專利名稱：3’-取代的核苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的核酸衍生物，更具體地說涉及一種3′-取代的核苷衍生物或其一種藥物上可接受的鹽，它具有優(yōu)異的抗癌活性且可用作藥物如抗癌劑，還涉及該化合物的藥物用途。
背景技術(shù)：
迄今已知嘧啶化合物如5-氟代尿嘧啶、氟四氫呋喃基嘧啶二酮(替加氟)、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、胞嘧啶阿拉伯糖苷和依諾他濱作為抗癌劑，它們是核酸代射拮抗物。
另一方面，從Tetrahedron，47，1727-1736(1991)已知1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶作為在糖部分的3-位具有炔基的嘧啶或嘌呤核苷。然而，關(guān)于該化合物的藥物用途，特別是抗癌作用并無描述。在上一文獻中還描述了1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃木糖基)胸腺嘧啶和1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃木糖基)胸腺嘧啶。這兩種化合物的糖部分均由木糖組成且在3-位上的構(gòu)型與本發(fā)明化合物中的核糖不同。此外，該文獻并未描述任何抗癌作用。日本專利公報Nos.11908/1970和4376/1971中描述了在糖部分的3-位上帶烷基的化合物。然而，它們的抗癌作用極小，因此它們在任何情況下都不具有作抗癌劑的有用價值。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種具有優(yōu)異的抗癌活性且可用作藥物的新型核酸衍生物，以及一種包含該化合物的藥物。
鑒于上述情況，本發(fā)明人進行了深入的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在其糖部分的3-位上引入取代基的核酸衍生物具有優(yōu)異的抗癌活性且可用作抗癌劑，因而完成了本發(fā)明。
發(fā)明公開本發(fā)明提供了一種如下通式(1)所示的3′-取代的核苷衍生物或其一種藥物上可接受的鹽 式中B表示可帶取代基的核酸骨架，Z表示可用通式(2)所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基 式中Ra、Rb和Rc可相同或互不相同且獨立地表示低級烷基或苯基，或可用至少一個低級烷基取代的環(huán)氧乙烷基，R1和R2獨立地表示氫原子或能容易地在活體中離去的成酯殘基，以及R3為氫原子、單-或多磷酸殘基、或能容易地在活體中離去的成酯殘基，條件是糖部分為核糖。
通式(1)所示本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的抗癌活性并可用作藥物如用于各種腫瘤的藥物。
因此，本發(fā)明還提供了一種包含通式(1)的化合物或其一種藥物上可接受的鹽和一種藥物載體的藥用組合物。
本發(fā)明進一步提供了一種藥物，尤其是抗癌劑，它包含通式(1)的化合物或其一種藥物上可接受的鹽作活性成分。
本發(fā)明還提供了通式(1)的化合物或其一種藥物上可接受的鹽的藥物用途。
本發(fā)明更進一步提供了一種治療或預(yù)防哺乳動物癌癥的方法，它包括施給哺乳動物有效量的通式(1)的化合物或其一種藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還進一步提供了一種制備通式(1)的化合物或其一種藥物上可接受的鹽的方法。
實施本發(fā)明的最佳方式在通式(1)中由B所示的核酸殘基的實例包括嘧啶骨架如胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶，以及嘌呤骨架如腺嘌呤和鳥嘌呤。
核酸骨架可被其取代的取代基的實例包括鹵素原子、低級烷基，酰基如脂族?；蚍甲艴；约叭〈难趸驶绲图壨檠豸驶?、低級鏈烯氧基羰基或芳烷氧羰基。
鹵素原子的實例包括氟、氯、溴和碘原子。
低級烷基的實例包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
脂族?；膶嵗ň哂?-6個碳原子的直鏈或支鏈酰基，如甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基和己?；７甲艴；膶嵗ū郊柞；ⅵ?萘甲?；挺?萘甲?；?。這些基團還可帶有低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、硝基等作取代基。
作為低級烷基和鹵素原子的實例，可提及與上述那些相同的基團和原子。
低級烷氧基的實例包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
低級烷氧羰基的實例包括具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
低級鏈烯氧基羰基的實例包括具有3-7個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基羰基，如乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、異丙烯基氧羰基、1-丁烯基氧羰基和2-丁烯基氧羰基。
芳烷基氧羰基的實例包括具有8-12個碳原子的芳烷基氧羰基，如芐氧基羰基、苯乙基氧羰基、α-萘基甲氧基羰基和β-萘基甲氧基羰基。這些基團可帶有低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、硝基或類似基團作取代基。
Z所代表的低級炔基的實例包括具有2-6個碳原子的炔基，如乙炔基、丙炔基(1-丙炔基，2-丙炔基)、丁炔基(1-丁炔基，2-丁炔基等)、戊炔基(1-戊炔基等)和己炔基(1-己炔基等)，而低級鏈烯基的實例包括具有2-6個碳原子的鏈烯基，如乙烯基、丙烯基(1-丙烯基，2-丙烯基，并丙烯基)、丁烯基(1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等)、戊烯基(1-戊烯基等)和己烯基(1-己烯基等)。具有至少一個低級烷基的環(huán)氧乙烷基的實例包括用1個或兩個低級烷基取代的環(huán)氧乙烷基，如3-甲基環(huán)氧乙烷基、3-乙基環(huán)氧乙烷基、3-丙基環(huán)氧乙烷基、3異丙基環(huán)氧乙烷基、3-丁基環(huán)氧乙烷基、3-叔丁基環(huán)氧乙烷基、3，3-二甲基環(huán)氧乙烷基和3，3-二乙基環(huán)氧乙烷基。
通式(2)所示基團的實例包括用3個具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、三己基甲硅烷基、二甲基乙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二異丙基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基，以及二苯基甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
用R1、R2和R3表示的、能容易地在活體中離去的成酯殘基指無毒的酯殘基，它們在包括人在內(nèi)的哺乳動物的血液和組織中易于分解，釋放出它們的對應(yīng)羥基化合物(即其中R1、R2和/或R3轉(zhuǎn)變成氫原子的化合物)。對于成酯殘基并無限制，只要它是通常已知的、能保護核苷的羥基并能形成酯。其實例包括酰基如可帶取代基的脂族?；涂蓭〈姆甲艴；?、低級烷基氨基甲酰基和氨基酸殘基。
可帶取代基的脂族或芳族?；膶嵗ǖ图夋溚轷；?、芳基羰基、雜環(huán)羰基、芳氧基羰基、低級烷氧羰基和酰氧基酰基。
低級鏈烷?；膶嵗蓭в宣u素原子、低級烷氧基或類似基團作至少一個取代基且具有1-6個碳原子的鏈烷酰基，如甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、己?；⒙却阴；⒍纫阴；?、三氯乙?；?、三氟乙?；⒓籽趸阴；鸵已趸阴；?。
芳基羰基的實例包括可帶有低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、羧基、硝基、氰基等作至少一個取代基的苯甲?；洼粱驶绫郊柞；ⅵ?萘基羰基、β-萘基羰基、2-甲基苯甲?；?-甲基苯甲?；?-甲基苯甲?；?，4-二甲基苯甲酰基、4-乙基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲?；?、3-甲氧基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?、2，4-二甲氧基苯甲?；?、4-乙氧基苯甲酰基、2-甲氧基-4-乙氧基苯甲酰基、4-丙氧基苯甲?；?、2-氯代苯甲酰基、3-氯代苯甲?；?、4-氯代苯甲?；?、2，3-二氯苯甲酰基、2-溴代苯甲酰基、4-氟代苯甲酰基、2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲?；?、4-羧基苯甲酰基、2-氰基苯甲?；?、4-氰基苯甲?；?-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?，4-二硝基苯甲酰基。
雜環(huán)羰基的實例包括2-呋喃基羰基、4-噻唑羰基、2-喹啉基羰基、2-吡嗪基羰基、2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基和4-吡啶基羰基。
芳氧基羰基的實例包括苯氧基羰基、α-萘基氧羰基、β-萘基氧羰基、2-甲基苯氧基羰基、3-甲基苯氧基羰基、4-甲基苯氧基羰基、2，4-二甲基苯氧基羰基、4-乙基苯氧基羰基、2-甲氧基苯氧基羰基、3-甲氧基苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、2，4-二甲氧基苯氧基羰基、4-乙氧基苯氧基羰基、2-甲氧基-4-乙氧基苯氧基羰基、2-氯代苯氧基羰基、3-氯代苯氧基羰基、4-氯代苯氧基羰基、2，3-二氯苯氧基羰基、2-溴代苯氧基羰基、4-氟代苯氧基羰基、β-甲基-α-萘基氧羰基、β-甲基-α-萘基氧羰基和β-氯-α-萘基氧羰基。
低級烷氧羰基的實例包括具有2-6個碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基。
酰氧基?；膶嵗ㄒ阴Ｑ趸阴；?、丙酰氧基乙?；挺?(乙酰氧基)丙?；?、β-(丙酰氧基)丙酰基。
低級烷基氨基甲?；膶嵗ū痪哂?-6個碳原子的低級烷基單-或二取代的氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；?、戊基氨基甲?；?、己基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲?；?。
氨基酸殘基指從氨基酸的羧基上除去羥基形成的基團，可來源于天然和合成氨基酸。此類氨基酸的實例包括甘氨酸、丙氨酸、β-氨基丙酸、纈氨酸和異亮氨酸。然而，可包括任何氨基酸殘基，只要它們是日本專利申請公開No.104093/1989中所述的氨基酸殘基。
作為其他成酯殘基，可提到的是在例如THEODORA W.GREENE的“PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS SecondEdition”(John Wiley & Sons，Inc.(1991))；由The Chemical Societyof Japan編輯的<Shin Jikken Kagaku Koza4(New ExperimentalChemistry Course4)>，“Synthesis and Reaction of OrganicCompounds(V)”Chapter11，PP.2495，Maruzen(1983)；以及日本專利申請公開No.106593/1986、149696/1987和153696/1989中所述且通常用作成酯殘基的任何通用成酯殘基。
R3所示單-或多磷酸殘基的實例包括一磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯基團以及其羥基被保護的基團。保護基團的實例包括可用鹵素原子或氰基取代的低級烷基，可帶取代基的芐基和可帶取代基的苯基。另外，該殘基可以是與核酸骨架形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的3′，5-環(huán)狀磷酸酯基團。
B的優(yōu)選實例包括胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶、N6-苯甲?；汆堰?、N2-乙?；鶠踵堰屎?-氯代腺嘌呤。其更優(yōu)選的實例包括胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代胞嘧啶和5-氟代尿嘧啶。
Z的優(yōu)選實例包括可用通式(2)所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基。其更優(yōu)選的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三異丙基甲硅烷基乙炔基和三苯基甲硅烷基乙炔基。其特別優(yōu)選的實例包括乙炔基和三甲基甲硅烷基乙炔基。
R1和R2的優(yōu)選實例包括氫原子。
R3的優(yōu)選實例包括氫原子和單-及多磷酸殘基。其更優(yōu)選的實例包括氫原子和二磷酸酯基團。
R1、R2、R3所示的能容易地在活體中離去的成酯殘基的優(yōu)選實例包括?；?。其更優(yōu)選的實例包括乙?；捅郊柞；?。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是這樣的3′-取代的核苷衍生物，其中通式(1)中的B為胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶，N6-苯甲酰基腺嘌呤、N2-乙?；B嘌呤或2-氯代腺嘌呤，Z是可用通式(2)所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基，R1和R2是氫原子，而R3是氫原子或單-或多磷酸殘基。
更優(yōu)選的化合物是這樣的3′-取代的核苷衍生物，其中通式(1)中的B為胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代胞嘧啶或5-氟代尿嘧啶，Z是乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三異丙基甲硅烷基乙炔基或三苯基甲硅烷基乙炔基，R1和R2是氫原子，而R3是氫原子或二磷酸酯基團。
特別優(yōu)選的化合物是這樣的3′-取代的核苷衍生物，其中通式(1)中的B為胞嘧啶或尿嘧啶，Z為乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基，而R1、R2和R3為氫原子。
本發(fā)明的化合物還包括處于鹽形式的那些。對此類鹽并無特別限制，只要它們是藥物上可接受的鹽。例如，當R3為氫原子時，可例舉出酸加成鹽，如無機酸鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽；以及有機酸鹽，如有機磺酸鹽如甲磺酸鹽和苯磺酸鹽，和脂族羧酸鹽如乙酸鹽、丙酸鹽和三氟乙酸鹽。在R3為單-或多磷酸殘基時，可以例舉堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽，以及銨鹽。本發(fā)明化合物還包括其水合物。
通式(1)所示本發(fā)明化合物可按例如下列反應(yīng)方案1或2制備。
反應(yīng)方案1 式中B和Z具有上述相同定義，R1′、R2′和R3′獨立地表示羥基的保護基團，Y表示甲硅烷基保護基團，而R4代表氫原子或單-或多磷酸殘基。
對R1′、R2′和R3′所示的羥基的保護基團并無限制，只要它們可用作核苷的常規(guī)保護基團。其實例包括?；缈蓭〈闹艴；涂蓭〈姆甲艴；?，低級烷氧羰基、低級烷基氨基甲酰基、低級烷基、芳烷基、甲硅烷基保護基團和氨基酸殘基。
作為?；缰艴；蚍甲艴；?、低級烷氧羰基、低級烷基氨基甲?；桶被釟埢?，可使用上述那些。作為低級烷基，可使用上述那些，同時可包括帶鹵素原子、低級烷氧基或類似基團作取代基的烷基，如氯代甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
芳烷基的實例包括芐基、二苯甲基和三苯甲游基。這些基團可帶有低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子、硝基或類似基團作取代基。
甲硅烷基保護基團的實例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和四異丙基二甲硅烷氧基(disiloxyl)(TIPDS)。Y所表示的甲硅烷基保護基團可以與此相同。
(步驟A)使通式(3)所示化合物與通式(4)所示甲硅烷基化核酸骨架反應(yīng)，從而得到通式(1-a)所示的本發(fā)明化合物。
通式(3)所示化合物是一種已知化合物或按任何已知方法得到。更具體地說，該化合物可按將在下面說明的反應(yīng)方案3制備。
通式(4)所示的甲硅烷基化核酸骨架是一種已知化合物或可按任何已知方法得到。通常，該化合物可通過使用例如Vorbruggen等人所公開的方法(Chem.Ber.114，1234(1981))得到。更具體地說，由核酸骨架和一種甲硅烷基化試劑如六甲基二硅氮烷制備一種懸浮液。再按需要將三甲基甲硅烷基氯化物加到該懸浮液中，并在氬氣氛中于回流下加熱該混合物，從而得到所需化合物。
步驟A的反應(yīng)在路易斯酸存在下于非極性溶劑中進行。
對路易斯酸并無特別限制。然而，其實例包括三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，四氯化錫和四氯化鈦。作為非極性溶劑，可使用任何溶劑，只要它不在反應(yīng)中沉淀。其實例包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和乙腈。
對于反應(yīng)中各反應(yīng)物的比例，優(yōu)選以每摩爾通式(3)的化合物分別為1-10摩爾和1-10摩爾的比例使用通式(4)的化合物和路易斯酸，更優(yōu)選分別為1-5mol/1mol通式(3)的化合物和1-5mol/1mol通式(3)的化合物。對于反應(yīng)溫度，路易斯酸在0℃下加入，而反應(yīng)在0-100℃下進行，優(yōu)選反應(yīng)溫度接近室溫。對于反應(yīng)時間，有利的是該反應(yīng)進行0.1-50小時，優(yōu)選1-24小時。
(步驟B)為了除去在步驟A中得到的通式(1-a)所示化合物的保護基團，可適當?shù)厥褂猛ǔＳ糜谒帽Ｗo基團的方法，例如酸解、堿解、銨處理和催化還原。當保護基團為?；鶗r，可通過用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或銨衍生物在低級醇如甲醇中水解化合物(1-a)，或當保護基團為甲硅烷基時可通過用氟化銨衍生物處理化合物(1-a)，獲得通式(1-b)所示的本發(fā)明化合物。
對于該反應(yīng)中各反應(yīng)物的比例，優(yōu)選在保護基團為酰基時以基于通式(1-a)所示化合物的催化量使用堿性化合物。反應(yīng)溫度為0-150℃，優(yōu)選室溫至100℃。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)進行0.1-100小時，優(yōu)選1-60小時。
