專利名稱：：吡咯并吡啶激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制生長因子受體如c-Met、VEGFR-2、FGFR-1、IGFR-1的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性以及非受體激酶如SRC激酶的化合物，由此使得它們可用作抗癌藥物。包含這些化合物的藥物組合物也可用于治療非癌癥的疾病，所述疾病與通過生長因子和抗血管發(fā)生受體(anti-angiogenesisreceptor)如c-Met和VEGFR-2而其作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)。
背景技術(shù)：
：正常的血管發(fā)生(angiogenesis)在各種過程中發(fā)揮重要作用，這些過程包括胚胎發(fā)育、傷口愈合、肥胖癥和女性生殖功能的幾個環(huán)節(jié)。不期望的或病理學(xué)的血管發(fā)生已經(jīng)與以下病癥相關(guān)，所述病癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病(diabeticretinopathy)、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粥樣斑(atheroma)、卡波西肉瘤(Kaposi，ssarcoma)和血管瘤(haemangioma)、啤喘、癌癥和轉(zhuǎn)移性疾病(metastaticdisease)。血管通透性(vascularpermeability)的改變凈皮"i人為在正常過程和病理生理學(xué)過程中都發(fā)揮作用。受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)在生物化學(xué)信號的跨細(xì)胞質(zhì)膜(plasmamembraneofcell)傳遞中是重要的。這些跨膜分子特征性地由細(xì)胞外配體結(jié)合域(ligand-bindingdomain)構(gòu)成，所述細(xì)胞外配體結(jié)合域通過處于質(zhì)膜中的區(qū)段與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域相連。配體與受體的結(jié)合導(dǎo)致對受體相關(guān)酪氨酸激酶活性的刺激，這引起受體和其它細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致各種細(xì)胞應(yīng)答(cellularresponse)。迄今已經(jīng)鑒定了至少十九種不同的RTK亞家族(通過氨基酸序列同源性來定義)。這些亞家族中的一種目前由fms樣酪氨酸激酶受體Fit或Fltl(VEGFR-l)、含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體(kinaseinsertdomain-containingreceptor,KDR(也稱為Flk-1或VEGFR-2))以及另一種fms樣酪氨酸激酶受體Flt4(VEGFR-3)構(gòu)成。已經(jīng)顯示這些相關(guān)RTK中的兩種即Fit和KDR以高親和力與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合。VEGF與異源細(xì)胞(heterologouscell)中表達(dá)的這些受體結(jié)合，已經(jīng)將這種結(jié)合與細(xì)胞蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化狀態(tài)的變化和4丐流出(calciumflux)的變化相關(guān)。VEGF與酸性成纖維細(xì)胞生長因子(acidicfibroblastgrowthfactor)和石咸性成纖維細(xì)月包生長因子(basicfibroblastgrowthfactor)(aFGF和bFGF)—起被鑒定為具有體外內(nèi)皮細(xì)胞生長促進(jìn)活性。應(yīng)該注意的是，aFGF和bFGF與稱為FGFR-1的受體酪氨酸激酶結(jié)合并將其活化。因為VEGF的受體的表達(dá)是受到限制的，所以與FGF的生長因子活性相反，VEGF的生長因子活性對于內(nèi)皮細(xì)胞而言是相對特異性的。最近的"i正據(jù)表明VEGF是正常血管發(fā)生和血管通透性以及病理學(xué)血管發(fā)生和血管通透性的重要刺激物。在成人中，除了在組織再造(如傷口愈合和女性生殖周期)和脂肪生成(adipogenesis)的情況下之外，內(nèi)皮細(xì)胞具有低的增殖指數(shù)(proliferationindex)。然而，在病理學(xué)狀態(tài)下，如在癌癥、遺傳性血管疾病(inheritedvasculardisease)、子宮內(nèi)膜易位癥(endometriosis)、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、視網(wǎng)膜病和動脈粥樣硬化中，內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍并組織起來成為血管。一旦與含有生長因子如VEGF和bFGF的血管發(fā)生刺激物(angiogenicstimuli)接觸，內(nèi)皮細(xì)月包就再次進(jìn)入細(xì)胞周期、增殖、遷移并組織起來成為三維網(wǎng)絡(luò)。目前廣泛才矣受的是，腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的能力依賴于這種血管網(wǎng)絡(luò)的形成。VEGFR-2和FGFR-1在腫瘤相關(guān)血管系統(tǒng)中的過度表達(dá)和活化已經(jīng)表明這些分子在腫瘤血管發(fā)生中的作用。血管發(fā)生和隨后的腫瘤生長被靶向于VEGF配體和VEGF受體的抗體所抑制，以及被截短的(缺乏^爭膜序列和細(xì)胞質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域)可溶性VEGFR-2受體所抑制。將顯性突變引入到VEGFR-2或FGFR-1中(這導(dǎo)致酶活性的喪失)可抑制體內(nèi)腫瘤生長。