本申請要求2015年6月3日提交的美國臨時(shí)申請62/170,645，以及2016年3月24日提交的美國臨時(shí)申請62/313,092的優(yōu)先權(quán)。其全部內(nèi)容在此參考并入。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及一種藥品劑型以及生物活性劑、診斷劑、試劑、美容劑和農(nóng)業(yè)/殺蟲劑的可控釋放。

背景技術(shù)：

藥物必須制備成藥品劑型才能上市銷售使用。常規(guī)藥品劑型通常由藥物活性成分和非活性成分(賦形劑)以及其他不可重復(fù)使用的材料例如膠囊殼混合制成。藥品劑型分類包括液體藥品劑型(例如，溶液、糖漿、酏劑、混懸劑和乳劑)，固體藥品劑型(例如，片劑、膠囊、囊片和凝膠帽)，和半固體藥品劑型(例如，軟膏劑和栓劑)，其中，對于口服藥物的系統(tǒng)來說，固體藥品劑型最具優(yōu)勢。

片劑是最常用的固體藥品劑型，其在制造、包裝和運(yùn)輸上更具優(yōu)勢，并且更易于識別與吞服。在被施用到生物體后，片劑與身體相互作用以發(fā)揮藥效。藥物活性成分必須在片劑被吸收進(jìn)入血液循環(huán)之前釋放出來。藥物成分隨后通過體液和組織分散、或溶解在體內(nèi)。在這個(gè)藥物吸收、沉積、代謝和消除的過程中，藥品劑型在決定藥物釋放曲線以及生物利用度方面起著決定性作用。因此，研發(fā)一種可提供可控施藥系統(tǒng)的藥品劑型的需求一直存在，該系統(tǒng)可以提供血漿中所需的藥物水平，降低副作用，并且可以改善患者對藥劑的適應(yīng)性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

一方面，本公開提供了一種藥品劑型，其包括含有至少一個(gè)隔室的基體和被容納在所述隔室的藥物基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，所述藥物被可操作地固定在基體上。在一些實(shí)施方式中，所述藥物與基體分開并且可以在隔室中自由移動(dòng)。

在一些實(shí)施方式中，所述基體是從親水性聚合物、疏水性聚合物、可溶脹聚合物、非溶脹聚合物、多孔聚合物、非多孔聚合物、可溶蝕聚合物和非可溶蝕聚合物中選取的熱塑性材料。在一些實(shí)施方式中，所述可熱成型材料選自于聚乙烯基己內(nèi)酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共聚物80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，Kollicoat IR-聚乙烯醇共聚物60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)，聚甲基丙烯酸丁酯-聚2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2：1，聚甲基丙烯酸二甲氨基-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚三甲基乙基氯乙烯共聚物，聚丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚基丙烯酸共聚物7：3：1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2，聚甲基丙烯酸-聚丙烯酸乙酯共聚物1:1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，聚環(huán)氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素(HMPC)，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，聚丙交酯-聚乳酸共聚物(PLGA)，卡波姆，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己內(nèi)酯(PCL)，羥基丙基纖維素(HPC)、聚氧乙烯40氫化的蓖麻油、甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，泊洛沙姆，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，泊洛沙姆，氫化蓖麻油，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，巴西棕櫚蠟，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，醋酸丁酸纖維素(CAB)，膠體硅，氧化鈦，蔗糖，葡萄糖，聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)及它們的組合。

在一些實(shí)施方式中，隔室形狀可以是餅狀、圓錐狀、金字塔狀、圓柱狀、立方體狀、長方體狀、三角或多邊形棱狀、四面體狀或這些形狀的組合。

在一些實(shí)施方式中，所述第一藥物是以納米顆粒、微針或者是網(wǎng)狀形式存在。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)包括藥物活性成分(API)。在一些實(shí)施方式中，所述API可以是局部麻醉劑、睡眠調(diào)節(jié)藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥、抗阿茲海默病癥藥、鎮(zhèn)痛藥、治痛風(fēng)藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、利尿藥、治療肝病藥物、治療胰腺疾病藥物、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、治療胃腸疾病藥物、抗組胺藥、抗過敏藥、糖皮質(zhì)激素藥物、激素藥物、避孕藥、降血糖藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗生素、磺胺類藥物、喹諾酮類藥物以及其他合成抗菌藥，抗結(jié)核藥物，抗病毒藥物，抗腫瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)劑，化妝品活性劑或者中國傳統(tǒng)中藥。在一些實(shí)施方式中，所述API是為生物活性試劑，診斷試劑，用于科學(xué)研究的試劑，化妝品試劑，獸醫(yī)用藥或農(nóng)業(yè)/殺蟲試劑。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)進(jìn)一步包括賦形劑。在一些實(shí)施方式中，所述賦形劑是由水溶性材料、非水溶性材料制成，并且所述材料選自下組：可可脂、聚乙二醇(PEG)、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精、棉子糖、水蘇糖、低聚果糖和它們的組合糖類、凝膠類、纖維素類、聚酯類、聚環(huán)氧乙烷類、聚乙烯類、聚丙烯酸類或其組合組成的材料制成。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室有一個(gè)被塞子(plug)阻塞和/或封閉的孔洞(aperture)。在一些實(shí)施方式中，所述塞子是由多孔聚合物、可溶蝕聚合物、pH敏感聚合物或天然存在物質(zhì)例如蟲膠制成。在一些實(shí)施方式中，所述塞子是由選自水溶性聚合物，非水溶性聚合物，蠟類、糖類、凝膠類、纖維素類、聚酯類、聚環(huán)氧乙烷類、聚乙烯類、聚丙烯酸類或其組合組成的材料制成。

在一些實(shí)施方式中，藥品劑型包括位于所述第一隔室的氣體發(fā)生組分。在一些實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生組分選自下組：水溶性碳酸鹽，亞硫酸鹽，碳酸氫鹽，碳酸鈉，碳酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，碳酸鈣或它們的組合，當(dāng)接觸到胃液時(shí)會(huì)釋放二氧化碳或二氧化硫氣體。在一些實(shí)施方式中，所述氣體發(fā)生組分是碳酸氫鈉和有機(jī)酸(例如，檸檬酸和酒石酸等)的組合。

在另一方面，本公開提供了一種藥品劑型，該藥品劑型包括內(nèi)部至少含有一個(gè)第一隔室和一個(gè)第二隔室的基體。所述藥品劑型包括被容納在所述第一隔室的第一藥物基質(zhì)和被容納在所述第二隔室的第二藥物基質(zhì)。

在一些實(shí)施方式中，所述第一隔室和所述第二隔室相連。在一些實(shí)施方式中，所述第一隔室和所述第二隔室不相連。

在一些實(shí)施方式中，所述第一藥物基質(zhì)與所述第二藥物基質(zhì)相同。在一些實(shí)施方式中，所述第一藥物基質(zhì)與所述第二藥物基質(zhì)不同。

在一些實(shí)施方式中，所述第一隔室有一個(gè)被第一塞子阻塞的第一孔洞，所述第二隔室有一個(gè)被第二塞子阻塞的第二孔洞。在一些實(shí)施方式中，所述第一塞子比第二塞子的滲透率高。在一些實(shí)施方式中，所述第一塞子比第二塞子的溶蝕速率高。

在一些實(shí)施方式中，所述第一隔室被第一壁包圍，所述第二隔室被第二壁包圍。

在一些實(shí)施方式中，所述第一壁比所述第二壁厚。在一些實(shí)施方式中，所述第一壁比所述第二壁的滲透率高。在一些實(shí)施方式中，所述第一壁比所述第二壁的溶蝕性高。

另一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：堆疊在一起的兩層或更多層基體層，其中所述兩個(gè)或多個(gè)基體層中的至少一個(gè)分別含有至少一種藥物基質(zhì)。

在一些實(shí)施方式中，所述兩個(gè)或多個(gè)基體層能夠相互分離。

在一些實(shí)施方式中，所述兩個(gè)或多個(gè)基體層由至少一種熱塑性材料制成。

在一些實(shí)施方式中，所述兩個(gè)或多個(gè)基體層具有不同的厚度。

在一些實(shí)施方式中，所述兩個(gè)或多個(gè)基體層具有不同的溶蝕/溶解率。

在一些實(shí)施方式中，所述兩個(gè)或多個(gè)基體層被設(shè)置為所包含的至少一個(gè)藥物基質(zhì)在水溶液中基于預(yù)定的釋放曲線釋放。

在一些實(shí)施方式中，所述兩個(gè)或多個(gè)基體層包括包含第一藥物成分的第一基體層以及包含第二藥物成分的第二基體層，其中所述第二基體層相對于所述第一基體層被設(shè)置較外部，從而使得所述第二藥物成分先于所述第一藥物成分釋放。

另一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：基體，所述基體具有位于其內(nèi)部的隔室；以及藥物基質(zhì)，其被容納在所述隔室中。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)被固定地裝填在所述隔室中。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)被構(gòu)造為具有小于所述隔室的尺寸，從而能夠在所述隔室中移動(dòng)。

在一些實(shí)施方式中，所述基體是一體成型的。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)被封裝在具有針狀結(jié)構(gòu)的殼體中，并且所述殼體被容納在所述隔室中。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)由疏松的材料制成。

在一些實(shí)施方式中，所述疏松的藥物基質(zhì)與所述基體由相同的材料構(gòu)成，并且所述疏松的藥物基質(zhì)的密度小于所述基體的密度。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室是封閉的。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室被構(gòu)造為餅狀、金字塔狀、柱狀、錐狀、立方體狀、正方體狀、圓柱體狀、圓錐體、三角棱狀、多邊棱狀、四面體狀或者這些形狀的組合。

在一些實(shí)施方式中，所述基體具有與所述隔室對應(yīng)的開口，所述開口使得所述隔室中的藥物基質(zhì)露出。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室被構(gòu)造為具有從所述開口向內(nèi)漸增的溶解邊界的面積，以使得當(dāng)所述藥品劑型溶解時(shí)所述藥物基質(zhì)中的藥物活性成分以預(yù)定的釋放曲線釋放。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物活性成分的釋放速率是恒定的。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室被構(gòu)造為餅狀、金字塔狀、柱狀、錐狀、正方體狀、三角棱狀、多邊棱狀、四面體狀或者這些形狀的組合。

在一些實(shí)施方式中，所述基體具有與所述隔室對應(yīng)的孔洞，所述孔洞被塞子阻塞，以封閉所述隔室。

在一些實(shí)施方式中，所述塞子被構(gòu)造為在水溶液中的溶解時(shí)間長于所述基體的最短溶解時(shí)間，以使得所述藥物基質(zhì)中的藥物活性成分能夠在所述塞子溶解后經(jīng)由所述孔洞釋放出來。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室中容納有多個(gè)藥物基質(zhì)，其中所述多個(gè)藥物基質(zhì)中分別含有不同的藥物活性成分。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)被構(gòu)造為相鄰的柱狀結(jié)構(gòu)。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)隔室被構(gòu)造為相互隔開的柱狀空間。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)被構(gòu)造為疊層結(jié)構(gòu)。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室的內(nèi)側(cè)具有緩釋層，其用于隔離所述藥物基質(zhì)與所述基體，從而當(dāng)所述藥品劑型溶解時(shí)所述緩釋層能夠延緩所述藥物基質(zhì)中藥物活性成分的釋放。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室中含有氣體發(fā)生組分。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)由納米顆粒構(gòu)成。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室是中空的。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室的尺寸被構(gòu)造為使得所述藥品劑型的平均密度小于水的密度。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)被構(gòu)造為多孔結(jié)構(gòu)。

在一些實(shí)施方式中，所述基體由至少一種可熱成型材料制成。

又一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：基體，所述基體具有位于其內(nèi)部的多個(gè)隔室；以及多個(gè)藥物基質(zhì)，其被分別容納在所述多個(gè)隔室中。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)隔室中的每個(gè)隔室被構(gòu)造為柱狀結(jié)構(gòu)，并且不同的隔室相互隔開。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)中含有不同的藥物活性成分。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)具有不同的長度。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)具有不同的溶解邊界的面積。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)隔室中的至少部分隔室是封閉的。