(步驟C)在有或沒有溶劑存在下用磷?；瘎┝姿峄诓襟EB中得到的通式(1-b)所示化合物，從而得到通式(1-c)所示的本發(fā)明化合物。磷?；瘎┑膶嵗ㄍǔＳ糜谠?′-位使核苷選擇性磷酸化的磷酰化劑，如鹵氧化磷，如三氯氧化磷和三溴氧化磷，無水磷酸如焦磷酸和多磷酸，磷酸，磷酸單酯如對硝基苯基磷酸酯，四氯代焦磷酸，以及焦磷酸三烷基銨。其中優(yōu)選三氯氧化磷和焦磷酸三丁基銨。作為溶劑，可使用任何溶劑，只要它不在反應(yīng)中沉淀。其實例包括吡啶、六甲基磷酰三胺、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯。反應(yīng)中所用磷?；瘎┑谋壤齼?yōu)選為1-5摩爾/1摩爾通式(1-b)所示化合物。反應(yīng)溫度為-80℃至100℃，優(yōu)選-20℃至50℃。對于反應(yīng)時間，通常該反應(yīng)進行約0.5-12小時。
順便說一下，在磷酸化時，可使用1，1′-羰基二咪唑、四唑、1，2，4-三唑衍生物或類似物質(zhì)作反應(yīng)促進劑。
反應(yīng)方案2 式中B和Z具有上面的相同定義。
(步驟D)按例如J.Org.Chem.，55，410-412(1990)中所述方法使通式(5)所示化合物部分水解，即使化合物(5)于0℃下在三氟乙酸-水混合物中反應(yīng)，從而在5′-位上進行選擇性脫甲硅基作用，得到通式(6)所示化合物。
通式(5)所示化合物是一種已知化合物或按任何已知方法得到，例如上述J.Org.Chem.中所述方法；SYNTHESIS，283-288(1991)所述方法或Tetrahedron，47，1727-1736(1991)所述方法。
(步驟E)
將Z所示取代基引入通式(6)所示化合物的3-位上，得到通式(7)所示化合物。該反應(yīng)步驟可按例如如下方法進行1)一種其中使ZH所示化合物(可以是氣態(tài))或氯化鈰和ZH的配合物與化合物(6)在四氫呋喃中的正丁基鋰存在下反應(yīng)的方法，或2)一種其中使格利雅試劑(ZMgBr)在四氫呋喃中與化合物(6)反應(yīng)的方法。
對于各反應(yīng)物的比例，優(yōu)選分別以每摩爾通式(6)的化合物1-10摩爾和1-10摩爾的比例使用反應(yīng)試劑(ZH)和正丁基鋰，更優(yōu)選分別為1-5摩爾/1摩爾通式(6)的化合物和1-5摩爾/1摩爾通式(6)的化合物。當使用氯化鈰時，優(yōu)選氯化鈰的用量與反應(yīng)試劑幾乎等摩爾。反應(yīng)溫度優(yōu)選在使用正丁基鋰的方法1)中保持在-70℃或更低，或在用格利雅試劑進行反應(yīng)的方法2)中為-20℃至50℃，優(yōu)選-10℃至10℃。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)進行0.1-50小時，優(yōu)選1-24小時。
(步驟F)例如通過在鹽酸-甲醇中使化合物(7)反應(yīng)而水解通式(7)所示化合物，從而得到通式(1-b)所示的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)溫度為0-100℃，優(yōu)選溫度接近室溫。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)進行1-100小時。
此外，使在該步驟中得到的通式(1-b)所示化合物進行與反應(yīng)方案1的步驟C相同的反應(yīng)，從而也可得到通式(1-c)所示化合物。
成酯殘基可引入按反應(yīng)方案1和2得到的通式(1-b)所示化合物的2′-、3′-和5′-位的羥基上，或按通常已知的方法引入通式(1-c)所示化合物的2′和3′-位的羥基上，這一已知方法例如是在上述“PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESISSecond Edition”或The Chemical Society of Japan編輯的<Shin JikkenKagaku Koza4(New Experimental Chemistry Course4)>，“Synthesisand Reaction of Organic Compounds(V)”中所公開的方法，或在日本專利申請公開No.152898/1983，56996/1985，106593/1986，149696/1987或153696/1989中描述的方法，從而由這些化合物衍生出本發(fā)明的其他化合物。
由上述反應(yīng)得到的本發(fā)明化合物可用常規(guī)已知的方法形成鹽，例如一種其中這些化合物與任一上述無機或有機酸在合適的溶劑中反應(yīng)的方法。溶劑的實例包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯和己烷。反應(yīng)優(yōu)選在0-50℃溫度下進行。此外，由上述反應(yīng)得到的本發(fā)明化合物可用常規(guī)已知的方法形成鹽，例如一種其中這些化合物與強堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)、或與強堿如甲醇鈉、甲醇鉀或氫氧化鈉在合適溶劑中反應(yīng)的方法。
上述原料化合物(3)可按例如下列反應(yīng)方案制備。
反應(yīng)方案3 式中Z、R1′、R2′和R3′如上所定義。
(步驟G)使一種通式(8)所示已知化合物按與上述反應(yīng)方案2中的步驟E相同的方式反應(yīng)，從而得到通式(9)所示化合物。
(步驟H)使通式(9)所示化合物與四丁基氟化銨在四氫呋喃中反應(yīng)，從而得到通式(10)所示化合物。
對于該反應(yīng)中各反應(yīng)物的比例，優(yōu)選以每摩爾通式(9)所示化合物1-10摩爾、更優(yōu)選1-5摩爾的比例使用四丁基氟化銨。該反應(yīng)在0-100℃溫度下進行，優(yōu)選溫度接近室溫。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)可進行0.1-2小時，優(yōu)選5-30分鐘。
(步驟I)使通式(10)所示化合物與一種保護羥基的反應(yīng)性物質(zhì)在合適溶劑中反應(yīng)，從而得到通式(11)所示化合物。
作為溶劑，可以不加任何特殊限制地使用任何溶劑，只要它不在該反應(yīng)中沉淀。當保護基團例如為酰基時，只需在吡啶中使?；瘎┤缢狒蝓｛u反應(yīng)。當該?；瘎┓磻?yīng)時，可加入胺如二甲氨基吡啶或三乙胺作催化劑。
對于該反應(yīng)中各反應(yīng)物的比例，優(yōu)選以1-10摩爾/1摩爾通式(10)所示化合物的比例使用保護羥基的反應(yīng)性物質(zhì)，更優(yōu)選1-5摩爾/1摩爾通式(10)所示化合物。當使用催化劑時，優(yōu)選以催化量使用。該反應(yīng)在-20℃至100℃溫度下進行，優(yōu)選溫度接近室溫。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)進行0.1-10小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。
(步驟J)使通式(11)所示化合物進行酸醇解，從而得到通式(12)所示化合物。
作為醇，優(yōu)選使用低級醇如甲醇或乙醇?？墒褂么己退幕旌先軇?。
酸化合物的實例包括羧酸如甲酸和乙酸，酸酐如乙酸酐，酰鹵如乙酰氯，以及無機酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸。
對于該反應(yīng)中各反應(yīng)物的比例，優(yōu)選以每摩爾通式(11)所示化合物10-50摩爾、更優(yōu)選20-40摩爾的比例使用該酸化合物。反應(yīng)溫度為0-100℃，優(yōu)選溫度接近室溫。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)進行1分鐘至10小時，優(yōu)選5分鐘至5小時。
(步驟K)使通式(12)所示化合物與一種保護羥基的反應(yīng)性物質(zhì)在合適溶劑中反應(yīng)，從而得到通式(13)所示化合物。
作為溶劑，可無任何特殊限制地使用任何溶劑，只要它不在該反應(yīng)中沉淀。
當保護基團例如為?；鶗r，通過在吡啶中與?；瘎┤缢狒蝓｛u反應(yīng)得到化合物(13)。在該酰化劑反應(yīng)時，可加入胺如二甲氨基吡啶或三乙胺作催化劑。
對于該反應(yīng)中各反應(yīng)物的比例，優(yōu)選以1-20摩爾/1摩爾通式(12)所示化合物的比例使用保護羥基的反應(yīng)性物質(zhì)，更優(yōu)選1-15摩爾/1摩爾通式(12)所示化合物。當使用催化劑時，優(yōu)選以催化量使用，更優(yōu)選以1-5摩爾/1摩爾化合物(12)的比例使用。反應(yīng)溫度為0-200℃，優(yōu)選室溫至150℃。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)進行0.1-50小時，優(yōu)選1-30小時。
(步驟L)通過將濃硫酸加入乙酸和/或乙酸酐中的通式(13)所示化合物中使化合物(13)乙?；瑥亩玫酵ㄊ?3)所示化合物。
該反應(yīng)在0-100℃溫度下進行，優(yōu)選溫度接近室溫。對于反應(yīng)時間，有利的是反應(yīng)進行0.1-24小時，優(yōu)選10分鐘至5小時。
可通過使用常規(guī)已知的分離和提純方法如濃縮、溶劑萃取、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等分離和提純由以上反應(yīng)得到的本發(fā)明化合物及各個化合物。
可通過使用合適的藥物載體按本技術(shù)領(lǐng)域本身已知的方法由本發(fā)明化合物制備藥用組合物。作為載體，可使用各種通常用于藥物中的載體，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、矯味劑、表面活性劑等。
當本發(fā)明的藥物或藥用組合物用作包括人在內(nèi)的哺乳動物的腫瘤的藥物時，對劑形并無特別限制。劑形可根據(jù)治療目的適當選擇。劑形的具體實例包括腸胃外制劑如注射液、栓劑、外用制劑(軟膏劑、硬膏劑等)和氣溶膠制劑，以及經(jīng)口制劑如片劑、包覆片劑、粉劑、粒劑、膠囊劑、丸劑和溶液(懸浮液、乳劑等)。
上述各種組合物可按本領(lǐng)域通常已知的制備方法制備。
當將組合物制成注射液形式時，例如可使用稀釋劑如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、聚烴氧基化(polyoxylated)異十八烷醇或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑如檸檬酸鈉、乙酸鈉或磷酸鈉，穩(wěn)定劑如焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、巰基乙酸或硫羥乳酸等等作載體。此時，可使氯化鈉、葡萄糖或甘油包含于藥物制劑中，其量足以制備一種等滲溶液。此外，還可加入常規(guī)的加溶助劑、止痛藥、局部麻醉劑等?？砂幢炯夹g(shù)領(lǐng)域本身已知的方法加入這些載體來制備皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)注射液。
當將組合物制成栓劑形式時，可使用其中加有一種合適的吸收促進劑的聚乙二醇、可可脂、羊毛脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯、Witepsol(商標，Dynamit Nobel Co.的產(chǎn)品)等作載體。
當將組合物制成軟膏劑形式時，可按需要摻入常規(guī)使用的糊料、乳油和凝膠、基質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑、防腐劑等，并按本技術(shù)領(lǐng)域本身已知的方法混合這些組分以配制所需制劑。作為基質(zhì)，可使用，例如，白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅或膨潤土。作為防腐劑，可使用對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
當制備硬膏劑時，僅需按本領(lǐng)域本身已知的方法將上述軟膏劑、乳油、凝膠或糊料加入常規(guī)使用的載體中。作為載體，合適的是棉制的織物或非紡織物，人造絲或化學(xué)纖維，或軟聚氯乙烯、聚乙烯或聚氨酯的薄膜或泡沫片。
當將組合物制成經(jīng)口固態(tài)制劑如片劑、粉劑和粒劑時，可使用下列物質(zhì)作載體賦形劑如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸、甲基纖維素、甘油、藻酸鈉和阿拉伯樹膠；粘合劑如單純糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、乙基纖維素、水、乙醇和磷酸鉀；崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布藻(laminaran)粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉和乳糖；分解防止劑如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氫化油；吸收促進劑如季銨堿和月桂基硫酸鈉；致濕劑如甘油和淀粉；吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體二氧化硅；潤滑劑如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末和聚乙二醇；等等。片劑可做成用常用包衣包覆的片劑，例如糖包覆片劑、明膠包覆片劑、腸包覆片劑、薄膜包覆片劑、雙層片劑、多層包覆片劑等。
通過混合本發(fā)明化合物與上面例舉的各種載體并將混合物裝入硬明膠膠囊、軟膠囊等中而配制膠囊制劑。
當將組合物制成丸劑形式時，可使用如下物質(zhì)作載體賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如阿拉伯樹膠粉、黃蓍膠、明膠和乙醇；崩解劑如昆布藻(laminaran)和瓊脂；等等。
液態(tài)制劑可以是含水的或油狀懸浮液、溶液、糖漿或酏劑。它們通過使用常用添加劑按本領(lǐng)域本身已知的方法制備。
本發(fā)明化合物在上述制劑中的含量根據(jù)制劑形式、給藥途徑、投藥計劃等變化，因而不能絕對確定，且在寬范圍內(nèi)適當加以選擇。然而，該化合物優(yōu)選以該制劑的約1-70wt％的比例含于制劑中。
對該制劑的給藥方法并無特殊限制，可根據(jù)制劑形式、待給藥目標如患者的年齡、性別和其他條件、患者的患病狀況等來適當確定給藥方法如腸內(nèi)給藥、經(jīng)口給藥、直腸給藥、口內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥。例如，片劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、乳劑、粉劑和膠囊劑可經(jīng)口給藥，而栓劑可直腸內(nèi)給藥。注射液可本身或與常用的含葡萄糖、氨基酸和/或類似物的液體代替物組合而靜脈內(nèi)給藥，它們本身還可按需要動脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥或皮下給藥。軟膏劑可施于皮膚、口粘膜等上。
本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥方法、待給藥目標如患者的年齡、性別、患病狀況和腫瘤種類、待投放的化合物種類以及其他條件而適當選擇。通常，對于經(jīng)口制劑希望以約1-1000mg/待投制劑的比例投放該化合物，對于注射液希望以約0.1-500mg/待投制劑的比例投放該化合物，或?qū)τ谒▌┫Ｍ约s5-1000mg/待投制劑的比例投放該化合物。此外，上述任何劑形的藥物的每日劑量優(yōu)選基于通常在約0.1-200mg/kg體重/天、優(yōu)選約0.5-100mg/kg體重/天的范圍內(nèi)的量而設(shè)定。本發(fā)明的這些制劑可一次投藥或以一天約2-4次投藥。
對于可通過施加含本發(fā)明化合物的制劑來治療的惡性腫瘤并無特殊限制。其實例包括頭頸癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊·膽小管癌、胰癌、肺癌、乳房癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、骨軟骨肉瘤、惡性淋巴瘤、白血病、頸癌、皮膚癌、腦瘤等。
實施例下面用如下參照實施例、實施例和藥理試驗實施例更詳細說明本發(fā)明。然而應(yīng)當牢記本發(fā)明并不局限于這些實施例且不受這些實施例限制。參照實施例15-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-3-C-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-α-D-呋喃核糖的合成在氬氣氛下將6.3ml(45mmol)三甲基甲硅烷基乙炔溶于60ml四氫呋喃中，并在-78℃下攪拌該溶液。在將反應(yīng)溶液溫度保持在-70℃或更低的同時，在30分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(正己烷溶液，1.62mol/l；27.8ml，45mmol)。滴加完30分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加溶于30ml四氫呋喃中的4.5g(15mmol)5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再攪拌3小時。往反應(yīng)混合物中加入60ml 1N氯化銨水溶液之后，混合物溫度升至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×35ml)萃取并將所得有機層用飽和氯化鈉水溶液(3×20ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥洗過的有機層。過濾有機層后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到5.92g(產(chǎn)率99％)白色粉末狀標題化合物。mp84-86℃。FAB-MSm/z401(MH+)，383(M+-OH)。1H-NMR(CDCl3)δ5.85(d，1H，H-1，J1，2＝3.8Hz)，4.56(d，1H，H-2，J2，1＝3.8Hz)，4.01-3.94(m，3H，H-4，H-5)，
3.05(s，1H，3-OH，與D2O交換)，1.56，1.37(s，各3H，ipr)，0.91(s，9H，tBu)，0.18(s，9H，Me)，0.06，0.03(s，各3H，Me)。元素分析計算值(C19H36O5Si2)C，56.96；H，9.06。
實測值C，56.82；H，9.25。參照實施例25-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃核糖的合成將1.44g(3.6mmol)參照實施例1中得到的化合物溶于15ml四氫呋喃中，加入5.4ml(5.4mmol)四丁基氟化銨的1N四氫呋喃溶液，然后在室溫下攪拌10分鐘。蒸除溶劑得到糖漿狀的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃核糖。將該化合物溶于30ml吡啶中，在冰水冷卻下加入0.92ml(7.9mmol)苯甲酰氯，隨后室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯共沸蒸餾三次。將所得殘余物溶于50ml乙酸乙酯中，通過依次使用25ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×25ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所得有機層。過濾由此干燥的有機層之后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用0-5-10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到1.07g(產(chǎn)率93％)黃色糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z319(MH+)，303(M+-Me).1H-NMR(CDCl3)δ8.12-7.42(m，5H，苯甲?；?，5.97(d，1H，H-1，J1，2＝3.8Hz)，4.76(d.d，1H，H-5a，J5a，4＝3.8Hz，J5a，5b＝12.0Hz)，4.61(d.d，1H，H-5b，J5b，4＝7.4Hz，J5b，5a＝12.0Hz)，4.60(d，1H，H-2，J2，1＝3.8Hz)，4.23(d.d，1H，H-4，J4，5a＝3.8Hz，J4，5b＝7.4Hz)，3.02(s，1H，3-OH，與D2O交換)，2.63(s，1H，3-C≡CH)，
