氯化丙酰左卡尼汀凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種氯化丙酰左卡尼汀凍干劑及其制備方法，該凍干劑由氯化丙酰左卡尼汀和賦形劑按重量比1：0.85～2.19組成，其中凍干賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、海藻糖、聚乙二醇400、甘氨酸中的一種或多種。該凍干劑的制備過程包括配置藥液、調(diào)pH、除菌過濾、灌裝、冷凍干燥、壓塞。本發(fā)明的氯丙酰左卡尼汀凍干劑穩(wěn)定性、溶解度、復(fù)溶性良好。
【專利說明】氯化丙酰左卡尼汀凍干粉針劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種氯化丙酰左卡尼汀凍干劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]氯化丙酸左卡尼汀(prop1nyllevocarnitine hydrochloride, PLC)化學(xué)名:(R)-3-羧基-2-丙酰氧基-N，N, N-三甲基-1-丙胺鹽酸鹽，是人體內(nèi)自然存在的內(nèi)源性物質(zhì)，氯化丙酰左卡尼汀是左卡尼汀鹽酸鹽的酯化物，臨床上用于治療下肢動(dòng)脈病變和慢性心功能不全，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐受性。
[0003]氯化丙酰左卡尼汀的藥效表現(xiàn)在多個(gè)方面，包括改善受損心肌的物質(zhì)與能量代謝；通過刺激丙酮酸脫氫酶活性，提高能量底物的產(chǎn)生，提高葡萄糖的氧化利用能力，可作為自由基清除劑和活性氧的保護(hù)劑，保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化損傷，治療心血管疾病，如充血性心衰、心律不齊、外周血管病和急性缺血；氯化丙酰左卡尼汀對嚙齒動(dòng)物血管炎癥模型有抗炎活性。
[0004]氯化丙酰左卡尼汀已上市的劑型有片劑和凍干粉針劑。由于注射劑起效快，不受胃腸道環(huán)境的影響，實(shí)際治療過程中多采用凍干粉針劑。但由于氯化丙酰左卡尼汀具有一定的吸潮性，現(xiàn)有的凍干粉針劑在質(zhì)量控制方法還存在一些問題。
[0005]目前對氯化丙酰左卡尼汀的報(bào)道有:美國專利US4443475中記載了丙酰左卡尼汀的合成及在治療心律失常等疾病方面的應(yīng)用；ZL 200410035942.X記載了氯化丙酰左卡尼汀采用L-卡尼丁與丙酰氯的?；磻?yīng)以干燥丙酸為溶劑，在對甲苯磺酸催化條件下進(jìn)行，并記載了其檢測方法；ZL 200610092050.2記載了氯化丙酰左卡尼汀有關(guān)物質(zhì)和含量的檢測方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種氯化丙酰左卡尼汀凍干粉針劑，其具有更高的穩(wěn)定性。
[0007]本發(fā)明所述的氯化丙酰左卡尼汀凍干粉針劑由氯化丙酰左卡尼汀和賦形劑組成，其中氯化丙酰左卡尼汀與賦形劑的重量比為1:0.85?2.19。
[0008]本發(fā)明中依據(jù)所用賦形劑種類的不同，氯化丙酰左卡尼汀與賦形劑的重量比可以是1:1?2 ;
氯化丙酰左卡尼汀與賦形劑的重量比也可以是1:1?1.6 ;
本發(fā)明所述的凍干粉針劑中的賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、海藻糖、聚乙二醇400、甘氨酸中的一種或多種。
[0009]本發(fā)明所述的一種凍干粉針劑:含300份氯化丙酰左卡尼汀，50?150份聚乙二醇400，4?7份甘氨酸。
[0010]本發(fā)明所述的另一種凍干粉針劑:含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份乳糖，4?7份甘氨酸。
[0011]本發(fā)明所述的另一種凍干粉針劑:含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份海藻糖，4?7份甘氨酸。
[0012]本發(fā)明還提供一種氯化丙酰左卡尼汀凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟:
將賦形劑加入80%注射用水中，攪拌至完全溶解,其中可對該步驟中溶解用注射用水的量做土 15%的調(diào)整；
加入氯化丙酰左卡尼汀，攪拌至完全溶解；
調(diào)節(jié)ph為2.5?4.5 ;
補(bǔ)加注射用水至標(biāo)量；
0.5% (w/v)活性炭，攪拌15min,0.22 μ m濾膜過濾；