在一些實(shí)施方式中，所述基體具有與所述多個(gè)隔室中的至少部分隔室對應(yīng)的開口，所述開口使得對應(yīng)的隔室中的藥物基質(zhì)露出。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室被構(gòu)造為具有從所述開口向內(nèi)漸增的溶解邊界的面積，以使得當(dāng)所述藥品劑型溶解時(shí)所述開口對應(yīng)的藥物基質(zhì)中的藥物活性成分以預(yù)定的釋放曲線釋放。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物活性成分的釋放速率是恒定的。

在一些實(shí)施方式中，所述隔室被構(gòu)造為餅狀、金字塔狀、柱狀、錐狀、正方體狀、三角棱狀、多邊棱狀、四面體狀或者這些形狀的組合。

在一些實(shí)施方式中，所述開口具有不同的面積。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)中含有不同的藥物活性成分。

在一些實(shí)施方式中，所述基體具有與所述隔室對應(yīng)的孔洞，所述孔洞被塞子阻塞，以封閉所述隔室。

在一些實(shí)施方式中，所述塞子被構(gòu)造為在水溶液中的溶解時(shí)間長于所述基體的最短溶解時(shí)間，以使得所述藥物基質(zhì)中的藥物活性成分能夠在所述塞子溶解后經(jīng)由所述孔洞釋放出來。

在一些實(shí)施方式中，不同的塞子被構(gòu)造為在水溶液中具有不同的溶解時(shí)間，以使得所述多個(gè)藥物基質(zhì)中的藥物活性成分在不同的時(shí)間釋放。

在一些實(shí)施方式中，不同的塞子具有不同的長度。

在一些實(shí)施方式中，不同的塞子具有不同的溶解速率。

在一些實(shí)施方式中，不同的空隙具有不同的溶解邊界的面積。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)隔室彼此相連。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)隔室相互隔開。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)由相同的基質(zhì)材料制成。

在一些實(shí)施方式中，所述基體的多個(gè)隔室被構(gòu)造為相互隔開的疊層結(jié)構(gòu)。

在一些實(shí)施方式中，所述藥物基質(zhì)由納米顆粒構(gòu)成，并且容納在多個(gè)相互隔開的隔室中。

在一些實(shí)施方式中，所述基體包括分別封閉所述多個(gè)隔室的多個(gè)隔室壁，并且所述多個(gè)隔室壁具有不同的厚度。

在一些實(shí)施方式中，所述基體由至少一種可熱成型材料制成。

再一方面，本公開提供了一種藥品劑型，包括：多個(gè)藥物基質(zhì)，其中每個(gè)藥物基質(zhì)分別由至少一種可熱成型材料制成，并且所述多個(gè)藥物基質(zhì)被連接在一起。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)含有不同的藥物活性成分。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)由相同的基質(zhì)材料制成。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)被構(gòu)造為柱狀結(jié)構(gòu)。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)具有扇形的截面。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)被疊放在一起。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)被構(gòu)造為疊層結(jié)構(gòu)。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)中的相鄰的藥物基質(zhì)含有不同的藥物活性成分。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)具有不同的厚度。

在一些實(shí)施方式中，所述多個(gè)藥物基質(zhì)中至少部分藥物基質(zhì)由納米顆粒構(gòu)成。

在一些實(shí)施方式中，位于疊層結(jié)構(gòu)的非最外側(cè)的一個(gè)或多個(gè)藥品基質(zhì)由納米顆粒構(gòu)成。

附圖說明

圖1A示出了一種含有藥物基質(zhì)的傳統(tǒng)藥品劑型；

圖1B示出了當(dāng)圖1A中的藥品劑型用藥后的釋放曲線；

圖1C用藥后的血藥濃度。

圖1D示出了一種可控釋放的藥品劑型的零級釋放曲線；

圖2A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的隔室以及被容納在隔室中的藥物基質(zhì)；

圖2B示出了圖2A所示的藥品劑型的API的釋放過程；

圖3示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的隔室，以及被容納在所述隔室中的另一種藥品劑型；

圖4A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的餅狀隔室；

圖4B示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的帶有不同尺寸開口的多個(gè)隔室；

圖4C示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部不同角度的隔室；

圖4D示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的有著不同半徑的隔室；

圖4E示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的多個(gè)隔室，并且隔室有著不同幾何形狀以調(diào)整API的釋放速率；

圖5示出了一種含有餅狀隔室的示例性藥品劑型的截面圖；

圖6示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的疊層結(jié)構(gòu)，且藥物基質(zhì)以納米顆粒的形式分散在疊層之間；

圖7示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體、位于基體內(nèi)部的隔室以及被容納在所述隔室中的微針形狀的藥物基質(zhì)；

圖8A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體、位于基體內(nèi)部的隔室以及被容納在所述隔室中的藥物基質(zhì)。所述藥物基質(zhì)構(gòu)造成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。所述基體由可在1-5分鐘內(nèi)溶解的材料制成，而所述藥物基質(zhì)可在數(shù)秒內(nèi)溶解；

圖8B示出了圖8A所示的藥品劑型對于API的快速釋放過程；

圖9示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的多個(gè)柱狀隔室；每一個(gè)隔室都容納有一種藥物基質(zhì)。隔室中藥物的釋放由隔室的數(shù)量和隔室尺寸所決定；

圖10A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的3個(gè)柱狀隔室。每一個(gè)隔室都容納有一種藥物基質(zhì)。每一種藥物基質(zhì)都有柱狀基底以阻塞每一個(gè)隔室的開口。每一個(gè)基底都有著不同的長度；

圖10B示出了一種示例性藥品劑型，其具有以疊層形式封裝的若干藥物基質(zhì)；每一個(gè)基質(zhì)都是同樣的API和具有不同溶解度的不同基底的混合物；

圖10C示出了圖10A和10B所示的藥品劑型的三種API的可控釋放過程；

圖10D示出了圖10A或10B所示的藥品劑型的API的零級釋放曲線；

圖11示出了用3D打印機(jī)制備針對病人的API藥劑的工作流程示意圖；

圖12A示出了一種含有兩種藥物基質(zhì)的示例性藥品劑型；

圖12B示出了圖12A所示的藥品劑型對兩種API的釋放過程；

圖13A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的三個(gè)隔室，每個(gè)隔室裝載有一種藥物基質(zhì)。每種藥物的釋放過程由塞子的溶解度所控制；

圖13B示出了圖13A所示的藥品劑型的三種API的釋放過程；

圖14A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的三個(gè)隔室，每個(gè)隔室裝載有一種藥物基質(zhì)；

圖14B示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的三個(gè)隔室，且三個(gè)隔室包含于一個(gè)大的機(jī)體中，每個(gè)隔室裝載有一種藥物基質(zhì)。每種藥物基質(zhì)都帶有API和基底構(gòu)成的混合物。

圖14C示出了如圖14A和圖14B所示的藥品劑型對3種不同API的同時(shí)釋放過程。

圖15A示出了一種含有兩種API的藥品劑型；

圖15B示出了一種如圖15A所示的藥品劑型對兩種API的可控釋放；

圖16A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的三個(gè)柱狀隔室；每一個(gè)隔室都裝載有一種藥物基質(zhì)；每一種藥物基質(zhì)都有柱狀基底以阻塞每個(gè)隔室的開口。每一個(gè)基底都有不同的溶解度；

圖16B示出了如圖16A所示的藥品劑型對三種API的可控釋放；

圖17A示出了一種示例性藥品劑型，其具有基體以及位于基體內(nèi)部的四個(gè)柱狀隔室。每一個(gè)隔室都裝載有一種藥物基質(zhì)；

圖17B示出了圖17A所示的藥品劑型對四種API的同時(shí)釋放曲線；

圖17C示出了圖17A所示的藥品劑型對四種API的連續(xù)釋放曲線；

圖18A示出了餅狀藥物形式的示意圖；

圖18B示出了圖18A中的藥品劑型對苯甲酸和PEG8000的釋放百分比曲線。

圖19A示出了含有兩個(gè)隔室的藥品劑型的透視圖；

圖19B示出了圖19A中的藥品劑型的截面圖；

圖19C示出了圖19A中的藥品劑型的示例性釋放曲線；

圖19D示出了圖19A中的藥品劑型的另一張示例性釋放曲線。

具體實(shí)施方式

在以上發(fā)明概述與詳細(xì)說明以及以下權(quán)利要求與附圖中，參考都是針對于發(fā)明的具體特征(包括方法步驟)。需要理解的是，本說明書中的發(fā)明的公開包括這些具體特征的所有可能組合。例如，當(dāng)本發(fā)明的一個(gè)具體方面或?qū)嵤┓绞交蛞豁?xiàng)具體權(quán)利要求公開了一個(gè)具體特征，在可能的范圍內(nèi)，該特征也可以和本發(fā)明的其余特征和實(shí)施方式，或者整個(gè)發(fā)明結(jié)合使用。

文中的“包括”以及其同義詞的使用意味著其它組分、成分、步驟等也是可選存在的。例如，一個(gè)“包括”組分A、B和C的物件可以由(即僅由)A、B和C組成，或者除了A、B和C還包含有更多其他組分。

當(dāng)參考是針對于一個(gè)包含有兩個(gè)或更多特定步驟的方法時(shí)，特定步驟可以以任意順序執(zhí)行或者同時(shí)執(zhí)行(除非上下文明確排除了該可能性)，并且該方法包括一個(gè)或多個(gè)其他步驟，這些步驟可以在任意特定步驟之前、之中或之后執(zhí)行(除非上下文明確排除了該可能性)。

當(dāng)涉及到一個(gè)數(shù)值范圍時(shí)，可以理解的是每一個(gè)中間值、到下限的單位的十分之一除非上下文明確地另有說明、在所述范圍上下限之間、以及在所述范圍中的任意其余指定值或中間值，都被包含在本公開之中，排除明確規(guī)定的所述范圍內(nèi)的限值。當(dāng)所述范圍包含一個(gè)或兩個(gè)限值，排除了任意一個(gè)或者兩個(gè)限值的范圍依然被包含在本公開之中。

“至少”后接數(shù)字表明一個(gè)以該數(shù)字為下限的范圍(根據(jù)定義的變量，該范圍可能有一個(gè)上限或者沒有上限)。例如，“至少1”表明1或者大于1?！爸炼唷焙蠼訑?shù)字表明一個(gè)以改數(shù)字為上限的范圍(根據(jù)定義的變量，該范圍可能以1或0為下限，或者沒有下限)。例如“至多4”表明4或者小于4，并且“至多40％”表明40％或者小于40％。在本公開中，當(dāng)一個(gè)范圍被定義為“(第一數(shù)字)到(第二數(shù)字)”或者“(第一數(shù)字)-(第二數(shù)字)”時(shí)，表明這個(gè)范圍的下限是第一數(shù)字，上限是第二數(shù)字。例如，2到10毫米表明一個(gè)范圍的下限是2毫米，上限是10毫米。

為了表述的簡潔，合適的時(shí)候，參考標(biāo)號在不同的附圖中被重復(fù)使用以表明對應(yīng)或者相似的元素。另外，本說明書提供了大量的具體細(xì)節(jié)以便于對在此描述的實(shí)施方式有透徹理解。然而，在此描述的實(shí)施方式也可以在缺少這些細(xì)節(jié)的情況下被實(shí)施。在其余情況下，方法、程序和組分并沒有被詳細(xì)披露，以避免模糊相關(guān)功能的描述。此外，本文中的描述不應(yīng)該被理解為是限制本文所述的實(shí)施方式的范圍。應(yīng)該理解的是，除非另有說明，本公開中闡述的實(shí)施方式的描述和表征并不是互相排斥的。

