合物中加入15ml水，分離有機相并用30ml 5％碳酸氫鈉洗滌后用水洗滌，用硫酸鎂干燥有機相，蒸發(fā)至干，通過柱色譜純化殘余物，用庚烷洗脫第一餾分，用庚烷/丙酮，95∶5(w/w)洗脫含有3α-氟代膽甾-8，14-二烯的第二餾分，0.14g(12％)。熔點98.6℃。元素分析計算值C83.88；H11.21；F4.91實測值C83.92；H11.75。19F-NMRδ181.0和181.2(JHCF45.2Hz，C3-αF)。實施例14制備膽甾-2，8，14-三烯通過使用類似于“化學研究雜志”(J Chemical Research)(少量印刷)(1979)4714-4755所述的方法制備標題化合物。將膽甾-8，14-二烯-3β-醇(1.17g，3mmol)溶解于10ml二氯甲烷并冷卻到-78℃，在-78℃在10分鐘內(nèi)加入10ml三氟二乙基氨基硫化物(1.4g，8.7mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌混合物并緩慢加熱到室溫，在持續(xù)攪拌下向反應(yīng)混合物中加入15ml水，分離有機相并用30ml 5％碳酸氫鈉洗滌后用水洗滌，用硫酸鎂干燥有機相，蒸發(fā)至干，通過柱色譜純化殘余物，用庚烷洗脫第一餾分A，得到膽甾-2，8，14-三烯。0.23g。熔點104.7℃。元素分析計算值C88.45；H11.55。
實測值C88.58；H11.89。NMRHδ5.64(m，2H；C2-H；C3-H)δ5.35(s，1H C 15H)。
Cδ125.95(C3)，125.67(C2)。實施例15制備膽甾-8，14-二烯-5α(H)-3-(E)，(Z)-肟將膽甾-8，14-二烯-3-酮(1.0g，2.61mmol)溶解于15ml吡啶，加入羥基胺鹽酸鹽(0.29g，4.23mmol)，反應(yīng)混合物在70-72℃攪拌的同時加熱1.5小時，冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)至干后，加入30ml 50％乙酸/水，過濾分離生成的結(jié)晶，將結(jié)晶溶解于庚烷并用水洗滌，分離有機相并蒸發(fā)至干，晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到0.91g5α-膽甾-8，14-二烯-3-(E)和(Z)-肟。元素分析計算值C81.55；H10.90；N3.52；O4.02。
實測值C81.65；H11.30；N3.43。13C-NMRδ159.66和159.51(3-C)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物
其中，R1和R2獨立地選自氫，直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可以被鹵原子，羥基或氰基取代，或者，其中R1和R2一起代表亞甲基，或R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)，環(huán)戊烷環(huán)，或環(huán)己烷環(huán)；R3選自氫，亞甲基，羥基，甲氧基，乙酰氧基，氧代，＝NOR26，其中R26是氫或C1-C3烷基，鹵原子，和羥基和與甾醇骨架的相同碳原子鍵合的C1-C4烷基，或者R3與R9或R14一起代表與R3和R9或R14鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R4選自氫，亞甲基，羥基，甲氧基，乙酰氧基，氧代，＝NOR27，其中R27是氫或C1-C3烷基，鹵原子，和羥基和與甾醇骨架的相同碳原子鍵合的C1-C4烷基，或者R4與R13或R15一起代表與R4和R13或R15鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R5選自氫，C1-C4烷基，亞甲基，羥基，甲氧基，氧代，＝NOR22，其中R22是氫或C1-C3烷基，或者R5與R6一起代表與R5和R6鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R6是氫，或者R6與R5一起代表與R5和R6鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R9是氫，或者R9與R3或R10一起代表與R9和R3或R10鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R10是氫，或者R10與R9一起代表與R10和R9鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R11選自羥基，烷氧基，取代的烷氧基，乙酰氧基，磺酰氧基，磷酰氧基，氧代，＝NOR28，其中R28是氫或C1-C3烷基，鹵原子，和羥基和與甾醇骨架的相同碳原子鍵合的C1-C4烷基，或者R11與R12一起代表與R11和R12鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R13選自氫，C1-C3烷基，乙烯基，C1-C3烷氧基和鹵原子，或者R12與R11一起代表與R12和R11鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R13是氫，或者R13與R4或R14一起代表與R13和R4或R14鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R14是氫，或者R14與R3，R6或R13一起代表與R14和R3，或R3或R13鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R15選自氫，C1-C4烷基，亞甲基，羥基，甲氧基，乙酰氧基，氧代，＝NOR23，其中R23是氫或C1-C3烷基，或者R15與R4一起代表與R15和R4鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R16選自氫，C1-C3烷基，亞甲基，羥基，甲氧基，氧代，＝NOR24，其中R24是氫或C1-C3烷基，或者R16與R17一起代表與R16和R17鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R17是氫或羥基，或者R17與R16一起代表與R17和R16鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R18和R19獨立地是氫或氟；R25選自氫，C1-C4烷基，亞甲基，羥基和氧代；A是碳原子或氮原子；當A是碳原子時R7選自氫，羥基和氟，R8選自氫，C1-C4烷基，亞甲基和鹵原子，或者R7與R8一起代表與R7和R8鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R20選自C1-C4烷基，三氟甲基和C3-C6環(huán)烷基，R21選自C1-C4烷基，C1-C4羥基烷基，含有至多3個鹵原子的C1-C4鹵代烷基，甲氧甲基，乙酰氧基甲基，和C3-C6環(huán)烷基，或R20和R21一起與它們所鍵合的碳原子一起形成一個C3-C6環(huán)烷基環(huán)；當A是氮原子時，R7代表孤電子對，以及R8選自氫，C1-C4烷基和氧代；R20和R21獨立地代表C1-C4烷基，或C3-C6環(huán)烷基；條件是，通式(I)化合物不具有任何累積雙鍵，進一步的條件是化合物不是下面的化合物中的一種膽甾-7-烯-3β-醇；4-甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4-乙基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-7-烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