1.62，1.41(s，各3H，ipr)。元素分析計算值(C17H18O6)C，64.14；H，5.70。
實測值C，64.08；H，5.73。參照實施例3甲基2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖的合成(1)將637mg(2.0mmol)參照實施例2中得到的化合物溶于27ml無水甲醇中，加入1.25g(5.0mmol)對甲苯磺酸吡啶鎓，在氬氣氛下回流加熱混合物3天。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于30ml乙酸乙酯中，通過依次使用15ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×15ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，得到糖漿狀甲基5-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖。該化合物與吡啶共沸蒸餾三次，然后溶于30ml吡啶中。在用冰水冷卻下，將2.32ml(20mmol)苯甲酰氯和367mg(3mmol)二甲氨基吡啶加到該溶液中，在100℃下攪拌該混合物24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯共沸蒸餾三次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于20ml乙酸乙酯中，通過依次使用10ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×10ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到825mg(產(chǎn)率83％)黃色糖漿狀標題化合物。EI-MSm/z500(M+).1H-NMR(CDCl3)δ8.12-7.30(m，15H，苯甲?；鵻3)，6.03(d，0.66H，β-H-1，J1，2＝1.2Hz)，5.82(d，0.33H，α-H-1，J1，2＝4.4Hz)，5.47(d，0.33H，α-H-2，J2，1＝4.4Hz)，5.17(d，0.6 6H，β-H-2，J2，1＝1.2Hz)，5.10-4.78(m，3H，α，β-H-4，H-5)，3.53(s，1.98，β-OMe)，
3.45(s，0.99H，α-OMe)，2.86(s，0.66H，β-3-C≡CH)，2.78(s，0.38H，α-3-C≡CH).端基異構(gòu)體比α∶β＝1∶2(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C29H24O8)C，69.59；H，4.83。
實測值C，69.32；H，4.76。
(2)在用冰水冷卻下，將0.15ml(2mmol)乙酰氯加入5.0ml無水甲醇中，室溫攪拌混合物20分鐘。往該溶液中滴加637mg(2.0mmol)溶于2.0ml無水甲醇中的參照實施例2中得到的化合物，然后室溫攪拌2天。用1.5ml三乙胺中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑。殘余物與吡啶共沸蒸餾三次，然后溶于30ml吡啶中。在用冰水冷卻下，將2.32ml(20mmol)苯甲酰氯和367mg(3mmol)二甲氨基吡啶加到該溶液中，于100℃下攪拌該混合物24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯共沸蒸餾三次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于20ml乙酸乙酯中，通過依次使用10ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×10ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到718mg(產(chǎn)率72％)黃色糖漿狀標題化合物。其物理性能值與步驟(1)中的相同，不同的是NMR中的質(zhì)子數(shù)。端基異構(gòu)體比α∶β＝1∶1(由1H-NMR測定)。
(3)在用冰水冷卻下，將1.94ml(27.3mmol)乙酰氯加到3.2ml水和8.86ml甲醇中，室溫攪拌混合物20分鐘。往該溶液中滴加318mg(1mmol)溶于2.0ml甲醇中的參照實施例2中所得化合物，然后室溫攪拌6小時。用4.5ml三乙胺中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑，得到糖漿狀甲基5-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖。該化合物與吡啶共沸蒸餾3次，然后溶于30ml吡啶中。在用冰水冷卻下，將1.16ml(10mmol)苯甲酰氯和184mg(1.5mmol)二甲氨基吡啶加到該溶液中，在100℃下攪拌該混合物24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。將所得殘余物溶于10ml乙酸乙酯中，通過依次用5ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×5ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層之后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到435mg(產(chǎn)率87％)黃色糖漿狀標題化合物。其物理性能值與步驟(1)中的相同。端基異構(gòu)體比α∶β＝1∶2(由1H-NMR測定)。參照實施例41-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-α，β-D-呋喃核糖的合成將264mg(0.53mmol)在參照實施例3(3)中得到的化合物溶于1.75ml乙酸和0.22ml乙酸酐中。在用冰水冷卻下，加入0.11ml濃硫酸，室溫攪拌混合物4小時。往該反應(yīng)混合物中加入4ml氯仿，通過依次使用0.4ml水、碳酸氫鈉飽和水溶液(3×1.2ml)和水(2×0.4ml)對所產(chǎn)生的混合物進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層之后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用氯仿洗脫)，從而得到259mg(產(chǎn)率93％)糖漿狀標題化合物。EI-MSm/z528(M+)，485(M+-Ac)。1H-NMR(CDCl3)δ8.17-7.32(m，15H，苯甲?；鵻3)，6.77(d，0.33H，α-H-1，J1，2＝4.6Hz)，6.39(d，0.66H，β-H-1，J1，2＝1.5Hz)，6.19(d，0.66H，β-H-2，J2，1＝1.5Hz)，6.07(d，0.33H，α-H-2，J2，1＝4.6Hz)，5.07-4.79(m，3H，α，β-H-4，H-5)，2.89(s，0.66H，β-3-C≡CH)，2.81(s，0.33H，α-3-C≡CH)，2.14(s，1.98H，β-乙?；?，2.00(s，0.99H，α-乙酰基).端基異構(gòu)體比α∶β＝1∶2(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C30H24O9)C，68.18；H，4.58。
實測值C，68.01；H，4.64。參照實施例55-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-3-C-(1-丙炔基)-α-D-呋喃核糖的合成將丙炔氣在氬氣氛下于-30℃液化，在三頸燒瓶中儲存約0.5ml液態(tài)丙炔，往其中加入5ml四氫呋喃，在-78℃下攪拌該混合物。在反應(yīng)混合物溫度保持在-70℃或更低的同時，在30分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(正己烷溶液，1.63mol/l；1.84ml，3.0mmol)。滴加完30分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加302mg(1.0mmol)溶解在2.5ml四氫呋喃中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再攪拌2小時。反應(yīng)混合物中加入5ml 1N氯化銨水溶液后，將混合物溫度升至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)后，用氯化鈉飽和水溶液洗滌(3×3ml)所產(chǎn)生的有機層，用硫酸鈉干燥由此洗滌的有機層。過濾有機層后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到320mg(產(chǎn)率93％)糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z327(M+-Me)。IR(純凈)2255cm-1(-C≡C-)。1H-NMR(CDCl3)δ5.83(d，1H，H-1，J1，2＝3.6Hz)，4.51(d，1H，H-2，J2，1＝3.6Hz)，4.0 0-3.91(m，3H，H-4，H-5)，2.97(s，1H，3-OH，與D2O交換)，1.87(s，3H，3-C≡C-CH3)，1.56，1.36(s，各3H，ipr)，0.91(s，9H，tBu)，0.10，0.09(s，各3H，Me)。元素分析計算值(C17H30O5Si)C，59.61；H，8.83。
實測值C，59.38；H，8.94。參照實施例65-O-苯甲酰基-3-C-(1-丙炔基)-1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃核糖的合成
將3.42g(10.0mmol)在參照實施例5中得到的化合物溶于30ml四氫呋喃中，加入10.0ml(10.0mmol)四丁基氟化銨的1N四氫呋喃溶液，然后室溫攪拌20分鐘。蒸除溶劑，得到糖漿狀3-C-(1-丙炔基)-1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃核糖。將該化合物溶于50ml吡啶中，在用冰水冷卻下向該溶液中加入2.90ml(25.0mmol)苯甲酰氯，然后室溫攪拌4小時。減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，通過依次使用50ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×50ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-10-15％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到2.47g(產(chǎn)率74％)白色粉末狀標題化合物。mp120-122℃。FAB-MSm/z333(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.09-7.43(m，5H，苯甲酰基)，5.92(d，1H，H-1，J1，2＝3.6Hz)，4.72(d.d，1H，H-5a，J5a，4＝3.4Hz，J5a，5b＝11.9Hz)，4.56(d.d，1H，H-5b，J5b，4＝7.7Hz，J5b，5a＝11.9Hz)，4.53(d，1H，H-2，J2，1＝3.6Hz)，4.17(d.d，1H，H-4，J4，5a＝3.4Hz，J4，5b＝7.7Hz)，2.90(s，1H，3-OH，與D2O交換)，1.89(s，3H，3-C≡C-CH3)，1.60，1.39(s，各3H，ipr)。元素分析計算值(C18H20O6)C，65.05；H，6.07。
實測值C，64.92；H，6.19。參照實施例7甲基2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-(1-丙炔基)-α，β-D-呋喃核糖的合成在用冰水冷卻下，將13.4ml(179mmol)乙酰氯加入到2 2.1ml水和74.9ml甲醇中，室溫攪拌混合物20分鐘。然后往該溶液中加入2.3g(6.9mmol)在參照實施例6中得到的化合物，然后室溫攪拌8小時。用30ml三乙胺中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑，得到糖漿狀甲基5-O-苯甲?；?3-C-(1-丙炔基)-α，β-D-呋喃核糖。該化合物與吡啶共沸蒸餾3次，然后溶于110ml吡啶中。在用冰水冷卻下，將8.0ml(69mmol)苯甲酰氯和1.27g(10.4mmol)二甲氨基吡啶加到該溶液中，在100℃下攪拌所得混合物24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于150ml乙酸乙酯中，通過依次使用50ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×50ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到2.8g(產(chǎn)率80％)黃色糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z515(MH+)，483(M+-OMe)。1H-NMR(CDCl3)δ8.16-7.29(m，15H，苯甲?；鵻3)，5.95(s，0.6H，β-H-1)，5.79(d，0.4H，α-H-1，J1,2＝4.4Hz)，5.45(d，0.4H，α-H-2，J2，1＝4.4Hz)，5.13(s，0.6H，β-H-2)，5.03-4.72(m，3H，α，β-H-4，H-5)，3.51(s，1.8H，β-OMe)，3.43(s，1.2H，α-OMe)，1.90(s，1.8H，β-3-C≡C-CH3)，1.87(s，1.2H，α-3-C≡C-CH3)。端基并構(gòu)體比α∶β＝2∶3(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C30H26O8)C，70.03；H，5.09。
實測值C，69.77；H，4.86。參照實施例81-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-(1-丙炔基)-α，β-D呋喃核糖的合成將2.57g(5.0mmol)在參照實施例7中得到的化合物溶于16.55m1乙酸和2.08ml乙酸酐中。在用冰水冷卻下，加入1.04ml濃硫酸，室溫攪拌混合物30分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入50ml氯仿，通過依次使用5ml水、碳酸氫鈉飽和水溶液(3×15ml)和水(2×5ml)對所產(chǎn)生的混合物進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到2.64g(產(chǎn)率98％)糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z543(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.16-7.34(m，15H，苯甲?；鵻3)，6.75(d，0.4H，α-H-1，J1，2＝4.4Hz)，6.35(d，0.6H，β-H-1，J1，2＝1.5Hz)，6.11(d，0.6H，β-H-2，J2，1＝1.5Hz)，6.02(d，0.4H，α-H-2，J2，1＝4.4Hz)，4.97-4.79(m，3H，α，β-H-4，H-5)，2.13(s，1.8H，β-乙酰基)，1.97(s，1.2H，α-乙酰基)，1.92(s，1.8H，β-3-C≡C-CH3)，1.86(s，1.2H，α-3-C≡C-CH3)。端基異構(gòu)體比α∶β＝2∶3(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C31H26O9)C，68.63；H，4.83。
實測值C，68.45；H，4.71。參照實施例95-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-3-C-(1-丁炔基)-α-D-呋喃核糖的合成將丁炔氣在氬氣氛下于-30℃液化，在三頸燒瓶中儲存約0.4ml液態(tài)丁炔，往其中加入5ml四氫呋喃，在-78℃下攪拌該混合物。在反應(yīng)混合物溫度保持在-70℃或更低的同時，在30分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(正己烷溶液，1.63mol/l；1.84ml，3.0mmol)。滴加完30分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加302mg(1.0mmol)溶解在2.5ml四氫呋喃中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再攪拌2小時。反應(yīng)混合物中加入5ml 1N氯化銨水溶液后，將混合物溫度升至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×5ml)后，用氯化鈉飽和水溶液洗滌(3×3ml)所產(chǎn)生的有機層，用硫酸鈉干燥由此洗滌的有機層。過濾有機層后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到259mg(產(chǎn)率73％)糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z341(M+-Me)。IR(純凈)2245cm-1(-C≡C-)。1H-NMR(CDCl3)δ5.83(d，1H，H-1，J1，2＝3.5Hz)，4.51(d，1H，H-2，J2，1＝3.5Hz)，4.06-3.92(m，3H，H-4，H-5)，2.97(s，1H，3-OH，與D2O交換)，2.24(m，2H，3-C≡C-CH2CH3)，1.60，1.37(s，各3H，ipr)，1.15(t，3H，J＝7.4Hz，3-C≡C-CH2CH3)，0.91(s，9H，tBu)，0.11，0.09(s，各3H，Me)。元素分析計算值(C18H32O5Si)C，60.64；H，9.05。