灌裝，冷凍干燥，壓塞，得氯化丙酰左卡尼汀凍干劑。
[0013]用0.lmol/L 鹽酸調(diào)節(jié) ph。
[0014]本發(fā)明冷凍干燥步驟的具體操作:
灌裝完畢后，放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)，開啟循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥，設(shè)定板層溫度為-40°C?_50°C，當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時(shí)，保溫2?4小時(shí)后；
將擱板溫度升至_30°C?_35°C，保溫2?3小時(shí)；
再將擱板溫度降至_40°C?_50°C，保溫2?4小時(shí)；
開啟真空泵，前箱壓力降至l^XKTmbar以下時(shí)，開啟電加熱，使導(dǎo)熱油升溫至板層溫度升至_15°C，在板層溫度_15°C保溫I?3小時(shí)；
板層溫度升至0°C，保溫14?16小時(shí)，直至等量藥中干燥層移至瓶底；
板層溫度升至5°C，保溫I?2小時(shí)，使產(chǎn)品水線充分干燥；
以每半小時(shí)5°C的速度使板層溫度升溫至40°C，保溫6?8小時(shí)；
關(guān)閉中隔閥，觀察前箱真空度變化速度，真空度保持I分鐘內(nèi)變化值應(yīng)小于2X 10 2mbar,即可真空壓塞。
[0015]開啟中隔閥，啟動(dòng)液壓壓塞，在視窗觀察，反復(fù)壓幾次，直至所有膠塞全部壓入瓶口，平整無跳塞，得成品。

【具體實(shí)施方式】
[0016]以下對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明并非僅限于以下實(shí)施例。
[0017]實(shí)施例一
原輔料名稱用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
聚乙二醇40015g
甘氨酸0.4g
將聚乙二醇400、甘氨酸加入到80%注射用水中，攪拌至完全溶解；
加入氯化丙酰左卡尼汀，攪拌至完全溶解；
調(diào)節(jié)ph為2.5?4.5 ;
補(bǔ)加注射用水至500ml ；
0.5% (w/v)活性炭，攪拌15min,0.22 μ m濾膜過濾； 灌裝5ml每瓶；
放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)，開啟循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥，設(shè)定板層溫度為_45°C，當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時(shí)，保溫4小時(shí)后；
將擱板溫度升至_35°C，保溫3小時(shí)；
再將擱板溫度降至-40°C，保溫4小時(shí)；
開啟真空泵，前箱壓力降至1.5X KT1Hibar以下時(shí)，開啟電加熱，使導(dǎo)熱油升溫至板層溫度升至_15°C，在板層溫度_15°C保溫3小時(shí)；
板層溫度升至0°C，保溫15小時(shí)，直至等量藥中干燥層移至瓶底；
板層溫度升至5°C，保溫2小時(shí)，使產(chǎn)品水線充分干燥；
以每半小時(shí)5°C的速度使板層溫度升溫至40°C，保溫7小時(shí)；
壓塞，得氯化丙酰左卡尼汀凍干劑。
[0018]實(shí)施例二
原輔料名稱用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
乳糖30g
甘氨酸0.4g
將乳糖、甘氨酸加入至400ml注射用水中，攪拌至完全溶解；
加入氯化丙酰左卡尼汀，攪拌至完全溶解；
調(diào)節(jié)ph為2.5?4.5 ;
補(bǔ)加注射用水至500ml ；
0.5% (w/v)活性炭，攪拌15min,0.22 μ m濾膜過濾；
灌裝5ml每瓶；
放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)，開啟循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥，設(shè)定板層溫度為-50°C，當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時(shí)，保溫2小時(shí)后；
將擱板溫度升至_30°C，保溫3小時(shí)；
再將擱板溫度降至-40°C，保溫2小時(shí)；
開啟真空泵，前箱壓力降至1.5X KT1Hibar以下時(shí)，開啟電加熱，使導(dǎo)熱油升溫至板層溫度升至_15°C，在板層溫度_15°C保溫I小時(shí)；
