專利名稱:3,4-二苯基苯并二氫吡喃制備治療或預防大腦退化性疾病的藥物組合物的用途的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及通式I的化合物對患有大腦退化性疾病例如阿爾茨海默疾病的患者的治療及其預防的用途。本發(fā)明也包括了含有該化合物的藥物組合物和使用該化合物及其藥物組合物的方法。
背景技術:
在給神經系統(tǒng)的疾病分類中,通常把其中的一組定義為退化性,其特征在于基本未知原因的逐漸發(fā)展的漸進性神經死亡。這些疾病的識別依賴于排除這些可能因素如感染,代謝紊亂和中毒。歸于退化性類的大部分疾病是基因性的。但是,在給定族的分離性例子也偶爾出現(xiàn)其他疾病。退化性疾病的分類不能以病因學或發(fā)病機理的任何精確知識為準;把它們進一步細分為單獨癥狀是根據(jù)大量神經病理和臨床領域為主的描述性標準。許多退化性神經系統(tǒng)疾病的進程不受治療方法的影響。
因為阿爾茨海默疾病(AD)的頻繁發(fā)作和毀壞性,它可能是所有退化性疾病中最重要的。AD是一種臨床特征為逐漸喪失記憶、認知、推理、判斷和感情能力并逐漸導致明顯的意識退化而最終死亡的退化性大腦疾病。AD是年齡較大的人漸進性意識喪失(癡呆)的最普遍的原因并且認為它在美國最常規(guī)治療死亡中占第四位。目前估計在美國這種疾病影響了兩到三百萬人。迄今為止,包括AD的許多退化性神經系統(tǒng)疾病的進程不受任何治療方法的影響。
顯著的病理特征是大腦皮層神經細胞的死亡和消失。這最后導致了大范圍的腦回萎縮,特別是在額、頂骨和內側的顳部區(qū)。對該疾病來說兩種顯微病灶是顯著的。阿爾茨海默最早描述的第一種是由環(huán)、卷或糾纏的團塊形式的神經內累積的絲狀物構成的且稱作阿爾茨海默神經原纖維紊亂。目前正在積極研究它們的具體性質,但是神經病理證據(jù)極大地表明這些淀粉樣蛋白性的原纖維團塊在引起神經死亡方面起重要作用。AD特征的第二種病理組織學變化是存在增厚的神經突起軸突和樹突的皮層內束。
好幾方面的證據(jù)表明特別是淀粉樣基因蛋白、β-淀粉樣蛋白(βAP)的漸進性大腦沉淀在AD的發(fā)病機理中起關鍵作用并且?guī)啄昊驇资旰竽艹霈F(xiàn)識別癥狀(Selkoe DJ,Neuron6487,1991)。最近已經表明βAP是從生長在細胞培養(yǎng)基中的神經細胞中釋放的并且存在于正常個體和AD患者的腦脊液(CSF)中(Seubert等,Nature359325,1992)中。
生物化學研究表明合成乙酰膽堿所需要的關鍵酶乙酰膽堿轉化酶在AD中大腦皮層中下降了。新皮層膽堿能的神經支配的主要來源是位于前腦的基底部分剛好在紋狀體、邁內特的核基底下的一組神經元。該核是主要神經元損失和經常性阿爾茨海默神經成纖維紊亂的部位。這樣,膽堿能傳導的損害在這種疾病的臨床表現(xiàn)中占一部分。但是,用類膽堿作用劑所嘗試的治療大多數(shù)都不成功。相反,最近的研究表明雌激素通過刺激膽堿乙酰轉化酶影響膽堿能的功能(Kaufman H等,Brain Res453389,1988)并且雌激素也增加了下丘腦煙酸乙酰膽堿受體的結合部位(Morley BJ等,Brain Res278262,1983)。而且這也表明低劑量的雌激素替代療法對AD可能具有一種有益的作用(Okura T等,Menopause 1125,1994)。
盡管如此,雌激素對鼠的作用顯示出了性別差異雌二醇給藥增加了經過卵巢切除術的雌性核中膽堿乙酰轉化酶的活性,但是對閹割的雄性鼠有一種減弱的作用或沒有作用(Luine VN&McEwen BS,Neuroendocrinology 3636475,1983)。而且,還存在顯著的雌激素替代療法的副作用,最令人不安的是已確立的與子宮內膜癌和乳腺癌的聯(lián)系。腫瘤的發(fā)病率是與劑量和過程皆有關。
通過伴隨雌激素使用孕酮已經實現(xiàn)了避免癌癥危險。但是這種組合引起了月經復發(fā),這對許多婦女來說是不可接受的。另外一種缺點是至今沒有完全測定出孕酮的長期作用。
在本領域中仍需要用于治療或預防退化性大腦疾病包括阿爾茨海默疾病的化合物和方法。還需要沒有不需要的雌激素副作用的組合物。
