專利名稱：：延長(zhǎng)釋放賦形劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適用于具有活性成分的緩釋或延長(zhǎng)釋放片劑制劑的賦形劑組合物。本發(fā)明還涉及這種賦形劑組合物中使用的基本上未交聯(lián)的SSG。
背景技術(shù)：
：多糖及其衍生物被廣泛地用于藥物制劑中，在一些情況下，它們?cè)跊Q定從劑型中釋放速率中起重要作用。這在其中活性成分在胃腸道僅具有較小的吸收窗口或其中藥物組合物將在期望的時(shí)間尺度中在體內(nèi)以恒定的速率釋放的那些情況下是期望的。Rahmouni等“Characterizationofbinarymixturesconsistingofcross-linkedhighamylosestarchandhydroxypropylmethylcelluloseusedinthepreparationofcontrolledreleasetablets”Pharm.Dev.Technol.4(2003)，pp.335-348中提到交聯(lián)的天然高直鏈淀粉作為控釋賦形劑用于固體劑型的制備已受到了廣泛的關(guān)注。這是由于控制藥物的擴(kuò)散速率的交聯(lián)淀粉基質(zhì)的膨脹和膠凝性質(zhì)。相同的文章還報(bào)導(dǎo)了羥丙基甲基纖維素(HPMC)是廣泛使用的用于制備控釋片劑的親水性聚合物。為了這個(gè)目的，Rahmouni等評(píng)價(jià)了HPMC和交聯(lián)淀粉的二元混合物對(duì)不同溶解度的藥物的壓片性質(zhì)和釋放動(dòng)力學(xué)的作用。得到了多個(gè)研究結(jié)果，但是對(duì)于釋放速率而言，發(fā)現(xiàn)加入10％的HPMC減小了弱水溶性或中等水溶性藥物的釋放速率，而無論是否存在HPMC，高水溶性藥物的釋放速率都很快。EP-A-1.382.331公開了用于活性成分控制釋放的藥物制劑，其中片劑由多層組成，即由易蝕的和/或可膠凝的和/或可膨脹的親水性聚合物組成的層以及包含待給藥的活性成分的層。第一層作為藥物釋放控制的屏障，除多種其他聚合物以外可能包含HPMC或羧甲基纖維素。為了到達(dá)可膨脹層，EP-A-1.382.331舉例證明了AcDiSol(FMCCorp.，Philadelphia，USA)和(Mendel，Carmel，NY，USA)的應(yīng)用，它們分別為具有中等膨脹潛力的可商購的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(或交聯(lián)羧甲纖維素鈉)和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(或羥基乙酸淀粉鈉)。WO-A-02/00204和WO-A-02/070021提供了用于給藥抗腫瘤劑的口服劑型，其中胃內(nèi)滯留運(yùn)載體組合物的膠凝作用使抗腫瘤藥物保留在患者的胃中?？刹捎贸澜鈩├缃宦?lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。此外，SSG是交聯(lián)的，考慮到這個(gè)因素，建議使用或US6,500,459描述了用于活性成分的受控地開始和持續(xù)釋放的藥物組合物，所述組合物包含親水性載體和流體力學(xué)擴(kuò)散增強(qiáng)劑。根據(jù)它的實(shí)施例，可以使用HPMC和SSG的混合物。WO-A-2004/066981涉及包含美他沙酮的口服控釋藥物組合物。它可能包含羥基乙酸淀粉鈉，如可商購的和WO-A-2004/006904公開了包含對(duì)乙酰氨基酚的口服控釋劑型。給出了崩解劑列表，其中包括SSG。雖然上述一些出版物并沒有明確說明SSG為高度交聯(lián)的，但是推薦使用或不可避免地暗示在本領(lǐng)域中力求為高度交聯(lián)的SSG。和兩者在所附實(shí)施例中用作參照，以支持本發(fā)明。WO-A-97/46592教導(dǎo)了使用基本上未交聯(lián)的羧甲基淀粉作為輔助劑用于減緩藥物釋放。雖然已經(jīng)采取措施來防止在天然淀粉醚化過程和隨后的干燥過程中的交聯(lián)，但由于羧甲基取代基的羧基部分和羧甲基淀粉上剩余的羥基之間的分子間酯化作用，WO-A-97/46592的羧甲基淀粉仍然會(huì)在一定程度上交聯(lián)。WO-A-97/46592沒有提及交聯(lián)的實(shí)際量。此外，國(guó)際出版物在羧甲基淀粉與其他賦形劑組合的緩釋性質(zhì)方面也沒有報(bào)道。在緩釋片劑藥物領(lǐng)域以外，交聯(lián)羧甲基淀粉由于其在片劑崩解和提高片劑溶出方面的顯著功效已經(jīng)廣泛地為人所知，并且經(jīng)常被摻入其中為使片劑盡可能快地崩解而需加速水分吸收的片劑制劑中；此類交聯(lián)羧甲基淀粉的功能不是為了延遲藥物釋放。但是，已報(bào)道的控釋賦形劑HPMC和在一定程度上交聯(lián)的羧甲基淀粉，以及HPMC和交聯(lián)羧甲基淀粉的組合均不能令人滿意地減緩藥物釋放。