專利名稱：：口服賦形劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及口服藥物賦形劑組合物。
背景技術(shù)：
：咳嗽反射是一種去除肺和氣管中分泌物的重要機(jī)制。通常，這些分泌物由粘膜纖毛的擺動(dòng)自動(dòng)排除。但是，當(dāng)這種機(jī)制缺損或因?yàn)槔邕^(guò)量分泌而無(wú)力排除時(shí)，咳嗽就變成去除分泌物的主要方式。咳嗽反射由機(jī)械感受器受到刺激而引發(fā)，受迷走神經(jīng)(X)、舌咽神經(jīng)(IX)和喉上神經(jīng)中通向腦干咳嗽中樞的傳入途徑控制?？人钥赡苡梢韵挛镔|(zhì)引起，例如下呼吸道中的異物、灰塵、粘液、碎屑、氣體和煙。對(duì)鼻、竇、咽、耳、胃、心包或膈中感覺(jué)神經(jīng)的剌激也會(huì)引起咳嗽。但是在上述許多情況中，慢性或陣發(fā)性咳嗽可能消耗體力并使人疲倦，尤其是當(dāng)它干擾睡眠時(shí)。含有有效止咳藥的如片劑、錠劑、糖漿、溶液、懸浮劑之類的口服止咳制劑，已被長(zhǎng)期用于咳嗽的癥狀緩解。最常見(jiàn)的這類制劑中含有作為有效止咳藥的右美沙芬(dextromethorphan)(或其氫溴酸鹽)和可待因(codeine)(或其硫酸鹽)。這些治療方法，包括在許多其它方法中，在DrugEvaluations，6thEd.，第21章(美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)(AmericanMedicalAssociatio)，1986中有充分的描述。通常，止咳糖漿和咽喉痛的藥物是易流動(dòng)的液體或觸變凝膠。治療咳嗽的現(xiàn)有技術(shù)的凝膠制劑的實(shí)例包括在此引證的美國(guó)專利4,427,681中所述的那些，其中使用了一種懸浮劑(Avicel/RR-591，由FMC公司供應(yīng))使制劑具有觸變特性，使其非常粘稠，并需要特殊的裝置或在通過(guò)調(diào)劑管口倒出時(shí)施加適當(dāng)?shù)募羟辛?。但是，由于這些糖漿和藥物中有效成份的作用特點(diǎn)，本申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)具有一種含有如聚(環(huán)氧乙烷)之類粘膜粘著劑的組合物將是十分理想的，這種粘著劑具有在咽喉和粘膜表面涂布并與之粘著的特殊物理特性，并因而可保持有效成份與受刺激部位更密切的接觸。不受理論所限制，本申請(qǐng)者相信這些組合物能為粘膜表面提供保護(hù)并由此治療或緩解與咽喉炎(“咽喉痛”)相關(guān)的刺激、疼痛和不適，以及與食管炎相關(guān)的粘膜刺激。含有這些藥用和醫(yī)用粘著劑的現(xiàn)有技術(shù)組合物包括U.S.4,816,262,U.S.4,837,111，WO91-07173和英國(guó)專利申請(qǐng)GB2,189,995中所述的滲透性劑型；U.S.4,764,368中所述的口含藥物劑型；U.S.4,335,028中所述的治療普通粉刺的外用組合物；U.S.4,902,514中所述的給予治療心血管癥狀的尼伐地平(nilvadipine)所用的劑型；U.S.4,649,043和日本公開(kāi)特許86-69338中所述的用于口腔的藥物；防止放射治療病人感染的chorhexidine凝膠；U.S.5,023,088中所述的多劑量給藥系統(tǒng)；U.S.4,404,183和EP277092中所述的緩釋片劑；U.S.4,690,82中所述的控制胃腸通過(guò)時(shí)間的含水或油的口服膠囊；加拿大專利2000697所述的低熔點(diǎn)可模制藥物賦形劑。所以，本發(fā)明目的之一是提供可涂布并粘著在咽喉之類粘膜上的賦形劑組合物。本發(fā)明的另一目的是提供可治療與咽喉炎和食管炎相關(guān)的刺激、疼痛和不適的組合物。本發(fā)明的再一目的是提供這樣的賦形劑組合物，當(dāng)它與某種有效的藥物共用時(shí)，能夠使有效成份與口腔粘膜保持更密切的接觸。下文將使本發(fā)明的上述及其它目的更為明確。發(fā)明概述本發(fā)明涉及口服藥物賦形劑組合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含水的口服賦形劑組合物，其中包含約0.05至20％水溶性粘膜粘著劑，所述組合物的粘著強(qiáng)度(用剝離力測(cè)定)為約0.5至約10牛頓·秒，粘合性約為1.0至約10N，粘彈性系數(shù)約0.20至約30達(dá)因/cm2，力阻抗約0.15至0.6(測(cè)定頻率為1至10Hz)。這些組合物可以具有牛頓型流動(dòng)或非牛頓型流動(dòng)性。在剪切速度為1至200/秒之間時(shí)，牛頓型組合物的粘度約為3至100cPs，非牛頓型組合物的粘度約為100至3000cPs。本發(fā)明還涉及固體可溶性口服藥物粘膜粘著賦形劑組合物，其中包含約0.05至20％水溶性粘膜粘著聚合物，該粘著劑選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羥乙基乙基纖維素、羥基乙基纖維素和脫乙酰幾丁質(zhì)以及它們的混合物。