實測值C，60.21；H，9.12。參照實施例105-O-苯甲?；?3-C-(1-丁炔基)-1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃核糖的合成將3.56g(10.0mmol)在參照實施例9中得到的化合物溶于30ml四氫呋喃中，加入10.0ml(10.0mmol)四丁基氟化銨的1N四氫呋喃溶液，然后室溫攪拌20分鐘。蒸除溶劑，得到糖漿狀3-C-(1-丁炔基)-1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃核糖。將該化合物溶于50ml吡啶中，在用冰水冷卻下向該溶液中加入2.55ml(22.0mmol)苯甲酰氯，然后室溫攪拌4小時。減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，通過依次使用50ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×50ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到2.98g(產(chǎn)率86％)白色粉末狀標題化合物。mp110-113℃.FAB-MSm/z347(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.09-7.42(m，5H，苯甲?；?，5.93(d，1H，H-1，J1，2＝3.6Hz)，4.73(d.d，1H，H-5a，J5a，4＝3.4Hz，J5a，5b＝12.0Hz)，4.56(d.d，1H，H-5b，J5b，4＝7.7Hz，J5b，5a＝12.0Hz)，4.53(d，1H，H-2，J2，1＝3.6Hz)，4.18(d.d，1H，H-4，J4，5a＝3.4Hz，J4，5b＝7.7Hz)，2.90(s，1H，3-OH，與D2O交換)，2.26(m，2H，3-C≡C-CH2CH3)，1.60，1.39(s，各3H，ipr)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz，3-C≡C-CH2CH3)。元素分析計算值(C19H22O6)C，65.88；H，6.40。
實測值C，65.69；H，6.52。參照實施例11甲基2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-(1-丁炔基)-α，β-D-呋喃核糖的合成在用冰水冷卻下，將12.3ml(164mmol)乙酰氯加入到20.3ml水和69.0ml甲醇中，室溫攪拌混合物20分鐘。然后往該溶液中加入2.2g(6.4mmol)在參照實施例10中得到的化合物，然后室溫攪拌10分鐘。用30ml三乙胺中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑，得到糖漿狀甲基5-O-苯甲?；?3-C-(1-丁炔基)-α，β-D-呋喃核糖。該化合物與吡啶共沸蒸餾3次，然后溶于100ml吡啶中。在用冰水冷卻下，將7.4ml(64mmol)苯甲酰氯和1.2g(9.5mmol)二甲氨基吡啶加到該溶液中，在100℃下攪拌所得混合物24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于150ml乙酸乙酯中，通過依次使用50ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×50ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到3.0g(產(chǎn)率88％)黃色糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z529(MH+)，497(M+-OMe)。1H-NMR(CDCl3)δ8.16-7.31(m，15H，苯甲?；鵻3)，5.96(d，0.6H，β-H-1，J1，2＝0.9Hz)，5.80(d，0.4H，α-H-1，Jl，2＝4.4Hz)，5.45(d，0.4H，α-H-2，J2，1＝4.4Hz)，5.14(d，0.6H，β-H-2，J2，1＝0.9Hz)，5.01-4.73(m，3H，α，β-H-4，H-5)，3.51(s，1.8H，β-OMe)，3.43(s，1.2H，α-OMe)，2.2 8-2.21(m，2H，α，β-3-C≡C-CH2CH3)，1.14-1.10(m，3H，α，β-3-C≡C-CH2CH3)。端基異構(gòu)體比α∶β＝2∶3(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C31H28O8)C，70.44；H，5.34。
實測值C，70.05；H，5.11。參照實施例121-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-α，β-D-呋喃核糖的合成將2.69g(5.1mmol)在參照實施例11中得到的化合物溶于16.89ml乙酸和2.13ml乙酸酐中。在用冰水冷卻下，往該溶液中加入1.06ml濃硫酸，室溫攪拌混合物30分鐘。往該反應(yīng)混合物中加入50ml氯仿，通過依次使用5ml水、碳酸氫鈉飽和水溶液(3×15ml)和水(2×5ml)對所產(chǎn)生的混合物進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到2.37g(產(chǎn)率83％)糖漿狀標題化合物。FAB-Msm/z557(MH+)，513(M+-Ac)，497(M+-OAc)。1H-NMR(CDCl3)δ8.16-7.34(m，15H，苯甲?；鵻3)，6.75(d，0.4H，α-H-1，J1，2＝4.5Hz)，6.36(d，0.6H，β-H-1，J1，2＝1.1Hz)，6.12(d，0.6H，β-H-2，J2，1＝1.1Hz)，6.03(d，0.4H，α-H-2，J2，1＝4.5Hz)，5.02-4.77(m，3H，α，β-H-4，H-5)，2.31-2.28(m，1.2H，β-3-C≡C-CH2CH3)，2.25-2.19(m，0.8H，α-3-C≡C-CH2CH3)，2.14(s，1.8H，β-乙?；?，1.99(s，1.2H，α-乙?；?，1.18-1.15(m，1.8H，β-3-C≡C-CH2CH3)，1.10-1.07(m，1.2H，α-3-C≡C-CH2CH3)。端基并構(gòu)體比α∶β＝2∶3(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C32H28O9)C，69.06；H，5.07。
實測值C，68.88；H，5.15。參照實施例135-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖的合成在氬氣氛中將乙烯基溴化鎂(1N四氫呋喃溶液，30.0ml，30.0mmol)溶于30ml四氫呋喃中，在-15℃下攪拌該溶液。在將反應(yīng)溶液的溫度保持在-10℃或更低的同時，在30分鐘內(nèi)滴加3.02g(10.0mmol)溶于40ml四氫呋喃中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，2-O-異亞丙基-α-D-赤型呋喃戊糖-3-酮糖，混合物再攪拌2小時。反應(yīng)混合物中加入50ml 1N氯化銨水溶液后，將混合物溫度升至室溫。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×35ml)且所產(chǎn)生的有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌(3×30ml)后，用硫酸鈉干燥由此洗滌的有機層。過濾有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到2.11g(產(chǎn)率64％)糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z315(M+-Me)。1H-NMR(CDCl3)δ5.83(d，1H，H-1，J1，2＝3.8Hz)，5.77(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.2Hz，Jc，b＝11.0Hz)，5.53(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，Ja，c＝17.2Hz，Ja，b＝1.5Hz)，5.28(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，Jb，c＝11.0Hz，Jb，a＝1.5Hz)，4.22(d，1H，H-2，J2，1＝3.8Hz)，3.98(t，1H，H-4，J＝5.6Hz)，3.69-3.67(m，2H，H-5)，2.76(s，1H，3-OH，與D2O交換)，1.61，1.35(s，各3H，ipr)，0.88(s，9H，tBu)，0.06，0.05(s，各3H，Me)。參照實施例145-O-苯甲酰基-3-C-乙烯基-1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃核糖的合成將1.67g(5.1mmol)在參照實施例13中得到的化合物溶于20ml四氫呋喃中，加入5.1ml(5.1mmol)四丁基氟化銨的1N四氫呋喃溶液，然后室溫攪拌20分鐘。蒸除溶劑，得到糖漿狀5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-C-乙烯基-1，2-O-異亞丙基-αD-呋喃核糖。將該化合物溶于35ml吡啶中，在用冰水冷卻下向該溶液中加入1.72ml(15.0mmol)苯甲酰氯，然后室溫攪拌4小時。減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于65ml乙酸乙酯中，通過依次使用25ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×25ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到1.46g(產(chǎn)率90％)白色粉末狀標題化合物。mp110-111℃。FAB-MSm/z321(MH+)，305(M+-Me)。1H-NMR(CDCl3)δ8.07-7.42(m，5H，苯甲?；?，5.91(d，1H，H-1，J1，2＝3.8Hz)，5.81(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.3Hz，Jc，b＝11.0Hz)，5.60(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，Ja，c＝17.3Hz，Ja，b＝1.3Hz)，5.36(d.d，1H，3-CHc＝CHaCHb，Jb，c＝11.0Hz，Jb，a＝1.3Hz)，4.45(d.d，1H，H-5a，J5a，4＝2.9Hz，J5a，5b＝12.1Hz)，4.30(d.d，1H，H-5b，J5b，4＝8.1Hz，J5b，5a＝12.1Hz)，4.26(d，1H，H-2，J2，1＝3.8Hz)，4.21(d.d，1H，H-4，J4，5a＝2.9Hz，J4，5b＝8.1Hz)，2.84(s，1H，3-OH，與D2O交換)，1.62，1.38(s，各3H，ipr)。元素分析計算值(C17H20O6)C，63.74；H，6.29。
實測值C，63.75；H，6.21。參照實施例15甲基2，3，5-三-O苯甲酰基-3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖的合成在用冰水冷卻下，將10.3ml(137mmol)乙酰氯加入到17.0ml水和57.6ml甲醇中，室溫攪拌混合物20分鐘。然后往該溶液中加入1.7g(5.3mmol)在參照實施例14中得到的化合物，然后室溫攪拌5小時。用20ml三乙胺中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑，得到糖漿狀甲基5-O-苯甲?；?3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖。該化合物與吡啶共沸蒸餾3次，然后溶于85ml吡啶中。在用冰水冷卻下，將6.2ml(53mmol)苯甲酰氯和0.97g(8.0mmol)二甲氨基吡啶加到該溶液中，在100℃下攪拌所得混合物24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。將所產(chǎn)生的殘余物溶于120ml乙酸乙酯中，通過依次使用35ml水和碳酸氫鈉飽和水溶液(3×35ml)對該溶液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用0-10％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到1.7g(產(chǎn)率66％)黃色糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z487(M+-Me)，471(M+-OMe)。1H-NMR(CDCl3)δ8.14-7.24(m，15H，苯甲?；鵻3)，6.36(d.d，0.75H，β-3-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.6Hz，Jc，b＝11.2Hz)，6.22(d.d，0.25H，α-3-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.6Hz，Jc，b＝11.2Hz)，5.86(s，0.75H，β-H-1)，5.72(d，0.25H，α-H-1，J1，2＝4.7Hz)，5.45(d，0.25H，α-H-2，J2，1＝4.7Hz)，5.40-5.33(m，2H，α，β-3-CHc＝CHaCHb)，5.15(s，0.75H，β-H-2)，4.95-4.93(m，1H，α，β-H-4)，4.75(d.d，0.25H，α-H-5a，J5a，4＝3.9Hz，J5a，5b＝11.9Hz)，4.69(d.d，0.75H，β-H-5a，J5a，4＝4.2Hz，J5a，5b＝11.8Hz)，4.57(d.d，0.75H，α-H-5b，J5b，4＝6.2Hz，J5b，5a＝11.9Hz)，4.51(d.d，0.75H，β-H-5b，J5b，4＝7.2Hz，J5b，5a＝11.8Hz)，3.53(s，2.25H，β-OMe)，3.44(s，0.75H，α-OMe)。端基異構(gòu)體比α∶β＝1∶3(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C29H26O8)C，9.31；H，5.21。
實測值C，69.45；H，5.00。參照實施例161-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙烯基-α，β-D-呋喃核糖的合成將1.50g(2.98mmol)在參照實施例15中得到的化合物溶于9.86ml乙酸和1.24ml乙酸酐中。在用冰水冷卻下，加入0.62ml濃硫酸，室溫攪拌混合物30分鐘。往該反應(yīng)混合物中加23ml氯仿，通過依次使用3ml水、碳酸氫鈉飽和水溶液(3×7ml)和水(2×3ml)對所產(chǎn)生的混合物進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層之后，蒸除溶劑，殘余物在硅膠上用柱色譜法提純(用10-20％乙酸乙酯-正己烷洗脫)，從而得到1.27g(產(chǎn)率80％)糖漿狀標題化合物。FAB-MSm/z531(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15-7.31(m，15H，苯甲?；鵻3)，6.73(d，0.33H，α-H-1，J1，2＝4.7Hz)，6.40(d，0.66H，β-H-1，J1，2＝1.3Hz)，6.33(d.d，0.66H，β-3-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.4Hz，Jc，b＝11.3Hz)，6.26(d.d，0.33H，α-3-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.5Hz，Jc，b＝11.4Hz)，6.04(d，0.66H，β-H-2，J2，1＝1.3Hz)，5.97(d，0.33H，α-H-2，J2，1＝4.7Hz)，5.48-5.41(m，2H，α，β-3-CHc＝CHaCHb)，5.27-5.03(m，1H，α，β-H-4)，4.78-4.50(m，2H，α，β-H-5)，2.14(s，l.98H，β-乙?；?，1.97(s，0.99H，α-乙酰基)。端基異構(gòu)體比α∶β＝1∶2(由1H-NMR測定)。元素分析計算值(C30H26O9)C，67.92；H，4.94。
實測值C，67.75；H，4.83。實施例11-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物1)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到222mg(2.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加熱混合物直到胞嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物18小時。反應(yīng)混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到235mg(產(chǎn)率81％)泡沫狀標題化合物1。FAB-MSm/z580(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15-7.31(m，15H，苯甲?；鵻3)，7.76(d，1H，H-6，J6，5＝7.5Hz)，6.60(d，1H，H-1′，J1′，2′＝5.2Hz)，6.06(d，1H，H-2′，J2′，1′＝5.2Hz)，5.72(d，1H，H-5，J5，6＝7.5Hz)，4.96-4.89(m，3H，H-4′，H-5′)，2.88(s，1H，3′-C≡CH)。實施例21-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物2)的合成將200mg(0.35mmol)在實施例1中得到的化合物1溶于9ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到83.0mg(產(chǎn)率90％)白色粉末狀標題化合物2。mp233-235℃。EI-MSm/z267(M+)，250(M+-OH)。IR(nujor)2115cm-1(-C≡C-)。UVλmax(H2O)270nm(ε9,100)；λmax(0.5N鹽酸)280nm(ε13,400)；λmax(0.5N氫氧化鈉)272nm(ε9,300)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，1H，H-6，J6，5＝7.7Hz)，7.25，7.18(bs，各1H，-NH，與D2O交換)，5.88(d，1H，H-1′，J1′，2′＝6.6Hz)，5.84(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.79(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝6.6Hz，與D2O交換)，5.78(d，1H，H-5，J5，6＝7.7Hz)，5.06(d.d，1H，5′-OH，J5′-OH，5′a＝4.4Hz，J5′-OH，5′b＝5.5Hz，與D2O交換)，4.16(t，1H，H-2′，J＝6.6Hz)，3.92-3.89(m，1H，H-4′)，3.74-3.71(m，2H，H-5′)，3.55(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析計算值(C11H13N3O5)C，49.45；H，4.90；N，15.72。