因此本領(lǐng)域持續(xù)需要通過選擇賦形劑來進(jìn)一步提高壓片的藥物的緩釋性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供可控速率的賦形劑，與單獨(dú)的常規(guī)的可控速率賦形劑相比，其能夠提高控制活性物質(zhì)從片劑中的釋放，并且不另外損害片劑性質(zhì)。特別的目的是提供用于緩釋或延長(zhǎng)釋放的賦形劑。目前已發(fā)現(xiàn)，如果羧甲基淀粉為基本上未交聯(lián)的，則羧甲基淀粉和親水的非離子纖維素醚的組合對(duì)于活性成分的釋放速率具有協(xié)同作用。在所附實(shí)施例中采用沉降測(cè)量證明所述出人意料的效果，說明其與水性體系中活性物質(zhì)的釋放速率直接相關(guān)。雖然不希望受任何理論的約束，但是發(fā)明人相信纖維素醚和基本上未交聯(lián)的羧甲基淀粉之間的相互作用導(dǎo)致形成了比采用各單獨(dú)成分可得到的更強(qiáng)的控制溶出速率的基質(zhì)結(jié)構(gòu)。控制溶出速率的基質(zhì)的行為如下。水或胃腸流體首先與片劑表面的聚合物水合，水合聚合物在片劑上形成粘性的膠凝的外層。該層不僅含有聚合物，還含有所有其他制劑成分，包括活性成分。該外層具有兩個(gè)功能首先，其減少了水進(jìn)入片劑核心的速率，其次，其可以控制活性成分從該層向外擴(kuò)散并進(jìn)入周圍液體的速率。外部膠凝層被緩慢溶解或溶蝕，但是新的水合膠凝層在片劑內(nèi)更深處不斷地形成。整個(gè)效應(yīng)為片劑隨著水合膠凝層向片劑核心的移動(dòng)而緩慢地溶解，并且外層溶解。因此，提高片劑的溶出速率意味著通過選擇合適的凝膠形成賦形劑來調(diào)節(jié)凝膠強(qiáng)度。本發(fā)明中羧甲基淀粉必須是基本上未交聯(lián)的。已發(fā)現(xiàn)緩釋性質(zhì)隨著交聯(lián)度的提高而變差，因?yàn)轸燃谆矸鄣母呓宦?lián)度實(shí)際上促進(jìn)了凝膠的快速溶解而不是受控的緩釋。具體實(shí)施例方式因此，本發(fā)明涉及含有基本上未交聯(lián)的羧甲基淀粉和親水非離子纖維素醚的控速賦形劑組合物。該組合物使得片劑制劑中的活性成分能夠緩釋或延長(zhǎng)釋放。雖然術(shù)語“活性成分”主要理解為包含藥學(xué)意義上的藥物，但其也涵蓋營(yíng)養(yǎng)成分，例如維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、多肽、酶、微生物、增味劑等。親水非離子纖維素醚理論上，賦形劑組合物中的纖維素醚可以為任何形式，條件是其為親水性的，并且滿足下述標(biāo)準(zhǔn)。通常，纖維素醚選自烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥基烷基烷基纖維素。纖維素醚可包含一些被其他非離子基團(tuán)的進(jìn)一步取代，如來自酯例如醋酸酯和丙酸酯取代基的?；?。合適的纖維素醚的實(shí)例有甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基乙基纖維素(HPEC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)等。更優(yōu)選地，纖維素醚為主要國(guó)家或多國(guó)藥典中列舉的纖維素醚，例如MC、HEC、CMC、或HPMC。例如，羥丙基甲基纖維素出現(xiàn)于歐洲藥典、美國(guó)藥典和日本藥典中。纖維素醚的脫水葡萄糖環(huán)上的取代基的性質(zhì)和數(shù)量是影響其性質(zhì)例如有機(jī)溶解度和含有所述纖維素醚的水溶液的熱膠凝溫度的主要的因素。確定適用于控釋應(yīng)用的所選擇的纖維素醚的實(shí)際取代度和分子量處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)。纖維素醚的粘度對(duì)于凝膠的質(zhì)地和強(qiáng)度也具有影響。一般認(rèn)為對(duì)于高分子量纖維素制品而言藥物自片劑的溶出度較低。通常，凝膠強(qiáng)度在分子量高于約150,000時(shí)可能穩(wěn)定。纖維素醚的分子量?jī)?yōu)選在4,000-100,000的范圍內(nèi)。然而，對(duì)于具有相對(duì)低水溶性的藥物，可以使用含有那些較低的粘度等級(jí)的纖維素醚的纖維素醚組合。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，纖維素醚為HPMC，其為通常在現(xiàn)有的用于活性成分延長(zhǎng)釋放的親水基質(zhì)系統(tǒng)用于控速載體(rate-controllingcarrier)的優(yōu)選聚合物。它的普遍應(yīng)用可能是由于其安全性、可獲得性、全球順應(yīng)性(globalcompliance)、及其物理化學(xué)/力學(xué)特性。