控制釋放的藥品劑型

如圖1A所示，傳統(tǒng)固體藥品劑型，例如扁平片劑是將藥物活性成分溶解進(jìn)或者嵌入基體中制成?，F(xiàn)有的傳統(tǒng)固體藥品劑型呈現(xiàn)一階藥物釋放曲線(圖1B)，其中血漿中的藥物水平在給藥后迅速增加，隨后又指數(shù)下降(圖1C)。該釋放特征的缺點(diǎn)是藥物水平降低而造成的治療功效的減弱，或者是高濃度藥物所產(chǎn)生的毒性。這種藥物釋放不利于血漿中藥物水平的平衡。本發(fā)明涉及一種可調(diào)整或可控制釋放的口服施藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)與傳統(tǒng)系統(tǒng)相比，具有增強(qiáng)病人適應(yīng)性、選擇性藥理作用、減少副作用和減少用藥頻率等優(yōu)點(diǎn)?？煽蒯尫叛娱L了給藥過程，并且可以維持治療期內(nèi)的血藥濃度。例如，呈現(xiàn)零級釋放曲線的施藥系統(tǒng)(圖1D)使得恒定劑量的藥品在一個(gè)延長周期內(nèi)被持續(xù)釋放，實(shí)現(xiàn)了均勻恒定的施藥過程。因此，抗生素遞送、高血壓治療、疼痛管理、抗抑郁遞送以及許多其他要求恒定血漿藥物水平的情況可能也需要零級釋放特征。

因此本公開提供了一種穩(wěn)定的口服固體藥品劑型。在一些實(shí)施方式中，藥品劑型包括基體、在基體內(nèi)部形成的至少一個(gè)隔室和裝載在隔室中的藥物基質(zhì)。藥品劑型被設(shè)計(jì)為可以使得藥物基質(zhì)中的藥物活性成分以可控形式釋放。

A.基體

這里所指的“基體”指的是包含有或者有藥物基質(zhì)嵌入的結(jié)構(gòu)。藥品劑型的基體可以是任意適于口服的尺寸或者形狀。在一些實(shí)施方式中，基體是直徑為2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm或12mm扁平圓形片劑。在一些實(shí)施方式中，基體是尺寸大約為a mm×b mm的橢圓形片劑，其中a的取值在5到15之間，b的取值在2到10之間。在一些實(shí)施方式中，基體是膠囊狀。

在一些實(shí)施方式中，基體是由親水聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚(環(huán)氧乙烷)(PEO))、疏水性聚合物(例如，乙基纖維素(EC))、可膨脹聚合物、非溶脹聚合物、多孔聚合物、非多孔聚合物、可溶蝕聚合物或非可溶蝕聚合物制成。

在一些實(shí)施方式中，藥品試劑具有單體基體。在一些實(shí)施方式中，基體有多個(gè)部件構(gòu)成，每個(gè)部件由相同或不同的材料制成。

在一些實(shí)施方式中，基體由熱塑性材料制成。此處的“熱塑性材料”指可以通過加熱或者壓力塑性的材料。在一些實(shí)施方式中，例如，熱塑性材料可以是親水性的凝膠材料，該材料通過擴(kuò)散釋放藥物基質(zhì)；或者是疏水材料，藥物基質(zhì)通過基體上的孔向外擴(kuò)散釋放。聚合物，特別是纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸樹脂可以被用作親水性熱塑性的材料。乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或它們的衍生物，如鹽，酰胺或酯，也可以用作熱塑性的材料。生理學(xué)上被認(rèn)可并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的疏水性材料，例如C12-C30脂肪酸和/或C12-C30脂肪醇和/或蠟或他們的混合物的單-或二甘油酯可以用作熱塑性的材料?；w也可能是由疏水性材料，如疏水性聚合物、蠟、脂肪、長鏈脂肪酸、脂肪醇或相應(yīng)的酯或醚或它們的混合物制成。

在一些實(shí)施方式中，所述可熱成型材料選自于聚乙烯基己內(nèi)酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共聚物80/20，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75，Kollicoat IR-聚乙烯醇共聚物60/40，聚乙烯醇(PVA或PV-OH)，聚乙酸乙烯酯酯(PVAc)，聚甲基丙烯酸丁酯-聚2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2：1，聚甲基丙烯酸二甲氨基-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚三甲基乙基氯乙烯共聚物，聚丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯-聚基丙烯酸共聚物7：3：1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2，聚甲基丙烯酸-聚丙烯酸乙酯共聚物1:1，聚甲基丙烯酸-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，聚環(huán)氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)，超支化聚酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素或羥丙甲纖維素(HMPC)，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，聚丙交酯-聚乳酸共聚物(PLGA)，卡波姆，聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯(PE)和聚己內(nèi)酯(PCL)，羥基丙基纖維素(HPC)、聚氧乙烯40氫化的蓖麻油、甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，泊洛沙姆，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，泊洛沙姆，氫化蓖麻油，硬脂酸棕櫚酸甘油酯，巴西棕櫚蠟，聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，醋酸丁酸纖維素(CAB)，膠體硅，氧化鈦，蔗糖，葡萄糖，聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)及它們的組合。

各種熱塑性材料的性質(zhì)和來源具體列在下文的表1中。

在一些實(shí)施例中，可熱成型的材料使藥品劑型可以通過添加劑方法制成，例如熔融沉積成型(FDM)。在一些實(shí)施例中，可以通過3D打印機(jī)擠壓熱成型材料制造藥品劑型。通常地，可熱成型材料在3D打印機(jī)中融化，然后被擠壓形成基體。在一些實(shí)施例中，合適的擠壓機(jī)包括但不限于，單個(gè)或者雙螺桿擠壓機(jī)，擠壓機(jī)溫度被設(shè)定在50℃到180℃之間和80℃到140℃之間。在一般情況下，擠壓過程可以在可熱成型材料的玻璃化轉(zhuǎn)變(Tg)溫度之上10℃到40℃之間進(jìn)行。一旦3D打印機(jī)到達(dá)合適溫度，可熱成型材料可以被沉積到立體打印表面。通過對3D打印機(jī)的打印工藝進(jìn)行編程可以實(shí)現(xiàn)對由可熱成型材料制成的基體和隔室的形狀和尺寸的控制。

在一些實(shí)施方式中，可以通過選擇基體材料來控制藥物基質(zhì)的釋放曲線。例如，由特定溶解度、滲透性或溶蝕性的材料制成的基體，在施藥后可以以預(yù)定方式打開隔室并以需要的速率釋放藥物基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，基體是由溶蝕的或可溶的物質(zhì)制成，而藥物活性成分(API)埋于或溶于基體?；钚运幬锍煞蛛S著基體的溶蝕或溶解而釋放。

藥物基質(zhì)或藥物活性成分的釋放還可以通過調(diào)整基體的厚度來控制。例如，形成隔室的基體由可溶物質(zhì)制成。通過調(diào)節(jié)包圍隔室的基體的壁可以控制隔室的開放從而控制藥物的釋放。例如，隔室的壁越厚，隔室的打開越遲，藥物的釋放越晚。

B.隔室

在某些實(shí)施方式中，在此公開的藥品劑型在基體中包含至少一個(gè)隔室。本文中的“隔室”指的是由基體標(biāo)志或隔開的空間、部分或房間。一個(gè)隔室既可以是封閉的也可以是開放的(即帶有孔洞)。一個(gè)隔室可以是便于裝載藥物基質(zhì)的任意幾何形狀。在一些實(shí)施方式中，隔室形狀可以是餅狀、金字塔狀、柱狀或圓錐狀。

在一些實(shí)施方式中，特殊設(shè)計(jì)的隔室形狀使得其可以以特定速率釋放藥物基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，隔室形狀可以是楔狀、三角棱狀、餅狀、金字塔狀、柱狀、立方體狀、橢圓形狀或圓錐狀。

在某些實(shí)施方式中，在藥品劑型中包含隔室可以增加在胃腸道中的停留。圖2A示出了示例性的藥品劑型，其具有形成隔室的基體，所述隔室中容納有藥物基質(zhì)。參考圖2A，藥品劑型100具有形成隔室102的基體101。藥物基質(zhì)103通過連接隔室102的內(nèi)壁被容納在隔室102中。隔室102可以為藥物劑型100提供浮力從而延長了它在胃或者液體環(huán)境或者酸性環(huán)境中的停留時(shí)間?；w材料的溶解度決定了藥品劑型的存在時(shí)間，并且可以據(jù)此實(shí)現(xiàn)如圖2B中所示的對API的持續(xù)釋放。

圖3示出了示例性的增加胃腸停留時(shí)間的藥品劑型。參考圖3，藥品劑型200的隔室202包括可以在其中自由移動(dòng)的第二藥品劑型203(例如，片劑)。藥品劑型在胃腸中的停留時(shí)間是有限的。漂浮系統(tǒng)使得該系統(tǒng)可以停留在胃中并在胃腸道上部不斷釋放藥物從而最大化小腸的吸收。

在一個(gè)實(shí)施例中，藥品劑型的隔室具有不同的幾何形狀。圖4A示出了一個(gè)示例性的藥品劑型，該藥品劑型的基體內(nèi)部含有餅狀隔室，該餅狀隔室的溶解邊界的面積由靠近藥品劑型外側(cè)面向內(nèi)逐漸增大，從而使得當(dāng)按照圖4A的方向從上向下看時(shí)，該餅狀隔室大體呈扇形。圖4B示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型的基體內(nèi)部含有具有不同開口尺寸的多個(gè)隔室，這些隔室大體呈棱臺狀。圖4C示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型的基體內(nèi)部含有不同角度的隔室。圖4D示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型的基體內(nèi)含有具有不同半徑的餅狀隔室。

隔室的形狀可以被用來控制藥品劑型的釋放曲線。例如，R.A.Lipper和W.I.Higuichi就描述了一種如圖5所示的可以實(shí)現(xiàn)零級釋放曲線的施加系統(tǒng)。圖5示出了具有餅狀隔室的施加系統(tǒng)的的截面圖。該隔室可以通過小的開口與外界連通。該隔室裝載有藥物基質(zhì)，并且藥物基質(zhì)在溶解后會(huì)通過小的開口向外界釋放API。藥物基質(zhì)的溶解率與藥物基質(zhì)的溶解邊界(該藥物基質(zhì)與隔室空間之間的界面)的面積正相關(guān)。在另一方面，API在環(huán)境中的溶解率與擴(kuò)散路徑長度λ負(fù)相關(guān)。因而，隨著藥物基質(zhì)的溶解，溶解邊界的面積增加，藥物基質(zhì)的溶解率也會(huì)增加。而另一方面，擴(kuò)散路徑長度也隨著藥物基質(zhì)溶解而增加。所以被釋放在隔室中的API需要被轉(zhuǎn)移更長的距離以擴(kuò)散到藥品劑型以外。假定該藥品劑型可以被設(shè)計(jì)為符合零級釋放動(dòng)力學(xué)(R.A.Lipper和W.I.Higuchi(1977)對擬零級藥物施加系統(tǒng)的理論行為的分析，藥品科學(xué)雜志66(2)：163-4；D.Brooke和R.J.Washkuhn(1977)零級藥物施加系統(tǒng)：理論與初級測試，藥品科學(xué)雜志66(2)159-162)。

C.藥物基質(zhì)

這里使用的藥物基質(zhì)指的是含有一種或多種活性成份的組合物，其中活性成份包括藥物活性成分(API)，化妝品試劑，生物試劑，診斷試劑和科學(xué)實(shí)驗(yàn)試劑。

在此使用的名詞“藥物活性成份(API)”是指在藥品中具有生物活性的成份。在一些實(shí)施方式中，API可以選自于下組：局部麻醉劑、抗癲癇藥和抗驚厥藥、抗阿爾茨海默氏病藥、鎮(zhèn)痛藥、治痛風(fēng)藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、利尿藥、治療肝臟疾病藥物、治療胰腺疾病藥物、抗組胺藥、抗過敏藥、糖皮質(zhì)激素藥物、性激素藥物和避孕藥物、降血糖藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗生素、磺胺類、喹諾酮類和其他合成抗菌藥、抗結(jié)核藥、抗病毒藥、抗腫瘤的藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、化妝品活性劑、中國傳統(tǒng)醫(yī)藥(TCM)和中國傳統(tǒng)醫(yī)藥提取物。