對這些受體或其相關(guān)配體(cognateligand)進(jìn)行的反義靶向也可抑制血管發(fā)生和腫瘤生長。最近的證據(jù)已經(jīng)部分地解釋了在腫瘤生長中對這些受體的暫時需要。似乎VEGF信號傳導(dǎo)在早期腫瘤生長中是關(guān)鍵的，而bFGF在與腫瘤擴(kuò)散相關(guān)的晚期是較重要的。肝細(xì)胞生長因子(HGF)(由于其能夠破壞體外集落形成(colonyformation)而也稱為分散因子(scatterfactor,SF))是已知在正常細(xì)胞和贅生性細(xì)胞(neoplasticcell)中誘導(dǎo)多重多效應(yīng)答(pleiotropicresponse)的源于間充質(zhì)細(xì)月包的細(xì)月包因子(mesenchymallyderivedcytokine)。已知這些應(yīng)答包4舌上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、上皮集落向單個細(xì)胞的解離(dissociation)、對上皮細(xì)胞運動性(運動形成(motogenesis))的刺激、細(xì)胞存活、對細(xì)胞形態(tài)發(fā)生(morphogenesis)的誘導(dǎo)、作為轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)的所有關(guān)鍵過程。也已報道HGF可促進(jìn)血管發(fā)生。此外，HGF在組織再生、傷口愈合和正常胚胎過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，所有這些過程都依賴于細(xì)胞運動性和增殖。Met(也稱為肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR))主要表達(dá)在上皮細(xì)胞中，但也已在內(nèi)皮細(xì)胞、成月幾細(xì)胞(myoblast)、造血細(xì)月包(hematopoieticcell)和運動神經(jīng)元中鑒定出Met。已經(jīng)將HGF的過度表達(dá)和Met的活化與多種不同腫瘤類型的發(fā)作和進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移性疾病的促進(jìn)相關(guān)。將Met與癌癥聯(lián)系起來的最初證據(jù)已如下得以支持鑒定出激酶結(jié)構(gòu)域錯義突變(missensemutation),所述錯義突變使個體易患乳頭狀腎癌(papillaryrenalcarcinomas(PRC))和肝-細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinomas(HCC))。也已在以下疾病中鑒定出Met的突變形式卵巢癌(ovariancancer)、兒童HCC、胃癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌(headandnecksquamouscellcarcinoma)、非小纟田胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma)和結(jié)腸直腸轉(zhuǎn)移(colorectalmetastasis)。此外，支持Met在癌癥中作用的進(jìn)一步證據(jù)基于HGF和Met受體在各種腫瘤中的過度表達(dá)，這些腫瘤包括曱狀腺癌、卵巢癌和胰腺癌。已顯示HGF和Met受體的過度表達(dá)在結(jié)腸直腸癌的肝轉(zhuǎn)移中是擴(kuò)增的。已經(jīng)在人胃癌中描述和鑒定了TPR-Met(與CML中的BCR/Abl類似的活化形式)。在患有浸潤性乳A袈癌(invasivebreastcarcinoma)的患者中以及在對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的最近研究中，所述受體或配體的表達(dá)是存活降低的預(yù)測因子，這進(jìn)一步將Met與腫瘤進(jìn)展聯(lián)系起來。一般而言，源于間充質(zhì)細(xì)胞的大多數(shù)人腫瘤和腫瘤細(xì)胞系不適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)HGFR和/或HGF。許多實驗數(shù)據(jù)支持HGF和Met在以下過程中的作用腫瘤浸潤、生長、存活和最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。在臨床前，HGF的轉(zhuǎn)基因表達(dá)(transgenicexpression)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移表型，并且擴(kuò)增的/過度表達(dá)的Met自發(fā)地對NIH-3T3細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)化。已經(jīng)顯示生物試劑如耙向于HGF或Met的核酶、抗體和反義RNA可抑制腫瘤發(fā)生。由此，預(yù)期靶向于Met的選擇性小分子激酶調(diào)節(jié)劑對于治療下述癌癥可具有治療潛力，在所述癌癥中Met受體的活化在原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的發(fā)育和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。也已知HGF可調(diào)節(jié)血管發(fā)生即腫瘤生長和散布(dissemination)中的關(guān)鍵過程。因此，這類調(diào)節(jié)劑也潛在地對以下疾病具有作用依賴于血管發(fā)生的疾病(可包括糖尿病-見網(wǎng)膜病、黃斑變性(maculardegenemtion)、肥胖癥等)和炎性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。