這些組合物最好含有約0.02％至5.00％(w/v)分散劑，該分散劑最好是羧甲基纖維素鈉，最好還含有一種或多種藥物有效成份，最好是止咳/感冒有效成份，其含量約為0.01％至50％。本文中的百分比和比值均按重量計(jì)算，所有測(cè)試均在37℃進(jìn)行，除非另作說(shuō)明。詳細(xì)說(shuō)明本文中“粘膜粘著”是指這樣的現(xiàn)象，即當(dāng)某種天然或合成的生物粘著劑涂敷于粘膜上皮時(shí)與粘膜層粘著，通常產(chǎn)生新的界面(CRCCriticalReviewsinTher.DrugCarrierVol.5第1期(1988)PP.21)。通常，粘膜粘著可通過(guò)物理或化學(xué)過(guò)程或上述兩者來(lái)獲得。在此引證的J.ControlledReleaseVol.2(1982)PP.257和J.ControlledReleaseVol.18(1992)pp.249中對(duì)這種機(jī)制有所描述?！罢硰椥浴爆F(xiàn)象在此指物質(zhì)在應(yīng)力下表現(xiàn)出既象液體又象固體的特性的現(xiàn)象。根據(jù)剪切應(yīng)力的作用，粘彈性物質(zhì)可以同時(shí)表現(xiàn)得既象液體又象固體。由粘性模量來(lái)控制液體特性，而由彈性模量來(lái)控制固體特性。一旦剪切應(yīng)力撤消，粘彈性物質(zhì)趨向于恢復(fù)其本來(lái)的形狀?；謴?fù)到其原來(lái)形狀的程度取決于彈性成份。力阻抗被定義為彈性模量與復(fù)數(shù)模量之比。本文所述聚合物的粘彈性系數(shù)約0.01至100達(dá)因/cm2，0.1至50達(dá)因/cm2更好，0.20至30達(dá)因/cm2最好，彈性系數(shù)為0.01至50達(dá)因/cm2，0.03至30達(dá)因/cm2最好，彈性最好，1至10Hz頻率范圍內(nèi)測(cè)得的力阻抗約0.15至0.6，0.3至0.6更好，0.4至0.6最好。“粘度”在此指剪切應(yīng)力(τ，達(dá)因/cm2)與剪切速度(γ，秒-1)之比。本發(fā)明組合物可以具有牛頓型流動(dòng)性或非牛頓型流動(dòng)性，后者更佳。如果剪切應(yīng)力隨剪切速度呈線性增加，則該物質(zhì)具有牛頓型流動(dòng)性。牛頓型流動(dòng)性組合物的最佳粘度范圍為3至200cPs，最好為50至100cPs。如果剪切應(yīng)力不隨剪切速度呈線性變化，則該物質(zhì)具有非牛頓型流動(dòng)性。因此非牛頓型流動(dòng)的物質(zhì)在不同剪切速度時(shí)具有不同的粘度值。剪切速度在1至200/秒之間時(shí)，非牛頓型流動(dòng)性組合物的最佳粘度范圍約100至3000cPsn-1，最好為400至1000cPsn-1。在此所述的流變學(xué)測(cè)定的流動(dòng)性和振蕩測(cè)試采用Carri-MedCSL100型ControlledStressRheometer，它具有一個(gè)4cm，2"錐/板和雙同心測(cè)試系統(tǒng)。流變學(xué)的詳細(xì)信息和定義可在在此引證的“RemingtonsPharmaceuticalSciences”(AlfonsoG.Gennaro編)PP.331；“PhysicalPharmacy”(AlfredMartin編)pp.435和“TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy”(LeonLachmann等編)pp.123中找到。在此所用的粘膜粘著劑的粘著強(qiáng)度(用粘著的功量度)通常約為0.5至10牛頓·秒，為1至8牛頓·秒更好，3至7牛頓·秒最好，使用TA-252"直徑的探頭、用TA.XT2TextureAnalyzer(ScarsdaleNY)裝置在25℃測(cè)定的粘合性通常為約1至約10牛頓。裝置的探頭操作時(shí)縮回和插入速度設(shè)定為0.1mm/秒，縮回位置5mm。待測(cè)物質(zhì)(0.1)被放置在鋁塊上，用探頭以0.5牛頓的力擠壓5秒，將數(shù)據(jù)收集在IBM兼容機(jī)上，該機(jī)配有模擬數(shù)字串行卡并運(yùn)行XTRADimenion軟件包(StableMicroSystems)。用力/時(shí)間曲線來(lái)計(jì)算粘著的功。同時(shí)記錄峰阻力曲線。優(yōu)選用于本發(fā)明的含水和固體可溶性粘膜粘著劑組合物中的聚合物包括以下水凝膠聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羥乙酯、羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素和脫乙酰幾丁質(zhì)，以及它們的混合物。在此引證的“HydrogelsinModernMedicine&Pharmacy”第1卷(N.A.Peppas編)ppl至171(CRC出版社，1988)中討論了制造水凝膠的技術(shù)和配方以及其他基本原則。