專利名稱：阿樸長春胺酸衍生物及含有其的藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿樸長春胺酸衍生物，更具體的就是涉及阿樸長春胺酸衍生物及其酸衍生物，它們具有優(yōu)良的血管舒張活性和抑制血小板凝聚活性，可用作為藥品。
據(jù)報道已知阿樸長春胺酸衍生物可以有效地治療腦血管紊亂，外周循環(huán)紊亂、心絞痛和高血壓(日本公開56-71091，以及59-62590)。特別是阿樸長春胺酸乙酯(長春西汀)已經(jīng)進行臨床試驗。
但是已知的阿樸長春胺酸乙酯仍不是足夠有效。因此迫切要求開發(fā)出具有更好效果的阿樸長春胺酸衍生物。
本發(fā)明人等于是進行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)在阿樸長春胺酸骨架的11位引入一個磺酰氨基基團的新型阿樸長春胺酸衍生物同時具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制活性和血管舒張活性，可望有效用于治療各種循環(huán)疾病，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明提供了下述式(1)所示的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽
其中R1表示低級烷基；R2表示可被1至5個選自鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、?；被拖趸娜〈〈姆枷慊鶊F，或芐基、喹啉基、噻吩基。
此外，本發(fā)明也提供了一種含有式(1)所示的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽的藥物。
更進一步，本發(fā)明也提供了一種含有式(1)所示的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽和藥理學(xué)允許的載體或稀釋劑的藥物制劑。
還有，本發(fā)明也提供了將式(1)所示的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽作為一種藥物的應(yīng)用。
而且，本發(fā)明也提供了循環(huán)疾病的治療方法，該方法包括給予足夠有效量的式(1)所示的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽。
在本發(fā)明的式(1)中，低級烷基可以是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基等。所說的鹵素原子可以是氟、氯、溴和碘。低級烷氧基可以是具有1至6個碳原子的烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。低級烷氧基羰基可以是其烷氧基部分含1至6個碳原子的烷氧基羰基，例如有甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。酰氨基可以是其?；糠趾?至6個碳原子的酰氨基團，例如有乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基和戊酰氨基。此外，所述的芳香基可以是苯基或萘基。芳香基團可被1至5個選自鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、酰胺和硝基的期望的取代基所取代。
根據(jù)本發(fā)明，阿樸長春胺酸衍生物(1)的酸加成鹽可包括它的藥理學(xué)上允許的鹽，例如其無機酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；其有機酸鹽有甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甘醇酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。此外，本發(fā)明也包括阿樸長春胺酸衍生物(1)或其酸加成鹽的水合物。
根據(jù)本發(fā)明的阿樸長春胺酸衍生物(1)例如可以按以下反應(yīng)步驟制備。
其中X表示鹵素原子，R1和R2和上述表示意義相同。
即，阿樸長春胺酸酯(2)被硝化成11-硝基阿樸長春胺酸酯(3)，接著被還原成11-氨基阿樸長春胺酸酯(4)；然后進一步和磺酰鹵(5)反應(yīng)，從而制得阿樸長春胺酸衍生物(1)。
根據(jù)已知的日本公開59-62590，原料阿樸長春胺酸酯可以通過酯化阿樸長春胺酸很容易地制得。
阿樸長春胺酸酯(2)的硝化可以采用通常的采用濃硝酸的硝化方法。用這種方法時，可以得到硝基分別取代阿樸長春胺骨架9-、10-和11-位的硝基取代物的混合物。這些取代物能夠通過柱層析或類似方法很容易地分離。
11-硝基阿樸長春胺酸酯(3)的還原可以通過催化還原，例如用二氧化鉑、Raney鎳、或鈀或類似催化劑。
11-氨基阿樸長春胺酸酯(4)和磺酰鹵(5)的反應(yīng)可以在例如吡啶或三乙胺等堿的存在下，在惰性溶劑如吡啶、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在冰冷卻或室溫下進行。
根據(jù)本發(fā)明的阿樸長春胺酸衍生物(1)具有基于血管舒張作用的血流促進活性和通過抑制血小板凝聚的抗血栓活性，因此它可用于治療腦血管疾病(后大腦梗塞，后大腦內(nèi)出血、腦動脈硬化、腦血栓)、缺血性心臟病(心絞痛、心肌梗塞等)、血栓栓塞、慢性動脈阻塞性疾病以及和這些疾病有聯(lián)系的疾??；它也可作為血流阻斷的改善藥物，且可用于治療循環(huán)疾病，例如作為降壓藥。