本發(fā)明提供了通過調(diào)節(jié)生長因子受體如c-Met、VEGFR-2、FGFR-1、IGFR-1的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性和非受體激酶如SRC激酶來治療增殖性疾病(proliferativedisease)的方法，所述方法是通過向需要所述治療的患者給藥有效量的式I化合物來實現(xiàn)的。具體實施例方式根據(jù)本發(fā)明，式I化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及可藥用鹽抑制生長因子受體如VEGFR-2、c-Met、FGFR-1、IGFR-1的酪氨酸激酶活性和非受體激酶如SRC。在式I和本說明書通篇中，上述符號如下定義X和Y獨立為-CH2-、-NH-、-S-或-O-,或X和Y中的一個不存在；R1、W和R獨立為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基氧基或取代的芳基氧基；114和115獨立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，或R4和R5與它們所連接的氮原子連在一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)；116獨立為一個或多個以下基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、氰基或鹵素。在一個實施方案中，X為-CH2-，Y為-NH-,或X和Y中的一個不存在而另一個是-O-或-S-;R1、112和113獨立為氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、
發(fā)明內(nèi)容環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；以及R"和RS獨立為氫、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基。本發(fā)明化合物包括以下化合物或其可藥用鹽N-環(huán)丙基4-氟-3-(P-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)曱基氨基)苯曱酰胺，N—環(huán)丙基-2,4-二氟-5-((2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯曱酰胺，N—環(huán)丙基_4-氟-3-((2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)曱基)苯曱酰胺，N-環(huán)丙基—3-((2-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)曱基氨基)-4-氟苯曱酰胺，N-環(huán)丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-3-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)曱基氨基)苯曱酰胺，N-環(huán)丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)曱基氨基)苯曱酰胺，N-環(huán)丙基—4-氟-3-((2-(4-曱氧基苯基)-lH-吡咯并[2，:3-b]吡啶-S-基)曱基氨基)苯曱酰胺，N-環(huán)丙基-3-((2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-lH-吡咯并卩,3-b]吡啶-5-基)曱基氨基)-4-氟苯曱酰胺，N—(l-(4-氟苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-(2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯曱酰胺，N-(l-(4-氟苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(2-苯基-lH-吡咯并[2，3，b]吡啶-5-基氧基)苯曱酰胺，N-(1-(4-氟苯基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硫基)苯曱酰胺，N-(l-(4-氟苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯曱酰胺，N-(3-(環(huán)丙基氨曱酰基)苯基)-2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱酰胺，2-笨基-1^吡咯并[2,3七]吡啶-5-曱腈，3-((4-氨基哌啶-1-基)曱基)-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-曱腈。本發(fā)明還提供了通過調(diào)節(jié)VEGFR-2、c-Met、FGFR-1、IGFR-1和非受體激酶如SRC的活性來治療增殖性疾病的方法，所述方法是通過向需要所述治療的患者給藥有效量的如上文定義的式I化合物來實現(xiàn)的。定義以下是有關(guān)可用在本說明書中的術(shù)語的定義。除非另有說明，本申請為基團(tuán)或術(shù)語提供的初始定義適用于說明書通篇中的所述基團(tuán)或術(shù)語，不論所述基團(tuán)或術(shù)語是單獨使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用。本申請使用的術(shù)語"取代的，，表示在指定原子上的任何一個或多個氫被選自所示組群的基團(tuán)替代，條件是不超出所指定原子的正常化合價，并且所述取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即K))時，則原子上的2個氫被替代。在芳族部分上不存在酮基取代基。本申請使用的環(huán)雙鍵是指在兩個相鄰環(huán)原子之間形成的雙4建(例如C=C、C=N或N=N)。當(dāng)任何變量(例如R"在化合物的任何構(gòu)成部分或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不止一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在各次其它出現(xiàn)時的定義。