在一些實(shí)施例中，API可以選自下組：(R)-folitixorin、利多卡因、11-二-氘亞油酸乙酯、16-脫氫孕烯醇酮、17-β-雌二醇、2-亞氨基生物素、3,5-二碘甲狀腺酸、5-氟-2-脫氧胞苷、6-巰基嘌呤、依多曲肽、阿巴卡韋、鮑血藍(lán)蛋白、阿比特龍、阿坎酸、阿坎酸鈣、阿卡波糖、醋克立定、醋氯芬酸、關(guān)附甲素鹽酸、孟南、醋紐拉酸、對乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸、乙酰柱晶白霉素、乙酰左旋肉堿鹽酸鹽、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、阿昔莫司、阿扎司特、阿維A、阿地、阿地溴銨、阿考比芬、阿考替胺、阿伐斯汀、阿克他利、阿達(dá)帕林、阿德福韋酯、腺苷蛋氨酸、阿法替尼、阿戈美拉汀、愛地那非檸檬酸、瑞林醋酸、阿拉曲伐沙星甲磺酸、阿苯達(dá)唑、硫酸沙丁胺醇、阿卡他定、阿侖膦酸鈉、阿侖膦酸鈉水合物、阿侖膦酸、阿法骨化醇、阿法沙龍、阿芬太尼、阿夫唑嗪、阿利吉侖、阿利維A酸、尿囊素、阿利沙坦酯、脫細(xì)胞異體真皮、別孕烯醇酮、別嘌醇、阿莫曲坦、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、阿洛司瓊、阿爾法酮戊二酸、硫辛酸、α-環(huán)糊精穩(wěn)定蘿卜硫素、阿普唑侖、阿普唑侖透皮貼劑、前列地爾、前列地爾霜、六甲蜜胺、硫酸鋁、愛維莫潘、金剛烷胺、鹽酸金剛烷胺、安貝生坦、鹽酸氨溴索、苯丙胺、苯丙胺磺化二乙烯苯、阿米吡啶、阿米吡啶磷酸鹽、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酰、氨基乙酰丙酸、乙酰丙酸鹽酸鹽、氨基蝶呤、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、氨來呫諾、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、右旋樟腦磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、煙酸氨氯地平、乳清酸氨氯地平、乳酸銨、阿莫地喹、阿莫羅芬、安蘇龍、阿莫西林、阿莫西林水合物、安非他明、天門冬氨酸苯丙胺、硫酸苯丙胺、兩性霉素B、兩性霉素B膽固醇硫酸鹽、氨芐西林鈉、安吡昔康、氨力農(nóng)、氨柔比星、呱氨托美丁、阿拉格列汀、阿那格雷、阿拉莫林、阿那曲唑、安克洛、雄激素、穿心蓮內(nèi)酯、阿奈可他、阿尼芬凈、茴拉西坦、阿尼普酶、安羅替尼、安他唑啉、抗雄激素、抗瘤酮安妥沙星鹽酸、安卓奎諾爾、甲磺酸阿帕替尼、阿哌沙班、阿樸嗎啡、鹽酸阿撲嗎啡、阿普斯特、阿瑞吡坦、阿立他濱、阿雷地平、阿貝卡星、硫酸阿貝卡星、阿地肝素鈉、阿福特羅、阿加曲班、阿立哌唑、阿立哌唑月桂酯、阿莫達(dá)非尼、三氧化二砷、亞砷酸、蒿甲醚、青蒿醇、青蒿琥酯、阿塞那平、阿西馬多林、黃芪甲苷、阿那匹韋、阿扎那韋、硫酸阿扎那韋、阿替洛爾、托莫西汀、阿托伐他汀、阿托伐他汀鈣、阿托伐他汀鍶、阿托伐醌、阿曲生坦、阿托品、金諾芬、阿伐那非、阿維巴坦、阿維巴坦鈉、阿肽地爾、阿西替尼、阿扎胞苷、胞苷、阿扎司瓊、壬二酸、氮卓斯汀、鹽酸氮卓斯汀、阿折地平、阿齊沙坦、阿齊沙坦沙坦酯鉀、阿齊沙坦三甲基乙醇胺、阿齊利特、阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、氨曲南、氨曲南賴氨酸、阿茲夫定、巴氯芬、巴氟替尼、黃芩素、黃芩苷、BAK無拉坦前列素、巴洛沙星、巴柳氮、巴柳氮鈉、班布特羅、巴瑞克替尼、巴尼地平、巴多昔芬、丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松、貝多拉君、貝洛替康、貝那普利、苯環(huán)喹溴銨、苯達(dá)莫司汀、鹽酸苯達(dá)莫司汀、貝尼地平、芐絲肼、苯扎氯銨、芐硝唑、苯佐卡因、過氧化苯甲酰、鹽酸芐達(dá)明、貝他斯汀、貝他斯汀鈣二水合物、水楊酸貝他斯汀、貝拉康坦、貝前列素鈉、貝西沙星、貝西福韋、貝西吡啶、β-欖烯、倍他司汀、無水甜菜堿、倍他米松、倍他米松丙酸丁、倍他米松霜、二丙酸倍他米松、倍他米松摩絲、戊酸倍他米松、倍他米隆、倍他洛爾、鹽酸倍他洛爾、氨甲酰甲膽堿，烏拉膽堿、貝曲西班、貝伐單抗、蓓薩羅丁、苯扎貝特、比阿培南、比卡魯胺、雙環(huán)醇、培菲康、比拉斯汀、比馬前列素、沒食子酸鉍、依卡倍特、比索洛爾、富馬酸比索洛爾、必特螺旋霉素、博萊霉素、布南色林、鹽酸博安、波普瑞韋、硼替佐米、波生坦、波生坦水合物、波舒替尼、勃法克坦、布瑞哌唑、溴莫尼定、派立明、布立西坦、溴夫定、溴西泮、溴芬酸、溴芬酸鈉、溴隱亭、溴替唑侖、苔蘚抑素-1、布新洛爾、布拉地新、布地奈德、丁雙苯哌啶、丁咯地爾、布那唑嗪、布比卡因、鹽酸布比卡因、丁丙諾啡、鹽酸丁丙諾啡、安非他酮、鹽酸安非他酮、布利沙福、醋酸布舍瑞林、丁螺環(huán)酮、鹽酸丁螺環(huán)酮、白消安、布替萘芬、酒石酸布托啡諾、丁苯酞、卡巴他賽、卡麥角林、蘋果酸卡博替尼、卡屈沙星、咖啡因、枸櫞酸咖啡因、卡泊三醇、骨化三醇、醋酸鈣、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、聚卡波非鈣、卡爾法坦、鈣錳福地吡、甲磺酸卡莫司他、喜樹堿、卡格列凈、坎地沙坦、坎地沙坦酯、坎格雷洛、大麻、卡培他濱、辣椒素、卡托普利、卡馬西平、卡貝縮官素，卡比托辛、卡比多巴、卡比沙明、羧甲司坦、卡鉑、卡比多巴、卡菲偌米布、卡谷氨酸、卡利拉、卡莫司汀、卡替洛爾、鹽酸卡替洛爾、卡蘆莫南、卡維地洛、磷酸卡維地洛、卡泊芬凈、兒茶素、西地尼布、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢硫脒、頭孢唑林鈉五水合物、頭孢卡品、頭孢地尼、頭孢托侖匹酯、頭孢吡肟、鹽酸頭孢吡肟、頭孢他美酯鹽酸鹽、頭孢米諾、頭孢哌酮、頭孢哌酮鈉、頭孢噻利、頭孢噻肟、頭孢噻肟鈉、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢洛林酯、頭孢洛林、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢托羅酯、頭孢曲松、頭孢曲松鈉、頭孢呋辛、頭孢呋辛鈉、塞來昔布、西戈斯韋、塞利洛爾、頭孢菌素、色瑞替尼、硝酸鈰、西替利司他、西替利嗪、西曲酸酯、西維美林、鵝去氧膽酸、洗必泰、醋酸氯地孕酮、綠原酸、氯喹聯(lián)合、氯氧喹、撲爾敏、馬來酸氯苯那敏、氯苯那敏、氯噻酮、膽鈣化醇、膽酸、甘磷酸膽堿、膽堿非諾貝特、環(huán)索奈德、環(huán)吡酮胺、環(huán)孢素、西多福韋、西多塞平、西司他丁、西拉普利、西尼地平、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞、馬來酸桂哌齊特、西尼必利酒石酸、環(huán)丙貝特、環(huán)丙沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、苯磺順阿曲庫胺、順鉑、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭、胞二磷膽堿、瓜氨酸、克拉屈濱、克拉霉素、克拉維酸鉀、克拉維酸、克拉生坦、氯維地平、克拉夫定、克林霉素、鹽酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、氯碘羥喹、氯巴占、丙酸氯倍他索、氯膦酸、安妥明、氯法齊明、氯米帕明、鹽酸氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、鹽酸可樂定、氯吡格雷、氯吡格雷苯磺酸、硫酸氫氯吡格雷、氯吡格雷樟腦、氯吡格雷硫酸氫、氯吡格雷萘二磺酸鹽、樹脂酸氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、腺苷鈷胺、考比泰特、可待因、秋水仙堿、膽骨化醇、考來維侖、考來替蘭、考福新達(dá)普酸鹽、考佛塞爾棕櫚酸鹽、粘菌素鈉、考尼伐坦、結(jié)合雌激素、組氨酸銅、11-脫氧皮醇17α-乙烯丙酸、克立莫德鈉、克里唑蒂尼、色甘酸、色甘酸鈉、氰鈷胺、賽克乳酸、鹽酸環(huán)苯扎林、環(huán)磷酰胺、一水合環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、環(huán)丙孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、達(dá)比加群酯、達(dá)拉非尼、達(dá)卡他韋、達(dá)克替尼、達(dá)巴萬星、達(dá)塞曲匹、氨基吡啶、達(dá)福普丁、達(dá)肝素鈉、達(dá)那肝素鈉、達(dá)那唑、丹曲林鈉、達(dá)魯舍替、阿斯利康、阿斯利康丙二醇、達(dá)哌唑、達(dá)匹維林、達(dá)泊西汀、氨苯砜、達(dá)非那新、達(dá)蘆那韋、達(dá)薩布韋、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、拉羅司、去鐵酮、甲磺酸去鐵胺、地夫可特、德拉沙星、地依麥迪、拉普利、鹽酸地拉普利、地拉韋啶、德尼布林、去氧穿心蓮內(nèi)酯、硫酸皮膚素、地氟醚、鹽酸地昔帕明、氯雷他定、去氨加壓素、醋酸去氨加壓素、去氧孕烯、地奈德、去甲文拉法辛、氫溴酸右美沙芬、維替泊芬、氘化左旋多巴、氘化文拉法辛、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、棕櫚酸地塞米松、磷酸鈉地塞米松、右苯丙胺、地塞米諾、右旋糖酐鐵、右旋酮洛芬氨丁三醇、右旋蘭索拉唑、右旋美托咪啶、鹽酸右哌甲酯、右丙亞胺、索他洛爾、右旋蔗糖、硫酸右旋苯異丙胺、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、右丙氧芬、雙醋瑞因、鹽酸二乙酰嗎啡、環(huán)氧乳醇、地西泮、二氮嗪膽堿、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙氯非那胺、雙環(huán)鉑、地達(dá)諾、諾孕素、雙氟潑尼酯、地高辛、亞麻酸、雙氫麥角汀、二氫麥角胺、甲磺酸二氫麥角胺、地爾硫卓、鹽酸地爾硫卓、地美司鈉、富馬酸二甲酯、地來西坦、地諾前列酮、二苯基環(huán)丙烯酮、雙嘧達(dá)莫、焦磷酸鈉、妥布霉素、地舒芬通鈉、雙硫侖、蒽三酚、美沙酮、多卡巴胺、多烯紫杉醇、甘二醇、多非利特、多拉司瓊、度魯特韋、多潘立酮、苯磺酸索拉非尼、多奈哌齊、鹽酸多奈哌齊、多巴胺、多利培南、多佐胺、鹽酸多佐胺、多司馬酯、多庫氯銨、多沙唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸多塞平、度骨化醇、去氧氟尿苷、多索茶堿、阿霉素、鹽酸阿霉素、多西環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、琥珀酸多西拉敏、屈大麻酚、決奈達(dá)隆、屈螺酮、屈昔多巴、D-塔格糖、度洛西汀、鹽酸度洛西汀、度他雄胺、依巴斯汀、依柏康唑、依布硒啉、依卡倍特、硝酸異康唑、定依考匹泮、依達(dá)拉奉、依杜沙班、依法韋侖、艾氟康唑、依洛尼塞、鹽酸依福地平、乙胍侖鈉、二十碳五烯酸甘油酯、惡拉戈利、艾地骨化醇、伊利司莫鈉、依立曲坦、艾曲波帕、埃替格韋、釉基質(zhì)蛋白、依美斯汀、依帕列凈、恩利卡生、恩曲他濱、依那普利、馬來酸依那普利、恩氯米芬檸檬酸、他莫昔芬、葡萄糖酸依諾沙星、依諾肝素鈉、恩前列素、恩他卡朋、恩替卡韋、馬來酸恩替卡韋、恩替諾特、恩雜魯胺、依帕司他、乙哌立松、硫酸麻黃堿、鹽酸依匹斯汀、腎上腺素、表柔比星、鹽酸表柔比星、依吡替尼、依普利酮、依前列醇、愛普列特、伊羅地塞、依普沙坦、依鉑、厄多司坦、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼、厄他培南、紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素司丙酸鹽、艾司西酞普蘭、艾氯胺酮、鹽酸氯胺酮、醋酸艾司利卡西平、鹽酸艾司洛爾、埃索美拉唑、埃索美拉唑鎂、埃索美拉唑鍶、埃索美拉唑、雌四醇、雌二醇、醋酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、戊酸雌二醇、愛斯替、雌二醇、雌激素、右佐匹克隆、鹽酸乙胺丁醇、乙烷硒啉、炔雌醇、乙基富馬酸磷酸氫鈣、乙基富馬酸氫氧化鎂、乙基富馬酸氫鋅、乙炔雌二醇、依替膦酸、硫酸依替米星、依替唑侖、依托度酸、依托孕烯、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依托考昔、依曲韋林、異澤蘭黃素、依維莫司、依西美坦、艾塞那肽、依折麥布、法曲唑、氟骨三醇、泛昔洛韋、法莫替丁、氨吡啶、法羅培南、法索西坦、法舒地爾、鹽酸法舒地爾、甲磺酸法舒地爾、法匹拉韋、非巴氨酯、非布索坦、非氨酯、藥聯(lián)苯乙酸、聯(lián)苯乙酸氨丁三醇、非洛地平、鹽酸芬氟拉明、非諾貝特、非諾貝特酸、非諾多泮、非諾特羅、芬維A胺、芬太尼、枸櫞酸芬太尼、芬替康唑、檸檬酸鐵、麥芽酚鐵、富馬酸非索羅、非昔硝唑、非索非那定、纖維蛋白膠、纖維蛋白原、血纖維蛋白原基質(zhì)補(bǔ)丁、非達(dá)霉素、非馬沙坦、非那沙星、鹽酸非那沙星、非那雄胺、芬戈莫德、氟卡尼、氟羅沙星、氟班色林、氟氧頭孢、氟尿苷、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟馬西尼、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟尿嘧啶、氟西汀、鹽酸氟西汀、氟吡汀、氟比洛芬、氟比洛芬酯、氟比洛芬鈉、氟紅霉素、氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、氟曲馬唑、氟伐他汀、氟伏沙明、葉酸、亞葉酸、甲吡唑、磺達(dá)肝癸鈉、福美坦、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、呋咯地辛、夫沙那韋、福沙吡坦、膦氟康唑、磷霉素、磷霉素二鈉、磷霉素氨丁三醇、福辛普利、福辛普利鈉、膦胺霉素、磷苯妥英、磷丙泊酚、福莫司汀、夫羅曲坦、呋喹替尼、福多司坦、氟維司群、呋塞米、夫西地酸、加巴噴丁、加巴噴丁恩那卡比、甲磺酸加貝酯、釓布醇、釓弗塞胺、加蘭他敏、硝酸鎵、藤黃酸、加奈索酮、更昔洛韋、醋酸加尼瑞克、加雷沙星、加替沙星、甲磺酸加替沙星、吉非替尼、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、吉非貝齊、吉米沙星、染料木黃酮、慶大霉素、龍膽苦苷、吉哌隆、孕二烯酮、孕三烯酮、馬來酸噻嗎洛爾、吉莫斯特、人參皂苷、醋酸格拉替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克索、他替瑞林、他米巴羅汀、他莫昔芬、坦索羅辛、鹽酸坦洛新、坦度螺酮、坦螺旋霉素、他噴他多、他利那新、他司美瓊、他喹莫德、他扎羅汀、他唑巴坦、他唑巴坦鈉、替比培南酯、特考韋瑞、鳶尾苷元磺酸鈉、替地沙米、磷酸泰地唑胺、喃氟啶、替加色羅、替考拉寧、特拉匹韋、替拉替尼、替比夫定、泰利、替米沙坦、替莫普利、替莫卟吩、替莫泊芬、替莫唑胺、西羅莫司、特力利汀、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋天冬氨酸、富馬酸替諾福韋酯、替諾昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、鹽酸特比萘芬、特麥角脲、特立氟胺、特索芬辛、睪酮、十一酸睪酮、丁苯、丁卡、鹽酸丁卡因、鹽酸四環(huán)素、四硫鉬酸鹽、四氫唑林、四氫萘唑啉、沙利度胺、茶堿、鹽酸噻吩諾啡、噻替哌、凝血酶、凝血酶微囊、甲狀腺素、噻加賓、奈普汀、替勃龍、替卡格雷、噻氯匹定、替加環(huán)素、替魯膦酸二鈉、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、替硝唑、磺甲硝咪唑、亭扎肝素鈉、噻康唑、硫普羅寧、噻托溴銨、噻托溴銨一水合物、替培定、海苯酸替培啶、提培匹定、替吡法尼、替拉那韋、替拉扎明、替拉扎特、替羅非班、鹽酸替羅非班、奧卡西平、鹽酸替羅非班、替扎尼定、妥布霉素、托可索侖、維甲酸維E酯、維A生育醇酯、托法替尼、托格列凈、托卡朋、托利咪酮、托哌酮、托特羅定、酒石酸托特羅定、托伐普坦、托納博沙、托吡酯、托匹司他、拓?fù)涮婵?、鹽酸拓?fù)涮婵?、托拉塞米、托瑞米芬、托舍多特、妥舒沙星、托特母波帕格膽堿、曲貝替定、曲馬多、鹽酸曲馬多、曲美替尼、群多普利、氨甲環(huán)酸、曲尼司特、鹽酸川丁特羅、曲伏前列素、曲唑酮、海藻糖、曲格列汀琥珀酸鹽、蘇消安、曲前列環(huán)素、曲前列素乙醇胺、維甲酸、曲安奈德、三唑侖、三氯噻嗪、曲西立濱、三氯苯達(dá)唑、三氯卡班、鹽酸曲恩汀、三氟胸苷、三氟醋鉚酸、三庚酸甘油脂、曲洛司坦、曲美布汀3-硫代氨基甲酰-苯、甲苯磺酸曲美布汀、曲美孕酮、甲氧芐啶、三甲曲沙、三硝酸酯、三鉀二枸櫞酸鉍、托品酰胺、托烷司瓊、曲司氯銨、曲伐沙星、曲昔匹特、妥布特羅、泰樂地平、烏苯美司、泛癸利酮、烏地那非、優(yōu)地那非、烏司他丁、烏利司他、烏倍他索、尿嘧啶、烏拉地爾、三醋酸尿苷、尿多酸肽、熊去氧膽酸、熊果酸、伐昔洛韋、鹽酸伐昔洛韋、伐地考昔、纈更昔洛韋、丙戊酸、戊柔比星、纈沙坦、纈沙坦半五水合物磷酸三鈉、萬古霉素、鹽酸萬古霉素、凡德他尼、伐諾司林、鹽酸伐地那非、伐尼克蘭、維司曲格、維羅非尼、文拉法辛、鹽酸文拉法辛、維拉帕米、鹽酸維拉帕米、酚瑞凈、維那卡蘭、鹽酸維那卡蘭、維替泊芬、維司力農(nóng)、維斯納力酮、維納啉酮、維卡格雷、氨己烯酸、維蘭特羅、維拉佐酮、維格列汀、硫酸長春新堿、長春氟寧、長春瑞濱、長春西汀、維莫德吉、維生素E煙酸酯、維生素E、伏格列波糖、富馬酸沃諾拉贊、維拉帕莎、伏立康唑、伏立諾他、沃替西汀、氫溴酸沃替西汀、華法林、珍米洛非班、米洛非班、依米他韋、優(yōu)克那非、扎魯司特、扎西他濱、扎來普隆、扎托洛芬、扎那米韋、齊多夫定、疊氮胸苷、疊氮胸腺、齊留通、醋酸鋅、凈司他丁斯酯、齊拉西酮、佐芬普利鈣、左芬普利、唑來膦酸二鈉、唑來膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、佐替平、珠卡賽辛、珠氯噻醇。