星克羅曼(Centchroman)是一種已知抗雌激素活性的非甾體化合物。在印度將其用作口服避孕藥(例如,參見,Salman等,美國專利申請?zhí)?,447,622;Singh等,Acta Endocrinal(Copenh)126(1992),444-450;Grubb,Curr Opin Obstet Gvnecol 3(1991),491-495;Sankaran等,Contraception 9(1974),279-289;印度專利申請?zhí)?29187)。人們也已經研究發(fā)現(xiàn)星克羅曼作為治療繼發(fā)性乳腺癌的抗腫瘤劑(Misra等,Int JCancer43(1989),781-783)。最近,人們已發(fā)現(xiàn)星克羅曼的外消旋鹽作為一種降低膽固醇的藥物的潛力,它是通過血漿濃度的顯著降低所表現(xiàn)的(S.D.Bain等,J Min Bon Res 9(1994),S394)。
美國專利5,280,040描述了使用3,4-二芳基苯并二氫吡喃及其藥學上可接受的鹽降低骨損失的方法和藥物組合物。
本發(fā)明的一個目的就是提供用于治療或預防例如阿爾茨海默疾病的大腦退化性疾病有效的化合物。
發(fā)明的概述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)如權利要求1所述的通式I的化合物能夠用于例如阿爾茨海默疾病的大腦退化性疾病的治療或預防。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明部分基于這樣的發(fā)現(xiàn),即代表性的3,4-二芳基苯并二氫吡喃、星克羅曼(3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氫吡喃)對小鼠或大鼠(例如Fisher大鼠)的例如阿爾茨海默疾病的大腦退化性疾病是有效的。星克羅曼是一種外消旋混合物。這些動物模型一般被認為是例如阿爾茨海默疾病的大腦退化性疾病的識別模型。這些數(shù)據(jù)表明3,4-二芳基苯并二氫吡喃可用作抗包括象人的靈長目動物的哺乳動物的例如阿爾茨海默疾病的大腦退化性疾病的治療或預防劑。
在本發(fā)明中,權利要求1所述的通式I的化合物可作為抗例如阿爾茨海默疾病的大腦退化性疾病的藥物給藥。在通式I中,R1,R2和R5分別是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基或(叔氨基)(低級烷氧基);R2和R3分別是氫或低級烷基。本文所用的術語“低級烷基”包括含有1到6個碳原子的直鏈和支鏈烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、2-乙基丁基、2,3-二甲基丁基等。術語“低級烷氧基”包括含有1到6個碳原子的直鏈和支鏈烷氧基,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、2-乙基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基等。術語“鹵素”包括氯、氟、溴和碘。叔氨基可以是N,N-二烷基胺,如N,N-二甲基氨基、N,N二乙基氨基、N,N二丙基氨基、N,N二丁基氨基或一種聚亞甲基胺如哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪或嗎啉。本文的術語“(叔氨基)(低級烷氧基)”是被叔氨基取代的低級烷氧基。優(yōu)選的化合物包括那些其中R1是低級烷氧基;R2和R3是低級烷基,特別是甲基;R4是氫;而R5是聚亞甲基胺型的(叔氨基)(低級烷氧基)。在特別優(yōu)選的實施方案中,R1在7位并且是低級烷氧基,特別是甲氧基;R2和R3各是甲基,R4是氫和R5在4位并且是(叔氨基)(低級烷氧基)如2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。本發(fā)明也包括了所提到的通式I化合物的所有藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選使用反式構型的式I的化合物。這些化合物可以外消旋混合物,分離的對映體,例如d-或L-對映體使用。更優(yōu)選反式-L-對映體。
本發(fā)明所用的特別優(yōu)選的化合物是由L-星克羅曼和d-星克羅曼組成的星克羅曼。1-星克羅曼可具有通式IV
按照已知方法如在Carney等,美國專利說明書號3,340,276,Bolger的美國專利說明書號3,822,287和Ray等,J Med Chem19(1976),276-279(本文將這些內容引用為參考文獻)中所公開的方法制備3,4-二芳基苯并二氫吡喃。在美國專利說明書3,822,287中公開了用有機金屬為主催化的重排方法把順式異構體轉化為反式構型。按照Salman等的美國專利說明書號4,447,622(本文將這些內容引用為參考文獻)所述的通過形成旋光酸鹽并將其經過堿水解來生產所需的對映體的方法制備旋光d-和L-對映體。如果R2不同于R3并且R4不同于R5,通式I包括了8種旋光異構體。