由此，例如若顯示基團(tuán)被0-2個R3取代，則所述基團(tuán)可任選被至多兩個R3基團(tuán)取代，并且R在每次出現(xiàn)時獨立選自R的定義。此外，只要取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，所述組合就是允許的。當(dāng)顯示連接取代基的化學(xué)鍵跨過連接環(huán)中兩個原子的化學(xué)鍵時，則所述取代基可與環(huán)上的任何原子相連。當(dāng)列出取代基而沒有指明所述取代基所述取代基中的任何原子來連接。只要取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，所述組合就是允許的。當(dāng)在本發(fā)明化合物上存在氮原子(例如胺)時，可通過用氧化劑(例如MCPBA(間氯過氧苯曱酸)和/或過氧化氫)處理這些氮原子來將這些氮原子轉(zhuǎn)化為N-氧化物，從而得到本發(fā)明的其它化合物。由此，所有顯示和要求的氮原子都視為涵蓋所顯示的氮及其N-氧化物(N—O)衍生物。術(shù)語"烷基"是指具有1至20個碳原子，優(yōu)選1至7個碳原子的直鏈或支鏈的未取代的烴基。表達(dá)"低級烷基"是指具有1至4個碳原子的未取代的烷基。術(shù)語"取代的烷基，，是指被例如一至四個取代基取代的烷基，所述取代基如卣素、羥基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷?；趸被?、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中氨基上的2個取代基選自烷基、芳基或芳基烷基》烷酰基氨基、芳?；被?、.芳烷酰基氨基、取代的烷?；被?、取代的芳基氨基、取代的芳烷?；被?、巰基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、氨磺?；?sulfonamido)如S02NH2、取代的氨磺?；?、硝基、氰基、羧基、氨曱?；鏑ONH2、取代的氨曱酰基(如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH(芳基烷基)或在氣上有兩個取代基的情況，所述取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環(huán)基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌。秦基、高哌n秦基等)和取代的雜環(huán)基。在上文中應(yīng)該注意的是，當(dāng)取代基進(jìn)一步被取代時，其可被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。術(shù)語"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語"芳基，，是指在環(huán)部分中具有6至12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，所述基團(tuán)各自可被取代。術(shù)語"芳基氧基"、"芳基氨基"、"芳基烷基氨基"、"芳基硫基"、"芳基烷?；被?、"芳基磺?；?、"芳基烷氧基"、"芳基亞磺酰基"、"芳基雜芳基"、"芳基烷基硫基"、"芳基羰基"、"芳基烯基"或"芳基烷基磺?；?分別是指與以下基團(tuán)相連的芳基或取代的芳基氧；烷基氨基；硫基；烷?；被?；磺?；?；烷氧基；亞磺酰基；雜芳基或取代的雜芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺?；?。術(shù)語"芳基磺酰基氨基羰基，，是指與氨基羰基相連的芳基磺?；?。術(shù)語"芳基氧基烷基"、"芳基氧基羰基"或"芳基氧基芳基"分別是指與以下基團(tuán)相連的芳基氧基烷基或取代的烷基；羰基；或芳基或取代基的芳基。術(shù)語"芳基烷基"是指這樣的烷基或取代的烷基，在所述烷基或取代的烷基中，與至少一個碳原子相連的至少一個氫原子被芳基或取代的芳基替代。典型的芳基烷基包括但不限于例如苯基、2-苯基乙-l-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-l-基、2-萘基乙烯-l-基、萘并芐基(naphthobenzyl)和2-萘并苯基乙-l-基(2-naphthophenylethan國l-yl)。術(shù)語"芳基烷基氧基"是指通過氧鍵相連的芳基烷基(芳基烷基-O-)。術(shù)語"取代的芳基"是指被例如一至四個取代基取代的芳基，所述取代基如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、.炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、鹵素、三氟曱氧基、三氟曱基、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、巰基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨曱?；?、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺?；坊鶊F(tuán)、磺酸基團(tuán)、烷基磺?；?、氨磺酰基、芳基氧基等。所述取代基可進(jìn)一步被羥基、卣素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。術(shù)語"雜芳基，，是指任選取代的芳族基團(tuán)，其例如為4至7元單環(huán)環(huán)系、7至11元二環(huán)環(huán)系或10至15元三環(huán)環(huán)系，并且其具有包含至少一個雜原子和至少一個石友原子的環(huán)，例如吡，定、四唑、吲唑。術(shù)語"烯基，，是指含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至15個碳原子，以及最優(yōu)選2至8個碳原子的具有一至四個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"取代的烯基"是指被例如一至兩個取代基取代的烯基，所述取代基如自素、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被€基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；被酋；?