這些聚合物通常是可以購(gòu)得的，如以下物質(zhì)可購(gòu)得的環(huán)氧乙烷聚合物如UnionCarbideCorporation的Polyox；可購(gòu)得的聚乙二醇(也稱為PEG)如AshlandCorp.的Macrogol；聚乙烯醇可購(gòu)自E.I.duPontdeNemours&Co.；聚乙烯基吡咯烷酮可購(gòu)自BASFWyandotteCorp.和GAFCorp.；可購(gòu)得的羥丙基纖維素如Shim-EtsuChem.Co.的Klucel；羥丙基甲基纖維素或甲基羥丙基纖維素和羥乙基甲基纖維素都可以向DowChemicals購(gòu)得。羧甲基纖維素鈉可購(gòu)自FMCCorp.。這些聚合物的描述可見(jiàn)在此引證的由AmericanPharmaceuticalAssociation(華盛頓DC20037，美國(guó))和ThePharmceuticalSo-cietyofGreaterBritain(倫敦SE17JN，英國(guó))聯(lián)合出版的“HandbookofpharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊(cè))”。用于本發(fā)明最好的是聚環(huán)氧乙烷，它具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)-(O-CH2-CH2)-x這些聚合物可以“PolyoxWaterSolubleResins”的商品名購(gòu)自UnionCar-bideCorporation。通常，它們的平均分子量低至200，高至10,000,000。但是，大多數(shù)分子量低于25,000的產(chǎn)品是粘稠的液體或蠟狀的固體，一般稱為聚乙二醇。在此所用的最好的聚環(huán)氧乙烷聚合物具有300,000至10,000,000的平均分子量。它們是干燥的高流動(dòng)性白色粉末，溫度高至98℃時(shí)全溶于水。本發(fā)明的組合物含有約0.05％至20％w/v，最好0.2％至0.5％w/v的粘膜粘著劑?？蛇x組份本發(fā)明的賦形劑組合物最好采用某種分散劑。在此所用的最好的分散劑是羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明組合物中分散劑的用量以組合物總重為基準(zhǔn)約為0.5％至約5％，1％至5％更好。本發(fā)明組合物還最好包括至少一種口服藥理有效成份，它們最好選自以下種類(a)鎮(zhèn)痛劑，(b)減充血?jiǎng)?c)祛痰劑，(d)止咳劑，(e)抗組胺藥和(f)胃腸道藥物。用于本發(fā)明的鎮(zhèn)痛劑包括撲熱息痛、乙酰水楊酸、消炎痛，以及布洛芬、萘普生、氟比洛芬、卡洛芬、噻洛芬酸、環(huán)洛芬、酮洛芬、酮咯酸、依托度酸、消炎痛、舒林酸、非諾洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、芐達(dá)明、萘丁美酮的光學(xué)活性異構(gòu)體或外消旋體，它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。用于本發(fā)明組合物的減充血?jiǎng)┌▊温辄S堿、苯丙醇胺、苯福林、麻黃堿，它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。用于本發(fā)明組合物的止咳劑包括右美沙芬、氯苯達(dá)諾、噴托維林、卡拉美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、福米諾苯、苯佐那酯，它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。用于本發(fā)明的祛痰劑(又稱粘液溶解劑)包括愈創(chuàng)木酚甘油醚、萜品醇、氯化銨、N-乙酰半胱氨酸和溴己胺、氨溴索，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。所有上述組份及它們的藥用劑量范圍可參見(jiàn)1988年11月8日公布的Sunshine等的美國(guó)專利4,783,465,1986年10月28日公布的Sunshine等的美國(guó)專利4,619,934，在此引作參考。在此還可以使用局部麻醉劑，如苯酚、利多卡因、達(dá)克羅寧、苯佐卡因、薄荷腦、苯甲醇、水楊醇、己雷鎖辛，它們的藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。優(yōu)選用于本發(fā)明的胃腸藥劑包括抗膽堿藥，其中包括阿托品、克利溴銨和雙環(huán)維林；抗酸藥，包括氫氧化鋁、堿式水楊酸鉍、堿式檸檬酸鉍、二甲硅油、碳酸鈣和鎂加鋁；H2受體拮抗劑，包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替?。痪彏a劑，包括酚酞和casanthrol；胃保護(hù)劑，包括硫糖鋁和硫糖鋁濕凝膠；胃動(dòng)力藥，包括甲氧氯丙胺和eisaprode；質(zhì)子泵抑制劑，包括奧美拉唑；和止瀉劑，包括地芬諾酯和洛哌丁胺。還可以使用支氣管擴(kuò)張劑，如特布他林、氨茶堿、腎上腺素、異丙腎上腺素、奧西那林、比托特羅、茶堿和沙丁胺醇。