在一些實(shí)施方式中，傳統(tǒng)中藥選自于黃蜀葵花、雞骨草、荷麻子、五力口皮、刺五加、刺五加浸裔、蕃草、牛膝、草烏葉、制草烏、草烏、附子、制川烏、川烏、藏菖蒲、石菖蒲、南沙參、姿羅子、蘄蛇、仙鶴草、棒皮、筋骨草、木通、預(yù)知子、合歡皮、合歡花、澤焊、蓮白、大蒜、韭菜子、蘆薈、草豆蔑、髙良姜、益智、白硏、豆蔑、砂仁、白茲、穿心蓮、穿心蓮內(nèi)酯、知母、兩頭尖、白芷、獨(dú)活、當(dāng)歸、八角菌香、羅布麻葉、沉香、瓦楞子、牛蒂子、朱砂根、矮地茶、大腹皮、焦模鄉(xiāng)、模柳、膽南星、制天南星、天南星、馬究鈴、天仙藤、苦杏仁、紫草、青嵩、艾葉、茵陳、細(xì)辛、北豆根提取物、阿肢、天冬、九香蟲、紫苑、沙苑子、炙黃苗、黃苗、白術(shù)、蒼術(shù)、木香、積實(shí)、積殼、竹前、天竺黃、南板藍(lán)根、射干、顛前浸膏、顛前流浸裔、顛前草、冬瓜皮、安息香、三顆針、巖白菜、巖白菜素、拳參、白及、土貝母、僵香、冰片(合成龍腦)、天然冰片(右旋龍腦)、人工牛黃、體外培育牛黃、牛黃、燈盡花素、堵實(shí)子、鴉膽子、水牛角、密蒙花、膽穌、金錢白花蛇、柴胡、爐甘石、廣東紫珠、紫珠葉、大葉紫珠、輕粉、凌霄花、青果、刀豆、火麻仁、辣椒、南鶴風(fēng)、鶴風(fēng)、紅花、丁香、母丁香、決明子、蓖麻油、兒茶、雞冠花、青箱子、積雪草總苦、積雪草、鶴不食草、蟲白賭、蜂措、鹿角霜、鹿鸞、鹿角、鹿角膠、木瓜、明黨參、西青果、河子、白屈菜、當(dāng)歸流浸膏、青碌石、廣率、菊花、野菊花、川彎、狗脊、蜂脫、菊宦、升麻、朱砂、肉桂、桂枝、肉桂油、小莉、大莉炭、大莉、亞乎奴(錫生藤)、肉灰蓉、橘紅、香橡、化橘紅、青皮、陳皮、橘核、佛手、川木通、威靈仙、斷血流、蛇床子、黨參、薏仁、甲鳥跖草、金龍膽草、黃連、冬蟲夏草、云芝、山萊萸、苦地丁、夏天無、延胡索(元胡)、山植葉、山楂.、,山慈菇、血余炭、西紅花、巴豆、巴豆霜、仙茅、姜黃、郁金、莪術(shù)、英絲子、川牛膝、環(huán)維黃楊星、白薇、徐長卿、白前、鎖陽、香附、滿山紅油、降香、洋金花、石斜、鐵皮石斜、葶藶子、廣金錢草、麗麥、常山、白鮮皮、黃山藥、粉革蘇、穿山龍、山藥、綿革蘇、續(xù)斷、血竭、骨碎補(bǔ)、綿馬貫眾炭、綿馬貫眾、禹州漏蘆、墨旱蓮、植藤子、紅花龍膽、麻黃、麻黃根、淫羊藿、巫山淫羊藿、木賊、燈盡細(xì)辛(燈盡花)、批把葉、谷精草、老鶴草、丁公藤、桉油、杜仲、杜仲葉、吳萊黃、佩蘭、野馬追、狼毒、飛揚(yáng)草、地錦草、京大戟、千金子霜、千金子、土整蟲(廑蟲)、突實(shí)、金蕎麥、款冬花、阿魏、黃藤、黃藤素、紫石英、小茵香、連翅、秦皮、川貝母、湖北貝母、伊貝母、浙貝母、平貝母、紅豆蔑、五倍子、雞內(nèi)金、靈芝、茵陳提取物、焦扼子、扼子、天麻、蛤斷、藍(lán)布正、小駁骨、芫花、秦充、龍膽、姜流浸裔、銀杏葉、銀杏葉提取物、白果、人參葉、紅參、人參、腫節(jié)風(fēng)浸膏、連錢草、豬牙阜、大阜角、阜角刺、北沙參、炙甘草、甘草、木棉花、石榴皮、石裔、鍛石裔、赭石、石決明、大青鹽、赤石月旨、山植葉提取物、灸紅苗、紅苗、木芙蓉葉、海馬、沙棘、艘、千年健、麥芽、魚腫草、紅粉、天仙子、貫葉金絲桃、四季青、枸骨葉、救必應(yīng)、地楓皮、急性子、白茅根、青黛、旋覆花、金沸草、土木香、川射干、大青葉、板藍(lán)根、核桃仁、大率、燈心草、漠雞血藤、山棄、柿蒂、甘遂、紅大戟、地膚子、白扁豆、臭靈丹草、洪連、昆布、獨(dú)一味、馬勃、憲蔚子、益母草、益母草流浸裔、甘草浸膏、甘草流浸育、藁本、女貞子、百合、禹余糧、烏藥、亞麻子、路路通、執(zhí)香脂、山麥冬、落枝核、革澄前、半邊蓮、龍眼肉、山銀花、忍冬藤、金銀花、淡竹葉、絲瓜絡(luò)、地骨皮、枸祀子、澤蘭、伸筋草、海金沙、金錢草、石吊蘭、/-艾片(左旋龍腦)、/-薄荷腦、磁石、辛夷、厚樸、厚樸花、功勞木、冬葵果、穿山甲、桑擦銷、珍珠、珍珠母、通關(guān)藤、蜂蜜、阜鞏(綠帆)、苦楝皮、甜瓜子、北豆根、薄荷、,蛤殼、金礞石、布澄葉、西瓜霜、木鱉子、桑白皮、桑葉、?？啊⑸Ｖ?、巴戟天、應(yīng)香、香薷、牡丹皮、梅花、烏梅、九里香、斑蜜、肉豆蔑、沒藥、甘松、玄明粉、芒硝、荷葉、蓮子心、蓮房、親節(jié)、蓮子、蓮須、黑種草子、三七、三七總阜苷、三七三醇堪苷、弟活、丁香羅勒油、乳香、雷丸、花蕊石、麥冬、瓦松、木蝴蝶、稻芽、紫萁貫眾、牡蠣、白茍、赤茍、竹節(jié)參、珠子參、西洋參、粟殼、重樓、廣藿香油、高山辣根菜、薄荷素油、紫蘇梗、紫蘇葉、紫蘇子、香加皮、桃枝、桃仁、紫花前胡、前胡、牽牛子、關(guān)黃柏、黃柏、地龍、蘆根、余甘子、錦燈籠、華山參、商陸、苦木、苦玄參、胡黃連、清半夏、姜半夏、法半夏、半夏、油松節(jié)、松花粉、胡椒、海風(fēng)藤、蓽菱、車前草、車前子、側(cè)柏葉、柏子仁、結(jié)梗、廣藿香、遠(yuǎn)志流浸膏、瓜子金、遠(yuǎn)志、玉竹、黃精、篇蓄、虎杖、首烏藤、制何首烏、何首烏、水紅花子、杠板歸、寥大青葉、豬等、茯苓、獲茶皮、馬齒覓、委陵菜、翻白草、水牛角濃縮粉、義仁、蜂膠、夏枯草、郁李仁、金鐵鎖、土荊皮、太子參、補(bǔ)骨月旨、翼首草、葛根、粉葛、白頭翁、@然銅、鹿銜草、石韋、使君子、冬凌草、哈螺油、貓爪草、萊藤子、雄黃、熟地黃、地黃、漏蘆、大黃、紅景天、滿山紅、鬧羊花、大黃浸裔、大黃流浸膏、菌麻子、月季花、金樓子、玫瑰花、覆盆子、菌草、玲羊角、丹參總酣酸提取物、丹參、地愉、檀香、防風(fēng)、蘇木、月中節(jié)風(fēng)、海藻、大血藤、龍脷葉、三白草、天山雪蓮、五昧子、南五味子、荊芥炭、荊芥、荊芥穗炭、荊芥穗、候松、全蝎、玄參、黃等提取物、半枝蓮、黃等、垂盆草、卷柏、天奏子、千里光、番渾葉、海螵蛸、蛇蟻、麻油、黑芝麻、谷芽、稀簽草、水飛莉、芥子、青風(fēng)藤、小葉蓮、北劉寄奴、羅漢果、轅葜、土獲等、大豆黃卷、黑豆、淡豆鼓、一枝黃花、苦參、槐花、槐角、山豆根、三棱、雞血藤、香果脂、浮萍、小通草、鐘乳石、八角茵香油、野木瓜、銀柴胡、百部、防己、胖大海、馬錢子粉、馬錢子、蘇合香、豬膽粉、硫黃、當(dāng)藥、青葉膽、海龍、暴馬子皮、滑石粉、滑石、西河柳、丹參酮提取物、蒲公英、桑寄生、-茶油、毛訶子、龜甲膠、龜甲、通草、薪寞、浙貝流浸脅、金果攬、人參莖葉總皂苷、川楝子、椎子、人參總阜苷、干漆、絡(luò)石藤、棕櫚、蔡藜、瓜蔞、瓜萎皮、天花粉、炒瓜萎子、瓜萎子、胡蘆巴、整甲、草果、松節(jié)油、山香圓葉、蒲黃、白附子、鉤藤、王不留行、細(xì)蛛香、馬鞭草、蜂房、赤小豆、紫花地丁、樹寄生、牡荊油、蔓荊子、牡荊葉、川木香、連翅提取物、片姜黃、蒼耳子、花椒、兩面針、烏梢蛇、栽術(shù)油、炮姜、生姜、干姜、酸害仁等。