實測值C，49.55；H，4.76；N，15.70。實施例31-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-5-氟代胞嘧啶(化合物3)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到258mg(2.0mmol)5-氟代胞嘧啶中，在回流下加熱混合物直到5-氟代嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物18小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(5％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到224mg(產(chǎn)率81％)泡沫狀標題化合物3。FAB-MSm/z598(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15-7.31(m，15H，苯甲?；鵻3)，7.77(d，1H，H-6，J6，5-F＝6.1Hz)，6.54(d，1H，H-1′，J1′，2′＝5.1Hz)，6.03(d，1H，H-2′，J2′，1′＝5.1Hz)，4.97-4.96(m，2H，H-5′)，4.91-4.89(m，1H，H-4′)，2.90(s，1H，3′-C≡CH)。實施例41-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-5-氟代胞嘧啶(化合物4)的合成將189mg(0.32mmol)在實施例3中得到的化合物3溶于8ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到81.0mg(產(chǎn)率89％)白色粉末狀標題化合物4。mp242℃(分解)。EI-MSm/z285(M+)。IR(nujor)2115cm-1(-C≡C-)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(d，1H，H-6，J6，5-F＝7.2Hz)，7.82，7.57(bs，each 1H，-NH，與D2O交換)，5.84(d.d，1H，H-1′，J1′，2′＝6.9Hz，J1′，5-F＝1.9Hz)，5.81(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.72(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝6.6Hz，與D2O交換)，5.14(t，1H，5′-OH，J＝4.5Hz，與D2O交換)，4.13(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝6.9Hz，J2′，2′-OH＝6.6Hz)，3.88-3.87(m，1H，H-4′)，3.75-3.60(m，2H，H-5′)，3.53(s，1H，3′-C≡CH).元素分析
計算值(C11H12FN3O5)C，46.32；H，4.24；F，6.66；N，14.73。
實測值C，46.12；H，4.28；F，6.61；N，14.69。
實施例51-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物5)和3-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物6)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加熱混合物直到尿嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.23ml(2.0mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物2天。反應(yīng)混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用0-5％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到167mg標題化合物5(用氯仿洗脫，產(chǎn)率58％)和57mg標題化合物6(用5％甲醇-氯仿洗脫，產(chǎn)率20％)，兩者均為泡沫狀物質(zhì)。
化合物5FAB-MSm/z581(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.13-7.30(m，15H，苯甲?；鵻3)，8.05(br，1H，-NH，與D2O交換)，7.71(d，1H，H-6，J6，5＝8.2Hz)，6.38(d，1H，H-1′，J1′，2′＝5.0Hz)，
6.01(d，1H，H-2′，J2′，1′＝5.0Hz)，5.74(d.d，1H，H-5，J5，6＝8.2Hz，J5，NH＝2.0Hz)，4.98-4.87(m，3H， H-4′，H-5′)，2.92(s，1H，3′-C≡CH)。
化合物6FAB-MSm/z581(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ9.26(bs，1H，-NH，與D2O交換)，8.14-7.29(m，16H，苯甲?；鵻3，H-6)，6.92(d，1H，H-1′，J1′，2′＝6.8Hz)，6.69(d，1H，H-2′，J2′，1′＝6.8Hz)，5.82(d，1H，H-5，J5，6＝7.6Hz)，5.04-4.88(m，3H，H-4′，H-5′)，2.8 2(s，1H，3′-C≡CH)。實施例61-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-βD-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物5)的又一合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加熱混合物直到尿嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室溫攪拌混合物5小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對反應(yīng)混合液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到274mg(產(chǎn)率95％)泡沫狀標題化合物5。實施例71-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物7)的合成將150mg(0.26mmol)在實施例5或6中得到的化合物5溶于10ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-15％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到59.4mg(產(chǎn)率85％)白色粉末狀標題化合物7。
mp226-228℃。
EI-MSm/z268(M+)。
IR(nujor2110cm-1(-C≡C-)。
UVλmax(H2O，0.5N鹽酸)261nm(ε10,200)；λmax(0.5N氫氧化鈉)262nm(ε7,500)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.35(bs，1H，-NH，與D2O交換)，7.99(d，1H，H-6，J6，5＝8.2Hz)，5.93(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.86(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2 ′＝6.7Hz，與D2O交換)，5.83(d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.3Hz)，5.69(d，1H，H-5，J5，6＝8.2Hz)，5.13(t，1H，5′-OH，J＝4.5Hz，與D2O交換)，4.18(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.3Hz，J2′，2′-OH＝6.7Hz)，3.90-3.88(m，1H，H-4′)，3.74-3.60(m，2H，H-5′)，3.55(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析計算值(C11H12N2O6)C，49.26；H，4.51；N，10.44。
實測值C，49.00；H，4.64；N，10.52。實施例83-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物8)的合成將55mg(0.10mmol)在實施例5中得到的化合物6溶于1.5ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-15％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到17.1mg(產(chǎn)率67％)白色粉末狀標題化合物8。mp255℃(分解)。EI-MSm/z250(M+-OH)，237(M+-CH2OH)。IR(nujor)2230cm-1(-C≡C-)。UVλmax(H2O)264nm(ε7,000)；λmax(0.5N鹽酸)264 nm(ε7,200)；λmax(0.5N氫氧化鈉)293nm(ε9,900)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.20(bs，1H，-NH，與D2O交換)，7.47(d，1H，H-6，J6，5＝7.6Hz)，6.09(d，1H，H-1′，J1′，2′＝8.3Hz)，5.67(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.62(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝7.0Hz，與D2O交換)，5.60(d，1H，H-5，J5，6＝7.6Hz)，5.06(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝8.3Hz，J2′，2′-OH＝7.0Hz)，4.48-4.46(m，1H，5′-OH，與D2O交換)，3.86-3.84(m，1H，H-4′)，3.68-3.61(m，2H，H-5′)，3.37(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析計算值(C11H12N2O6·1/2H2O)C，47.66；H，4.73；N，10.10。
實測值C，47.99；H，4.66；N，10.19。實施例91-(2，3，5-三-O苯甲?；?3-C-乙炔基-βD-呋喃核糖基)-5-氟代尿嘧啶(化合物9)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到262mg(2.0mmol)5-氟代尿嘧啶中，在回流下加熱混合物直到5-氟代尿嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.23ml(2.0mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物6.5小時，反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到283mg(產(chǎn)率95％)泡沫狀標題化合物9FAB-MSm/z599(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.16(bs，1H，-NH，與D2O交換)，8.14-7.30(m，15H，苯甲?；鵻3)，7.83(d，1H，H-6，J6，5-F＝5.8Hz)，6.35(d.d，1H，H-1′，J1′，2′＝4.9Hz，J1′，5-F＝1.7Hz)，5.79(d，1H，H-2′，J2′，1′＝4.9Hz)，4.96-4.95(m，2H，H-5′)，4.89-4.87(m，1H，H-4′)，2.95(s，1H，3′-C≡CH).實施例101-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-5-氟代尿嘧啶(化合物10)的合成將276mg(0.46mmol)在實施例9中得到的化合物9溶于12ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到121mg(產(chǎn)率92％)白色粉末狀標題化合物10。EI-MSm/z 286(M+)，251(M+-OH)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.87(bs，1H，-NH，與D2O交換)，8.33(d，1H，H-6，J6，5-F＝7.2Hz)，5.93(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.83(d.d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.2Hz，J1′，5-F＝1.8Hz)，5.82(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝6.4Hz，與D2O交換)，5.27(t，1H，5′-OH，J＝4.1Hz，與D2O交換)，
4.18(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.2Hz，J2′，2′-OH＝6.4Hz)，3.92-3.91(m，1H，H-4′)，3.77-3.64(m，2H，H-5′)，3.56(s，1H，3′-C≡CH)。
實施例111-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(化合物11)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到252mg(2.0mmol)胸腺嘧啶中，在回流下加熱混合物直到胸腺嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.23ml(2.0mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物27小時。反應(yīng)混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到290mg(產(chǎn)率98％)泡沫狀標題化合物11。FAB-MSm/z595(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.17-7.34(m，17H，苯甲?；鵻3，H-6，-NH)，6.44(d，1H，H-1′，J1′，2′＝5.9Hz)，6.06(d，1H，H-2′，J2′，1′＝5.9Hz)，4.98-4.95(m，1H，H-4′)，4.93-4.90(m，2H，H-5′)，2.91(s，1H，3′-C≡CH)，1.72(s，3H，5-Me)。實施例121-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胸腺嘧啶(化合物12)的合成將290mg(0.49mmol)在實施例11中得到的化合物11溶于12ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到115mg(產(chǎn)率83％)白色粉末狀標題化合物12。mp113-118℃。EI-MSm/z282(M+)。IR(nujor)2115cm-1(-C≡C-)。UVλmax(H2O)266nm(ε8,800)；λmax(0.5N鹽酸)265nm(ε8,600)；λmax(0.5N氫氧化鈉)267nm(ε7,000)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.30(bs，1H，-NH，與D2O交換)，7.85(d，1H，H-6，J6，5-Me＝1.0Hz)，5.90(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.83(d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.5Hz)，5.81(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝6.7Hz，與D2O交換)，5.13(t，1H，5′-OH，J＝4.4Hz，與D2O交換)，4.19(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.5Hz，J2′，2′-OH＝6.7Hz)，3.88-3.86(m，1H，H-4′)，3.74-3.65(m，2H，H-5′)，3.55(s，1H，3′-C≡CH)，1.73(d，3H，5-Me，J5-Me，6＝1.0Hz)。元素分析計算值(C12H14N2O6·MeOH)C，49.68；H，5.77；N，8.91。
實測值C，49.62；H，5.81；N，8.97。實施例139-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙炔基-βD-呋喃核糖基)-N6-苯甲酰基腺嘌呤(化合物13)的合成在氬氣氛下將6.0ml六甲基二硅氮烷和2ml吡啶加到478mg(2.0mmol)N6-苯甲?；汆堰手校诨亓飨录訜峄旌衔镏钡絅6-苯甲酰基腺嘌呤完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.35ml(3.0mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物7小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到261mg(產(chǎn)率74％)泡沫狀標題化合物13。FAB-MSm/z708(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.99(bs，1H，-NHBz，與D2O交換)，8.75(s，1H，H-8)，8.49(s，1H，H-2)，8.16-7.31(m，15H，苯甲?；鵻3)，6.58(d，1H，H-1′，J1′，2′＝4.8Hz)，6.56(d，1H，H-2′，J2′，1′＝4.8Hz)，5.07-5.03(m，2H，H-5′)，4.98-4.94(m，1H，H-4′)，2.95(s，1H，3′-C≡CH)。實施例149-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤(化合物14)的合成將234mg(0.33mmol)在實施例13中得到化合物13溶于5ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到80mg(產(chǎn)率83％)白色粉末狀標題化合物14。EI-MSm/z291(M+)，274(M+-OH)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.35(s，1H，H-8)，8.14(s，1H，H-2)，7.36(bs，2H，-NH2，與D2O交換)，