一種極好的可選成份是咖啡因?！八帉W(xué)上可接受的鹽”在此指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的堿制得的鹽，堿包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿。由無(wú)機(jī)堿制得的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、亞鐵鹽、鋅鹽、二價(jià)錳鹽、鋁鹽、正鐵鹽、三價(jià)錳鹽等。由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒有機(jī)堿制得的鹽包括伯、仲、叔、季胺，包括天然的取代胺在內(nèi)的取代胺，環(huán)胺，和堿性離子交換樹(shù)脂，如三乙胺、三丙胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普羅卡因、N-乙基哌啶、hydrabamine、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、methylglycamine、可可堿、嘌呤類、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂等的鹽。粘膜粘著聚合物可以被摻入各種固體或可咀嚼口服組合物中，如片劑、錠劑、含片和顆粒劑。這些固體劑型在口中溶解，由此涂布并粘著在粘膜上。片劑可以是壓縮片、研制片、腸溶片、糖衣片、膜衣片劑或重復(fù)壓縮片，其中含有合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和導(dǎo)流劑。合適的固體劑型可以摻有泡騰劑或其它水分散性物質(zhì)，并干燥成在與水性液體接觸后迅速崩解的劑型。適用的泡騰技術(shù)可參見(jiàn)在此引證的PhamaceuticalDosageFormsTablet，Vol.I，第2版，ALieberma編，1989，MarcelDekker，Inc.中的第6章。配制固體劑型的方法是本領(lǐng)域所熟知的，可以適用任何合適的方法。有關(guān)固體劑型制劑的詳細(xì)信息可參見(jiàn)Remington′sPharmaceuticalSciences，PP.1633-1664，(AlfonsoR.Gennaro編)(第18版，1990)。還可以使用凍干劑型。較好的冷凍干燥方法是將組合物快速冷凍后干燥至約2％至約5％的最終含水量。冷凍干燥的合適方法和產(chǎn)品參見(jiàn)1987年2月17日Davies的美國(guó)專利4,642,903,1990年8月7日Blank等的美國(guó)專利4,946,684，分別于1981年12月15日和1983年2月1日授權(quán)于Gregory等的美國(guó)專利4,305,502和4,371,516以及1993年2月23日Iles等的美國(guó)專利5,188,825，全部在此被引用參考。同樣，本發(fā)明的組合物也可以真空干燥。真空干燥至少包括在組合物收縮溫度以上將組合物部分干燥。另一方面，冷凍干燥包括在組合物收縮溫度以下將組合物干燥。可以使用任何合適的真空干燥方法。合適的真空干燥方法可參見(jiàn)在此引用參考的1994年3月29日Pebley等的美國(guó)專利5,298,261?？捎糜诒景l(fā)明的另一形式的速溶技術(shù)是JanssenPharmaceuticaInc.開(kāi)發(fā)的液/液萃取，商品名為QuicksolvTM。在此引證的美國(guó)專利5,215,756詳細(xì)描述了這種技術(shù)。粘膜粘著聚合物可被摻入各種液體口服組合物中，如糖漿、凝膠、乳劑、擬乳劑、微乳劑和懸浮劑。這些組合物中含有有效量的粘膜粘著劑，通常至少約0.1％至約0.5％，以及治療有效成份，約占制劑的0.01％至50％，以0.5％至25％更好。粘膜粘著水凝膠賦形劑或組合物還包括由粉末或顆粒再生的溶液或懸浮劑。水性賦形劑和組合物還含有適量的防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、遮味劑、著色劑和調(diào)味劑?？梢杂糜谂渲瓶诜┬偷乃帉W(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體實(shí)例可參見(jiàn)在此引證的1975年9月2日Robert的美國(guó)專利3,903,297。在制備液體口服劑型的過(guò)程中，將有效成份摻入水基口服可接受的藥物載體中可采用常規(guī)制藥實(shí)踐?！八诜山邮艿乃幬镙d體”指其中全部或主要溶劑成份是水的載體。典型的載體包括單純水溶液、糖漿、分散系和懸浮劑、以及如水包油型的水基乳劑。最好的載體是由藥物組合物在水性賦形劑中形成的懸浮液。這種懸浮劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的。雖然，根據(jù)有效成份及其它可選非有效成份的總重量和體積，本發(fā)明組合物中的含水量可在一較大范圍內(nèi)變化，但以最終組合物的重量為基準(zhǔn)的含水總量一般約為10至75％(重量/體積)，以約20至40％(重量/體積)更好。