為了達到上述治療目的，根據(jù)本發(fā)明的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽可以口服或腸胃外給藥。添加上藥理學(xué)允許的載體或稀釋劑，阿樸長春胺酸衍生物可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制成各種藥物制劑，例如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、外用皮膚制劑和注射劑等?？捎玫妮d體或稀釋劑包括賦形劑、膨脹劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩沖劑、防腐劑、矯味劑、香料、包衣劑等。
一般來說阿樸長春胺酸衍生物(1)或其酸加成鹽的給藥量為每個成人每天1至500毫克，雖說其劑量依據(jù)年齡、疾病的種類和程度、給藥方法的不同而不同。
以下根據(jù)〔實施例〕實施例和試驗例對本發(fā)明作更詳細的說明。
實施例1(i)阿樸長春胺酸乙酯的合成將長春酸6克加入180毫升的乙醇中。在冰浴和攪拌下小心加入34.5克(352毫摩爾)濃硫酸之后，所得混合物在回流下加熱8小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后加入100毫升冰水，然后將所得混合物用10％NaOH水溶液中和，沉淀析出的結(jié)晶用二氯甲烷(50毫升×3)抽提。萃取物用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。溶劑用減壓蒸餾方法除去。往殘留物中加入乙醇誘導(dǎo)結(jié)晶。過濾收集得晶體，得到4.9克的標(biāo)題化合物。(收率79％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.08(2H，m)，6.11(1H，s)，4.47-4.38(2H，m)，4.14(1H，brs)，3.35(1H，dd，J＝13.7，5.4Hz)，3.25(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.0Hz)，3.09-2.93(1H，m)，
2.62(2H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，2.50(1H，brd，J＝16.3Hz)，1.91(2H，m)，1.76-1.63(1H，m)，1.51(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.43-1.32(1H，m)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.06-0.91(1H，m).
(ii)11-硝基阿樸長春胺酸乙酯的合成往100毫升的醋酐中在冰冷卻和攪拌下花20分鐘滴入100毫升70％硝酸，隨后加入1滴濃硫酸。所得溶液在相同條件下攪拌到大約15毫升。往此所得的溶液中，在相同條件下分次加入40克阿樸長春胺酸乙酯，所得混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物小心地用20％NaOH水溶液中和，然后用乙酸乙酯(200毫升×3)抽提。抽提物用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用硫酸鎂干燥，溶劑用減壓蒸餾方法除去。所得殘留物通過2千克硅膠的柱層析，用含1％三乙胺的乙酸乙酯進行洗脫，得到18克標(biāo)題化合物(收率40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，6.34(1H，s)，4.53-4.44(2H，m)，4.16(1H，brs)，3.39(1H，dd，J＝13.8，5.6Hz)，3.25(1H，ddd，J＝13.8，11.0，5.1Hz)，3.13-2.98(1H，m)，2.72-2.48(3H，m)，1.94(2H，m)，1.77-1.67(1H，m)，1.57(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.33(1H，m)，1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06-0.91(1H，m).
(iii)11-氨基阿樸長春胺酸乙酯的合成將3.7克11-硝基阿樸長春胺酸乙酯溶于200毫升乙醇，隨后加入200毫克二氧化鉑。在氫氣氛圍下，所得混合物在周圍溫度和壓力下攪拌小時。反應(yīng)結(jié)束后用TLC確證，反應(yīng)混合物用硅藻土(Celite)過濾。溶劑用減壓蒸餾方法除去，從而得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)7.23(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，6.58(1H，s)，
6.56(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，6.06(1H，s)，4.42(2H，dd，J＝14.2，6.9Hz)，4.09(1H，brs)，3.61(2H，s)，3.32(1H，dd，J＝13.5，5.3Hz)，3.21(1H，ddd，J＝13.5，10.9，5.0Hz)，3.04-2.91(1H，m)，2.68-2.56(2H，m)，2.43(1H，brd)，1.89(2H，m)，1.77-1.63(1H，m)，1.50(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43-1.35(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.07-0.90(1H，m).
