專利名稱：緩釋賦形劑的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及緩釋賦形劑，它可與廣泛的治療活性藥物混合，制成緩釋口服固體劑型。
發(fā)明的背景在本發(fā)明者的美國專利4,994,276號、5,128,143號和5,135,757號中報告了由協(xié)同的雜分散多糖類(例如黃原膠之類雜多糖合用能與雜多糖交聯(lián)的多糖膠，如刺槐豆膠)組成的控釋賦形劑能用加入藥物和潤滑劑粉后直接壓片，或常規(guī)的濕法制粒，或兩者兼用。藥物從制劑中的釋放遵循零級或一級機制。
美國專利4,994,276號、5,128,143號和5,135,757號所公開的控釋賦形劑可購自本發(fā)明的受讓者Wdward Mendell Co.，Inc.，Patterson，N.Y.，商品名TIMERXTM。
歐洲專利No.234670 B(Pankhania et al.)描述了一種含有黃原膠的緩釋藥物制劑，其中黃原膠占了處方量的約7.5～28％。而另一種緩釋載體含15～50份二甲基硅氧烷，30～100份硅酸，30～100份甘露聚糖或半乳聚糖或其混合物、50～152份黃原膠和5～75份微粒化海藻(均為重量比)。
發(fā)明的目的和概述本發(fā)明的一個目的是提供新的緩釋基質(zhì)，其摻入進終產(chǎn)品后，當(dāng)制劑與使用環(huán)境中液體接觸時可引起治療活性藥物的釋出時間延長，例如約12～24小時或更長。
與上述目的一致的其他方面可從下面的描述中了解。本發(fā)明涉及用于口服固體劑型的緩釋賦形劑，它包含重量約15～30％或更多雜多糖膠；在使用環(huán)境中能交聯(lián)雜多糖的有效量的陽離子交聯(lián)劑；及惰性藥用填料。在某些優(yōu)選實施例中，陽離子交換劑占緩釋基質(zhì)重量的約1～20％。在其他的優(yōu)選的實施例中，惰性藥用填料占了緩釋基質(zhì)量的60～85％。
本發(fā)明的緩釋基質(zhì)可與廣泛的治療活性藥物混合，然后壓成固體劑型，如片劑。這種固體劑型在使用環(huán)境(如胃液)中消化和暴露時，緩釋藥物超過24小時。通過改變賦形劑與藥物的相對量，可達到所需的緩釋目的。
在優(yōu)選的實施例中，雜多糖包括黃原膠。
在另一優(yōu)選實施例中，陽離子交聯(lián)劑為硫酸鈣。
本發(fā)明還提供口服用的24小時緩釋片，包含(I)親水性物質(zhì)，含(a)雜多糖，或(b)雜多糖和能交聯(lián)所述雜多糖的陽離子交聯(lián)劑；(II)含約60～85％親水性物質(zhì)重量的藥用惰性填料；和(III)有效量的治療活性成分。
而且，本發(fā)明還提供一種方法，用于提供含一種或一種以上治療活性藥物的緩釋劑型用緩釋基質(zhì)，該方法包括通過干性混合所需量的雜多糖樹膠、藥用惰性填料和陽離子交聯(lián)劑而制備緩釋基質(zhì)。在某些優(yōu)選中，通過干性混合所需量的雜多糖樹膠、藥用惰性填料和陽離子交聯(lián)劑，混合物濕法制粒，然后干燥混合物，得到最終的緩釋賦形劑。這樣得到的緩釋賦形劑則可直接與活性成分及制劑中進一步需要的惰性賦形劑混合，然后制成最終的口服固體劑型。
在與治療活性藥物混合后，緩釋賦形劑/藥物混合物可制成最終的劑型，例如，通過直接壓片將混合物制成片劑。
發(fā)明的詳述本發(fā)明的賦形劑通過提供緩釋賦形劑產(chǎn)品而被預(yù)先最優(yōu)化，這種緩釋賦形劑產(chǎn)品可與廣泛的藥物混合，制成能在使用環(huán)境中歷時約12～24小時釋放的活性藥物固體口服劑型，而無需通常制劑用的干或濕粘合劑、填充劑、崩解劑、助流劑等的幫助，這些物質(zhì)在很多現(xiàn)有技術(shù)中獲得合適的固體制劑是必須加入的，因此，本發(fā)明的賦形劑基本上無須對特殊治療活性藥物優(yōu)化釋放性能和壓片性能作進一步實驗。