在一些實(shí)施方式中，藥物基質(zhì)還進(jìn)一步包括介質(zhì)。介質(zhì)可以與API相關(guān)聯(lián)，例如，基底可以與API有物理接觸。在一些實(shí)施方式中，API可以被嵌入基底。在一些實(shí)施方式中，API可以被分散在基底中。

在一些實(shí)施方式中，介質(zhì)包括了水溶性賦形劑。水溶性賦形劑選自于下組：可可脂，聚乙二醇(PEG)、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、xyloselactose、麥芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精、棉子糖、水蘇糖、低聚果糖或者是它們的組合。在一些實(shí)施方式中，基底還包括增塑劑。

在某些實(shí)施方式中，介質(zhì)具有比API高的溶蝕/溶解率。

藥物基質(zhì)可以以任意合適形狀或尺寸被裝載入隔室中。

在一些實(shí)施方式中，藥物基質(zhì)可操作性地于隔室通過共價(jià)鍵、非共價(jià)鍵或連接體相連。因此，藥物基質(zhì)和基體可以分別制備后通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵相連。在一些實(shí)施方式中，藥品劑型通過3D打印的方法一次性產(chǎn)生藥物基質(zhì)和基體。

在一些實(shí)施方式中，藥物基質(zhì)被塑造成壓成片劑、橢圓片劑、丸劑或者膠囊。在一些實(shí)施方式中，藥物基質(zhì)形狀和隔室形狀一致。例如，當(dāng)隔室形狀是餅狀，藥物基質(zhì)形狀也是餅狀以填充滿該隔室。

在一些實(shí)施方式中，如圖6所示，藥物基質(zhì)以納米顆粒的形式存在。藥物基質(zhì)與溶有API或是分散有API的溶液相混合。在隨后3D打印藥品劑型的過程中，溶液被霧化/噴射在打印層之上。含有藥物基質(zhì)的溶液一旦被晾干，藥物基質(zhì)就被分散在藥品劑型之中了。納米顆粒有著較大的表面積，因而會(huì)有更高的溶解率。

納米顆粒尺寸在1nm到900nm之間(優(yōu)選100-800nm、100-700nm、100-600nm、100-500nm、100-400nm、100-300nm、100-200nm、1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm的尺寸)。納米顆粒的尺寸可以通過選擇合適的合成方法和/或系統(tǒng)來控制。為了獲得在希望尺寸范圍內(nèi)的納米顆粒，可以適當(dāng)?shù)乜刂苹蚋淖兒铣蓷l件以提供，例如，需要的溶液濃度或者需要的空腔范圍(詳細(xì)評論可見：Vincenzo Liveri，微觀非均相體系中納米顆粒的可控合成，Springer,2006)。

如圖7所示，在一些實(shí)施方式中，藥物基質(zhì)可以以微針形式存在。微針形式的藥物基質(zhì)通常被封裝具有針狀結(jié)構(gòu)的殼體中。在3D打印藥品劑型的過程中，微針也可以和藥品劑型一起打印，也可以被嵌入到藥品劑型中。微針可以由糖類、PLGA聚合物、API或者它們的組合構(gòu)成。在向腸胃外或腸施藥時(shí)，微針可以幫助API進(jìn)入患者的循環(huán)系統(tǒng)。

在一些實(shí)施方式中，藥物基質(zhì)可以構(gòu)造成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)。如圖8A所示，一種藥品劑型的藥物基質(zhì)被裝載在基體內(nèi)部的隔室中。藥物基質(zhì)的基底構(gòu)造成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，其例如由疏松的材料制成，疏松的藥物基質(zhì)的密度通常小于基體的密度。片劑的框架結(jié)構(gòu)由可在1-10分鐘內(nèi)溶解的材料制成，基底可在2-60秒內(nèi)溶解，優(yōu)選在2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60秒內(nèi)溶解的基底。如圖8B所示，藥品劑型被施加之后，可以在幾秒內(nèi)釋放出API。

藥物基質(zhì)含量可以通過使用添加劑方法制作，例如熔融沉積成型(FDM)方法。在一些實(shí)施方式中，可以通過3D打印將API和賦形劑的混合物擠壓制成藥物基質(zhì)。在擠壓之前，將API融化并和融化的基底均勻混合?？商娲兀跀D壓之前，固體形式的API(例如粉末)也可以和融化的基底混合或者分散在基底之中。通常來說，擠壓過程在基底玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之上10到40℃之間并且接近API的熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。一旦3D打印機(jī)達(dá)到了合適溫度，基底就會(huì)被沉積到立體印刷表面。通過對3D打印過程進(jìn)行編程可以控制藥物基質(zhì)的形狀和大小。在一些實(shí)施方式中，可以在同一工藝中既制造藥物基質(zhì)又制造基體。在一些實(shí)施方式中，先制造藥物基質(zhì)再制造基體，并且在基體的制造過程之中或之后將藥物基質(zhì)裝載入隔室。

在一些實(shí)施方式中，當(dāng)藥物基質(zhì)被裝載入隔室的時(shí)候，藥物基質(zhì)與基體相連，例如，藥物基質(zhì)被嵌入或者被固定在基體中。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)藥物基質(zhì)裝入隔室的時(shí)候，藥物基質(zhì)可以與基體分離。

D.可控釋放

本公開的藥品劑型在口服之后有著不同的釋放過程。在一些實(shí)施方式中，藥品劑型有著恒定釋放、脈沖釋放、延遲釋放或者非線性釋放曲線。在一些實(shí)施方式中，藥品劑型具有零級釋放動(dòng)力學(xué)。