、硝基、氰基、羧基、氨曱酰基、取代的氨曱酰基、胍基、W哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。術(shù)語"炔基，，是指含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至15個碳原子，以及最優(yōu)選2至8個碳原子的具有一至四個叁鍵的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"取代的炔基"是指被例如一個取代基取代的炔基，所述取代基如鹵素、羥基、烷氧基、烷?；⑼轷；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被€基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；?、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨曱酰基、取代的氨曱酰基、胍基和雜環(huán)基(例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)。術(shù)語"環(huán)烷基"是指優(yōu)選含有1至3個環(huán)并且每個環(huán)含有3至7個碳的任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，其可進(jìn)一步與不飽和的CrC7碳環(huán)稠合。示例性基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。示例性取代基包括一個或多個如上所述的烷基或一個或多個如上文就烷基上的取代基所述的基團(tuán)。12術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"和"雜環(huán)基"是指任選取代的完全飽和或不飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，其例如為4至7元單環(huán)環(huán)系、Z至11元二環(huán)環(huán)系或10至15元三環(huán)環(huán)系，所述環(huán)系在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基中的每個環(huán)可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可任選被氧化，以及氮雜原子還可任選被季銨化。雜環(huán)基可在任何雜原子或碳原子處來連接。示例性單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基、吡咯基、。引哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、碌.唑基、。惡唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異嚷唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜氮雜蕈基、氮雜蕈基(azepinyl)、4-氧代哌啶基(4-piperidonyl)、吡啶基、N-氧化-吡啶基(N-oxo-pyridyl)、p比。秦基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、l-氧代辟u嗎啉基(thiomorpholinylsulfoxide)、1,1-二氧代硫嗎啉基(thiomorpholinylsulfone)、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基團(tuán)、四氪-l,l-二氧代噻吩基、二氧雜環(huán)己烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丙烷基、三溱基和四唑基等。示例性二環(huán)雜環(huán)基包括2，3-二氫-2-氧代-lH-吲哚基、苯并噻唑基、苯并。惡唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氫異喹啉基、異查啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基團(tuán)(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、噌啉基、喹喔淋基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡咬基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,1-b]吡咬基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、笨并異碌唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并p塞吩基、二氫苯并噻喃基、1,1-二氧代二氫苯并噻喃基(dihydrobenzothiopyranylsulfone)、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、。引峻基、異色滿基、異二氫吲哚基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡啶并吡啶基、"比咯并三漆基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并p塞吩基等。示例性取代基包括一個或多個如上文所述的烷基或芳基烷基，芳基-802-或取代的芳基-802-,或一個或多個如上文就烷基上的取代基所述的基團(tuán)。雜環(huán)基還包括較小的雜環(huán)基，如環(huán)氧化物和氮丙啶。術(shù)語"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"是指含有3-12個原子的穩(wěn)定的飽和的、部分飽和的或不飽和的單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)。