5.99(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.88(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝7.2Hz，與D2O交換)，5.85(d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.8Hz)，5.60(d.d，1H，5′-OH，J5′-OH，5′a＝7.4Hz，J5′-OH，5′b＝4.0Hz，與D2O交換)，4.81(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.8Hz，J2′，2′-OH＝7.2Hz)，4.01-3.80(m，1H，H-4′)，3.79-3.69(m，2H，H-5′)，3.54(s，1H，3′-C≡CH)。實施例159-(2，3，5-三-O-苯甲酰基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)-N2-乙?；B嘌呤(化合物15)的合成在氬氣氛下將6.0ml六甲基二硅氮烷和2ml吡啶加到386mg(2.0mmol)N2-乙?；B嘌呤中，在回流下加熱混合物直到N2-乙?；B嘌呤完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入264mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例4中得到的化合物，然后在0℃下加入0.35ml(3.0mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到327mg(產(chǎn)率99％)泡沫狀標題化合物15。FAB-MSm/z662(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ12.26(bs，1H，-NH，與D2O交換)，10.36(bs，1H，2-NHAc，與D2O交換)，8.38(s，1H，H-8)，8.15-7.28(m，15H，苯甲?；鵻3)，
6.85(d，1H，H-1′，J1′，2′＝3.9Hz)，6.32(d，1H，H-2′，J2′，1′＝3.9Hz)，5.09-5.05(m，1H，H-4′)，5.04-4.86(m，2H，H-5′)，2.97(s，1H，3′-C≡CH)，2.36(s，3H，2-NHAc)。實施例169-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)鳥嘌呤(化合物16)的合成將320mg(0.49mmol)在實施例15中得到化合物15懸浮于30ml甲醇中，將0.90ml(0.25mmol)甲醇鈉加入該懸浮液中。室溫攪拌所產(chǎn)生的混合物2小時。用Amberlite IRC-50s(一種羧酸型樹脂)中和反應(yīng)混合物后，吸濾該混合物，減壓蒸餾濾液。將所得殘余物溶于150ml水中，使用氯仿(2×100ml)對該溶液進行液體分離。減壓蒸餾水層，從而得到95mg(產(chǎn)率63％)白色粉末狀標題化合物16。mp225℃(分解)。EI-MSm/z307(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.95(bs，1H，1-NH)，8.28(s，1H，H-8)，6.25(bs，2H，-NH2)，6.03(d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.4Hz)，5.92(s，1H，3′-OH)，5.86(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝6.5Hz)，4.93(t，1H，5′-OH，J＝5.0Hz)，4.62(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.4Hz，J2′，2′-OH＝6.5Hz)，3.94-3.92(m，1H，H-4′)，3.75-3.66(m，2H，H-5′)，3.53(s，1H，3′-C≡CH)。元素分析計算值(C12H13N5O5)C，46.90；H，4.26；N，22.80。
實測值C，46.80；H，4.40；N，22.85。實施例171-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物17)的合成
在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到222mg(2.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加熱混合物直到胞嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入271mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例8中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物2.5小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到214mg(產(chǎn)率72％)泡沫狀標題化合物17。FAB-MSm/z594(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15-7.31(m，15H，苯甲酰基x3)，7.82(d，1H，H-6，J6，5＝7.5Hz)，6.52(d，1H，H-1′，J1′，2′＝4.6Hz)，6.03(d，1H，H-2′，J2′，1′＝4.6Hz)，5.74(d，1H，H-5，J5，6＝7.5Hz)，4.96-4.86(m，3H，H-4′，H-5′)，1.86(s，3H，3′-C≡C-CH3)。實施例181-(3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物18)的合成將150mg(0.25mmol)在實施例17中得到的化合物17溶于6ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到63.0mg(產(chǎn)率89％)淺黃色粉末狀標題化合物18。mp162-165℃。EI-MSm/z281(M+)。1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ8.26(d，1H，H-6，J6，5＝7.9Hz)，6.15(d，1H，H-5，J5，6＝7.9Hz)，5.78(d，1H，H-1′，J1′，2′＝5.7Hz)，4.08(d，1H，H-2′，J2′，1′＝5.7Hz)，3.95-3.94(m，1H，H-4′)，3.75(d.d，1H，H-5′a，J5′a，4′＝4.7Hz，J5′a，b＝12.0Hz)，3.67(d.d，1H，H-5′b，J5′b，4′＝2.5Hz，J5′b，a＝12.0Hz)，1.81(s，3H，3′-C≡C-CH3)。元素分析計算值(C12H15N3O5·HCl·1/5H2O)C，44.85；H，5.14；N，13.08。
實測值C，44.72；H，5.10；N，12.93。實施例191-(2，3，5-三-O苯甲酰基-3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物19)的合成在氬氣氛下將4.0ml六甲基二硅氮烷和14mg硫酸銨加到444g(4.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加熱混合物直到胞嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入556mg(1.0mmol)溶于8ml無水乙腈中的在參照實施例12中得到的化合物，然后在0℃下加入0.59ml(5.0mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物19小時。反應(yīng)混合物中加25ml氯仿和10ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×10ml)和10ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5％甲醇氯仿洗脫)，從而得到412mg(產(chǎn)率68％)泡沫狀標題化合物19。FAB-MSm/z608(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15-7.31(m，15H，苯甲?；鵻3)，7.84(d，1H，H-6，J6，5＝7.4Hz)，6.54(d，1H，H-1′，J1′，2 ′＝4.6Hz)，6.04(d，1H，H-2′，J2′，1′＝4.6Hz)，5.72(d，1H，H-5，J5，6＝7.4Hz)，4.97-4.85(m，3H，H-4′，H-5′)2.25-2.20(m，2H，3′-C≡C-CH2CH3)，1.08(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡C-CH2CH3)。實施例201-(3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物20)的合成將336mg(0.55mmol)在實施例19中得到的化合物19溶于12ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到154mg(產(chǎn)率95％)淺黃色泡沫狀標題化合物20。mp181-184℃。EI-MSm/z295(M+)。1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ8.27(d，1H，H-6，J6，5＝7.8Hz)，6.18(d，1H，H-5，J5，6＝7.8Hz)，5.77(d，1H，H-1′，J1′，2′＝5.5Hz)，4.08(d，1H，H-2′，J2′，1′＝5.5Hz)，3.96-3.95(m，1H，H-4′)，3.77-3.67(m，2H，H-5′)，2.27-2.17(m，2H，3′-C≡C-CH2CH3)，1.05(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡C-CH2CH3)。元素分析計算值(C13H17N3O5·HCl)C，47.07；H，5.47；N，12.67。
實測值C，46.91；H，5.61；N，12.50。實施例211-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物21)的合成
在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到222mg(2.0mmol)胞嘧啶中，在回流下加熱混合物直到胞嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入265mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例16中得到的化合物，然后在0℃下加入0.29ml(2.5mmol)四氯化錫。室溫攪拌混合物18小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。然后通過硅藻土(Celite)過濾來分離所形成的沉淀。依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對濾液進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到201mg(產(chǎn)率69％)泡沫狀標題化合物21。FAB-MSm/z582(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.12-7.38(m，16H，苯甲?；鵻3，H-6)，6.61(d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.6Hz)，6.35(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.4Hz，Jc，b＝11.0Hz)，6.03(d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.6Hz)，5.61(d，1H，H-5，J5，6＝6.9Hz)，5.40-5.33(m，2H，3′-CHc＝CHaCHb)，5.20-5.12(m，1H，H-4′)，4.84-4.65(m，2H，H-5′)。實施例221-(3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物22)的合成將323mg(0.55mmol)在實施例21中得到的化合物21溶于13ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-20％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到156mg(產(chǎn)率96％)白色粉末狀標題化合物22。mp194-197℃。EI-MSm/z296(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，1H，H-6，J6，5＝7.5Hz)，7.20，7.17(bs，each 1H，NH)，6.05(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.2Hz，Jc，b＝10.6Hz)，5.93(d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.9Hz)，5.75(d，1H，H-5，J5，6＝7.5Hz)，5.46(d.d，1H，3′-CHC＝CHaCHb，Ja，c＝17.2Hz，Ja，b＝2.0Hz)，5.31(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝6.7Hz)，5.23(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，Jb,c＝10.6Hz，Jb，a＝2.0Hz)，5.21(t，1H，5′-OH，J＝4.5Hz)，4.77(s，1H，3′-OH)，4.13(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.9Hz，J2′，2′-OH＝6.7Hz)，3.75(m-1H，H-4′)，3.55-3.39(m，2H，H-5′)。元素分析計算值(C11H15N3O5)C，49.07；H，5.62；N，15.61。
實測值C，49.17；H，5.48；N，15.59。實施例231-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物23)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加熱混合物直到尿嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入271mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例8中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室溫攪拌混合物8小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘，依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對反應(yīng)混合物進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到241mg(產(chǎn)率81％)泡沫狀標題化合物23。
FAB-MSm/z595(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14-7.30(m，15H，苯甲?；鵻3)，7.97(br，1H，-NH，與D2O交換)，7.78(d，1H，H-6，J6，5＝8.0Hz)，6.32(d，1H，H-1′，J1′，2′＝4.5Hz)，5.96(d，1H，H-2′，J2′，1′＝4.5Hz)，5.75(d.d，1H，H-5，J5，6＝8.0Hz，J5，NH＝2.0Hz)，4.93-4.84(m，3H，H-4′，H-5′)，1.91(s，3H，3′-C≡C-CH3)。實施例241-(3-C-(1-丙炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物24)的合成將236mg(0.40mmol)在實施例23中得到的化合物23溶于10ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用0-5％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到86.6mg(產(chǎn)率77％)白色粉末狀標題化合物24。mp211-213℃。EI-MSm/z283(MH+)。IR(nujor)2240cm-1(-C≡C-)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.33(bs，1H，-NH，與D2O交換)，7.97(d，1H，H-6，J6，5＝8.2Hz)，5.80(d，1H，H-1′，J1′，2′＝6.9Hz)，5.75(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝6.5Hz，與D2O交換)，5.70(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，5.68(d.d，1H，H-5，J5，6＝8.2Hz，J5，NH＝2.0Hz)，5.04(t，1H，5′-OH，J＝4.6Hz，與D2O交換)，4.10(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝6.9Hz，J2′，2′-OH＝6.5Hz)，3.87-3.85(m，1H，H-4′)，3.73-3.62(m，2H，H-5′)，
1.83(s，3H，3′-C≡C-CH3)。元素分析計算值(C12H14N2O6·1/5H2O)C，50.42；H，5.08；N，9.80。
實測值C，50.51；H，4.96；N，9.78。實施例251-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物25)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加熱混合物直到尿嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入278mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例12中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室溫攪拌混合物2天后，加入0.19ml(1.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯，混合物在室溫下再攪拌5小時。反應(yīng)混合物中加12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液并在室溫下攪拌30分鐘后，依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對反應(yīng)混合物進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到294mg(產(chǎn)率97％)泡沫狀標題化合物25。FAB-MSm/z609(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15-7.29(m，15H，苯甲?；鵻3)，8.02(br，1H，NH)，7.82(d，1H，H-6，J6，5＝8.2Hz)，6.34(d，1H，H-1′，J1′，2′＝4.4Hz)，5.97(d，1H，H-2′，J2′，1′＝4.4Hz)，5.75(d.d，1H，H-5，J5，6＝8.2Hz，J5，NH＝2.3Hz)，4.93-4.84(m，3H，H-4′，H-5′)，2.30-2.25(m，2H，3′-C≡C-CH2CH3)，1.12(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡C-CH2CH3)。實施例261-(3-C-(1-丁炔基)-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物26)的合成將286mg(0.47mmol)在實施例25中得到的化合物25溶于10ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用0-5％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到129mg(產(chǎn)率93％)白色粉末狀標題化合物26。mp139-142℃。EI-MSm/z297(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.31(bs，1H，NH)，7.96(d，1H，H-6，J6，5＝7.8Hz)，5.79(d，1H，H-1′，J1′，2′＝6.7Hz)，5.74(d，1H，2′-OH)，5.67(brs，1H，3′-OH)，5.66(d，1H，H-5，J5，6＝7.8Hz)，4.99(t，1H，5′-OH)，4.08(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝6.7Hz，J2′，OH＝6.4Hz)，3.87-3.86(m，1H，H-4′)，3.74-3.64(m，2H，H-5′)，2.23-2.19(m，2H，3′-C≡C-CH2CH3)，1.07(t，3H，J＝7.5Hz，3′-C≡CH3CH3)。元素分析計算值(C13H16N2O6·3/5H2O)C，50.85；H，5.65；N，9.12。