換言之，本發(fā)明所用的控釋賦形劑提供了一種產(chǎn)品，包含按預(yù)定比例組合起來的各種成分，可為各種各樣藥物提供歷時12到至少24小時的所需控釋要求。因此，按照本發(fā)明，賦形劑產(chǎn)品與活性藥物(最好還有潤滑劑)以一定比例混合，所得混合物即可制成能經(jīng)長時間釋放的活性藥物固體口服劑型。
較佳的雜多糖黃原膠是用微生物制備的，例如，通過微生物Xanthomonas compestris發(fā)酵。最佳的是高分子量(＞106)雜多糖黃原膠。黃原膠含D-葡萄糖、D-甘露糖、D-葡萄醛酸，摩爾比為2.8∶2.0∶2.0，并且被約4.7％乙酰基部分乙?；｜S原膠還包括約3％丙酮酸鹽，它象金屬附在單一單元D-glucopyromosyl側(cè)鏈上。它溶于熱水或冷水，溶液pH在1～11之間變動只輕微影響黃原膠水溶液的粘度。
本發(fā)明中所用的術(shù)語“雜多糖”指含兩種或兩種以上糖單元的水溶性多糖，具有側(cè)鏈或螺旋構(gòu)型且具有優(yōu)異毛細管吸水性和巨大增稠性的雜多糖。當(dāng)雜多糖按本發(fā)明與能交聯(lián)雜多糖的合適的陽離子交聯(lián)劑混合并與水溶液、胃液等接觸時，此膠緊密填塞，形成分子間連接，使結(jié)構(gòu)堅固，形成具有高凝膠強度的親水性膠基質(zhì)。因此，陽離子交聯(lián)劑是能交聯(lián)雜多糖，從而影響活性藥物釋放速率的物質(zhì)。
陽離子交聯(lián)劑可為單價或多價金屬陽離子。較佳的鹽是無機鹽，包括各種堿金屬和/或堿土金屬碳酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽等。合適的陽離子交聯(lián)劑的具體例子包括硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂和氟化鈉或它們的混合物。多價金屬陽離子也可使用。但較佳的陽離子交聯(lián)劑是二價的。特佳的鹽是硫酸鈣和氯化鈉。本發(fā)明的陽離子交聯(lián)劑的加入量為足以因膠凝劑(如雜多糖和同多糖膠)的交聯(lián)而得到滿意的凝膠強度增加。
膠凝作用一般所需的兩個步驟為包括親水性物質(zhì)的大分子的快速水合作用和其后的分子締合形成凝膠。因此，緩釋系統(tǒng)中應(yīng)用需要的親水性膠基質(zhì)的兩個重要性質(zhì)是系統(tǒng)的快速水合和具有高凝膠強度的基質(zhì)。如上面所提到的，陽離子交聯(lián)劑可影響雜多糖的水合過程。緩釋系統(tǒng)中應(yīng)用需要的這兩個主要性質(zhì)是系統(tǒng)的快速水合和具有高凝膠強度的基質(zhì)。獲得緩釋親水基質(zhì)所需的這兩個重要性質(zhì)在本發(fā)明中通過物質(zhì)的特定合用而得到最大的發(fā)揮。特別是，如黃原膠這樣的雜多糖具有極好的毛細管吸水性，有快速水合作用。另一方面，黃原膠與能交聯(lián)黃原膠的剛性螺旋結(jié)構(gòu)的陽離子交聯(lián)物質(zhì)等合用能改變膠凝過程，從而影響活性藥物的釋放速率。
在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)黃原膠與陽離子交聯(lián)劑(如硫酸鈣等)的比例為約1∶1至約35∶1，最佳為約1.5∶1至約3∶1時，片劑的控釋性能最優(yōu)，盡管黃原膠的量為緩釋賦形劑重量的約15～30％能提供可接受的緩釋產(chǎn)品。