溶液、懸浮劑和乳劑的制備和生產(chǎn)方法可參見(jiàn)在此引證的Reimington′sPharmaceuticalSciences(AlfonsoR.Gennaro編)，PP.1519。雖然水本身可以構(gòu)成全部載體，典型的液體制劑最好含有某種共溶劑，例如丙二醇，玉米糖漿，甘油，山梨醇溶液之類，用以幫助如香精油等水溶性成份溶解和摻合在組合物中。所以，本發(fā)明組合物中共溶劑的含量通常以約1至約70％v/v為佳，以約5至約50％v/v最好。另外，本發(fā)明可以任意地含有一種清涼劑或清涼劑混合物。合適的清涼劑包括例如薄荷腦及1979年1月23日Watson等的美國(guó)專利4,136,163,1980年10月28日Rowsell等的美國(guó)專利4,230,668和Rowsell等的美國(guó)專利4,032,661中所述的那些，全部在此引用參考。特別好的清涼劑是上述美國(guó)專利4,136,163中所述的N-乙基對(duì)烷-3-羧酰胺(由SterlingOrganics供應(yīng)的WS-3)。另一種特別好的清涼劑是3-l-氧基丙-1，2-二醇(由TakasagoPerfumeryCo.，Ltd供應(yīng)的TK-10)。在此引證的1984年7月10日Amano等的美國(guó)專利4,459,425中對(duì)該物質(zhì)有詳細(xì)描述。組合物中還可以含有制藥業(yè)熟知的其它可選組份，含量為各自的已知常用量，例如用于使最終產(chǎn)物可口、美觀的天然或人造甜味劑，調(diào)味劑，著色劑等，丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯之類的抗氧化劑和用以延長(zhǎng)和增加有效期的羥苯甲酸甲酯或丙酯之類的防腐劑。方法藥物組合物的給藥劑量取決于配方中有效成份如每劑中所需的鎮(zhèn)痛劑、減充血?jiǎng)?、止咳劑、祛痰劑、抗組胺藥和/或胃腸道藥物有效成份的百分含量，穩(wěn)定性，釋放特性及其它藥學(xué)參數(shù)。本文中所述的藥物組合物的給藥通常約每天1mg/kg至約500mg/kg，約5mg/kg至300mg/kg更好，約5mg/kg至200mg/kg最好。該劑量可以一次給藥，或者分多次(2至6次)給藥或在療程中以緩釋劑型給藥為佳。通常，本發(fā)明組合物的單次劑量約為1mg/kg至25mg/kg，以約2mg/kg至約15mg/kg更好，以約3mg/kg至10mg/kg最好。雖然比上述高的劑量也可能是有效的，但正如使用任何藥物一樣，必須注意防止在某些病人中產(chǎn)生副作用。以下實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明主題的實(shí)施方法，其中混合有必需成份和可選成份。實(shí)施例I混合以下成份制備口服液體組合物成份％W/V聚環(huán)氧乙烷(分子量＝5,000,000)10.450羧甲基纖維素鈉0.450檸檬酸鈉0.522檸檬酸0.338玉米糖漿40.000色素0.008香精0.50095％的乙醇5.000純水，適量100.0001是UnionCarbide的PolyoxWSRCoag將純水(約占最終每批物料量的10％)倒入附有分散器的每批物料容器。順次加入檸檬酸鈉和檸檬酸，并攪拌溶解。在另一容器中，將香精溶于乙醇，并邊攪拌邊加入前一混合物中。在另一容器中，將色素加入純水(約占最終每批物料量的0.5％)。然后將該色素溶液加入第一物料容器中。在另一容器中，利用中速剪切攪拌將羧甲基纖維素鈉和PolyoxWSRCoag順次分散在丙二醇中。將丙二醇混合物和玉米糖漿加入第一容器并攪拌至均勻。將剩余的適量純水加入形成的混合物中并攪拌。該組合物在0.5至40每秒的剪切速度下測(cè)得的非牛頓型粘度將為700cPsn-1，粘著強(qiáng)度為1.30牛頓·秒，粘合性為4.5牛頓。產(chǎn)物的力阻抗是0.4，粘性系數(shù)1.10，粘彈性系數(shù)為20.0。給待治病人服用10ml至20ml(2至4茶匙)可改善與咽喉炎(“咽喉痛”)相關(guān)的刺激、疼痛和不適以及與食管炎相關(guān)的粘膜刺激的緩解。實(shí)施例II混合以下成份制備用于緩解與咳嗽、感冒和流感相關(guān)的癥狀、頭痛和疼痛的口服液體組合物成份％W/V撲熱息痛5.00095％的乙醇5.000聚環(huán)氧乙烷(分子量＝5,000,000)10.450羧甲基纖維素鈉0.450偽麻黃堿HCl10.300丙二醇15.000檸檬酸鈉0.522檸檬酸0.338液體糖(單糖漿)40.000色素0.008香精0.500純水，適量100.0001是UnionCarbide的PolyoxWSRCoag將純水(約占最終每批物料量的10％)倒入附有分散器的每批物料容器。順次加入檸檬酸鈉、檸檬酸和除撲熱息痛外的其它有效成份，并攪拌溶解。將香精溶于乙醇成另一混合物，邊攪拌邊加入前一混合物中。在另一容器中，將色素加入純水(約占最終每批物料量的0.5％)中。然后將該色素溶液加入第一物料容器中。在另一容器中，邊攪拌邊在丙二醇中順次加入羧甲基纖維素鈉、撲熱息痛和PolyoxWSRCoag。