(iv)11-苯基磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯的合成(化合物1)將500克11-氨基阿樸長春胺酸乙酯溶于20毫升的吡啶，在冰冷卻和攪拌下加入278毫克苯磺酰氯。所得混合物在相同條件下攪拌2小時。將減壓蒸餾去溶劑所得的殘留物溶于二氯甲烷。所得溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。溶劑用減壓蒸餾方法除去。所得殘留物加于堆積有20倍體積硅膠的層析柱、用乙酸乙酯洗脫，得到478毫克標(biāo)題化合物(收率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.78(2H，d，J＝6.9Hz)，7.52(1H，t，J＝7.4Hz)，7.42(2H，t，J＝7.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝1.7Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.41(1H，br)，6.12(1H，s)，4.52-4.32(2H，m)，4.10(1H，brs)，3.33(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，3.20(1H，ddd，J＝13.8，11.1，5.1Hz)，3.03-2.91(1H，m)，2.61-2.53(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.43(1H，dd，J＝16.8，3.3Hz)，1.90(2H，m)，1.79-1.68(1H，m)，1.53(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.44-1.36(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03-0.86(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz).
實施例2-24以下化合物按實施例1相同方法得到化合物211-苯基磺酰氨基阿樸長春胺酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.76(2H，d，J＝6.9Hz)，7.53(1H，t，J＝7.4Hz)，7.42(2H，t，J＝7.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝1.7Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.49(1H，br)，6.16(1H，s)，4.11(1H，brs)，3.93(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝13.8，6.1Hz)，3.21(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.0Hz)，3.03-2.89(1H，m)，2.70-2.54(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝10.9，2.6Hz)，2.45(1H，dd，J＝16.2，2.9Hz)，1.90(2H，m)，1.78-1.62(1H，m)，1.53(1H，brs，J＝13.2Hz)，1.44-1.39(1H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.03-0.86(1H，m).化合物311-(4-氯苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.36(2H，d，J＝7.6Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.17(1H，s)，4.10(1H，brs)，3.94(3H，s)，3.32(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.20(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.3Hz)，3.04-2.87(1H，m)，2.65-2.59(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.43(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.3Hz)，1.89(2H，m)，1.82-1.62(1H，m)，1.51(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.40(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02-0.90(1H，m).化合物411-(4-溴苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.64(2H，d，J＝8.9Hz)，7.54(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，d，J＝2.0Hz)，6.85(1H，br)，6.68(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.14(1H，s)，4.50-4.29(2H，m)，4.09(1H，brs)，
3.32(1H，dd，J＝13.6，5.6Hz)，3.19(1H，ddd，J＝13.6，11.2，5.0Hz)，3.02-2.91(1H，m)，2.59(1H，brs)，2.53(1H，dd，J＝11.0，3.0Hz)，2.43(1H，ddd，J＝18.2，4.6，2.0Hz)，1.94-1.84(2H，m)，1.79-1.69(1H，m)，1.49(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26-1.25(1H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，0.92-0.85(1H，m).化合物511-(4-氯苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸異丙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)，7.28(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14(1H，d，J＝6.2Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.58(1H，br)，6.09(1H，s)，5.24(1H，m)，4.09(1H，brs)，3.32(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.18(1H，ddd，J＝16.2，13.5，5.0Hz)，3.02-2.89(1H，m)，2.60(1H，brs)，2.52(1H，dd，J＝10.9，8.3Hz)，2.40(1H，ddd，J＝14.2，4.6，2.4Hz)，1.98-1.81(2H，m)，1.78-1.63(1H，m)，1.51(1H，br)，1.41(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.29-1.22(1H，m)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，0.93-0.85(1H，m).化合物611-(4-氯苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸丙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12(1H，brs)，6.85(1H，br)，6.68(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.14(1H，s)，4.40-4.21(2H，m)，4.10(1H，s)，3.32(1H，dd，J＝13.6，6.0Hz)，3.19(1H，ddd，J＝13.6，11.2，5.9Hz)，3.02-2.90(1H，m)，2.60(1H，br)，2.55(1H，dd，J＝10.9，8.3Hz)，2.43(1H，dd，J＝16.2，2.6Hz)，1.98-1.79(2H，m)，