在一個較佳實施例中，陽離子交聯(lián)劑包括硫酸鈣，在緩釋賦形劑中占賦形劑重量的約10％。雜多糖與陽離子交聯(lián)劑的比例較佳為約1.5∶1至約3∶1。
任何一般應(yīng)用的可溶或不溶性藥用惰性填料(稀釋劑)材料可被采用。較好的藥用惰性填料包括單糖、二糖、多元酸、纖維素(如微晶纖維素)和/或它們的混合物。合適的藥用惰性填料包括庶糖、右旋糖、乳糖、微晶纖維素、木糖醇、果糖、山梨醇、淀粉、它們的混合物等，但是，較好是使用可溶性藥用填料，如右旋糖、蔗糖或其混合物。
在本發(fā)明的某些較佳實施例中，緩釋基質(zhì)還包括疏水性物質(zhì)，其量為當(dāng)制劑與環(huán)境中的液體接觸時能有效地減慢膠的水合作用而不破壞雜多糖形成親水性基質(zhì)。這可在摻入藥物前將緩釋基質(zhì)與疏水性材料的溶液或分散體制粒而完成。疏水性材料可選自乙基纖維素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、氫化植物油、玉米醇溶蛋白及本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的其它制劑上可行的疏水性材料。其它疏水性纖維素材料如其它烷基纖維素也可使用。摻入緩釋基質(zhì)的疏水性材料的量為當(dāng)制劑與環(huán)境液體接觸時能有效地減慢膠的水合作用而不破壞親水性基質(zhì)。在本發(fā)明的某些較佳實施例中，疏水性材料為緩釋基質(zhì)重量的約1～20％。更佳的是，緩釋基質(zhì)中疏水性材料可為最終制劑重量的約3～12％，最佳為約5～10％。疏水性材料可溶于有機溶劑或分散在水溶液中以加入到制劑中。
親水性材料(如黃原膠)與陽離子交聯(lián)劑和惰性稀釋劑合用為使用緩釋賦形劑作了準(zhǔn)備，制劑者只需將所需要的活性藥物和任選的潤滑劑與賦形劑混合，然后制成口服固體制劑。因此，緩釋賦形劑可包括雜多糖和陽離子交聯(lián)劑的物理摻和，或為可溶性賦形劑，如蔗糖、乳糖或右旋糖。
直接壓片作為片劑制備方法的限制之一是片劑的大小。例如，在口服緩釋片中，片劑中所含治療活性劑量相當(dāng)大時，制劑人員可選擇將藥物與其它賦形劑濕法制粒以獲得所需片劑大小和適當(dāng)?shù)木o密度(如硬度)。通常，濕度制粒中所需的填料/粘合劑或賦形劑比直接壓片所需的少，因為濕法制粒工藝在某種程度上可獲得適當(dāng)物理性質(zhì)的片劑。因此，在加入藥物前，可將按本發(fā)明制成的藥用緩釋賦形劑制成濕顆粒。在此技術(shù)中，將所需量的雜多糖、陽離子交聯(lián)劑和惰性填料一起混合，然后加入濕潤劑，如水、丙二醇、甘油、乙醇或類似物質(zhì)，制成濕塊。再將濕塊干燥。然后將干塊用常規(guī)設(shè)備研成顆粒，即得緩釋賦形劑產(chǎn)品。這樣得到的顆粒有某些優(yōu)點，包括如下自由流動；有好的粘結(jié)性；可與活性物質(zhì)(如藥物)混合，可直接壓片。另一方面，顆?？商畛淠z囊劑，顆粒劑，與活性藥物一起擠壓和/或球形化，形成丸劑，等。
不應(yīng)用濕法制粒，可將緩釋賦形劑的成分干性混合。這一方法是可行的，例如當(dāng)活性成分在濕法制粒即將完成時直接加到緩釋賦形劑成分中。另一方面，這一方法也可用在不希望采用濕法制粒的情況。如果要不采用濕法制粒而制混合物，且最終混合物要壓片，較可取的是惰性稀釋劑的全部或部分包含預(yù)制的直接壓片用稀釋劑。這種直接壓片稀釋劑廣泛地用于制劑領(lǐng)域，可得自大量商品來源。這種預(yù)制的直接壓片賦形劑包括Emcocel(微晶纖維素，N.F.)、Emdex(dextrates，N.F.)