具體地，其包括含有5或6個原子的單環(huán)或含有9或IO個原子的二環(huán)。合適的值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二氬茚基和四氪萘基。當(dāng)在本申請中術(shù)語"任選取代的，，涉及"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"時，術(shù)語"任選取代的"是指所述碳環(huán)可在一個或多個可取代的環(huán)位置被一個或多個獨立選自以下的基團(tuán)取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二低級烷基氨基)、氰基、卣素、卣代烷基(優(yōu)選三氟曱基)、烷酰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基低級烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被由素、低級烷基和低級烷氧基取代。術(shù)語"雜原子"包括氧、硫和氮。術(shù)語"烷基砜基團(tuán)"是指-RkS(0)2Rk,其中Rk為烷基或取代的烷基。術(shù)語"氧代"是指二價基團(tuán)=0。術(shù)語"氨基曱酸酯基團(tuán)"是指基團(tuán)-0C(=0)NH2。術(shù)語"酰胺基團(tuán)"是指基團(tuán)-C(=0)NH2。術(shù)語"磺酰胺基團(tuán)"是指基團(tuán)-S02NH2。術(shù)語"取代的酰胺基團(tuán)"、"取代的磺酰胺基團(tuán)"或"取代的氨基曱酸酯基團(tuán)，，分別是指其中至少一個氫被選自以下的基團(tuán)替代的酰胺基團(tuán)、磺酰胺基團(tuán)或氨基曱酸酯基團(tuán)烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。例如，取代的酰胺基團(tuán)是指基團(tuán)-C(K))NlTR"，其中IT和R"獨立選自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Rm或R"中至少一個為取代的部分。例如，取代的磺酰胺基團(tuán)是指基團(tuán)-S02NR。RP，其中R。和RP獨立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是R。或RP中至少一個為取代的部分。例如，取代的氨基曱酸酯基團(tuán)是指基團(tuán)-oc(-o)NRqRr，其中Rq和Rf獨立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，條件是Rq或Rf中至少一個為取代的部分。術(shù)語"脲基"是指基團(tuán)-NHC(=0)NH2。術(shù)語"氰基"是指基團(tuán)-CN。術(shù)語"環(huán)烷基烷基"或"環(huán)烷基烷氧基"分別是指與烷基或取代的烷基相連的或與烷氧基相連的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"硝基"是指基團(tuán)-N(0)2。術(shù)語"巰基(thio)"是指基團(tuán)-SH。術(shù)語"烷基硫基"是指基團(tuán)-SRS,其中Rs為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"硫代烷基(thioalkyl)"是指基團(tuán)-RtS，其中Rt為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"烷基磺酰基"是指基團(tuán)-S^O)2RU，其中RU為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"烷基亞磺?；?是指基團(tuán)-S(K))RV,其中RV為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語"羧基"是指基團(tuán)-C(=0)OH。術(shù)語"羧基烷氧基"或"烷氧基羰基烷氧基"分別是指與烷氧基相連的羧基或烷氧基羰基。術(shù)語"烷氧基羰基"是指基團(tuán)-C(O)ORW,其中RW為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。術(shù)語"芳基烷氧基羰基"是指與烷氧基羰基相連的芳基或取代的芳基。術(shù)語"烷基羰基氧基"或"芳基羰基氧基"是指基團(tuán)-OC(-O)RX,其中Rx分別為烷基或取代的烷基，或芳基或取代的芳基。術(shù)語"氨曱?；?是指基團(tuán)-OC(=0)NH2、-OC(=0)NHRx和/或-OC(=0)NRyRz，其中Ry和RZ獨立選自烷基和取代的烷基?；鶊F(tuán)-NR6(C=0)R9是指下述基團(tuán)，其中R6選自氫、低級烷基和取代的低級烷基，以及W選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳基和取代的芳基。術(shù)語"羰基"是指C(=0)。術(shù)語"烷基羰基"、"氨基羰基"、"烷基氨基羰基"、"氨基烷基羰基"或"芳基氨基羰基"分別是指與羰基相連的以下基團(tuán).烷基或取代的烷基；氨基；烷基氨基或取代的烷基氨基；氨基烷基或取代的氨基烷基；或芳基氨基。術(shù)語"氨基羰基芳基"或"氨基羰基烷基，，分別是指與以下基團(tuán)相連的氨基羰基芳基或取代的芳基；或烷基或取代的烷基。術(shù)語"磺?；?，，是指基團(tuán)S(=0)2。術(shù)語"亞磺?；?，，是指s(=o)。術(shù)語"羧基烷基"是指與羧基相連的烷基或取代的烷基。式I化合物可形成也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。盡管其它鹽亦可用于例如對本發(fā)明化合物進(jìn)行分離或純化，但藥學(xué)上可接受的(即無毒的生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的。