此外，在本領(lǐng)域中認(rèn)為與其他纖維素制品相比，HPMC促進(jìn)了更牢固且緊致的凝膠形成。也可以采用HPMC與其他纖維素醚的混合物，例如99∶1到1∶1的重量比。但是，優(yōu)選HPMC在混合物中為主要的纖維素醚。HPMC為含有醚化的脫水葡萄糖環(huán)的直鏈纖維素聚合物，其通過用苛性堿溶液處理纖維素纖維，隨后采用氯代甲烷和環(huán)氧丙烷處理而制備。在本領(lǐng)域中，HPMC被認(rèn)為是兩親性聚合物，其溶液性質(zhì)由每一個(gè)葡萄糖單元上甲氧基和羥丙基取代基的平均數(shù)量來決定。在該領(lǐng)域，DS和MS用于表示平均的甲氧基和羥丙基取代度。DS是疏水性質(zhì)的度量，而MS是聚合物的親水性的度量。原則上本發(fā)明不受HPMC的具體來源限制。合適的候選HPMC的特征為DS約為0.1-0.5，MS約為1.0-3.0，從而其特征為主要為親水的特性。優(yōu)選地，總摩爾取代為至少1.0，優(yōu)選為至少2.0，最優(yōu)選為至少2.5?？蛇x擇地，就重量百分比而言，本發(fā)明的HPMC優(yōu)選含有15-35重量％的甲氧基和2-15重量％的羥丙基單元。HPMC可以采用可商購的控釋的取代的纖維素制品，例如DowChemical的MethocelE、F或K。例如，采用可商購自德國(guó)WolffCellulosics的HPMCK15M或HPMC-HM15000PA2208可獲得較好的結(jié)果。未交聯(lián)的羧甲基淀粉認(rèn)為術(shù)語“羧甲基淀粉”與術(shù)語“淀粉醚”和“羥基乙酸淀粉”同義。在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，其與其結(jié)合的鈉反荷離子一起被簡(jiǎn)單縮寫為SSG。通常，SSG在堿性下由天然淀粉與單氯代乙酸鈉或單氯乙酸在乙醇中制備而成。交聯(lián)SSG的優(yōu)良的實(shí)例可商購自DMVInternational(Veghel，TheNetherlands)的以及(Mendel，Carmel，NY，USA/JRSPharma，Germany)。然而，與上述的目前市場(chǎng)上的SSG不同，本發(fā)明中使用的羧甲基淀粉鈉或羥基乙酸淀粉鈉為基本上未交聯(lián)的，且取代度(SSG-DS)優(yōu)選范圍為0.1-0.5。在一個(gè)實(shí)施方案中，SSG-DS優(yōu)選為0.22到0.32之間，因?yàn)檫@些值符合藥典的標(biāo)準(zhǔn)。在所附實(shí)施例4和5(表3和表4)顯示和不適于這個(gè)目的。然而，已發(fā)現(xiàn)對(duì)于協(xié)同作用而言在高SSG-DS下發(fā)現(xiàn)了最好的結(jié)果。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，羧甲基淀粉具有0.28-0.4的SSG-DS。理論上，SSG-DS在實(shí)際中可以更高，但是在制備過程中難度提高，其中高SSG-DS導(dǎo)致極高粘度的反應(yīng)混合物，因此很難在工業(yè)水平上制備。然而，技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到這種局限可以通過優(yōu)化反應(yīng)技術(shù)例如通過改變反應(yīng)溫度或反應(yīng)混合物中乙醇/水的比例和體積來避免。與本發(fā)明中應(yīng)用的纖維素醚相反，SSG是帶電荷的聚合物。此外，SSG是完全天然親水的。然而，由于SSG可在與水混溶的有機(jī)溶劑例如乙醇、甲醇，和異丙醇中合成，由于分子的三維折疊，SSG表面可能包含一些疏水結(jié)構(gòu)部分。因此，纖維素醚和SSG之間的相互作用可能不限于氫鍵，可能還包含疏水相互作用。特別是當(dāng)將纖維素醚/SSG的干燥混合物暴露于含水介質(zhì)時(shí)，疏水相互作用可能占有主導(dǎo)地位。SSG中表面暴露的疏水基團(tuán)最初可能使纖維素醚分子與SSG的相互作用具有更疏水的特性，而隨著纖維素醚和SSG的溶解，親水相互作用可能逐漸變得更加占有主導(dǎo)地位。結(jié)果，對(duì)于從不同SSG形成的混合物，可以觀察到不同溶解速率，其最可能與他們的實(shí)際產(chǎn)生過程有關(guān)。然而，在實(shí)驗(yàn)的所有SSG中獲得了相同的協(xié)同趨勢(shì)，所有這些都在本發(fā)明期望的范圍內(nèi)。發(fā)現(xiàn)當(dāng)合成涉及重量比在4∶1到6∶1之間的乙醇/水混合物時(shí)獲得最好的結(jié)果如前所述，本發(fā)明的SSG為基本上未交聯(lián)的。遺憾的是，事實(shí)上SSG中的實(shí)際交聯(lián)量很難直接測(cè)定。因此，“基本上未交聯(lián)的”是指包括制備路線幾乎不涉及或不涉及交聯(lián)的SSG。然而，用小的交聯(lián)度得到優(yōu)化的結(jié)果，在本發(fā)明的語境中認(rèn)為其包括在術(shù)語“基本上未交聯(lián)的”的范圍之內(nèi)。