1.77-1.70(2H，m)，1.51(1H，d，J＝13.6Hz)，1.41(1H，dd，J＝13.2，3.0Hz)，1.25(1H，brs)，1.01(3H，t，J＝5.0Hz)，0.98(3H，t，J＝5.0Hz)，0.93-0.85(1H，m).化合物711-(4-氟苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.82-7.73(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(2H，t，J＝8.9Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.53(1H，br)，6.14(1H，s)，4.51-4.33(2H，m)，4.10(1H，brs)，3.33(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，3.19(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.0Hz)，3.03-2.90(1H，m)，2.60-2.51(2H，m)，2.44(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，1.90(2H，m)，1.76-1.61(1H，m)，1.52(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42-1.32(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99-0.89(1H，m).化合物811-(4-碘苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.77(2H，d，J＝8.9Hz)，7.50(2H，d，J＝8.9Hz)，7.28(1H，s)，7.14(1H，d，J＝2.0Hz)，6.65(1H，d，J＝2.0Hz)，6.41(1H，brs)，6.14(1H，s)，4.51-4.35(2H，m)，4.11(1H，brs)，3.33(1H，dd，J＝5.6，3.6Hz)，3.20(1H，ddd，J＝13.5，11.3，5.3Hz)，3.05-2.89(1H，m)，2.61(1H，brs)，2.57-2.53(1H，m)，2.46-2.41(1H，m)，1.95-1.82(2H，m)，1.57(2H，brs)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.26(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93-0.92(1H，m).
化合物911-(2，5-二氯苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.26(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.00(1H，br)，6.81(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.13(1H，s)，4.57-4.37(2H，m)，4.07(1H，brs)，3.31(1H，dd，J＝13.8，5.9Hz)，3.18(1H，ddd，J＝13.8，11.5，5.6Hz)，3.02-2.86(1H，m)，2.63-2.55(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.42(1H，dd，J＝15.8，2.0Hz)，1.89(2H，m)，1.78-1.62(1H，m)，1.59-1.51(1H，m)，1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.36(1H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02-0.92(1H，m).
化合物1011-(1-萘)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.74(1H，d，J＝8.9Hz)，8.14(1H，dd，J＝7.6，1.3Hz)，8.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，7.70-7.56(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.3，7.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝1.6Hz)，6.85(1H，br)，6.52(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，6.06(1H，s)，4.38-4.08(2H，m)，4.04(1H，brs)，3.28(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.15(1H，ddd，J＝13.5，11.0，5.3Hz)，2.97-2.83(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝5.2，2.6Hz)，2.49(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.36(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，1.86(2H，m)，1.75-1.59(1H，m)，1.47(1H，brd，J＝13.5Hz)，
1.42-1.33(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，0.98-0.85(1H，m).化合物1111(4-甲苯)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，d，J＝9.2Hz)，7.21(2H，d，J＝9.2Hz)，7.15(1H，d，J＝1.7Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.42(1H，br)，6.12(1H，s)，4.52-4.32(2H，m)，4.11(1H，brs)，3.33(1H，dd，J＝13.6，5.6Hz)，3.20(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.1Hz)，3.03-2.91(1H，m)，2.68-2.53(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.43(1H，dd，J＝16.5，3.0Hz)，2.37(3H，s)，1.90(2H，m)，1.78-1.63(1H，m)，1.52(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.32(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.03-0.91(1H，m).化合物1211-甲基磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝1.7Hz)，6.91(2H，s)，6.63(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.45(1H，br)，6.11(1H，s)，4.45-4.31(2H，m)，4.08(1H，brs)，3.33(1H，dd，J＝13.6，5.6Hz)，3.20(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.1Hz)，3.03-2.88(1H，m)，2.75-2.62(1H，m)，2.57(6H，s)，2.57-2.49(1H，m)，2.48-2.30(1H，m)，2.27(3H，s)，1.89(2H，m)，1.77-1.63(1H，m)，1.58-1.47(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48-1.35(1H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02-0.88(1H，m).化合物1311-芐基磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)
7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，7.34(5H，s)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.73(1H，br)，6.17(1H，s)，4.55-4.33(2H，m)，4.33(2H，s)，4.13(1H，brs)，3.32(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.22(1H，ddd，J＝13.5，5.2，2.6Hz)，3.06-2.95(1H，m)，2.67-2.63(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.48(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，1.92(2H，m)，1.83-1.64(1H，m)，1.54(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.45-1.37(1H，m)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08-0.98(1H，m)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz).