在本公開中，藥品的釋放是在水溶液中測量的。水溶液包括胃液、腸液、體液以及含無機(jī)或有機(jī)化合物的水溶液。水溶液也包括水。

對于特定的藥物治療領(lǐng)域，一個(gè)合適的釋放曲線會(huì)帶來許多益處。例如，脈沖釋放曲線實(shí)現(xiàn)了可控吸收從而減少峰值水平/槽水平的比例，并實(shí)現(xiàn)了向胃腸道內(nèi)特定區(qū)域定向釋放藥物基質(zhì)以及與饋送狀態(tài)無關(guān)的吸收過程，因此該曲線可以用來改進(jìn)偏差，減少副作用并且提高患者的適應(yīng)性，這些特征對于治療ADHD疾病是十分必要的。又例如，負(fù)荷劑量后接維持劑量對于治療慢性疾病，如高血壓和糖尿病可能具有優(yōu)勢。

上文已經(jīng)討論了利用本公開中的藥品劑型控制釋放曲線的幾種機(jī)制。例如，通過調(diào)整被持續(xù)溶蝕的基體的暴露面積，基體中嵌入的藥物基質(zhì)可以長期提供恒定量的藥物。另外，API的釋放曲線速率可以通過隔室開口的尺寸和/或隔室的幾何形狀來控制。

在一些實(shí)施例中，釋放曲線可以通過設(shè)計(jì)一個(gè)帶有被塞子封閉或阻塞的孔洞的隔室來控制。塞子是由水溶性、多孔或可溶蝕材料或pH敏感材料或疏水性材料等當(dāng)藥品劑型經(jīng)過胃腸道會(huì)受到溶解、降解、結(jié)構(gòu)變異的材料制成。當(dāng)藥品劑型被施加到一個(gè)對象時(shí)，塞子會(huì)被融化、滲透或者溶蝕，因而隔室中的藥物基質(zhì)就會(huì)被釋放出來。通過選擇具有合適溶解度、滲透度和可溶蝕度的塞子水溶性材料可以控制藥物基質(zhì)的釋放曲線速率?？商娲兀瑢τ谟糜谧枞羰疑系目锥吹娜?，可以通過使用合適形狀和/或尺寸的塞子(例如，合適長度的柱狀)來控制藥物基質(zhì)API的釋放曲線速率。該釋放曲線也可以通過不同數(shù)量的隔室來控制。圖9示出了一種示例性劑型，其基體內(nèi)部含有多個(gè)柱狀隔室分布在藥品劑型的兩側(cè)。每一個(gè)隔室都容納有藥物基質(zhì)。每一個(gè)隔室都有一個(gè)柱狀塞子阻塞的孔洞。這些塞子有著不同的溶解度。取決于塞子的尺寸、形狀和溶解度，API的釋放可以是持續(xù)的、連續(xù)的、同時(shí)的、依次的或者脈沖性的。

圖10A示出了一種具有依次釋放曲線的示例性藥品劑型。參照圖10A，該藥品劑型700的基體701內(nèi)含有三個(gè)柱狀隔室702-704。每一個(gè)隔室都裝載有含有同樣API的藥物基質(zhì)。每一個(gè)隔室都有被棍狀塞子705-707阻塞的孔洞。這些塞子由同樣材料制成但是的長度互不相同，因此溶解塞子以打開隔室釋放藥物基質(zhì)所需的時(shí)間也不同。如圖10C所示，最短的塞子首先溶解并從第一隔室中釋放出API。當(dāng)?shù)谝桓羰抑械腁PI完全被釋放之后，中等長度的塞子溶解并從第二隔室中釋放出API。當(dāng)?shù)诙羰抑械腁PI完全被釋放之后，第三塞子溶解以從第三隔室中釋放API。因此，當(dāng)?shù)谝桓羰抑械乃幬锘|(zhì)被釋放之后，血漿藥物水平達(dá)到第一個(gè)峰值。當(dāng)從第一隔室中釋放的API開始被消耗了，血漿藥物水平開始下降(見圖10D)。在血漿藥物水平降到關(guān)鍵水平(一條平行線，在該線之下藥物無效)之前，第二隔室中的API被釋放，于是血漿藥物水平又一次增加。當(dāng)?shù)诙羰抑嗅尫诺腁PI達(dá)到第二峰值并開始被消耗時(shí)，第三隔室的塞子溶解以打開隔室。因此，血漿API水平可以被長時(shí)間維持在關(guān)鍵水平之上，這對于特定疾病的治療很有益處。

通過另一種示例性藥品劑型可以實(shí)現(xiàn)依次釋放特征。該藥品劑型含有如圖10B所示的以疊層形式封裝的若干藥物基質(zhì)。同時(shí)溶解各層可以實(shí)現(xiàn)API的持續(xù)釋放，以提供如圖10C所示的連續(xù)持久的API釋放。在一些實(shí)施例中，當(dāng)藥品劑型被施加后，該藥品劑型的外層會(huì)立即溶解并釋放被嵌入的藥物基質(zhì)。但是由于外層擋住了夾在中間的層與環(huán)境的交流，使中間層不溶解或者溶解速度十分緩慢。換言之，外層的溶解通常先于中間層的溶解，因而外層中含有的藥物有效成分通常先于中間層的藥物有效成分釋放。外層的溶解使被夾在中間的層暴露出來從而加速了它們的溶解，因而實(shí)現(xiàn)了如圖10C所示的依次釋放曲線。在一些實(shí)施例中，藥品劑型包括裝載在第一隔室內(nèi)的氣體發(fā)生組分。在一些實(shí)施例中，所述氣體發(fā)生組分選自于下組：有機(jī)酸和碳酸鹽，亞硫酸鹽，碳酸氫鹽，碳酸鈉，碳酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，碳酸鈣和它們的組合。氣體發(fā)生組分和胃液接觸時(shí)會(huì)釋放二氧化碳或二氧化硫氣體。當(dāng)基體在胃中被溶解、滲透或溶蝕時(shí)，由于氣體發(fā)生部件被暴露于酸性環(huán)境或者水滲透進(jìn)入隔室引發(fā)酸與碳酸氫鈉的反應(yīng)，該氣體發(fā)生部件會(huì)以泡騰方式產(chǎn)生氣體以釋放藥物基質(zhì)。需要說明的是，可以根據(jù)調(diào)節(jié)藥品劑型的每一層的厚度、溶解率、滲透度和溶蝕率等，來設(shè)置不同層的溶解時(shí)間，從而使得不同層能夠以預(yù)設(shè)時(shí)間或溶解曲線溶解，從而使得其中的藥物有效成分能夠以預(yù)設(shè)的釋放曲線釋放。

本公開的藥品劑型包括至少以部分延遲釋放形式存在的一種或多種藥物基質(zhì)，其中延遲釋放可以通過傳統(tǒng)材料或者本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式來進(jìn)行控制，例如，通過將API嵌入到延遲釋放的基體/基底中或者通過使用一種或多種延遲釋放涂層來實(shí)現(xiàn)。通過延遲釋放，API釋放可以被控制到一天兩次或一次施藥就可以滿足要求，這有對于需要靠持續(xù)劑量的活性成分來對抗疼痛的治療具有優(yōu)勢。

在一些實(shí)施方式中，藥品劑型可以在口腔中立刻釋放活性成分。例如，被釋放在口腔中或者取舌下區(qū)域。

在一些實(shí)施方式中，藥品劑型進(jìn)一步包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)輔助物質(zhì)，優(yōu)選單硬脂酸甘油酯、半合成的甘油三酸酯的衍生物、半合成的甘油酯、氫化蓖麻油、棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、硼酸和膠體二氧化硅、脂肪酸、取代的甘油三酯、甘油酯、聚氧化烯二醇和它們的衍生物。

藥品劑型的制備

這里公開的可控釋放藥品劑型可以通過任意合適的過程生產(chǎn)。在一些實(shí)施方式中，該藥品劑型通過三維打印(3D打印)生產(chǎn)。

這里使用的3D打印指的是根據(jù)數(shù)字設(shè)計(jì)一層一層生產(chǎn)3D物品的過程。在U.S.Pat.Nos.5,204,055；5,260,009；5,340,656；5,387,380；5,503,785；以及5,633,0213D中描述了3D打印的基本過程。其余涉及3D打印的美國專利與應(yīng)用包括：U.S.Pat.Nos.5,490,962；5,518,690；5,869,170；6,530,958；6,280,771；6,514,518；6,471,992；8,828,411；U.S.P G Pub.Nos:2002/0015728；002/0106412；2003/0143268；2003/0198677；2004/0005360。關(guān)于3D打印的詳細(xì)描述可以參見上述專利和應(yīng)用。

針對藥品劑型的生產(chǎn)，涉及不同原材料、設(shè)備和固化條件的不同的3D打印方法已經(jīng)被研發(fā)出來。這些3D打印方法包括粘合劑沉積(見L Gibson等(2015)添加劑生產(chǎn)技術(shù)：3D打印，快速成型和直接數(shù)字化生產(chǎn)，2版，Springer，紐約；W.E.Katstra等(2000)三維打印制造的口服藥品劑型，控制釋放雜志66：1-9；W.E.Katstra等(2001)通過三維打印制造復(fù)雜口服劑型，材料科學(xué)與工程技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文，麻省理工學(xué)院；H.Lipson等(2013)裝配：3D打印的新世界，約翰·威利父子公司；G.Jonathan,A.Karim(2016)，藥劑的3D打印：設(shè)計(jì)定制的藥物輸送系統(tǒng)的新工具，國際醫(yī)藥雜志，499：376-394)，材料噴射(見G.Jonathan,A.Karim(2016)，藥劑的3D打?。涸O(shè)計(jì)定制的藥物輸送系統(tǒng)的新工具，國際醫(yī)藥雜志，499：376-394)，擠壓(見L Gibson等(2015)添加劑生產(chǎn)技術(shù)：3D打印，快速成型和直接數(shù)字化生產(chǎn)，2版，Springer，紐約)和光聚合(見F.P.Melchels等(2010)對立體光刻及其在生物醫(yī)學(xué)工程中的應(yīng)用，生物材料31：6121-30)。

在一些實(shí)施方式中，這里公開的藥品劑型通過擠壓方法制造。在擠壓過程中，材料從機(jī)器人致動(dòng)的噴嘴擠出。不像粘合劑沉積需要一個(gè)粉末床，擠壓方法可以打印在任何基底上。多種材料都可被擠壓以實(shí)現(xiàn)3D打印，包括本文公開的熱塑性材料，糊劑和膠體懸浮液，硅酮和其它半固體。擠出印刷的一種常見的類型是熔融沉積建模，其使用固體聚合物細(xì)絲進(jìn)行打印。在熔融沉積建模中，齒輪系統(tǒng)將細(xì)絲引入加熱的噴嘴組件中進(jìn)行擠壓(見L Gibson等(2015)添加劑生產(chǎn)技術(shù)：3D印刷，快速成型和直接數(shù)字化生產(chǎn)，2版，Springer，紐約)。

印刷工作的生產(chǎn)指示可以通過多種形式生成，包括直接編碼，從固體CAD模型推導(dǎo)，或其他針對3D印刷機(jī)的計(jì)算機(jī)界面和應(yīng)用軟件。這些指令包括的液滴的數(shù)量和空間布置信息，一般印刷參數(shù)，例如在每一個(gè)線性維度(X，Y，Z)上的下降間隔，以及每一個(gè)液滴中液體的體積或質(zhì)量。對于一組給定的材料，可以調(diào)整參數(shù)以改善創(chuàng)造的結(jié)構(gòu)質(zhì)量。創(chuàng)造的結(jié)構(gòu)的整體分辨率是粉末顆粒尺寸、所述流體液滴尺寸、打印參數(shù)和材料特性的尺寸。

由于3D打印可以處理一系列藥物材料并且可以局部控制組分和結(jié)構(gòu)，3D打印十分適用于制造本發(fā)明中具有復(fù)雜幾何機(jī)構(gòu)以及組分的藥品劑型。