用于評(píng)價(jià)本發(fā)明語境中的SSG的適用性的極好的實(shí)驗(yàn)方法為測(cè)定其沉降體積，這明顯與活性成分自片劑的溶出速率有關(guān)。所附實(shí)施例為其提供證據(jù)。符合本發(fā)明的基本上未交聯(lián)的SGG的特征在于高沉降體積或凝膠體積沉降體積隨著交聯(lián)度的下降而提高。如果在25℃下將0.25g的SSG溶解或分散于100ml的去離子水中，24小時(shí)后其沉降體積應(yīng)高于85ml，優(yōu)選高于90ml。為了作為參照，完全未交聯(lián)的SGG應(yīng)顯示出100ml的最大沉降體積，而由于通常作為崩解劑使用，高度交聯(lián)的SGG顯示出約9-15ml的沉降體積。然而，因?yàn)槔w維素醚可能干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此上述實(shí)驗(yàn)僅應(yīng)用于“純”SGG，也就是說SSG沒有被任何存在的纖維素醚物質(zhì)所污染。本實(shí)驗(yàn)在下文中稱作“第一沉降體積實(shí)驗(yàn)”。為了測(cè)定混合物中羧甲基淀粉與纖維素醚例如HPMC的適合性(suitability)，在第一沉降體積實(shí)驗(yàn)中增加額外的離心步驟取樣0.25g混合物，將其溶解或分散于100ml去離子水中。在25℃下沉降24小時(shí)后，樣品在25℃和6080G下離心15分鐘。傾析出上層(未膠凝層)，剩余物形成沉降體積或凝膠體積?；旧衔唇宦?lián)的羧甲基淀粉在與纖維素醚形成的混合物中的沉降體積大于60ml，優(yōu)選地，甚至超過80ml。重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，僅有基本上未交聯(lián)的羧甲基淀粉的數(shù)值為100ml。該實(shí)例例表明交聯(lián)的并因此而不適合的羧甲基淀粉在羧甲基淀粉∶纖維素醚的比例為1∶1時(shí)，至多有約50ml的沉降體積。更多的羧甲基淀粉會(huì)減少沉降體積，而無羧甲基淀粉(僅有纖維素醚)時(shí)的沉降體積為0。依照以上實(shí)驗(yàn)條件，雖然100％的HPMC(不存在任何SSG)也可能導(dǎo)致100ml的沉降體積，但是人們可容易地區(qū)分依照本發(fā)明的協(xié)同HPMC/SSG混合物與100％純度的HPMC，例如通過進(jìn)行比色方法例如Lugol實(shí)驗(yàn)來區(qū)分。SSG制備還包括干燥步驟。然而，干燥被認(rèn)為包括某種脫水作用，其經(jīng)常導(dǎo)致物理交聯(lián)的形成。還可能出現(xiàn)SSG中羥基和羧基之間的化學(xué)交聯(lián)，特別是在低pH下。為了防止不可控制的交聯(lián)形成，應(yīng)注意控制干燥步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道在生產(chǎn)中可執(zhí)行的最佳干燥方法可通過實(shí)驗(yàn)確定。淀粉的來源不被認(rèn)為是限制因素。然而，優(yōu)選使用由馬鈴薯淀粉制備的羧甲基淀粉鈉，因?yàn)槠湟扬@示出片劑崩解中比由玉米、蠟質(zhì)玉米、小麥、稻或木薯淀粉制備的SSG更有效。淀粉也可以被預(yù)凝膠化，因?yàn)橐勒找恍┧幍鋵Ｖ?，其粒狀結(jié)構(gòu)的保留對(duì)于其在賦形劑制劑中的應(yīng)用而言不是必需的。羧甲基化的淀粉的分子量通過其來源測(cè)定，但是可估計(jì)在100,000-50,000,000之間。SSG優(yōu)選不再為結(jié)晶，這是由于其制備涉及使用強(qiáng)堿性條件，且其純化涉及水的加入和急驟干燥，所有這些都會(huì)在很大程度上破壞淀粉顆粒的結(jié)晶度。協(xié)同混合物為了達(dá)到本發(fā)明賦形劑的協(xié)同作用，在緩釋或延長(zhǎng)釋放片劑中可以使用本領(lǐng)域中已知的壓片技術(shù)例如直接壓制、干法制粒或濕法制粒技術(shù)(包括但不僅限于低剪切、高剪切和流化床方法)將纖維素醚和羧甲基淀粉與活性成分組合。使用本發(fā)明中的親水基質(zhì)混合物，活性成分的釋放不受片劑制造方法的影響；也不受活性成分自身的親水/疏水性質(zhì)的影響。協(xié)同賦形劑中存在的纖維素醚(優(yōu)選HPMC)和SSG的重量比為9∶1到1∶3之間，優(yōu)選范圍為7∶1到1∶2。質(zhì)量比低于4∶1時(shí)獲得最好的結(jié)果，更優(yōu)選低于3∶1，特別是低于2∶1，特別是1∶1或更低。纖維素醚和SSG的混合物優(yōu)選為均一的，例如通過混合來獲得。這使得與水接觸時(shí)組合的賦形劑之間能夠充分相互作用。本發(fā)明還涉及包含上述賦形劑比例和一種或多種活性成分的緩釋或延長(zhǎng)釋放片劑。以片劑的總重量為基礎(chǔ)，該片劑組合物優(yōu)選包含10-60重量％的賦形劑組合，更優(yōu)為至少20重量％。