化合物1411-(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.12(1H，brs)，7.60(1H，br)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.10(1H，s)，4.51-4.28(2H，m)，4.05(1H，brs)，3.28(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.15(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.3Hz)，2.98-2.82(1H，m)，2.60-2.55(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.46(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，2.10(3H，s)，1.87(2H，m)，1.80-1.60(1H，m)，1.48(1H，brd，J＝13.2Hz)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.32(1H，m)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00-0.89(1H，m).
化合物1511-(8-喹啉)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.17(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，8.40(1H，brs)，8.33-8.28(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，
7.62(1H，dd，J＝8.3，4.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.3，8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.04(1H，s)，4.46-4.23(2H，m)，4.02(1H，brs)，3.27(1H，dd，J＝13.5，5.7Hz)，3.11(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.3Hz)，2.95-2.81(1H，m)，2.59-2.45(2H，m)，2.34(1H，ddd，J＝16.2，6.2，2.6Hz)，1.85(2H，m)，1.73-1.64(1H，m)，1.47(1H，brd，J＝13.9Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42-1.31(1H，m)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)，1.01-0.90(1H，m).
化合物1611-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.15(1H，d，J＝1.7Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.43(1H，brs)，6.12(1H，s)，4.53-4.33(2H，m)，4.14(1H，brs)，3.81(3H，s)，3.35(1H，dd，J＝13.8，5.9Hz)，3.22(1H，ddd，J＝13.8，11.2，5.6Hz)，3.04-2.88(1H，m)，2.72-2.62(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.48(1H，dd，J＝16.2，2.9Hz)，1.92(2H，m)，1.78-1.60(1H，m)，1.53(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.36(1H，m)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04-0.88(1H，m).
化合物1711-(2，5-二甲基苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.86(1H，d，J＝1.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.15(1H，br)，7.16(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.09(1H，s)，4.51-4.25(2H，m)，4.08(1H，brs)，3.31(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，3.18(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.3Hz)，2.99-2.84(1H，m)，2.60(3H，s)，2.63-2.56(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝11.2，2.7Hz)，2.40(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，2.29(3H，s)，1.88(2H，m)，1.78-1.60(1H，m)，1.49(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.43-1.34(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01-0.87(1H，m).
化合物1811-(2-噻吩)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.52-7.49(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，t，J＝4.3Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.68(1H，br)，6.13(1H，s)，4.54-4.31(2H，m)，4.14(1H，brs)，3.36(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，3.23(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.3Hz)，3.05-2.89(1H，m)，2.72-2.62(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝11.5，2.6Hz)，2.48(1H，dd，J＝16.5，2.0Hz)，1.92(2H，m)，1.78-1.68(1H，m)，1.53(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.36(1H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.03-0.86(1H，m).
化合物1911-(2-甲氧羰基苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.95(1H，brs)，7.83(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，
7.81(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，7.55(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，7.44(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，7.21(1H，d，J＝8.2Hz)，7.18(1H，d，J＝1.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，6.08(1H，s)，4.54-4.32(2H，m)，4.08(1H，brs)，4.05(3H，s)，3.32(1H，dd，J＝13.8，5.7Hz)，3.17(1H，ddd，J＝13.8，11.2，5.3Hz)，3.01-2.90(1H，m)，2.60-2.55(2H，m)，2.41(1H，ddd，J＝16.3，6.2，2.8Hz)，1.89(2H，m)，1.74-1.62(1H，m)，1.51(1H，brd，J＝13.9Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.37(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.02-0.95(1H，m).
化合物2011-(2，4，6-三異丙基苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.27(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，s)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.58(1H，brs)，6.13(1H，s)，4.42-4.24(2H，m)，4.10(1H，brs)，3.96(2H，m)，3.33(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.21(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.0Hz)，3.02-2.90(1H，m)，2.87(1H，m)，2.60(1H，dd，J＝5.2，2.6Hz)，2.53(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.44(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，1.89(2H，m)，1.64-2.00(1H，m)，1.49(1H，brd，J＝13.9Hz)，1.41-1.31(1H，m)，1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，1.13(6H，d，J＝6.9Hz)，1.09(6H，d，J＝6.9Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，0.95-0.83(1H，m).