-7-烯-3β-醇；4-丙基膽甾-7-烯-3β-醇；4-丁基膽甾-7-烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-7-烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-7-烯-3β-醇；膽甾-8-烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8-烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8-烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8-烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8-烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8-烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8-烯-3β-醇；膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4αα-乙基-4β-甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8(14)-烯-3β-醇；膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8，14-二烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8，14-烯-3β-醇；膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8，2 4-二烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；4，4-戊亞甲基膽甾-8，24-二烯-3β-醇；膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-乙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4，4-二甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4α-甲基-4β-乙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4α-乙基-4β-甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4，4-二乙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-丙基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-丁基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4-異丁基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；4，4-四亞甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；和4，4-戊亞甲基膽甾-8，14，24-三烯-3β-醇；及其酯和醚。
2.權(quán)利要求1的化合物，條件是其不是通式(II)化合物
其中，R1*和R2*獨立地選自氫，直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可以被鹵原子或羥基取代，或者，其中R1*和R2*一起與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)，或環(huán)己烷環(huán)；在R3*是氫以及R6*與R5*或者是氫或者一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵的情況下，R13*與R14*一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；或者在R13*是氫以及R6*與R5*或者是氫或者一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵的情況下，R3*與R14*一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；或者在R13*，R3*，和R5*都是氫的情況下，R6*與R14*一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；R8*與R7*是氫或者一起代表與它們所鍵合的碳原子之間的另外一個鍵；B*是氫或者是酰基，包括磺酰基或膦?；?，或者代表與分子的其余部分一起形醚的基團。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2兩者是氫。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2之一是氫而另一個是甲基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2兩者是甲基。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可選擇性地被鹵原子，羥基或氰基取代。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是直鏈或支鏈C1-C6烷基，其可選擇性地被鹵原子，羥基或氰基取代。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2一起代表亞甲基。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)丙烷環(huán)。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)戊烷環(huán)。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起形成環(huán)己烷環(huán)。
12.任一項前面的權(quán)利要求的化合物，其中R3是氫。
13.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是亞甲基。
14.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是羥基。
15.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是甲氧基或乙酰氧基。
16.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是鹵原子。
17.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是氧代。
18.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是＝NOH。
19.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是＝NOR26，其中R26是C1-C3烷基。
20.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3是羥基和與甾醇骨架相同碳原子鍵合的C1-C4烷基。