板層溫度升至0°C，保溫14小時(shí)，直至等量藥中干燥層移至瓶底；
板層溫度升至5°C，保溫I小時(shí)，使產(chǎn)品水線充分干燥；
以每半小時(shí)5°C的速度使板層溫度升溫至40°C，保溫6小時(shí)；
壓塞，得冷凍干燥得氯化丙酰左卡尼汀凍干劑。
[0019]實(shí)施例三
原輔料名稱用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
海藻糖40g
甘氨酸0.7g
配液及冷凍干燥的步驟與實(shí)施例一相同。
[0020]實(shí)施例四原輔料名稱用量
氯化丙酰左卡尼汀30g
甘露醇50g
聚乙二醇40012g
配液及冷凍干燥的步驟與實(shí)施例二相同。
[0021]實(shí)施例五
分別對實(shí)施例一至實(shí)施例四的外觀、PH、復(fù)溶性、含量、水分進(jìn)行考察，具體結(jié)果見表1。
[0022]表1:常規(guī)試驗(yàn)

【權(quán)利要求】
1.一種氯化丙酰左卡尼汀凍干劑，其特征在于該凍干劑由氯化丙酰左卡尼汀和賦形劑組成，其中氯化丙酰左卡尼汀與賦形劑的重量比為1:0.85?2.19。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干劑，其特征在于該凍干劑中氯化丙酰左卡尼汀與賦形劑的重量比為1:1?1.6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干劑，其特征在于該凍干劑中賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、海藻糖、聚乙二醇400、甘氨酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干劑，其特征在于該凍干劑含300份氯化丙酰左卡尼汀，50?150份聚乙二醇400，4?7份甘氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干劑，其特征在于該凍干劑含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份乳糖，4?7份甘氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干劑，其特征在于該凍干劑含300份氯化丙酰左卡尼汀，200?500份海藻糖，4?7份甘氨酸。
7.權(quán)利要求1或2所述的氯化丙酰左卡尼汀凍干粉的制備方法，該方法包括如下步驟: 將賦形劑加入80%注射用水中，攪拌至完全溶解； 加入氯化丙酰左卡尼汀，攪拌至完全溶解； 調(diào)節(jié)ph為2.5?4.5 ; 補(bǔ)加注射用水至標(biāo)量； 0.5% (w/v)活性炭，攪拌15min,0.22 μ m濾膜過濾； 灌裝，冷凍干燥，壓塞，得氯化丙酰左卡尼汀凍干劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于用0.lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)ph。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于冷凍干燥步驟: 灌裝完畢后，放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)，開啟循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥，設(shè)定板層溫度為-40°C?_50°C，當(dāng)制品溫度降至-40°C以下時(shí)，保溫2?4小時(shí)后； 將擱板溫度升至_30°C?_35°C，保溫2?3小時(shí)； 再將擱板溫度降至_40°C?_50°C，保溫2?4小時(shí)； 開啟真空泵，前箱壓力降至1.5X KT1Hibar以下時(shí)，開啟電加熱，使導(dǎo)熱油升溫至板層溫度升至_15°C，在板層溫度_15°C保溫I?3小時(shí)； 板層溫度升至0°C，保溫14?16小時(shí)，直至等量藥中干燥層移至瓶底； 板層溫度升至5°C，保溫I?2小時(shí)，使產(chǎn)品水線充分干燥； 以每半小時(shí)5°C的速度使板層溫度升溫至40°C，保溫6?8小時(shí)。
【文檔編號】A61K47/26GK104161728SQ201310182242
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月17日
【發(fā)明者】林曉潔, 顏克序, 張裴, 修勇 申請人:北京星昊醫(yī)藥股份有限公司