在本發(fā)明中,式I3,4-二芳基苯并二氫吡喃可以制備成藥學上可接受的鹽的形式,特別是酸加成鹽,其包括有機酸鹽和無機酸鹽。這些鹽的例子包括有機酸如甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸等。適當?shù)臒o機酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的鹽??梢宰鳛榛衔锖铣傻闹苯赢a物獲得這些酸的加成鹽。另一方面,可把游離堿溶于含有適當酸的有機溶劑中,并且通過蒸發(fā)溶劑或者其它分離該鹽和溶劑的方法分離該鹽。
式I的3,4-二芳基苯并二氫吡喃及其鹽在人和獸藥領域中可用作例如,治療或預防患有大腦退化性疾病例如阿爾茨海默疾病患者的藥物。在本發(fā)明的使用中,按照常規(guī)方法可以把式I的3,4-二芳基苯并二氫吡喃及其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體配制成用于胃腸外、口服、鼻、直腸、皮下或真皮內或經皮給藥的藥劑。制劑還可以包括一種或多種稀釋劑、填充劑、乳化劑、防腐劑、緩沖液、賦型劑等。并可以為液體、粉劑、乳劑、栓劑、脂質體、經皮片、控制釋放劑、經皮植入物、片劑等。本領域普通技術人員可用適當?shù)姆绞讲⒏鶕?jù)所接受的實踐配置該化合物,如Remington′s Pharmaceutical Sciences,Gennaro,ed.,Mack PublishingCo.,Easton,PA,1990中所公開的那些。
優(yōu)選口服給藥。這樣,把活性化合物制成適合于口服的形式如片劑或膠囊?;衔锏乃帉W上可接受的鹽一般是與一種載體混合并模壓成片。在這方面,適當?shù)妮d體包括淀粉、蔗糖、磷酸二鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。該組合物還可以包括一種或多種輔料物質,如潤濕劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等。
含有式I化合物的藥物組合物每天或每周可以給藥一次或多次。該藥物組合物的有效用量是能夠在臨床上提供顯著抗大腦退化性疾病例如阿爾茨海默疾病作用的用量。這種用量部分取決于治療的具體癥狀、年齡、體重和患者的一般健康以及本領域普通技術人員所顯知的其它因素。
含有式I化合物的藥物組合物可以以單位劑量每天或每周一次或多次給藥。另一方面,也可以把它們以適用經皮植入的控制釋放劑型提供。配置成植入物可在所需的期間提供活性化合物的釋放,該期間可高達幾年。例如Sanders等,J Pharm Sci 73(1964),1294-1297,1984;美國專利說明書號4,489,056以及美國專利說明書號4,210,644中公開了控制釋放制劑,上述文獻在本文引用為參考。
式I化合物的優(yōu)選例子是作為外消旋混合物星克羅曼和L-星克羅曼以及d-星克羅曼的星克羅曼。進-步講,優(yōu)選化合物是3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-7-羥基苯并二氫吡喃。更優(yōu)選的化合物是L-3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃。
通過下列實施例進一步對本發(fā)明進行詳細說明,但是,這些實施例不是用來限定保護范圍的。
前面說明書和下列實施例中所公開的特征可分開或結合起來從而用不同方式實現(xiàn)本發(fā)明。實施例試驗1從美國加利福尼亞舊金山的Athena Neurosciences Inc.購買過表達V717Fβ-淀粉樣前體蛋白的突變小鼠。只使用雜交的動物。6-9個月后,對這些動物大腦的病理組織學檢查發(fā)現(xiàn)在海馬、并氐體和大腦皮層有人淀粉樣β-肽(Aβ)的沉積。隨著年齡肽的累積會增加并且9個月后情況類似于在阿爾茨海默疾病中所看到的。
把10到50只突變小鼠用于研究。按兩只一組把動物放入金屬編織的籠中并且隨意提供食物和水一周。室溫保持在20℃±1.5℃,最小相對濕度為40%。室中的光期是12小時有光和12小時黑暗。
在適應一周后,把動物隨機按每組2到10只動物分成5個治療組并開始每天用試驗化合物口服治療。把試驗化合物按照0到75mg/kg/天的四種不同劑量給藥一個月。給藥期后,給動物稱重并用CO2窒息殺死。把大腦取出、稱重并馬上冷凍在冷卻的異戊烷中。在低溫箱中把大腦連續(xù)切片(10-50um厚的切片)并在標記的和聚-L-色氨酸涂覆的玻片上計數(shù)。