21.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3與R9一起代表與R3和R9所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
22.任一項權(quán)利要求1-11的化合物，其中R3與R14一起代表與R3和R14所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
23.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是氫。
24.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是亞甲基。
25.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是羥基。
26.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是甲氧基或乙酰氧基。
27.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是氧代。
28.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是＝NOH。
29.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是＝NOR27，其中R27是C1-C3烷基。
30.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4是羥基和與甾醇骨架相同碳原子鍵合的C1-C4烷基。
31.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4與R13一起代表與R4和R13所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
32.任一項權(quán)利要求1-22的化合物，其中R4與R15一起代表與R4和R15所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
33.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是氫。
34.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是C1-C4烷基。
35.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是亞甲基。
36.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是羥基。
37.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是甲氧基。
38.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是氧代。
39.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是＝NOH。
40.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5是＝NOR22，其中R22是C1-C3烷基。
41.任一項權(quán)利要求1-32的化合物，其中R5與R6一起代表與R5和R6所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
42.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R6是氫。
43.任一項權(quán)利要求1-42的化合物，其中R6與R14一起代表與R6和R14所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
44.任一項權(quán)利要求1-43的化合物，其中R9是氫。
45.任一項權(quán)利要求1-37的化合物，其中R9與R10一起代表與R9和R10所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
46.任一項權(quán)利要求1-40的化合物，其中R10是氫。
47.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是羥基。
48.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是烷氧基，芳烷基氧基，烷氧基烷氧基或烷酰氧基烷基，各基團含有的總碳原子數(shù)最多是10個碳原子，優(yōu)選最多8個碳原子。
49.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是C1-C4烷氧基。
50.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是甲氧基。
51.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是乙氧基。
52.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是CH3OCH2O-。
53.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是新戊酰氧基甲氧基。
54.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是從有1-20碳原子的酸衍生的酰氧基。
55.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是選自乙酰氧基，苯甲酰氧基，新戊酰氧基，丁酰氧基，煙酰氧基，異煙酰氧基，半琥珀酰氧基，半戊二酰氧基，丁基氨基甲?；?，苯基氨基甲酰基氧，丁氧基羰基氧，叔丁氧基羰基氧和乙氧基羰基氧的酰氧基。
56.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是磺酰氧基。
57.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是膦酰氧基。
58.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是氧代。
59.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是＝NOH。
60.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是＝NOR28，其中R28是C1-C3烷基。
61.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是鹵原子。
62.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11是羥基和與甾醇骨架相同碳原子鍵合的C1-C4烷基。
63.任一項權(quán)利要求1-41的化合物，其中R11與R12一起代表與R11和R12所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
64.任一項權(quán)利要求1-63的化合物，其中R12是氫。
65.任一項權(quán)利要求1-63的化合物，其中R12是C1-C3烷基。
66.任一項權(quán)利要求1-63的化合物，其中R12是C1-C3烷氧基。
67.任一項權(quán)利要求1-63的化合物，其中R12是鹵原子。
68.任一項權(quán)利要求1-67的化合物，其中R13是氫。
69.任一項權(quán)利要求1-67的化合物，其中R13與R14一起代表與R13和R14所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