該片劑組合物優(yōu)選包含30-50重量％的賦形劑組合。發(fā)現(xiàn)高百分比的聚合物的混合，特別是與重量比在2∶1-1∶2范圍內(nèi)的HPMC∶SSG組合，對(duì)于長(zhǎng)期緩釋或延長(zhǎng)釋放曲線是有利的。其中，觀察到在上述范圍內(nèi)的SSG/HPMC的混合物的藥物釋放曲線對(duì)于HPMC濃度改變的響應(yīng)大于單獨(dú)的HPMC。然而，建議通過實(shí)驗(yàn)來確定每個(gè)單獨(dú)制劑中的實(shí)際比例。本發(fā)明還涉及上述纖維素醚，特別是HPMC和SSG的組合在控釋制劑中的應(yīng)用。雖然關(guān)注于親水性或疏水性藥物制劑的釋放，但本發(fā)明的組合也可應(yīng)用于營(yíng)養(yǎng)成分或保健食品的控制釋放。如上所述，本發(fā)明還涉及基本上未交聯(lián)的SSG在控釋制劑中的應(yīng)用?；旧衔唇宦?lián)的SSG應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是在上述第一沉降體積實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生超過85ml、優(yōu)選超過90ml的沉降體積的SSG。實(shí)施例實(shí)施例1-交聯(lián)和未交聯(lián)SSG的制備(a)反應(yīng)條件120克天然未交聯(lián)的馬鈴薯淀粉((SolaniAmylum，Avebe，荷蘭)或等量的根據(jù)文獻(xiàn)[Yoneya等，“Influenceofcross-linkedpotatostarchtreatedwithPOCl3onDSC，rheologicalpropertiesandgranulesize”；CarbohydratePolymer2003，55447-457]中報(bào)導(dǎo)的方法制備的交聯(lián)馬鈴薯淀粉分散于380g的90％乙醇中，然后在攪拌下加入17.5克軟化水、17.5克SMCA(單氯乙酸鈉)和7.5g氫氧化鈉小球。將反應(yīng)混合物在攪拌下在30分鐘內(nèi)加熱至70℃。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步在70℃下攪拌6小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物冷卻至50℃，并緩慢加入47克的90％乙醇中的3.3％HCl以中和反應(yīng)混合物中殘留的NaOH。將終產(chǎn)物的pH值控制在pH5.5-7.0的范圍內(nèi)。(b)SSG的純化中和的懸浮液用布氏漏斗過濾后，將得到的SSG餅分散于380克90％乙醇中，在45℃下攪拌15分鐘，懸浮液用布氏漏斗過濾。重復(fù)上述洗滌和過濾過程。在使用前用流化床干燥器在60℃下將最終的餅狀產(chǎn)物干燥10分鐘。上面制備的SSG的取代度(DS)為約0.2。在相同條件下通過簡(jiǎn)單地成比例地改變SMCA和NaOH的量來制備其他的0.3和0.4的SSG。實(shí)施例2-HPMC/SSG混合物中SSG的DS和溶出速率之間的關(guān)系(a)包含HPMC/SSG混合物的片劑處方為了實(shí)驗(yàn)SSG(如實(shí)施例1中制備)的DS對(duì)活性成分溶出速率的影響，采用下述配比制備包含HPMC/SSG的片劑，以形成具有不同取代度(DS＝0.2/0.3/0.4)的羥基乙酸淀粉鈉的三組片劑-20％酒石酸美托洛爾(活性成分)(Fagron，德國(guó))；-39％乳糖(DCL14，獲自DMV-FonterraExcipients，德國(guó))；-20％HPMC-W，即羥丙基甲基纖維素(WalocelHM15.000PA2208，獲自WolffCellulosics，德國(guó))；-20％根據(jù)實(shí)施例1制備的具有不同取代度(DS＝0.2，0.3和0.4)的基本上未交聯(lián)的羥基乙酸淀粉鈉；-0.5％膠體二氧化硅(Aerosil200，獲自Degussa)；和-0.5％硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)。將這些成分干混合，得到均一的混合物。處方量用總混合物的重量百分比來表示。(b)參比片劑的處方作為參比，同樣用上述成分及其量來制備上述制劑，不同之處在于用40％HPMC-W(WalocelHM15000PA2208，獲自WolffCellulosics，德國(guó))來代替20％HPMC-W和20％SSG的混合物。(c)片劑的制備用配有9mm直徑的圓平斜沖頭的KorschEK0偏心壓力機(jī)在10kN的壓力下將干混合物壓制成250mg的片劑。在將物質(zhì)放置在沖模中之前通過稱量250mg的粉末混合物單獨(dú)地制備片劑。(d)溶出實(shí)驗(yàn)為了測(cè)定片劑的釋放曲線，使用USP裝置2在50rpm下攪拌，在900mL去離子水中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。