將丙二醇混合物和液體糖(單糖漿)加入第一容器并攪拌至均勻。剩余的適量純水加入形成的混合物中并攪拌。該組合物在0.5至40每秒的剪切速度下測(cè)得的非牛頓型粘度將為770cPsn-1，粘著強(qiáng)度為1.68牛頓·秒，粘合性為5.0牛頓。產(chǎn)物的力阻抗是0.4，彈性系數(shù)1.05，粘彈性系數(shù)27.7。給待治病人服用10ml至20ml(2至4茶匙)可改善咳嗽、感冒樣、流感和流感樣癥狀的緩解。實(shí)施例III混合以下成份制備用于治療咳嗽的口服液體組合物成份含量(W/V)右美沙芬HBr0.133高果糖玉米糖漿45.000吐溫600.500吐溫800.500丙二醇9.000羧甲基纖維素鈉0.450聚環(huán)氧乙烷(分子量＝5,000,000)10.300山梨酸鉀0.10095％v/v乙醇5.000天然薄荷腦0.050檸檬酸鈉0.522無(wú)水檸檬酸0.338糖精鈉0.025阿斯巴滕0.200香精0.844TK-100.010WS-30.012FD&C紅#400.030純水，適量至100.0001是UnionCarbide的PolyoxWSRCoag將玉米糖漿倒入附有Lightnin攪拌器的每批物料容器。順次加入吐溫60、吐溫80、檸檬酸鈉、檸檬酸，并攪拌溶解。在另一容器中，將色素加入純水(約占最終每批物料量的0.5％)中。然后將該色素溶液加入第一物料容器。在另一容器中將包括天然薄荷腦在內(nèi)的香精加至乙醇中，將形成的混合物攪拌均勻后加入第一容器中。在另一容器中，邊攪拌邊在丙二醇中加入右美沙芬HBr、羧甲基纖維素鈉和PolyoxWSRCoag。將丙二醇混合物加入第一容器并攪拌至均勻。剩余的適量純水加入形成的混合物中并攪拌。該組合物在0.5至40每秒的剪切速度下測(cè)得的非牛頓型粘度將為650cPsn-1，粘著強(qiáng)度為1.07牛頓·秒，粘合性為4.8牛頓。產(chǎn)物的力阻抗是0.4，彈性系數(shù)1.20，粘彈性系數(shù)23。給需要治療咳嗽的病人服用10ml至20ml(2至4茶匙)。實(shí)施例IV混合以下成份制備用于緩解與咳嗽、感冒和流感相關(guān)的癥狀和疼痛的口服液體組合物成份％W/V右美沙芬HBr0.133愈創(chuàng)木酚甘油醚1.333偽麻黃堿HCl0.300(R，S)布洛芬1.000高果糖玉米糖漿45.000吐溫600.500吐溫800.500丙二醇9.000羧甲基纖維素鈉0.450聚環(huán)氧乙烷(分子量＝5,000,000)10.300山梨酸鉀0.10095％v/v乙醇5.000天然薄荷腦0.050檸檬酸鈉0.522無(wú)水檸檬酸0.338糖精鈉0.025阿斯巴滕0.200香精0.844TK-100.010WS-30.012FD&C紅#400.030純水，適量至100.0001是UnionCarbide的PolyoxWSRCoag將玉米糖漿倒入配有Lightnin攪拌器的每批物料容器中。順次加入吐溫60、吐溫80、檸檬酸鈉、檸檬酸，并攪拌溶解。在另一容器中，將色素加入純水(約占最終每批物料量的0.5％)。然后將該色素溶液加入第一物料容器中。在另一容器中將包括天然薄荷腦在內(nèi)的香精加至乙醇，將形成的混合物攪拌均勻后加入第一容器中。在另一容器中，邊攪拌邊在丙二醇中加入右美沙芬HBr、愈創(chuàng)木酚甘油醚，(S，R)布洛芬和PolyoxWSRCoag。將丙二醇混合物加入第一容器并攪拌至均勻。剩余的適量純水加入形成的混合物中并攪拌。該組合物在0.5至40每秒的剪切速度下測(cè)得的非牛頓型粘度將為360cPsn-1，粘著強(qiáng)度為1.80牛頓·秒，粘合性為5.3牛頓。產(chǎn)物的力阻抗是0.4，彈性系數(shù)1.45，粘彈性系數(shù)為14。給需要緩解咳嗽、感冒和流感癥狀的病人服用10ml至20ml(2至4茶匙)。實(shí)施例V混合以下成份制備用于緩解與咳嗽、感冒和流感相關(guān)的癥狀和疼痛的口服液體組合物成份％W/V右美沙芬HBr0.133愈創(chuàng)木酚甘油醚1.333S(+)-布洛芬1.000高果糖玉米糖漿45.000吐溫600.500吐溫800.500丙二醇9.000羧甲基纖維素鈉0.450聚丙烯酸聚合物10.300山梨酸鉀0.10095％v/v乙醇5.000天然薄荷腦0.050檸檬酸鈉0.522無(wú)水檸檬酸0.338糖精鈉0.025阿斯巴滕0.200ProsweetLiquid0.200西瓜香精0.020草莓香精0.520草莓香精0.104TK-100.010WS-30.012FD&C紅#400.030純水，適量至1001是BFGoodrichCorp.的Carbopol934P將玉米糖漿倒入附有Lightnin攪拌器的每批物料容器。順次加入吐溫60、吐溫80、檸檬酸鈉、檸檬酸，并攪拌溶解。在另一容器中，將色素加入純水(約占每批最終物料量的0.5％)中。然后將該色素溶液加入第一物料容器。在另一容器中將包括天然薄荷腦在內(nèi)的香精加入乙醇中，將形成的混合物攪拌均勻后加入第一容器中。在另一容器中，邊攪拌邊在丙二醇中加入右美沙芬HBr、愈創(chuàng)木酚甘油醚、(S)-布洛芬、羧甲基纖維素鈉和carbopol934P。將丙二醇混合物加入第一容器并攪拌至均勻。