70.任一項權(quán)利要求1-68的化合物，其中R14是氫。
71.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是氫。
72.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是C1-C4烷基。
73.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是亞甲基。
74.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是羥基。
75.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是甲氧基或乙酰氧基。
76.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是氧代。
77.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是＝NOH。
78.任一項權(quán)利要求1-70的化合物，其中R15是＝NOR23，其中R23是C1-C3烷基。
79.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16是氫。
80.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16是C1-C3烷基。
81.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16是亞甲基。
82.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16是羥基。
83.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16是甲氧基。
84.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16是氧代。
85.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16是＝NOH。
86.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，是其中R16是＝NOR24，其中R24是C1-C3烷基。
87.任一項權(quán)利要求1-78的化合物，其中R16與R17一起代表與R16和R17所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
88.任一項權(quán)利要求1-87的化合物，其中R17是氫或羥基。
89.任一項權(quán)利要求1-88的化合物，其中R18和R19兩者都是氫。
90.任一項權(quán)利要求1-88的化合物，其中R18和R19兩者都是氟。
91.任一項權(quán)利要求1-88的化合物，其中R18和R19之一是氟，另一個是氫。
92.任一項上述權(quán)利要求的化合物，其中R25是氫。
93.任一項上述權(quán)利要求的化合物，其中R25是C1-C4烷基。
94.任一項權(quán)利要求1-91的化合物，其中R25是亞甲基。
95.任一項權(quán)利要求1-91的化合物，其中R25是羥基。
96.任一項權(quán)利要求1-91的化合物，其中R25是氧代。
97.任一項權(quán)利要求1-96的化合物，其中A是碳原子。
98.權(quán)利要求97的化合物，其中R7是氫。
99.權(quán)利要求97的化合物，其中R7是羥基。
100.權(quán)利要求97的化合物，其中R7是氟。
101.權(quán)利要求97的化合物，其中R7與R8一起代表與R7和R8所鍵合的碳原子之間的一個另外的鍵。
102.權(quán)利要求97的化合物，其中R8是氫。
103.權(quán)利要求97的化合物，其中R8是C1-C4烷基。
104.權(quán)利要求97的化合物，其中R8是亞甲基。
105.權(quán)利要求97的化合物，其中R8是鹵原子。
106.任一項權(quán)利要求1-105的化合物，其中R20是C1-C4烷基。
107.任一項權(quán)利要求1-105的化合物，其中R20是三氟甲基。
108.任一項權(quán)利要求1-105的化合物，其中R20是C3-C6環(huán)烷基。
109.任一項權(quán)利要求1-108的化合物，其中R21是C1-C4烷基。
110.任一項權(quán)利要求1-108的化合物，其中R21是C1-C4羥基烷基。
111.任一項權(quán)利要求1-108的化合物，其中R21是含有最多3個鹵原子的C1-C4鹵代烷基。
112.任一項權(quán)利要求1-108的化合物，其中R21是甲氧基甲基或乙酰氧基甲基。
113.任一項權(quán)利要求1-108的化合物，其中R21是C3-C6環(huán)烷基。
114.任一項權(quán)利要求1-105的化合物，其中R20與R21與它們所鍵合的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選環(huán)丙基環(huán)，環(huán)基環(huán)，環(huán)己基環(huán)。
115.任一項權(quán)利要求1-96的化合物，其中A是氮原子。
116.權(quán)利要求115的化合物，其中R8氫。
117.權(quán)利要求115的化合物，其中R8是C1-C4烷基。
118.權(quán)利要求115的化合物，其中R8是氧代基。
119.權(quán)利要求115和任一項權(quán)利要求47-93的化合物，其中R20和R21獨立地選自C1-C4烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基。
120.任一項權(quán)利要求1-119的化合物用作藥物。
121.任一項權(quán)利要求1-119描述的通式(I)的化合物在調(diào)控減數(shù)分裂中的用途。
122.一種調(diào)控哺乳動物生殖細胞中減數(shù)分裂的方法，包括給需要這種治療的生殖細胞施用有效量的任一項權(quán)利要求1-119的一種化合物。
123.權(quán)利要求122的方法，其中任一項權(quán)利要求1-119的一種化合物通過將其給予寄宿有所述細胞的哺乳動物而對生殖細胞給藥。
124.權(quán)利要求122或123的方法，其中要調(diào)控減數(shù)分裂的生殖細胞是卵母細胞。
125.權(quán)利要求122的方法，其中對來自體內(nèi)的卵母細胞施用任一項權(quán)利要求1-119的一種化合物。
126.權(quán)利要求123的方法，其中要調(diào)控減數(shù)分裂的生殖細胞是雄性生殖細胞。
127.權(quán)利要求122的方法，其中通過體外對睪丸組織施用任一項權(quán)利要求1-119的化合物而產(chǎn)生成熟的雄性生殖細胞。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些與可以例如從雄性睪丸和從人卵泡液中提取的天然化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的甾醇衍生物,其可以用來調(diào)控卵母細胞和雄性生殖細胞中的減數(shù)分裂。
文檔編號A61P13/02GK1191543SQ9619580
公開日1998年8月26日 申請日期1996年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月23日
發(fā)明者F·C·格羅恩瓦德, P·法魯普, E·古達爾 申請人:諾沃挪第克公司