用抗血漿R1280所產生的抗合成的人Aβ1-40肽給小鼠大腦切片標記。推薦使用過氧化酶標準兔IgG試劑盒(載體實驗室)與3,3-二氨基聯(lián)苯胺(DAB)作色原。對陽性斑計數(shù)并用立體學技術定量測定。用大腦中斑大小的體積和數(shù)目的減少來表示活性。試驗2選擇5到50名婦女進行臨床研究。婦女都是月經后,即在開始研究之前月經停止6到12個月,已診斷為阿爾茨海默疾病(AD)的早期,在研究期間可能會有AD變壞的癥狀,但是其他方面的健康狀態(tài)是好的。該研究設有安慰的對照組,即,把這些婦女分成兩組,一組接受本發(fā)明活性藥劑而另外一組接受安慰劑。將患有與AD有關的記憶、認知、推理和其他癥狀的患者做標記。治療組的婦女每天口服接受1-1000mg的活性劑。她們持續(xù)這種治療6-36月。對兩組中已標記的癥狀的患者進行精確記錄并在試驗結束后比較這些結果。在每組成員之間比較結果并且也把每個患者的結果與試驗開始前的癥狀進行比較。用在服用該試驗藥物的患者中AD的任何一種或多種癥狀的抑制來說明試驗結果的活性。
權利要求
1.用通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1,R4和R5分別是氫、羥基、鹵素、三氟甲基、低級烷基或(叔氨基)(低級烷氧基);而R2和R3分別是氫或低級烷基,與藥學上可接受的載體制備治療或預防大腦退化性疾病如阿爾茨海默疾病的藥物組合物的用途。
2.根據(jù)權利要求1的用途,其中化合物具有通式III
其中R1,R2,R3,R4和R5分別如權利要求1所述的定義。
3.根據(jù)權利要求1或2中的用途,其中R1是低級烷氧基,優(yōu)選甲氧基。
4.根據(jù)上述權利要求中的任何一種的用途,其中R2是低級烷基,優(yōu)選甲基。
5.根據(jù)上述權利要求中的任何一種的用途,其中R3是低級烷基,優(yōu)選甲基。
6.根據(jù)上述權利要求中的任何一種的用途,其中R4是氫。
7.根據(jù)上述權利要求中的任何一種的用途,其中R5是(叔氨基)(低級烷氧基),優(yōu)選2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。
8.根據(jù)上述任何一種權利要求的用途,其中該化合物是立體異構體,如可分離的d-或L-對映體。
9.根據(jù)上述任何一種權利要求的用途,其中該化合物是可分離的L-對映體。
10.根據(jù)上述權利要求1的用途,其中該化合物是3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氫吡喃。
11.根據(jù)上述權利要求的用途,其中該化合物是3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氫吡喃的可分離的d-或L-對映體。
12.根據(jù)上述權利要求11的用途,其中該化合物是的L-3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氫吡喃。
13.根據(jù)上述權利要求的任何一種的用途,其中該組合物是適合于口服的形式。
14.根據(jù)上述任何一種權利要求的用途,其中該化合物是以每天從大約0.001到75,優(yōu)選從大約0.01到75,更優(yōu)選從大約0.01到50并且最佳為從大約0.1到25mg/kg患者體重的劑量給藥的。
15.根據(jù)上述任何一種權利要求的用途,其中該組合物是每天或每周給藥一次或多次。
16.根據(jù)上述任何一種權利要求的用途,其中該組合物是經皮植入物形式。
17.一種治療或預防大腦退化性疾病如阿爾茨海默疾病的方法,它包括給患者服用臨床有效量的如上述任何一種用途權利要求中所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽,其中的用量為足以治療或預防大腦退化性疾病例如阿爾茨海默疾病的量。
18.一種治療或預防防大腦退化性疾病如阿爾茨海默疾病的方法,它包括給需要這種治療的患者服用臨床有效量的式I化合物或其鹽和含有這類化合物的藥學上可接受的組合物。
19.本文所描述的任何新的特征或特征的組合。
全文摘要
本發(fā)明提供了用通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽其中R
文檔編號A61K31/35GK1168101SQ9619151
公開日1997年12月17日 申請日期1996年1月10日 優(yōu)先權日1995年1月20日
發(fā)明者N·克斯加德, M·沙爾米, B·H·古德哈默 申請人:諾沃挪第克公司