為了跟蹤酒石酸美托洛爾的釋放曲線，使用UV光譜法在222nm的波長(zhǎng)下分析從溶出介質(zhì)中定期取樣的樣品。以釋放的目標(biāo)藥物含量隨時(shí)間變化的百分比的形式得出了包含酒石酸美托洛爾的片劑的藥物釋放(溶出)曲線。六種片劑的平均結(jié)果以及40％SSG得到的結(jié)果(DS0.3；結(jié)果取自于表5)見表1。這些數(shù)據(jù)表明與僅40％HPMC和40％SSG的參比制劑相比，不同DS(0.2，0.3和0.4)的20％HPMC/20％SSG制劑都能改善控釋曲線，與參比片劑相比，本發(fā)明配制的片劑顯示出基本上更緩慢或更延長(zhǎng)的藥物釋放。表1-片劑隨時(shí)間的溶出以在水中具有pH依賴性溶解度的茶堿代替上面使用的親脂性藥物酒石酸美托洛爾，其溶出曲線得到了相似的結(jié)果。實(shí)施例3-SSG的交聯(lián)度對(duì)藥物釋放曲線的影響(a)具有不同交聯(lián)度的交聯(lián)SSG的制備根據(jù)實(shí)施例1描述的方法制備具有不同交聯(lián)度的SSG。指定的SSG中的交聯(lián)度(XL，％)如下定義XL(％)＝(CL/CLmax)*100％此處，CL表示制備相應(yīng)SSG所使用的交聯(lián)試劑的量，而CLmax＝0.3％(基于淀粉的重量)為傳統(tǒng)上用于制備適合作為崩解劑的高度交聯(lián)的SSG的交聯(lián)劑POCl3的量[見Yoneya等，“Influenceofcross-linkedpotatostarchtreatedwithPOCl3onDSC，rheologicalpropertiesandgranulesize”；CarbohydratePolymer2003，55447-457]。通過實(shí)施例4(a)中描述的方法測(cè)定，所述交聯(lián)SSG崩解劑的沉降體積為約9-15ml。變化可能是由交聯(lián)劑的類型不同而導(dǎo)致，在此具體的情況下為POCl3。(b)包含不同交聯(lián)度的SSG的片劑制劑采用以下配比形成六組不同交聯(lián)度羥基乙酸淀粉鈉(XL＝0％，4.8％，9.6％，14.6％，36,5％和100％)的片劑來研究SSG的交聯(lián)對(duì)片劑的溶出曲線的作用。100％-XL的羥基乙酸淀粉鈉是前面Yoneya等的出版物中研究的對(duì)象的等價(jià)物。由以下成分制備均勻的干混合物--20％酒石酸美托洛爾(Fagron，德國(guó))；-49％乳糖(DCL14，獲自DMV-FonterraExcipients，德國(guó))；-15％HPMC-W，(WalocelHM4.000PA2208(WolffCellulosics(DE)))；-15％根據(jù)實(shí)施例1制備的取代度為0.3的基本上未交聯(lián)的羥基乙酸淀粉鈉；-0.5％膠體二氧化物(Aerosil200，獲自Degussa，德國(guó))；和-0.5％硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)。作為參比，使用相同的成分及其量，其中用30％HPMC-W(WalocelHM4.000PA2208)來代替15％HPMC和15％SSG的混合物。(c)制備，溶出和分析根據(jù)實(shí)施例2c和2d提到的方法對(duì)片劑進(jìn)行制備和分析。六種不同的配制片劑的平均溶出結(jié)果見表2。表2顯示使用基本上未交聯(lián)的SSG獲得了組合的聚合混合物的出色溶出。提高交聯(lián)度可將協(xié)同作用降低到使得所述組合不再能改善溶出度的程度。表2-片劑隨時(shí)間的溶出實(shí)施例4-單獨(dú)的SSG的沉降、溶出和交聯(lián)度的關(guān)系(a)單獨(dú)的SSG沉降體積的測(cè)定根據(jù)下面方法測(cè)定包含具有不同交聯(lián)度的SSG的片劑的沉降體積在100ml量筒中將0.25g的各相應(yīng)的SSG與100ml的去離子水混合，放置24小時(shí)后測(cè)定。與凝膠形成相應(yīng)的沉降體積可通過肉眼觀測(cè)到。(b)t50％的測(cè)定t50％定義為從使用相應(yīng)的SSG配制的片劑中釋放50％的活性成分時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。因此，t50％可以由實(shí)施例3(c)中給出的數(shù)據(jù)插值得出。SSG的沉降體積與包含相應(yīng)的SSG制劑的t50％的關(guān)系列于表3。其中，100ml的沉降體積意味著沒有觀察到可測(cè)量的相分離(SSG完全溶解或分散于整個(gè)連續(xù)的測(cè)定體積(100ml)中)。表3-SSG的交聯(lián)對(duì)沉降體積和t50％的影響交聯(lián)度沉降體積活性藥物釋放50％的時(shí)間(％)(ml)(min)0100*1204.8100*1509.6100*14014.6811136.5597.51001144*無可測(cè)量的相分離(SSG完全溶解或分散于整個(gè)連續(xù)的測(cè)定體積(100ml)中)如表3所示，交聯(lián)的SSG的沉降體積隨著交聯(lián)度的升高而降低。