和Tab-Fine(很多直接壓片用糖，包括蔗糖、果糖和右旋糖)，它們均可購自Edward Mendell Co.，Inc.，Patterson，New York)。其它直接壓片稀釋劑包括脫水乳糖(乳糖N.F.，無水直接壓片)，得自Sheffield Chemical，Union，N.J.07083；ElcemsG-250(粉狀纖維素，N.F.)，得自Degussa，D-600Frankfurt(Main)Germany；Fast-Flo Lactose(乳糖N.F.，噴霧干燥)，得自Foremost Whey Products，Banaboo，WI 53913；Mal-trin(燒結(jié)的maltrodextrin)，得自Grain Processing Corp.，Mus-catine，IA 52761；Neosorb 60，(山梨醇，N.F.，直接壓片用)，得自Roquette Corp.，645 5th Ave.，New York，NY 10022；Nu-Tab(可壓片性糖，N.F.)，得自Ingredient Technology，Inc.，Pennsauken，NJ 08110；Polyplasdone XL(Crospovidone，N.F.，(交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮)，得自GAF Corp.，New York，NY10020；Primojel(甘醇酸鈉淀粉，N.F.，羧甲基淀粉)，得自Gener-ichem Corp.，Little Falls，NJ 07424；Solka Floc(纖維素絮凝物)，得自Edward Mendell Co.，Carmel，NY 10512；噴霧干燥乳糖(乳糖N.F.，噴霧干燥)，得自Foremost Whey Products，Bara-boo，WI 53913和DMV Corp.，Vehgel，Holland；和Sta-Rx 1500(淀粉1500)(膠凝化淀粉，N.F.，可壓片)，得自Colorcon，Inc.，West Point，PA 19486。
一般來說，制劑者可通過例如將乳糖濕制?；驀婌F干燥而制得可直接壓片用稀釋劑。本發(fā)明的目的，是這些特殊處理的惰性稀釋劑將被稱作”可直接壓片”的惰性稀釋劑。
在本發(fā)明進一步的實施例中，與本發(fā)明的藥用緩釋賦形劑合用的可直接壓片的惰性稀釋劑是J.Staniforth，B.Sherwood和E.Hunter于1995年1月9日提交的題為“增強可壓性的藥用賦形劑”的美國專利申請No.08/370,576中公開的強化微晶纖維素。
本發(fā)明的緩釋賦形劑一經(jīng)制成，就可將其與活性藥物，如美托洛爾，在V-混合機中混合。然后可將混合物制成理想的最終劑型。如果需要，混合物可直接壓片，或經(jīng)其它加工步驟，如濕法制粒。
本發(fā)明的劑型以片劑為宜。但各成分也可與活性藥物一起制成膠囊，擠壓和球形化成為丸劑，等等。
例如，將足以制成批量片劑的完全混合物在常規(guī)壓片機中以通常的壓力即約2000～1600磅/時2進行壓片。但是，混合物不應(yīng)壓成與胃液接觸時難以水合的程度。在加入藥物時或在壓成所述劑型之前任何時候，可將有效量的包括鈣或鎂肥皂在內(nèi)的任何常用藥用潤滑劑加到上述賦形劑成分中。一種較佳潤滑劑是Pruv，例如，在固體劑型中約為3.0％。
平均片劑大小，固形片以約500mg～750mg為宜，膠囊型片劑以約750mg～1000mg為宜。