實測值C，50.72；H，5.47；N，9.20。實施例271-(2，3，5-三-O-苯甲?；?3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物27)的合成在氬氣氛下將2.0ml六甲基二硅氮烷和7mg硫酸銨加到225mg(2.0mmol)尿嘧啶中，在回流下加熱混合物直到尿嘧啶完全溶解。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，同時保持干燥，殘余物與甲苯共沸蒸餾3次。向所產(chǎn)生的殘余物中加入265mg(0.5mmol)溶于4ml無水乙腈中的在參照實施例16中得到的化合物，然后在0℃下加入0.39ml(2.0mmol)三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。室溫攪拌混合物21小時。反應(yīng)混合物中加入12ml氯仿和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘后，依次使用水(2×5ml)和5ml碳酸氫鈉飽和水溶液對其進行液體分離，然后用硫酸鈉干燥所產(chǎn)生的有機層。過濾由此干燥的有機層后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用氯仿洗脫)，從而得到284mg(產(chǎn)率98％)泡沫狀標題化合物27。FAB-MSm/z583(MH+)。1H-NMR(CDCl3)δ8.17-7.44(m，16H，苯甲酰基x3，H-6)，8.05(bs，1H，-NH，與D2O交換)，6.52(d，1H，H-1′，J1′，2′＝7.7Hz)，6.41(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.4Hz，Jc，b＝11.1Hz)，6.03(d，1H，H-2′，J2′，1′＝7.7Hz)，5.54(d.d，1H，H-5，J5，6＝8.2Hz，J5，NH＝2.2Hz)，5.43-5.41(m，2H，3′-CHc＝CHaCHb)，5.25(d.d，1H，H-4′，J4′，5′a＝3.2Hz，J4′，5′b＝3.7Hz)，4.83(d.d，1H，H-5′a，J5′a，4′＝3.2Hz，J5′a，5′b＝12.6Hz)，4.71(d.d，1H，H-5′b，J5′b，4′＝3.7Hz，J5′b，5′a＝12.6Hz)。實施例281-(3-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物28)的合成將279mg(0.48mmol)在實施例27中得到的化合物27溶于13ml甲醇氨中，室溫攪拌該溶液2天。減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(用5-10％甲醇-氯仿洗脫)，從而得到121mg(產(chǎn)率93％)淺黃色粉末狀標題化合物28。mp219-222℃。EI-MSm/z271(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.32(bs，1H，-NH，與D2O交換)，8.08(d，1H，H-6，J6，5＝8.0Hz)，6.05(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，Jc，a＝17.2Hz，Jc，b＝10.7Hz)，5.95(d，1H，H-1′，J1′，2′＝8.0Hz)，5.70(d.d，1H，H-5，J5，6＝8.0Hz，J5，NH＝2.1Hz)，5.48(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，Ja，c＝17.2Hz，Ja，b＝1.9Hz)，5.46(d，1H，2′-OH，J2′-OH，2′＝7.0Hz，與D2O交換)，5.26(d.d，1H，3′-CHc＝CHaCHb，Jb，c＝10.7Hz，Jb，a＝1.9Hz)，5.24(t，1H，5′-OH，J＝4.2Hz，與D2O交換)，4.90(s，1H，3′-OH，與D2O交換)，4.11(d.d，1H，H-2′，J2′，1′＝8.0Hz，J2′，2′-OH＝7.0Hz)，3.78-3.76(m，1H，H-4′)，3.57-3.41(m，2H，H-5′)。元素分析計算值(C11H14N2O6)C，48.89；H，5.22；N，10.37。
實測值C，48.81；H，5.18；N，10.34。實施例291-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶5′-一磷酸酯(化合物29)的制備將267mg(1.0mmol)在實施例2中得到的化合物2溶于14ml磷酸三甲酯中，在-10℃下將466ml(5.0mmol)三氯氧化磷加到該溶液中，然后在4℃下攪拌24小時。用紙電泳法(0.05N三乙基碳酸氫銨緩沖液，700V，1小時)證實反應(yīng)進行后，將100ml水和100ml氯仿加到反應(yīng)混合物中，以進行液體分離。用氯仿洗滌所產(chǎn)生的水層3次。將水加到水層中至400ml，往其中加入活性炭直到該水溶液在270nm處的吸收度達到0.5或更低。將活性炭裝入一根柱(5cm直徑×17cm)中，用1500ml水洗滌，然后用4500ml乙醇洗脫。濃縮在270nm處吸收度為0.5或更高的水溶液的各級分(各自約20ml)，并溶于少量乙醇中。將該溶液加入乙醚中，形成粉末，過濾收集該粉末，從而得到299mg(產(chǎn)率86％)白色粉末狀標題化合物29。FAB-MS(負性)m/z346(M-)。1H-NMR(D2O)δ8.25(d，1H，H-6，J6，5＝8.0Hz)，6.32(d，1H，H-5，J5，6＝8.0Hz)，6.05(d，1H，H-1′，J1′，2′＝6.4Hz)，4.47(d，1H，H-2′，J2′，1′＝6.4Hz)，4.39-4.37(m，1H，H-4′)，4.31-4.13(m，2H，H-5′)，3.13(s，1H，3′-C≡CH)。31P-NMR(D2O，85％H3PO4(作內(nèi)標))δ0.24(s)。實施例301-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶5′-二磷酸酯(化合物30)和1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶5′-三磷酸酯(化合物31)的合成將36.8mg(0.106mmol)在實施例29中得到的化合物29溶于3ml無水二甲基甲酰胺中，將65.7mg(0.405mmol)1，1′-羰基二咪唑加入該溶液中，隨后在室溫下攪拌16小時。用紙電泳法(0.05N三乙基碳酸氫銨緩沖液，700V，1小時)證實反應(yīng)進行后，往反應(yīng)混合物中加入27ml(0.65mmol)甲醇，然后室溫攪拌30分鐘。所得反應(yīng)混合物中加入0.67ml(0.67mmol)三丁基焦磷酸銨的1M二甲基甲酰胺溶液，并在室溫下攪拌16小時。用紙電泳法(0.05N三乙基碳酸氫銨緩沖液，700V，1小時)證實反應(yīng)進行后，濾除形成的沉淀，用3ml二甲基甲酰胺和3ml乙醇洗滌濾液，并減壓蒸餾。將水加入殘余物中至100ml，使殘余物吸附在DEAE-Cellulofine A-200(3cm直徑×21cm)上并用500ml水洗滌該殘余物后，用0-0.5N三乙基碳酸氫銨緩沖液(pH約7.9，1700ml)以線性濃度梯度進行洗脫，從而得到標題化合物30(在300OD下洗脫，0.10-0.15N，產(chǎn)率31％)和化合物31(在80OD下洗脫，0.18-0.22N，產(chǎn)率8％)，兩者均為糖漿狀物質(zhì)。
化合物30和31的純度使用YMC-Pack IES-Ax通過用0.2-0.4M磷酸酯緩沖液(pH7.0)的線性濃度梯度HPLC確定。
條件柱YMC-Pack IES-Ax。
洗脫劑0.2M(0.1秒)-0.4M(25分鐘)磷酸酯緩沖液(pH7.0)。
流速1.0毫升/分鐘。
檢測波長254nm。
注入體積20μl(0.5mg/ml)。
溫度室溫化合物30 化合物31停留時間9.8分鐘 停留時間18.1分鐘實施例311-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-一磷酸酯(化合物32)的合成將100mg在實施例7中得到的化合物7與二噁烷共沸蒸餾3次后，將其溶于10ml磷酸三甲酯中，在氬氣氛下于-0℃下將250μl三氯氧化磷加入該溶液中，然后在4℃下攪拌24小時。用紙電泳法(0.05N三乙基碳酸氫銨緩沖液(pH8)，700V，45分鐘)證實反應(yīng)進行后，將100ml 0.2N三乙基碳酸氫銨緩沖液和100ml氯仿加入反應(yīng)混合物中，以進行液體分離。用氯仿洗滌所產(chǎn)生的水層兩次。減壓濃縮水層，將殘余物溶于500ml水中，使水溶液中的核酸衍生的物質(zhì)吸附在活性炭上(加入活性炭直至水溶液在260nm處的吸收度達到0.2或更低)。將活性炭裝入一根柱(5cm直徑×13cm)中并用500ml水洗滌，然后用3000ml乙醇洗脫。減壓濃縮所產(chǎn)生的乙醇溶液，將殘余物溶于500ml水中，將溶液加于DEAE纖維素柱中。用500ml水洗滌后，通過使用0-0.15N三乙基碳酸氫銨緩沖液以線性濃度梯度提純殘余物，從而得到標題化合物32(2500OD260nm，產(chǎn)率62.5％)。FAB-MSm/z347(M-H)。1H-NMR(D2O)δ8.05(d，1H，J＝8.2Hz)，6.08(d，1H，J＝6.9Hz)，5.96(d，1H，J＝8.2Hz)，4.47(d，1H，J＝6.9Hz)，4.35(m，1H)，
4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.15(s，1H)。32P-NMR(D2O，H3PO4(作內(nèi)標))δ3.79(s)。實施例321-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-二磷酸酯(化合物33)和1-(3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶5′-三磷酸酯(化合物34)的制備在將實施例31中得到的化合物32(550OD260nm，0.055mmol)與二噁烷共沸蒸餾3次后，將其溶于2ml無水二甲基甲酰胺中，將30mg1，1′-羰基二咪唑加到該溶液中，然后于氬氣氛下在室溫下攪拌10小時。用紙電泳法(0.05N三乙基碳酸氫銨緩沖液(pH8)，700V，45分鐘)證實反應(yīng)進行后，將1ml其中溶有4.2μl甲醇的二甲基甲酰胺加到反應(yīng)混合物中，然后室溫攪拌30分鐘。所產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中加入300μl三丁基焦磷酸銨的1M二甲基甲酰胺溶液并室溫攪拌12小時。用紙電泳法(0.05N三乙基碳酸氫銨緩沖液(pH8)，700V，45分鐘)證實反應(yīng)進行后，將水加入所產(chǎn)生的混合物中，使總量為500ml，將所產(chǎn)生的混合物加到DEAE纖維素柱中。用500ml水洗滌混合物后，用0-0.25N三乙基碳酸氫銨緩沖液以線性濃度梯度進行洗脫，從而得到標題化合物33(在230OD260nm下洗脫，0.15-0.16N，產(chǎn)率42％)和化合物34(在120OD260nm下洗脫，0.18-0.21N，產(chǎn)率22％)。
使用離子交換HPLC(YMC-Pack IES-Ax)以1.0毫升/分鐘的流速用0.2-0.4M磷酸酯緩沖液(pH7.0)來確認化合物33和34。結(jié)果其停留時間分別為8分鐘和16分鐘。
化合物33FAB-MSm/z 427(M-H)。1H-NMR(D2O)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.06(d，1H，J＝6.9Hz)，6.00(d，1H，J＝8.0Hz)，4.50(d，1H，J＝6.9Hz)，4.35(m，1H)，4.32(m，1H)，4.28(m，1H)，3.15(s，1H)。32P-NMR(D2O，H3PO4(作內(nèi)標))δ-9.7(m)。
化合物34FAB-MSm/z507(M-H)。1H-NMR(D2O)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.08(d，1H，J＝6.1Hz)，6.00(d，1H，J＝8.0Hz)，4.50(d，1H，J＝6.1Hz)，4.35(m，2H)，4.31(m，1H)，3.15(s，1H)。32p-NMR(D2O，H3PO4(作內(nèi)標))δ-9.58(m)，-9.76(m)，-11.12(d)。實施例331-(3-C-三甲基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物35)的合成在將30ml三氟乙酸和3.0ml水的混合物冷卻至0℃后，加入4.70g1-(2，5-二-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶。在0℃下攪拌20分鐘后，濃縮混合物至干。殘余物用中壓制備柱色譜法(SiO2，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3洗脫)提純后，加入正己烷-乙酸乙酯(10∶1)混合物，以使產(chǎn)物結(jié)晶，從而得到2.40g(產(chǎn)率67.3％)1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶。
然后在將2.24g氯化鈰七水合物在0.2-0.3乇的減壓下于140℃加熱5小時后，將其冷卻至室溫，用氮氣使其壓力回到正常壓力。用冰水冷卻由此處理的氯化鈰后，往其中加入7ml蒸餾過的四氫呋喃，室溫攪拌混合物一夜。將由此得到的懸浮液冷卻到-78℃。
另一方面，將0.85ml三甲基甲硅烷基乙炔在氮氣氛下加到4ml四氫呋喃中，將混合物冷卻至-78℃，然后加入3.61ml 1.66M正丁基鋰/正己烷。于-78℃下攪拌該混合物30分鐘，然后用注射器滴加到冷卻到-78℃的氯化鈰懸浮液中。在-78℃下攪拌所產(chǎn)生的混合物1小時后，往其中加入356mg上面得到的1-(2-O(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在2ml四氫呋喃中的溶液，然后攪拌2.5小時。加入0.9ml乙酸后，加熱混合物至室溫，加入乙酸乙酯并用鹽水洗滌兩次。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，然后濃縮至干。往殘余物中加入4ml乙酸乙酯-正己烷混合物，以使其結(jié)晶，從而得到358mg(產(chǎn)率69.6％)1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三甲基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶的一乙酸鹽晶體。mp188-189℃。FAB-MSm/z455(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.96(br，1H，與D2O交換)，11.39(d，1H，J＝2.2Hz，與D2O交換)，8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，5.89(d，1H，J＝7.2Hz)，5.83(s，1H，與D2O交換)，5.72(d.d，1H，J＝8.1Hz，2.2Hz)，5.12(t，1H，J＝3.9Hz，與D2O交換)，4.35(d，1H，J＝7.2Hz)，3.95(t，1H，J＝3.2Hz)，3.64-3.77(m，2H)，1.91(s，3H)，0.82(s，9H)，0.15(s，9H)，0.09(s，3H)，-0.04(s，3H)。
將309mg上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三甲基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶加入2ml甲醇中，再加入6ml 2.5％鹽酸-甲醇。室溫攪拌混合物64小時后，減壓濃縮至干。往該殘余物中加入乙酸乙酯，以使之結(jié)晶，從而得到163mg(產(chǎn)率80％)標題化合物35。mp175-177℃。FAB-MSm/z341(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.36(br，1H，與D2O交換)，7.94(d，1H，J＝8.2Hz)，5.92(s，1H，與D2O交換)，5.85(d，1H，J＝6.6Hz，與D2O交換)，5.79(d，1H，J＝6.6Hz)，5.66(d，1H，J＝8.2Hz)，
5.02(t，1H，J＝4.5Hz，與D2O交換)，4.13(t，1H，J＝6.6Hz)，3.88(t，1H，J＝3.7Hz)，3.63-3.73(m，2H)，0.16(s，9H)。實施例341-(3-C-三乙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物36)的合成9.9g氯化鈰七水合物在減壓下于140℃干燥40小時后，在導(dǎo)入氬的同時其壓力回到正常壓力。用冰水冷卻和劇烈攪拌的同時，將31ml四氫呋喃一次加入氯化鈰中，室溫攪拌混合物一夜。
將4.77ml三乙基甲硅烷基乙炔加入18ml四氫呋喃中且混合物在氬氣氛下冷卻至-78℃后，在20分鐘內(nèi)滴加15.8ml 1.68M正丁基鋰/正己烷溶液。滴加之后，混合物再攪拌30分鐘并在約10分鐘內(nèi)用套管滴加至冷卻到-78℃的氯化鈰懸浮液中。滴加完成后，混合物再攪拌60分鐘。用套管將1.58g 1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在9ml四氫呋喃中的溶液在約5分鐘內(nèi)滴加到該混合物中。75分鐘后，將4.8ml乙酸加到反應(yīng)混合物中，然后加熱所產(chǎn)生的混合物至室溫。使用220ml乙酸乙酯和180ml水對該混合物進行液體分離。用180ml水和100ml飽和鹽水洗滌所產(chǎn)生的有機層后，用無水硫酸鈉干燥。干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，從而得到1.85g(產(chǎn)率83％)白色泡沫狀1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三乙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。EI-MSm/z496(M+)，481(M+-Me)，439(M+-tBu)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.30(brs，1H)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，5.80(d，1H，J＝7.3Hz)，5.72(s，1H)，5.64(dd，1H，J＝8.1Hz)，5.02(t，1H)，4.27(d，1H，J＝7.3Hz)，3.88(t，1H)，