將混合物的pH調(diào)至6.0，然后將剩余的適量純水加入形成的混合物中并攪拌。該組合物在0.5至150每秒的剪切速度下測(cè)得的非牛頓型粘度為250cPsn-1，粘著強(qiáng)度為1.15牛頓·秒，粘合性為5.0牛頓。產(chǎn)物的力阻抗是0.4，彈性系數(shù)1.25，粘彈性系數(shù)6.50。給需要緩解咳嗽、感冒和流感癥狀的病人服用10ml至20ml(2至4茶匙)。實(shí)施例VI用于緩解與胃灼熱、腹瀉、消化不良、反胃和惡心等癥狀和不適的口服液體組合物成份％W/V漿狀堿式水楊酸鉍18.140甲基纖維素1.090硅酸鋁鎂0.990聚環(huán)氧乙烷(分子量＝4,000,000)10.300羧甲基纖維素鈉0.450水楊酸甲酯0.080水楊酸0.070糖精鈉0.060苯甲酸0.020山梨酸0.012D&C紅No.220.007D&C紅No.280.005適量純水至1001是UnionCarbide的PolyoxWSR301在一個(gè)附有Lightnin攪拌器的物料容器中將漿狀堿式水楊酸鉍、甲基纖維素和堿式水楊酸鎂懸浮在純水中。在另一容器中，將Polyox301、羧甲基纖維素鈉、水楊酸甲酯、糖精鈉、水楊酸、苯甲酸和山梨酸溶解在丙二醇和染料溶液中。將第二個(gè)容器中的混合物加至第一個(gè)物料容器的漿狀物中。調(diào)整混合物的體積并攪拌。該組合物在0.5至150每秒的剪切速度下測(cè)得的表觀粘度為500cPsn-1，粘著強(qiáng)度為1.30牛頓·秒，粘合性為5.00牛頓。組合物的力阻抗是0.40，彈性系數(shù)為1.09，粘彈性系數(shù)為10。給需要緩解由胃腸道癥狀引起的不適的病人服用10ml至20ml(2至4茶匙)。實(shí)施例VII混合以下成份生產(chǎn)用于治療咳嗽的口服咀嚼片成份％W/W吸附的右美沙芬HBr(10％)200mgPolyoxWSR110520mg麥芽糖糊精50mg結(jié)晶山梨醇1000mg硬脂酸鎂1mg色素及香精適量用10％w/w的麥芽糖糊精溶液將吸附的右美沙芬HBr和PolyoxWSR1105制成粒。將所得的顆粒在約45℃干燥過(guò)夜。將干燥的顆粒磨碎，與其余成份混合。將所得的粉狀混合物壓制成本領(lǐng)域常見(jiàn)的1.20g的片劑。給待治病人服用一片可緩解其咳嗽。在口中溶解后，該組合物在剪切速度為0.5至150每秒的表觀粘度為500cPsn-1。粘著強(qiáng)度為1.30牛頓·秒，粘合性為5.00牛頓。組合物的力阻抗為0.40，彈性系數(shù)為1.09，粘彈性系數(shù)為10。用治療劑量的氯苯達(dá)諾、噴托維林、卡拉美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、福因諾苯、它們藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物取代右美沙芬，可以獲得基本上相同的效果。實(shí)施例VIII混合以下成份生產(chǎn)用于治療咳嗽和咽喉痛的泡騰片成份％w/v吸附的右美沙芬HBr200mgPolyoxWSR30120mg無(wú)水檸檬酸(粒狀)1180mg碳酸氫鈉(粒狀)1700mg碳酸氫鈉(粉狀)175mg適量調(diào)味劑水30mg在一行星式拌和機(jī)中充分混合吸附的右美沙芬、polyoxWSR301、檸檬酸和碳酸氫鈉(粉狀)?？焖偌尤肴康乃瑪嚢柚列纬煽杉庸さ幕旌衔?。用擺動(dòng)制粒機(jī)，通過(guò)10篩造粒。將顆粒均勻鋪開(kāi)在襯紙的干燥盤上，在強(qiáng)制通風(fēng)的烘箱中在70℃干燥2小時(shí)。從烘箱中取出并冷卻后用16目篩再造粒。將顆粒加入轉(zhuǎn)鼓混合器中，加入碳酸氫鈉(粒狀)。充分混合。壓成1英寸、表面平坦、邊緣傾斜的片劑(約3.00g/片)。給咳嗽病人服用1片。在口中溶解后，該組合物在剪切速度為0.5至150每秒時(shí)表觀粘度為500cPsn-1。粘著強(qiáng)度為1.30牛頓·秒，粘合性為5.00牛頓。組合物的力阻抗為0.40，彈性系數(shù)為1.09，粘彈性系數(shù)為10。用治療劑量的氯苯達(dá)諾、噴托維林、卡拉美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、福米諾苯、它們藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物取代右美沙芬，可以獲得基本上相同的效果。權(quán)利要求1.一種含水的口服藥物粘膜粘著性賦形劑組合物，其特征在于，含有0.05至20％水溶性粘膜粘著性聚合物，其中所述的組合物具有0.5至10牛頓·秒的粘著強(qiáng)度(用剝離力測(cè)定)，粘合性為1.0至10牛頓，粘彈性系數(shù)為0.20至30達(dá)因/cm2，在1至10Hz頻率間測(cè)得的力阻抗為0.15至0.6。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物賦形劑組合物，其特征在于，還含有0.02％w/v至5％w/v羧甲基纖維素鈉，其中所述的粘膜粘著性聚合物選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羥丙基纖維素、羥乙基乙基纖維素和脫乙酰幾丁質(zhì)，最好，所述的粘膜粘著劑是分子量2000至10,000,000的聚環(huán)氧乙烷，且其含量為0.01至20％。