本發(fā)明的顆粒賦形劑的平均粒度在50～400μ的范圍內(nèi)，以約185～265μ為佳。制粒的顆粒大小并不非常嚴(yán)格，重要的是顆粒的平均大小必須能形成直接壓片用賦形劑，從制備合適的片劑。本發(fā)明制粒的理想實密度和堆密度通常在約0.3～0.8g/ml之間，平均密度約0.5～0.79/ml。為達到最好的結(jié)果，從本發(fā)明的制粒形成的片劑硬度為約6～8Kg。按本發(fā)明制得的顆粒平動流量為約25～40克/秒。
可影響用本發(fā)明賦形劑所制片劑的釋放速率和可壓性的變量為藥物與膠的比例，賦形劑加入的方法(制粒法)；膠與陽離子交聯(lián)劑的相對量；及活性藥物與緩釋賦形劑的比例。
本發(fā)明的緩釋賦形劑可用于制備廣泛的水溶性或水不溶性藥物的24小時長效固體劑型。這種治療活性劑的例子包括抗組胺藥(如茶苯海明、苯海拉明、撲爾敏和右氯苯那敏)、鎮(zhèn)痛藥(如阿斯匹林、可待因、嗎啡、雙氫嗎啡、羥考酮等)、抗炎劑(如萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、阿斯匹林、舒林酸)、對乙酰氨基酚、胃腸道藥物和鎮(zhèn)吐藥(如甲氧氯普胺)、抗癲癇藥(如苯妥因、甲丙氨酯和硝西泮)、血管擴張劑(如硝苯地平、罌粟堿、地爾硫草和尼卡地平)、鎮(zhèn)咳劑和祛痰劑(如磷酸可待因)、平喘藥(如茶堿)、解痙劑(如阿托品、東莨菪堿)、激素(如胰島素、肝素)、利尿劑(如依他尼酸、芐氟噻嗪)、抗高血壓藥(如普萘洛爾、可樂定)、支氣管擴張藥(如沙丁胺醇)、抗炎皮質(zhì)類甾醇(如氫化可的松、曲安西龍；潑尼松)、抗生素類(如四環(huán)素)、治痔藥、催眠藥、精神藥物、止瀉藥、溶粘蛋白劑、鎮(zhèn)靜劑、解除充血劑、輕瀉劑、止酸劑、維生素、刺激劑(包括食欲抑制劑、如苯西醇胺)。上面所列并非排他性的。
按本發(fā)明所制的控釋片劑在口中消化和接觸胃酸后溶脹并成凝膠，形成親水性凝膠基質(zhì)，藥物從中釋出。基質(zhì)的溶脹引起片子堆密度降低，產(chǎn)生使凝膠體浮在胃內(nèi)容物上所需的浮力，使藥物緩慢釋放?；|(zhì)的大小依賴于原來片劑的大小，它可在相當(dāng)大程度上溶脹，被堵塞在近幽門口處。因為藥物分布于整個片子(繼而分布于整個凝膠基質(zhì))，因此，在體內(nèi)通過擴散或基質(zhì)外部侵蝕，可在單位時間內(nèi)釋出恒量的藥物。這種現(xiàn)象通常稱作零級釋放特性或零級動力學(xué)?；|(zhì)在胃中保持懸浮狀態(tài)，此過程繼續(xù)，直至全部藥物釋出。包括本發(fā)明賦形劑的某些成分如黃原膠的化學(xué)本質(zhì)使賦形劑被認為是自身緩沖劑，對藥物的溶解度不敏感，對沿胃腸道的pH變化也不敏感。此外，包括本發(fā)明的賦形劑的成分的化學(xué)本質(zhì)與某些已知的粘膜粘附物質(zhì)(如聚卡波非)相似。粘膜粘附性對口腔給藥系統(tǒng)是合乎需要的。有可能凝膠系統(tǒng)與胃腸道內(nèi)的粘蛋白潛在疏松地相互作用，從而提供達到恒定給藥速率的另一種模式。上述假說僅僅為討論目的而設(shè)，并不是為了限制本發(fā)明的范圍。
這兩種現(xiàn)象，即上面討論的凝膠基質(zhì)的懸浮和粘膜粘附性質(zhì)，是本發(fā)明的凝膠基質(zhì)可與胃腸道的粘蛋白和液體相互作用，提供恒定給藥速率的可能機制。其它機制也是可能的，因此，本假說并不意味著對本發(fā)明范圍的限制。
最佳實施方案的詳述下面的實施例闡述本發(fā)明的各方面。它們無論如何不能認為以某種方式限制權(quán)利要求。
實施例1～3通常在高速混合器/制粒機中將需要量的黃原膠、右旋糖和硫酸鈣干性混合2分鐘制備緩釋賦形劑。在刀/葉片運轉(zhuǎn)過程中加水，將混合物再制粒2分鐘。然后在流動床干燥器中將顆粒干燥到干燥失重(LOD)在4～7％之間。然后用20目篩整粒。實施例1的緩釋賦形劑成分列于下表1。