3.63(m，2H)，0.89(t，9H)，0.72(s，9H)，0.50(q，6H)，-0.08(s，3H)，-0.12(s，3H)。
將50ml 2.6％(W/V)鹽酸/甲醇溶液加到1.8g上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三乙基甲硅烷基乙炔基-β-呋喃核糖基)尿嘧啶中，室溫攪拌混合物。80分鐘后，減壓蒸除溶劑，殘余物與乙醇共沸蒸餾2次并用柱色譜法在覆蓋的硅膠上提純(氯仿∶甲醇＝50∶1-15∶1)，從而得到1.3g(產(chǎn)率91％)白色粉末狀標題化合物。mp194-196℃。EI-MSm/z382(M+)，353(M+-Et)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(brs，1H)，7.91(d，1H，J＝8.2Hz)，5.92(s，1H)，5.87(d，1H)，5.78(d，1H)，5.66(d，1H，J＝8.2Hz)，5.00(t，1H)，4.12(t，1H)，3.88(t，1H)，3.70(m，2H)，0.96(t，9H)，0.57(q，6H)。實施例351-(3-C-三異丙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物37)的合成22.4g氯化鈰七水合物在減壓下于140℃干燥7小時后，在導(dǎo)入氬氣的同時其壓力回到正常壓力。在用冰水冷卻和劇烈攪拌的同時，將70ml四氫呋喃一次加入氯化鈰中，室溫攪拌混合物4天。
將6.2ml三異丙基甲硅烷基乙炔加18ml四氫呋喃中且在氬氣氛下冷卻混合物至-78℃后，在20分鐘內(nèi)滴加16.3ml 1.68M正丁基鋰/正己烷溶液。結(jié)果，該溶液固化，所以將固體加熱到-70℃并再攪拌30分鐘。在約5分鐘內(nèi)用注射器將所產(chǎn)生的溶液滴加到冷卻至-78℃的氯化鈰懸浮液中。滴加完成后，再攪拌混合物60分鐘。在約30分鐘內(nèi)用套管將1.63g 1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在15ml四氫呋喃中的溶液加到該混合物中。150分鐘后，向該反應(yīng)混合物中加入4.1ml乙酸，然后加熱所產(chǎn)生的混合物至室溫。使用500ml乙酸乙酯和300ml水對該混合物進行液體分離。在用300ml水和100ml飽和鹽水洗滌所產(chǎn)生的有機層之后，用無水硫酸鈉干燥。干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-3∶2)，從而得到2.05g(產(chǎn)率83％)白色泡沫狀1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三異丙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。EI-MSm/z538(M+)，523(M+-Me)，495(M+-iPr)，481(M+-tBu)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(brs，1H)，8.01(d，1H)，5.90(d，1H，J＝7.3Hz)，5.73(s，1H)，5.72(d，1H)，5.06(t，1H)，4.37(d，1H，J＝7.3Hz)，3.96(brs，1H)，3.68-3.80(m，2H)，1.06(m，21H)，0.81(s，9H)，0.10(s，3H)，-0.04(s，3H)。
將50ml 2.6％(W/V)鹽酸/甲醇溶液加入2.0g上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三異丙基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶中，室溫攪拌混合物。180分鐘后，減壓蒸除溶劑，殘余物與乙醇共沸蒸餾，用柱色譜法在覆蓋的硅膠上提純(氯仿∶甲醇＝50∶1-15∶1)，然后懸浮于己烷中。過濾懸浮液，得到1.4g(產(chǎn)率89％)白色粉末狀標題化合物。mp199-202℃。EI-MSm/z424(M+)，381(M+-iPr)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.35(brs，1H)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，5.87(s，1H)，5.86(d，1H)，5.78(d，1H，J＝6.1Hz)，5.64(d，1H，J＝8.1Hz)，4.95(t，1H)，4.12(t，1H，J＝6.1Hz)，3.89(t，1H)，3.73(m，2H)，1.06(s，21H)。實施例361-(3-C-三苯基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶(化合物38)的合成6.6g氯化鈰七水合物在減壓下于140℃干燥7小時后，在導(dǎo)入氬氣的同時其壓力回到正常壓力。在用冰水冷卻和劇烈攪拌的同時，將21ml四氫呋喃一次加入氯化鈰中，室溫攪拌混合物一夜。
將5g三苯基甲硅烷基乙炔加入12ml四氫呋喃中且在氬氣氛下冷卻混合物至-78℃后，在10分鐘內(nèi)滴加10.5ml 1.68M正丁基鋰/正己烷溶液。結(jié)果，該溶液固化，所以將固體逐漸加熱到0℃，從而得到一溶液。將該溶液再攪拌30分鐘，在約30分鐘內(nèi)用套管滴加到冷卻至-78℃的氯化鈰懸浮液中。滴加完成后，再攪拌混合物60分鐘。在約15分鐘內(nèi)用套管將1.04g 1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-β-D-赤型呋喃戊-3-酮糖基)尿嘧啶在6ml四氫呋喃中的溶液加到該混合物中。60分鐘后，向該反應(yīng)混合物中加入2.7ml乙酸，然后加熱所產(chǎn)生的混合物至室溫。使用300ml乙酸乙酯和150ml水對該混合物進行液體分離。在用150ml水和150ml飽和鹽水洗滌所產(chǎn)生的有機層之后，用無水硫酸鈉干燥。干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱色譜法在硅膠上提純(氯仿∶甲醇＝25∶1)，從而得到1.3g(產(chǎn)率72％)白色泡沫狀1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三苯基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。EI-MSm/z 583(M+-tBu)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(brs，1H)，8.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(d，6H)，7.40-7.50(m，9H)，6.12(s，1H)，5.96(d，1H，J＝7.5Hz)，5.68(dd，1H，J＝8.1Hz)，5.35(t，1H)，4.50(d，1H，J＝7.5Hz)，3.74-3.83(m，2H)，0.73(s，9H)，-0.08(s，3H)，-0.14(s，3H)。
將30ml 2.6％(W/V)鹽酸/甲醇溶液加入1.3g上面得到的1-(2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-三苯基甲硅烷基乙炔基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶中，室溫攪拌混合物。110分鐘后，減壓蒸除溶劑，殘余物與乙醇共沸蒸餾，用柱色譜法在覆蓋的硅膠上提純(氯仿∶甲醇＝20∶1-15∶1)，然后懸浮于己烷中。過濾懸浮液，得到940mg(產(chǎn)率86％)淺黃色粉末狀標題化合物。mp114-116℃。EI-MSm/z526(M+)，449(M+-ph)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.37(brs，1H)，7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(d，6H)，7.4 2-7.51(m，9H)，6.23(s，1H)，5.98(d，1H)，5.87(d，1H，J＝6.9Hz)，5.48(dd，1H，J＝8.1Hz)，5.19(t，1H)，4.33(t，1H，J＝6.9Hz)，4.01(t，1H)，3.74-3.85(m，2H)。試驗實施例1對鼠白血病P388的存活效應(yīng)將鼠白血病P388細胞(1×106個細胞)經(jīng)腹膜內(nèi)植入每組3只雌性CDF1大鼠(8周大)中。在植入后的那天和第5天，經(jīng)腹膜內(nèi)將不同濃度的試驗化合物施于相應(yīng)的大鼠組中。測定各組的平均存活天數(shù)，以按下列方程式確定存活率(T/C，％)。結(jié)果示于表1中。

表1

試驗實施例2細胞毒性將人KB細胞以1×105個細胞/孔的比例分散在96孔板上。將一種本發(fā)明化合物溶于純水后，用RPMI1640介質(zhì)將該溶液稀釋成各種濃度，然后加入各孔中，從而進行培養(yǎng)。在5％CO2保溫箱中于37℃下溫育3天后，用MTT方法計數(shù)細胞數(shù)目。
各試驗化合物的細胞毒性用細胞數(shù)目與對照組相比下降50％時該化合物的濃度(IC50)表示。結(jié)果示如表2。
表2

*對照化合物11-(3-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶。
從這些結(jié)果可明顯看出，本發(fā)明化合物與已知化合物1-(3-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)尿嘧啶相比具有極強的細胞毒素活性。
使用本發(fā)明的化合物的制劑實施例將在下面說明。制劑實施例1膠囊制劑按下列配方和本領(lǐng)域本身已知的方法配制一種膠囊制劑。
化合物2 200mg乳糖 30mg玉米淀粉 50mg結(jié)晶纖維素 10mg硬脂酸鎂 3mg一個膠囊含有 293mg。制劑實施例2片劑按下列配方和本領(lǐng)域本身已知的方法配制一種片劑。
化合物7 100mg乳糖 47mg玉米淀粉 50mg結(jié)晶纖維素 50mg羥丙基纖維素 15mg
滑石 2mg硬脂酸鎂 2mg乙基纖維素30mg不飽和脂肪酸甘油酯2mg二氧化鈦 2mg一個片劑含有 300mg。制劑實施例3顆粒制劑按下列配方和本領(lǐng)域本身已知的方法配制一種顆粒制劑。
化合物14 200mg甘露糖醇 540mg玉米淀粉 100mg結(jié)晶纖維素100mg羥丙基纖維素 50mg滑石 10mg一個包裹料含有1000mg。制劑實施例4細顆粒制劑按下列配方和本領(lǐng)域本身已知的方法配制一種細顆粒制劑。
化合物35 200mg甘露糖醇 520mg玉米淀粉 100mg結(jié)晶纖維素100mg羥丙基纖維素 70mg滑石 10mg一個包裹料含有1000mg。制劑實施例5注射液制劑按下列配方和本領(lǐng)域本身已知的方法配制一種注射液制劑。
化合物100mg注射用蒸餾水 適量一小瓶含有2ml.制劑實施6栓劑按下列配方和本領(lǐng)域本身已知的方法配制一種栓劑。
化合物10 200mgWitepsol S-55(從月桂酸 1300mg到硬脂酸的飽和脂肪酸的單-、二-和三甘油酯的混合物，Dynamite Nobel Co.的產(chǎn)品)一種制劑含有 1500mg。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的3′-取代的核苷衍生物具有優(yōu)異的抗癌活性，因而可通過以各種形式施用它們來治療和預(yù)防癌癥。
權(quán)利要求
1.一種如下通式(1)所示的3′-取代的核苷衍生物或其一種藥物上可接受的鹽 式中B表示可帶取代基的核酸骨架，Z表示可用通式(2)所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基 式中Ra、Rb和Rc可相同或互不相同且獨立地表示低級烷基或苯基，或可用至少一個低級烷基取代的環(huán)氧乙烷基，R1和R2獨立地表示氫原子或能容易地在活體中離去的成酯殘基，以及R3為氫原子、單-或多磷酸殘基、或能容易地在活體中離去的成酯殘基，條件是糖部分為核糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中B是胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶、N6-苯甲酰基腺嘌呤、N2-乙?；B嘌呤或2-氯代腺嘌呤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中B是胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代尿嘧啶或5-氟代尿嘧啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中Z是可用通式(2)所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基 式中Ra、Rb和Rc可相同或互不相同且獨立地表示低級烷基或苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中通式(2)所示基團為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基，三并丙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中Z是乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三異丙基甲硅烷基乙炔基或三苯基甲硅烷基乙炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1和R2為氫原子，而R3為氫原子、或單-或多磷酸殘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1和R2為氫原子，而R3為氫原子、或一磷酸酯基團、二磷酸酯基團或三磷酸酯基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1，R2和R3中的成酯殘基為?；?。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中B是胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、5-氟代胞嘧啶、5-氟代尿嘧啶、N6-苯甲?；汆堰省2-乙?；B嘌呤或2-氯代腺嘌呤，Z是可用通式(2)所示基團基取代的低級炔基或低級鏈烯基 式中Ra、Rb和Rc可相同或互不相同且獨立地表示低級烷基或苯基，R1和R2為氫原子，而R3為氫原子或單-或多磷酸殘基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中B是胞嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、5-氟代胞嘧啶或5-氟代尿嘧啶，Z是乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙烯基、三甲基甲硅烷基乙炔基、三乙基甲硅烷基乙炔基、三并丙基甲硅烷基乙炔基或三苯基甲硅烷基乙炔基，R1和R2為氫原子，而R3為氫原子或二磷酸酯基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中B是胞嘧啶或尿嘧啶、Z是乙炔基或三甲基甲硅烷基乙炔基，而R1、R2和R3為氫原子。
13.一種藥用組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽和一種藥物載體。
14.一種藥物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽作活性成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，它是一種抗癌劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽用于藥物的應(yīng)用。
17.一種治療或預(yù)防哺乳動物癌癥的方法，它包括給該哺乳動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的3′-取代的核苷衍生物或其藥物上可接受的鹽。
18.一種制備如下通式(1)所示3′-取代的核苷衍生物或其一種藥物上可接受的鹽的方法 式中B表示可帶取代基的核酸骨架，Z表示可用通式(2)所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基 式中Ra、Rb和Rc可相同或互不相同且獨立地表示低級烷基或苯基，或可用至少一個低級烷基取代的環(huán)氧乙烷基，R1和R2獨立地表示氫原子或能容易地在活體中離去的成酯殘基，以及R2為氫原子、單-或多磷酸殘基、或能容易地在活體中離去的成酯殘基，條件是糖部分為核糖，該方法包括使如下通式(3)所示糖衍生物 式中R1’、R2’和R3’獨立地表示羥基的保護基團，Ac表示乙酰基，而Z具有與上面定義相同的含義，與通式(4)所示核酸衍生物反應(yīng)B-Y(4)式中B具有與上面定義相同的含義，而Y為甲硅烷基保護基團，以及若需要，除去至少一個羥基的保護基團，從而形成一種能容易地在活體中離去的酯或帶所述羥基的磷酸酯。
19.一種制備如下通式(1)所示3′-取代的核苷衍生物或其一種藥物上可接受的鹽的方法 式中B表示可帶取代基的核酸骨架，Z表示可用通式(2)所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基 式中Ra、Rb和Rc可相同或互不相同且獨立地表示低級烷基或苯基，或可用至少一個低級烷基取代的環(huán)氧乙烷基，R1和R2獨立地表示氫原子或能容易地在活體中離去的成酯殘基，以及Ra為氫原子、單-或多磷酸殘基、或能容易地在活體中離去的成酯殘基，條件是糖部分為核糖，該方法包括部分水解通式(5)所示化合物 式中B具有與上面定義相同的含義，形成通式(6)所示化合物 式中B具有與上面定義相同的含義，使該化合物與下式所示化合物反應(yīng)Z-X式中Z具有與上面定義相同的含義，而X表示氫原子或鹵素原子、或MgBr，形成通式(7)所示化合物 式中B和Z具有與上面定義相同的含義，水解該化合物，然后若需要可與至少一個羥基形成磷酸酯或能容易地在活體中離去的酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如下通式(1)所示的3′-取代的核苷衍生物或其一種藥物上可接受的鹽式(1)中B表示可帶取代基的核酸骨架，Z表示可用下式所示基團取代的低級炔基或低級鏈烯基式(2)中R
文檔編號A61P35/00GK1140453SQ95191605
公開日1997年1月15日 申請日期1995年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月13日
發(fā)明者松田彰, 佐佐木琢磨 申請人:松田彰, 佐佐木琢磨, 大鵬藥品工業(yè)株式會社