制造使用3D打印方法也便于個(gè)性化的藥品劑型。個(gè)性化藥物指的是基于生物標(biāo)志物，以幫助對患者人群的分層以產(chǎn)生治療決策和個(gè)性化的劑型設(shè)計(jì)。修改數(shù)字設(shè)計(jì)比修改物理設(shè)備更容易。此外，自動(dòng)化的，小規(guī)模的3D打印的運(yùn)營成本可能可以忽略不計(jì)。因此，3D打印可以讓多個(gè)小型，個(gè)性化的批量生產(chǎn)在經(jīng)濟(jì)上可行，使旨在提高依從性個(gè)性化的劑型生產(chǎn)變得可能。

個(gè)性劑型允許定制交付根據(jù)患者的體重和代謝水平的藥物量。3D打印的劑型可以確保成長中的兒童和高度有效的藥品具有準(zhǔn)確的個(gè)性化的劑量。個(gè)性化的劑型也可以結(jié)合所有患者的藥物成一個(gè)單一的每日劑量，從而改善患者的堅(jiān)持服藥。

圖11示出使用三維打印來制造個(gè)性化的劑型的方法。對于每個(gè)患者，可以得到各種臨床試驗(yàn)的結(jié)果，包括體重，年齡，新陳代謝指標(biāo)和基因組生物標(biāo)志物等。臨床試驗(yàn)的結(jié)果被輸入到計(jì)算機(jī)軟件，并結(jié)合醫(yī)生的處方和藥理動(dòng)力學(xué)模型來設(shè)計(jì)特定劑量和藥物組合的劑型。然后該指令被發(fā)送到一個(gè)三維打印機(jī)制造劑型。產(chǎn)生的劑型施用于患者。

多種藥物基質(zhì)的可控釋放

本公開的藥品劑型和方法可以被用來控制兩種或更多藥物基質(zhì)的釋放，從而實(shí)現(xiàn)特定醫(yī)療領(lǐng)域的藥物組合的優(yōu)化。例如，治療高膽固醇血癥的片劑可以被設(shè)計(jì)為即時(shí)釋放阿托伐他汀鈣但延長釋放煙酸。在另一個(gè)例子中，緩解疼痛的非固醇類抗炎藥(NSAID)被設(shè)計(jì)為持續(xù)釋放NSAID，但快速釋放H2受體對抗劑以防止NSAID誘發(fā)的黏膜損傷。

在一些實(shí)施方式中，基體內(nèi)含有多個(gè)隔室，每個(gè)隔室都裝載有一種藥物基質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)隔室彼此相連。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)隔室互不相連。在一些實(shí)施方式中，裝載在不同隔室中的藥物基質(zhì)相同。在一些實(shí)施方式中，裝載在不同隔室中的藥物基質(zhì)不同。該藥品劑型可以被設(shè)計(jì)為可提供同時(shí)或順序釋放多種藥物基質(zhì)以實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療作用。

在一些實(shí)施方式中，對多種藥物基質(zhì)的釋放可以是同時(shí)的、依次的、脈沖的或這幾種方式的組合。圖12A示出了一種示例性藥品劑型，該藥品劑型可以同時(shí)釋放多種API。參照如圖12A所示，該藥品劑型800包括三個(gè)疊層801-803，每層都被嵌入不同的藥物基質(zhì)。如圖12B所示，當(dāng)藥品劑型800被施加后，該藥物基質(zhì)被同時(shí)釋放但釋放速率隨著層的溶解而有所不同。

圖13A繪出了另外一種具有同時(shí)釋放曲線的示例性藥品劑型。參考13A，該藥品劑型900包括三個(gè)柱狀隔室901-903，并且這些隔室裝載了三種藥物基質(zhì)。每一種藥物基質(zhì)的基底都有著不同相同的溶解度，并且API被嵌入到基底中。如圖13B所示，在藥品劑型900被施加之后，這三種API被同時(shí)釋放，但是隨著藥物基質(zhì)的基底溶解而有著不同的釋放速率。API的釋放速率可以通過隔室的形狀或者隔室開口的尺寸來控制。

圖14A和14B繪出了可以同時(shí)釋放三種API的另一種示例性藥品劑型，參考圖14A，該藥品劑型1000包含嵌有藥物基質(zhì)的三個(gè)餅狀區(qū)段1001-1003。如圖14C所示，隨著區(qū)段溶解，多種藥物基質(zhì)同時(shí)釋放并且藥物基質(zhì)的釋放速率可以通過區(qū)段的溶解度來控制。參考14B，該藥品劑型1100包括被殼1104包裹的三個(gè)餅狀區(qū)段1101-1103，殼1104相較于區(qū)段溶解更慢。潛在區(qū)段中的藥物基質(zhì)的釋放速率由于殼1104擋住了區(qū)段1101-1103與環(huán)境的界面而變緩。

圖15A示出了一種可以順序釋放兩種API的示例性藥品劑型。參考圖15A，該藥品劑型1200包括基體1202，基體含有裝滿藥物基質(zhì)1202的隔室。該基體1201包含第一API，藥物基質(zhì)1202包含第二API。如圖15B所示，藥品劑型施加之后，隨著基體溶解，第一API得到釋放。直到基體溶解并且暴露出藥物基質(zhì)時(shí)，第二API才會(huì)被釋放，從而實(shí)現(xiàn)了多種API的順序釋放曲線。

圖16A示出了有著順序釋放曲線的另外一種示例性藥品劑型。參照圖16A，藥品劑型1300的基體1301內(nèi)含有裝載有三種藥物基質(zhì)的三個(gè)柱狀隔室1302-1304。隔室1302-1304都有著被柱狀塞子阻塞的孔洞。每個(gè)塞子都有著不同的長度和/或溶解度。如圖16B所示，隨著塞子順序溶解打開隔室，多種API被順序釋放。

圖17A示出了一種具有同時(shí)釋放或順序釋放曲線的示例性藥品劑型。參考17A，該藥品劑型1400的基體內(nèi)含有具有不同溶解度的四個(gè)區(qū)段1401-1404。在一些實(shí)施方式中，如圖17B所示，藥物基質(zhì)被嵌入?yún)^(qū)段1401-1404中。當(dāng)基體被溶解后，藥物基質(zhì)被同時(shí)釋放。在一些實(shí)施方式中，每一個(gè)區(qū)段包含有一個(gè)裝載藥物基質(zhì)的隔室。如圖17C所示，當(dāng)基體溶解時(shí)，藥物基質(zhì)被順序釋放。

實(shí)施例一

這個(gè)示例示出了一種可控釋放的藥品劑型的設(shè)計(jì)。

如圖18A所示，藥品劑型包括一個(gè)扁平片劑基體且基體內(nèi)含有餅狀隔室。該基體由PEG8000構(gòu)成。苯甲酸被用作藥物基質(zhì)模型。

藥品劑型中苯甲酸的釋放曲線可以用如下方式測量。首先配制pH＝8的Na₂HPO₄水溶液作為苯甲酸的溶解液，配制濃度為120μg/mL的苯甲酸母液，依次稀釋成濃度為30μg/mL、15μg/mL、7.5μg/mL、3.75μg/mL、1.875μg/mL的稀釋液，用紫外-可見分光光度儀在吸收波長為226nm處。對測量的數(shù)據(jù)作線性回歸，得到苯甲酸標(biāo)準(zhǔn)曲線y＝0.0599x+0.0347。為了測量苯甲酸的釋放量，藥品劑型被溶解在pH＝8的Na₂HPO₄水溶液，經(jīng)脫氣處理，溫度控制在37℃±0.5℃，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100rpm，分別在不同的時(shí)間點(diǎn)取樣5mL用以測量苯甲酸濃度，同時(shí)再向溶液中補(bǔ)充5mL介質(zhì)。樣液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，精密移取一定體積的續(xù)濾液并用紫外-可見風(fēng)光光度計(jì)于波長226nm處測定吸光值A(chǔ)，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算苯甲酸濃度，并按下式計(jì)算苯甲酸的釋放百分比：

2.其中c_n代表實(shí)測濃度，v_t代表介質(zhì)體積，v_s代表取樣體積，Q_{benzoic acid}代表藥品劑型中苯甲酸的量。

PEG8000的釋放度測定：首先繪制PEG8000的標(biāo)準(zhǔn)曲線，稱取0.1275g PEG8000標(biāo)樣放于25ml容量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度；分別移取上述溶液1ml、2ml、5ml和10ml于10ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，作為對照品溶液。精密量取50μl注入液相色譜儀(Waters Ultrahydrogel^TM 120/250/500三根串聯(lián)，流速為0.5ml/min，柱溫為40℃，檢測器為示差折光檢測器)。記錄色譜圖，以對照品濃度的對數(shù)值作為橫坐標(biāo)，相應(yīng)濃度的峰面積的對數(shù)值作為縱坐標(biāo)，計(jì)算回歸方程為：y＝1.024x+8.918。其中色譜條件為：色譜柱為Waters Ultrahydrogel^TM 120/250/500三根串聯(lián)，流速為0.5ml/min，柱溫為40℃，檢測器為示差折光檢測器。容量面積被測量并標(biāo)示為y軸。對照溶液的對數(shù)被用作x軸。用y＝1.024x+8.918生成PEG8000的標(biāo)準(zhǔn)曲線。PEG8000的釋放百分比可以用以下公式進(jìn)行計(jì)算：

3.其中c_n表明測量濃度，v_t表明溶液體積，v_s表明取樣體積，Q_PEG8000表明藥品劑型中PEG8000的量。

結(jié)果：如圖18B所示，苯甲酸的釋放曲線和D.Brooke和R.J.Washkuhn(零級施藥系統(tǒng)：理論以及初期測試結(jié)果，醫(yī)藥科學(xué)雜志，1977)中的模型吻合，并且受界面影響。因此，基于本公開的藥品劑型可以設(shè)計(jì)一個(gè)可控釋放曲線。

實(shí)施例二

這個(gè)示例描述了可以實(shí)現(xiàn)不同隔室的藥物基質(zhì)的可控釋放的藥品劑型的設(shè)計(jì)。

藥品設(shè)計(jì)：用熔融沉積建模方法制備兩種藥品劑型。藥品劑型的基體由共聚維酮(VA64)72％，PEG150018％和19％構(gòu)成。藥物基質(zhì)由莫西沙星鹽酸鹽30％，PEG150070％構(gòu)成。圖19A和19B是這些藥品劑型的示意圖。參照圖19A和19B，藥品劑型1600包含基體1601以及基體內(nèi)的兩個(gè)隔室1602和1603。每一個(gè)隔室分別被壁1604和1605包圍。對于第一藥品劑型，所述兩個(gè)隔室分別被厚度為0.75mm和1.5mm的壁包圍。對于第二藥品劑型，所述兩個(gè)隔室分別被厚度為0.75mm和2.25mm的壁包圍。

為了探測藥物基質(zhì)的釋放，該藥品劑型在轉(zhuǎn)速100rpm下被加入到900mL的pH6.8磷酸鹽緩沖液中。對該緩沖液的紫外吸收進(jìn)行測定以判斷藥物基質(zhì)的釋放。

釋放測定的結(jié)果如圖19C和19D所示。如圖19C所示，第一藥品劑型加入到該緩沖液中20分鐘后，第一隔室被打開，并且第一隔室中的藥物基質(zhì)被釋放出來。該藥品劑型被添加到緩沖液40分鐘后，第二隔室被打開。對于第二藥品劑型，其結(jié)果如圖19D所示，該藥品劑型被添加到緩沖液中60分鐘后，第二隔室被打開。因此，該藥品劑型的釋放曲線可以通過圍成隔室的壁的厚度來控制。

表1可用熱塑性材料列表

盡管已經(jīng)結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的原理進(jìn)行了說明，應(yīng)當(dāng)理解的是，這些描述僅是為了舉例而并不用來限定本發(fā)明的范圍。本公開的內(nèi)容只是為了示例與說明使用，并不能窮盡也不能以特定形式限定公開范圍。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，許多調(diào)整與改變是顯而易見的。本公開內(nèi)容的選擇基礎(chǔ)是為了更好地解釋解釋實(shí)施例的原理與實(shí)際應(yīng)用，因而本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以據(jù)此理解各種不同的實(shí)施例和為了特定應(yīng)用所進(jìn)行的調(diào)整。本公開的內(nèi)容范圍由以下權(quán)利要求或其等價(jià)進(jìn)行限定。