當(dāng)SSG的XL＝14.6％或更低且沉降體積大于81ml時(shí)，緩釋或延長(zhǎng)釋放能力顯著提高。實(shí)施例5-SSG/HPMC的沉降體積、溶出和交聯(lián)的關(guān)系重復(fù)實(shí)施例4(a)的沉降實(shí)驗(yàn)，但是在本實(shí)施例中在不同量的HPMC的存在下(包括不含HPMC的參比)測(cè)定XL＝18.5％的SSG、XL＝12.9％的SSG、和XL＝0％的SSG的沉降體積。為了進(jìn)行參比，還采用可商購的和作為SSG的來源，證明了不含HPMC和與HPMC組合的XL＝100％的SSG的作用。為了獲得這個(gè)結(jié)果，根據(jù)下面方法測(cè)定包含SSG和HPMC的粉末混合物的沉降體積在100ml的量筒中將0.25gSSG和不同量的HPMC與100ml去離子水混合。24小時(shí)后，在25℃下，以6000rpm和6080G將水性混合物離心15分鐘。如果能觀察到上層，則將其傾析出。留在離心管中的凝膠體積為沉降體積。為了完整性的目的，如果樣品的總重量為0.25g，則表4還包括了重新計(jì)算的沉降體積值。這些計(jì)算通過實(shí)驗(yàn)加以證明。表4中的交聯(lián)值是相對(duì)于指定高度交聯(lián)的Explotab/Primojel為100％的數(shù)值。表4存在或不存在HPMC時(shí)的沉降體積實(shí)施例6-SSG∶HPMC比例的作用(a)具有3∶1到1∶3的不同SSG∶HPMC比例的制劑如下所述制備五種片劑制劑-20％酒石酸美托洛爾(Fagron，德國(guó))；-39％乳糖(DCL14，獲自DMV-FonterraExcipients，德國(guó))；-0.5％膠體二氧化硅(Aerosil200，獲自Degussa，德國(guó))；-0.5％硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)；和-40％總聚合物，包含不同比例的如下物質(zhì)-HPMC(Metolose90H4.0002208，獲自ShinEtsu，日本)；和-根據(jù)實(shí)施例1制備的未交聯(lián)的SSG(DS＝0.3)所研究的HPMC和SSG的比例為1∶0、3∶1、1∶1、1∶3和0∶1。(b)溶出度實(shí)驗(yàn)由上述配比制備片劑，并按照實(shí)施例2(c)和2(d)描述的方法分析。六種片劑的溶出的平均結(jié)果見表5。數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)的SSG或HPMC相比，包含40％的從3∶1到1∶3的不同比例的HPMC-SE/SSG復(fù)合賦形劑都提高了藥物釋放曲線。表5-片劑隨時(shí)間的溶出藥物釋放百分比時(shí)間SSGSSG∶HPMC-SESSG∶HPMC-SESSG∶HPMC-SE(min)HPMC-SE比例3∶1比例1∶1比例1∶300000052.41.81.94.84.5154.89.610.13018.87.18.114.115.84520.56038.413.313.420.624.69055.319.518.726.031.712023.430.737.913074.327.315080.118088.237.331.038.748.121093.024095.949.739.545.359.7實(shí)施例7-不同聚合物含量的溶出曲線(a)制劑中包含30-40％的聚合物賦形劑的片劑的配比制備以下片劑制劑-20％酒石酸美托洛爾(Fagron，德國(guó))；-59-39％乳糖(DCL14，獲自DMV-FonterraExcipients，德國(guó))；-0.5％膠體二氧化硅(Aerosil200，獲自Degussa，德國(guó))；-0.5％硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)；和-30-40％的聚合物-HPMC(Metolose90H4.0002208，獲自ShinEtsu，日本)；和-根據(jù)實(shí)施例1制備的未交聯(lián)SSG(DS＝0.3)HPMC和SSG重量比例為1∶1。將結(jié)果與單獨(dú)的HPMC(HPMC∶SSG的重量比＝1∶0)的結(jié)果比較。(b)制備、溶出和分析根據(jù)實(shí)施例2(c)和2(d)描述的方法對(duì)片劑進(jìn)行制備和分析。六種片劑的溶出度的平均結(jié)果見表6。與在制劑中相同百分比的HPMC自身相比，在兩種情況中(總制劑中具有30％和40％的總聚合混合物(HPMC∶SSG＝1∶1))所述組合都提高了藥物釋放曲線。