表1緩釋賦形劑的制備組分 實施例1 (實施例2)(實施例3)(％) (％)(％)1.黃原膠30 15 302.右旋糖60 75 703.硫酸鈣10 10 04.水10*10*10**加工過程中除去接著，在V-混合器中，將如上制得的緩釋賦形劑與需要量的藥物(在下面的實施例中為美托洛爾，以酒石酸鹽的形式)干性混合10分鐘。在下面的實例中加入適量壓片用潤滑劑Pruv(硬脂酰富馬酸鈉、NF，購自Edward Mendell Co.，Inc.)，將混合物再混合5分鐘。將此終混合物壓成片，每片含100mg美托洛爾。實施例片重618.5mg，實施例2片重618.5mg，實施例3片重618.5mg。藥物黃原膠的比例，實施例1為1∶1.5，實施例2為1∶0.75，實施例3為1∶1.5。實施例1～3片劑的成分列于下表2。
表2成分 ％1.緩釋賦形劑 80.82.美托洛爾16.23.Pruv3.0然后，對實施例1～3的片劑進行溶出試驗。溶出試驗在自動USP溶出儀(漿板法，II型，pH6.8緩沖液，100轉(zhuǎn)/分)中進行。結(jié)果見表3表3單劑樹膠組合物的效應(yīng)時間(小時) 實施例1 實施例2 實施例30 0.0 0.0 0.02 25.329.020.74 37.942.732.38 56.363.650.212 70.677.964.116 81.388.274.320 89.094.981.324 97.698.8——從表3提供的結(jié)果可以看出，用較大濃度樹膠制成的制劑具有較慢的藥物釋放速率，也證明硫酸鈣摻入單一樹膠系統(tǒng)與不加硫酸鈣的制劑相比藥物釋放快。相應(yīng)結(jié)果表明，實例1的片劑作為口服固體劑型適于口服歷時24小時釋放藥物。
上面提供的實施例不意味具有排他性。本發(fā)明的很多其它改變對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，被認為落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于口服固體劑型的藥用緩釋賦形劑，其特征在于包括雜多糖樹膠，所述雜多糖的量為緩釋賦形劑的約10～40％；在水溶液中能交聯(lián)所述雜多糖樹膠的陽離子交聯(lián)劑，所述雜多糖樹膠與所述陽離子交聯(lián)劑的比例為約1∶1至3.5∶1；選自單糖、二糖、多元醇、纖維素、淀粉及其混合物的藥用惰性稀釋劑，所述惰性稀釋劑為緩釋賦形劑重量的約60～85％。
2.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中所述藥用惰性稀釋劑選自乳糖、右旋糖、蔗糖、果糖、微晶纖維素、木糖醇、山梨醇和它們的混合物。
3.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中所述藥用惰性稀釋劑與所述雜多糖樹膠的比例為約6∶1至約2∶1。
4.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中所述陽離子交聯(lián)劑占所述緩釋賦形劑重量的約1～20％。
5.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中陽離子交聯(lián)劑選自硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂、氟化鈉和它們的混合物。
6.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑、其中所述陽離子交聯(lián)劑為硫酸鈣。