化合物2111-(4-甲氧基-2-硝基苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.32(1H，d，J＝2.5Hz)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，br)，6.94(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.12(1H，s)，4.52-4.31(2H，m)，4.09(1H，brs)，3.87(3H，s)，3.33(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.18(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.1Hz)，3.02-2.91(1H，m)，2.65-2.52(2H，m)，2.42(1H，ddd，J＝16.2，6.2，2.3Hz)，1.89(2H，m)，1.78-1.62(1H，m)，1.52(1H，brd，J＝13.2Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.36(1H，m)，1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.03-0.95(1H，m).
化合物2211-(2-萘)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.41(1H，brs)，7.89-7.75(6H，m)，7.61-7.50(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.09(1H，s)，4.44-4.20(2H，m)，4.07(1H，brs)，3.30(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，3.17(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.2Hz)，2.97-2.84(1H，m)，2.62-2.55(1H，m)，2.53(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.39(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，1.88(2H，m)，1.78-1.60(1H，m)，1.49(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.37(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01-0.88(1H，m).
化合物2311-(2，3，4，5，6-五氟苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，
6.97(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.19(1H，s)，4.88(1H，br)，4.50-4.33(2H，m)，4.07(1H，brs)，3.33(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.19(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.3Hz)，3.03-2.91(1H，m)，2.61(1H，dd，J＝5.2，2.6Hz)，2.54(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.45(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，1.89(2H，m)，1.78-1.62(1H，m)，1.51(1H，brd，J＝13.9Hz)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45-1.36(1H，m)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02-0.89(1H，m).
化合物2411-(3-硝基苯基)磺酰氨基阿樸長春胺酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)(未觀察到相當(dāng)于NH的信號)8.66(1H，dd，J＝2.0，1.6Hz)，8.33(1H，ddd，J＝8.3，2.0，1.0Hz)，8.06(1H，ddd，J＝8.2，1.6，1.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.15(1H，s)，4.49-4.27(2H，m)，4.09(1H，brs)，3.32(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.20(1H，ddd，J＝13.5，11.2，5.3Hz)，3.03-2.87(1H，m)，2.66-2.59(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝11.2，2.6Hz)，2.44(1H，ddd，J＝16.5，6.2，2.0Hz)，1.89(2H，m)，1.80-1.62(1H，m)，1.51(1H，brd，J＝13.5Hz)，1.42-1.35(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01-0.89(1H，m).
試驗例1急性毒性此試驗用雄性SlCICR小鼠，6到7周齡，體重從18克至36克；每組3只小鼠。