表6-片劑隨時(shí)間的溶解藥物釋放百分比(％)時(shí)間30％40％30％40％(min)HPMC/HPMC/HPMCHPMCSSG1∶1SSG1∶10000053.52.64.51.9159.66.610.14.83017.111.815.88.14520.56027.618.924.613.49036.325.031.718.712044.230.537.923.415049.318039.248.131.021059.524047.859.739.527071.130055.564.845.633078.536063.271.053.139087.242071.377.259.745087.848075.480.265.1實(shí)施例8-不同粘度HPMC的作用(a)包含具有不同粘度的HPMC的片劑制劑為了表明當(dāng)使用具有較高粘度的HPMC時(shí)，混合物也具有協(xié)同作用，使用以下配比-20％酒石酸美托洛爾(Fagron，德國(guó))；-39％乳糖(DCL14，獲自DMV-FonterraExcipients，德國(guó))；-20％HPMC-W，選自-WalocelHM4.000PA2208；-WalocelHM15,000PA2208(均獲自WolffCellulosics，德國(guó))；-20％根據(jù)實(shí)施例1制備的未交聯(lián)SSG(DS＝0.3)；-0.5％膠體二氧化硅(Aerosil200，獲自Degussa，德國(guó))；和-0.5％硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)；將這些成分混合得到均一的混合物。作為參比，不使用SSG但使用40％的HPMC制備相同的制劑。(b)制備、溶解和分析根據(jù)實(shí)施例2(c)和2(d)描述的方法對(duì)片劑進(jìn)行制備和分析。六種片劑的溶解的平均結(jié)果見表7。表7-片劑隨時(shí)間的溶解藥物釋放百分比(％)SSGSSG時(shí)間DS＝0.3/HPMC-WDS＝0.3/HPMC-W(min)HPMC-W40002208HPMC-W150002208400022081500022080000052.65.02.24.3156.810.76.29.83011.917.310.816.16019.828.117.826.89026.136.823.435.112031.943.828.141.718041.955.136.352.324051.064.243.460.730059.671.050.267.436067.877.156.373.042075.281.662.577.權(quán)利要求1、包含基本上未交聯(lián)的羧甲基淀粉和親水性非離子纖維素醚的緩釋或延長(zhǎng)釋放賦形劑組合物。2、如權(quán)利要求1所述的賦形劑組合物，其中0.25g所述制劑在25℃下在100ml去離子水中24小時(shí)后，如果在25℃下以6080G離心15分鐘，則所述制劑顯示大于60ml的沉降體積。3.如權(quán)利要求1或2所述的賦形劑組合物，其中所述纖維素醚為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。4.如前述權(quán)利要求之一所述的賦形劑組合物，其中所述纖維素醚和羧甲基淀粉的重量比為9∶1至1∶3。5.如前述權(quán)利要求之一所述的賦形劑組合物，其中所述羧甲基淀粉的取代度在0.1-0.5的范圍內(nèi)。6.包含如前述權(quán)利要求之一所述的賦形劑組合物的緩釋或延長(zhǎng)釋放片劑制劑，其還包含一種或多種活性成分。7.如權(quán)利要求6所述的片劑，其中基于所述片劑的總重量，所述羧甲基淀粉和纖維素醚的量總共為10-60重量％。8.如權(quán)利要求1-5之一所述的賦形劑組合物在緩釋或延長(zhǎng)釋放制劑中的應(yīng)用。9.基本上未交聯(lián)的羧甲基淀粉在緩釋或延長(zhǎng)釋放制劑中的應(yīng)用，其中如果在25℃下溶于或分散于100ml去離子水中，則0.25g的所述羧甲基淀粉在24小時(shí)后顯示高于85ml的沉降體積。全文摘要本發(fā)明涉及適用于緩釋或延長(zhǎng)釋放片劑的制劑中的控釋賦形劑組合物，其中所述組合物包含基本上未交聯(lián)的羧甲基淀粉或羥基乙酸淀粉鈉(SSG)、和親水性非離子纖維素醚(優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)的協(xié)同混合物?？赏ㄟ^沉降方法來測(cè)定本發(fā)明語境中的混合物中的SSG是否為充分未交聯(lián)的0.25g所述制劑在25℃下在100ml去離子水中24小時(shí)后，如果在25℃以6080G離心15分鐘，則所述制劑應(yīng)當(dāng)顯示大于60ml的沉降體積。文檔編號(hào)A61K9/20GK101610757SQ200780049889公開日2009年12月23日申請(qǐng)日期2007年12月4日優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日發(fā)明者曹林秋,J·R·蘭格里齊,A·W·范格塞爾申請(qǐng)人:堪匹那荷蘭控股公司