7.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中所述雜多糖樹膠為黃原膠。
8.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中所述賦形劑為顆粒形。
9.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中所述藥用惰性稀釋劑為可直接壓片型的。
10.按權(quán)利要求1所述的緩釋賦形劑，其中所述雜多糖樹膠、所述藥用惰性稀釋劑和所述陽離子交聯(lián)劑是與選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，蠟、蟲膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油及其混合物的疏水性材料一起制粒的，所述疏水性材料的量為減緩所述凝膠劑在環(huán)境液體中水合作用的有效量。
11.按權(quán)利要求10所述的緩釋賦形劑，其中所述疏水性材料為乙基纖維素。
12.用作口服固體劑型的藥用緩釋賦形劑顆粒；其特征在于包括雜多糖樹膠，所述雜多糖的百分率為緩釋賦形劑的約10～40％；在水溶液中能交聯(lián)所述雜多糖樹膠的陽離子交聯(lián)劑，所述雜多糖樹膠與所述陽離子交聯(lián)劑的比例為約1∶1至約3.5∶1；選自單糖、二糖、多元醇、纖維素、淀粉及其混合物的藥用惰性稀釋劑，所述惰性稀釋劑的百分率為緩釋賦形劑重量的約60～85％；所述雜多糖樹膠、陽離子交聯(lián)劑和所述藥用惰性稀釋劑經(jīng)濕制粒法附聚成顆粒。
13.按權(quán)利要求12所述的顆粒，其中所述藥用惰性稀釋劑選自乳糖、右旋糖、蔗糖、果糖、微晶纖維素、木糖醇、山梨醇和它們的混合物。
14.按權(quán)利要求12所述的顆粒，其中所述藥用惰性稀釋劑與所述雜多糖樹膠的比例為約6∶1至約2∶1。
15.按權(quán)利要求12所述的顆粒，其中所述陽離子交聯(lián)劑為所述緩釋賦形劑重量的約1～20％。
16.按權(quán)利要求12所述的顆粒，其中陽離子交聯(lián)劑選自硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂、氟化鈉和它們的混合物。
17.按權(quán)利要求1所述的顆粒，其中所述陽離子交聯(lián)劑為硫酸鈣。
18.按權(quán)利要求1所述的顆粒，其中所述雜多糖樹膠為黃原膠。
19.制備緩釋賦形劑的方法，其特征在于包括將雜多糖樹膠、在水溶液中能交聯(lián)所述雜多糖樹膠的陽離子交聯(lián)劑和選自單糖、二糖、多元醇、纖維素、淀粉及其混合物的藥用惰性稀釋劑濕法制粒，干燥此混合物以得到獨特的賦形劑顆粒。
20.按權(quán)利要求19所述的方法，其中所述雜多糖為顆粒重量的約10～40％，所述惰性稀釋劑為顆粒重量的約60～85％，且所述雜多糖樹膠與陽離子交聯(lián)劑的比例為約1∶1至約3.5∶1。
21.按權(quán)利要求20所述的方法，其中所述雜多糖樹膠為黃原膠，所述陽離子交聯(lián)劑為硫酸鈣。
全文摘要
用于口服固體劑型的緩釋賦形劑，包括約15～30％(重量)雜多糖，在使用環(huán)境中能交聯(lián)雜多糖的有效量陽離子交聯(lián)劑；及藥用惰性填料。
文檔編號A61K9/20GK1127469SQ95190339
公開日1996年7月24日 申請日期1995年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月25日
發(fā)明者A·R·貝克華爾, T·W·麥考爾 申請人:愛德華·孟岱爾股份有限公司