化合物的預(yù)定量根據(jù)本發(fā)明和對照藥(長春西汀磷酸鹽)決定，每種藥都溶于5％葡萄糖水溶液，一次性通過小鼠尾靜脈給藥，然后觀察小鼠是否保持正常或死亡。經(jīng)過一段觀察期后，用Provit方法算出它們大致的LD50值。
結(jié)果如表1所示。
表1
試驗例2血管平滑肌舒張活性每只兔子放血處死，然后在其脅腹切開。分離出上腸系膜動脈，然后以本領(lǐng)域已知的螺環(huán)切的方法切開制得血管環(huán)。將血管環(huán)在一定張力下懸掛于通有含5％二氧化碳的氧氣的37+0.5℃的Krebs-Henseleit溶液中。在用氯化鉀使血管保持一定前張力負(fù)荷后，累積地加入待測化合物。舒張活性以引起50％舒張的濃度(ED50，μM)表示，假設(shè)，氧化鉀引起收縮張力是100％。結(jié)果如表2所示。
試驗例3抑制血小板凝聚活性洗凈血小板的制備(用離心洗滌方法)將從正常志愿者采得的血液立即和1/10體積的0.38％檸檬酸鈉水溶液混合，然后通過離心(700×G，10分鐘)制得富血小板血漿(PRP)。往PRP中加入1/6體積的ACD溶液(2.2％檸檬酸鈉，0.8％檸檬酸，2.2％葡萄糖-用前制備)，然后進行離心(1500×G，10分鐘)，于是得到血小板微球，混懸于改良HEPES Tyrode溶液(135mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀，1mM氯化鎂，0.1mg/mL葡萄糖，20mM HEPE；pH7.4)。往混懸液加入1/6體積的ACD溶液后，再進行離心(1500×G，10分鐘)。于是得到混懸于改良HEPES Tyrode溶液的血小板微球，其中洗凈血小板含量為300,000血小板/微升。
血小板凝聚反應(yīng)的測定(用比濁分析法)往270微升的洗凈血小板混懸溶液中分別加入3微升的用適當(dāng)溶劑溶解的不同濃度的待測化合物的溶液。所得混合物在37℃下預(yù)熱2分鐘，然后加入30微升的20微克/毫升的膠原溶液，用四通道凝聚測量儀(“Hema Tracer 601”Nicoh Bioscience Co.，Ltd.制造)測定吸收度。
確定待測化合物的效力作為對照，在制成待測藥物溶液的溶劑存在下，以由膠原引起最大凝聚時的吸收為100，在加入膠原前的吸收為0。于是抑制率(％)可從加入待測藥物時由膠原引起最大凝聚時的吸收算出，達到50％抑制時的給定待測藥物的濃度(μM)表示為“IC50”。結(jié)果如表2所示。
表2
表2(續(xù))
試驗例4血流促進試驗試驗動物用雄性小獵犬，9至13月齡。體重9至10千克，每組四只，用戊巴比妥鈉(25-30毫克/千克)麻醉。從小獵犬的股靜脈，按0.1-1.0毫克/千克的劑量給予給定待測化合物的5％葡萄糖水溶液。用和磁流量計相連的電磁流量探針測定椎動脈和股動脈的血流。結(jié)果如表3所示。
表3
試驗例5血小板凝聚抑制試驗此試驗的動物用雄性SlcHartley豚鼠，5至7周齡，體重274至554克，每組5只，給定待測藥物溶于5％葡萄糖水，以100毫克/千克的劑量口服給予給藥。一小時后，從腹主動脈收集血液，制備得富血小板血漿(PRP)，往PRP中加入膠原(2.5微克/毫克)或花生四烯酸(0.1mM)作為血小板凝聚誘導(dǎo)劑，測定最大凝聚，然后算出抑制率(％)。結(jié)果如表4所示。
表4
從試驗例1-4中可看出，根據(jù)本發(fā)明的各種化合物具有優(yōu)良的血管舒張活性和血小板凝聚抑制活性。
根據(jù)本發(fā)明的阿樸長春胺酸衍生物(1)及其酸加成鹽具有優(yōu)良的血管舒張活性和血小板凝聚抑制活性，可用于治療循環(huán)疾病，例如腦血管疾病、缺血性心臟疾病、血栓栓塞和慢性動脈阻塞性疾病等的治療，也可用于改善血流障礙。
權(quán)利要求
1.式(1)所示的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽
其中R1表示低級烷基；R2表示可被選自鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、酰胺基和硝基的1至5個取代基取代的芳香基，芐基、喹啉基或噻吩基。
2.含有根據(jù)權(quán)利要求1的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽作為有效成分的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，是用于循環(huán)疾病的治療的。
4.含有根據(jù)權(quán)利要求1的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽和藥理學(xué)上允許的載體或稀釋劑的藥物制劑。
5.將根據(jù)權(quán)利要求1的阿樸長春胺酸衍生物或其鹽作為一種藥物的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中所說的藥物是用于循環(huán)疾病的治療劑。
7.一種循環(huán)病癥的治療方法，包含給予足夠有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及右述式(1)所示的阿樸長春胺酸衍生物或其酸加成鹽,以及含有它們的藥物。此化合物具有優(yōu)良的血管舒張活性和血小板聚集抑制活性,可用于腦血管疾病、血栓栓塞和慢性動脈阻塞性疾病的治療,也可用于改善血流障礙。(R
文檔編號A61K31/435GK1200733SQ95197991
公開日1998年12月2日 申請日期1995年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月29日
發(fā)明者日高弘義, 石川智彥, 村松宏, 井上勖 申請人:日高弘義