3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的藥物賦形劑組合物，其特征在于，具有3至100cPs的牛頓型粘度。4.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的藥物賦形劑組合物，其特征在于，所述組合物在剪切速度為1至200每秒時(shí)具有100至3000cPsn-1的非牛頓型粘度。5.一種固體口服藥物粘膜粘著性賦形劑組合物，其特征在于，含有0.05至20％水溶性粘膜粘著性聚合物，聚合物選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羥基乙酯、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥乙基乙基纖維素和脫乙酰幾丁質(zhì)，和它們的混合物，最好，所述的粘膜粘著劑是分子量2000至10,000,000的聚環(huán)氧乙烷。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物賦形劑組合物，其特征在于，還含有一種或多種藥物有效成份，其中所述的藥物有效成份最好選自鎮(zhèn)痛劑，宜選自阿司匹林、撲熱息痛、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、卡洛芬、噻洛芬酸、環(huán)洛芬、酮洛芬、酮咯酸、依托度酸、消炎痛、舒林酸、非諾洛芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、萘丁美酮，它們藥學(xué)上可接受的鹽，它們的光學(xué)活性異構(gòu)體和它們的混合物；減充血?jiǎng)?，宜選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、苯福林、麻黃堿，它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物；祛痰劑，宜選自愈創(chuàng)木酚甘油醚、萜品醇、氯化銨、N-乙酰半胱氨酸和溴己胺、鴨嘴花堿、氨溴索、羧甲司坦、索布瑞醇，它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物；止咳劑，宜選自右美沙芬、氯苯達(dá)諾、噴托維林、卡拉美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、福米諾苯、苯酚，它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物；抗組胺藥，宜選自撲爾敏、溴苯那敏、右撲爾敏、右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、cuproheptadine、carbinoaxime、bromdiphem-hydramine、美吡拉敏、阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、ladoxine、loratidine、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奧沙米特、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀、特非那定、特非那定羧酸酯，它們藥學(xué)上可接受的鹽和混合物；胃腸道藥，宜選自阿托品、克利溴銨和雙環(huán)維林；包括氫氧化鋁、堿式水楊酸鉍、堿式檸檬酸鉍、二甲硅油、碳酸鈣和鎂加鋁在內(nèi)的抗酸藥，西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁，酚酞和casanthrol，地芬諾酯和洛哌丁胺，和它們的混合物。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物賦形劑組合物，其特征在于，還含有0.02％w/v至5％w/v羧甲基纖維素鈉。8.治療人或動(dòng)物咳嗽的方法，其特征在于，給予安全有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物。9.緩解人或動(dòng)物與咽喉炎相關(guān)的刺激、疼痛和不適的治療方法，其特征在于，給予安全有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物。全文摘要本發(fā)明揭示了一種口服的藥物賦形劑組合物，含有約0.05至約20％的水溶性粘膜粘著劑。文檔編號(hào)A61K9/08GK1143317SQ95191923公開(kāi)日1997年2月19日申請(qǐng)日期1995年2月23日優(yōu)先權(quán)日1994年3月3日發(fā)明者N·N·辛格,A·M·卡雷拉,R·L·史密斯申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司