式I化合物可與石威金屬如鈉、《甲和4里，與堿土金屬如鈣和4美，以及與有機堿如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。所述鹽可如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來形成。式I化合物可與各種有機酸和無機酸形成鹽。所述鹽包括與鹽酸、氫溴酸、曱磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、曱苯磺酸形成的那些鹽以及各種其它鹽(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。所述鹽可如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來形成。此外，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")。本發(fā)明涵蓋呈混合物形式或呈純或基本上純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的定義包含所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。其非常具體地包含外消旋形式和分離的具有特定活性的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可通過物理方法諸如對非對映異構(gòu)的衍生物進(jìn)行分級結(jié)晶、分離或結(jié)晶或通過手性柱色譜進(jìn)行分離來拆分?？赏ㄟ^常規(guī)方法例如與光學(xué)活性酸形成鹽然后結(jié)晶而從外消旋體得到單獨的光學(xué)異構(gòu)體。式I化合物還可具有前藥形式。因為已知前藥可提高藥物的多種期望的性質(zhì)(例如溶解度、生物利用度、制造等)，所以本發(fā)明的化合物可按前藥形式來遞送。因而，本發(fā)明意在涵蓋所要求保護(hù)的化合物的前藥、遞送這些前藥的方法以及含有這些前藥的組合物。"前藥"意在包括以下任何共價相連的載體，當(dāng)將所述前藥給予哺乳動物受試者時，所述共價相連的載體在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明的前藥如下制備對化合物中存在的官能團(tuán)以如下方式進(jìn)行修飾，.這種方式使所述修飾通過常規(guī)-操作或在體內(nèi)可裂解出母體化合物。前藥包括這樣的本發(fā)明化合物，其中羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)相連，當(dāng)將本發(fā)明的前藥給予哺乳動物受試者時，所述前藥裂解以分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物中的醇官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯曱酸酯衍生物以及本發(fā)明化合物中的胺官能團(tuán)的乙酸酰胺、曱酸酰胺和苯曱酸酰胺衍生物。各種形式的前藥是本領(lǐng)域公知的。所述前藥衍生物的實例參見a)DesignofProdrugs,由H.Bundgaard編輯,(Elsevier，1985)和MethodsinEnzymology,Vol.112,pp.309-396，由K.Widder等人編輯(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯,第5章,"DesignandApplicationofProdrugs,"由H.Bundgaard撰寫，第113-191頁(1991);以及c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8，1-38(1992)。還應(yīng)該理解的是，式I化合物的溶劑化物(例如水合物)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域公知的。"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，，意在表明足以耐受從反應(yīng)混合物分離為有用純度并配制成有效治療藥物的化合物。優(yōu)選的是，這些所述化合物不含有N-卣素、S(0)2H或S(O)H基團(tuán)。本申請使用的"治療"涵蓋在哺乳動物特別是人類中對病癥進(jìn)行治療，并包括(a)在哺乳動物中預(yù)防所述病癥發(fā)生，特別是當(dāng)所述哺乳動物易患所述病癥但尚未確診患上所述病癥時；(b)抑制所述病癥，即阻止其發(fā)展；和/或(c)減輕所述病癥，即-使所述病癥消退。"治療有效量，，意在包括本發(fā)明化合物的以下量，所述量當(dāng)單獨給藥或聯(lián)合給藥時是有效的。"治療有效量，，還意在包括所要求保護(hù)的化合物的組合的以下量，所述量可有效抑制Trk相關(guān)疾病和/或病癥。4b合物的組合優(yōu)選為協(xié)同組合(synergisticcombination)。當(dāng)化合物在聯(lián)用情況下的作用大于各化合物在作為單一藥物單獨給藥情況下的累加作用時，出現(xiàn)例如在Chou和Talalay,Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55中描述的協(xié)同作用。一般而言，在化合物為亞適濃度(sub-optimalconcentration)時，最清楚地表現(xiàn)出協(xié)同作用。與單獨的組分扭比，協(xié)同作用可以體現(xiàn)為所述組合具有較低的細(xì)胞毒性、增加的抗凝血作用或一些其它作用。本發(fā)明還包括組合物，所述組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物和可藥用載體。"可藥用載體"是指本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性藥物遞送至動物特別是哺乳動物的媒介物?？伤幱幂d體根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知識范圍內(nèi)所熟知的多種因素來配制。這些因素包括但不限于所配制的活性藥物的類型和性質(zhì)；含藥組合物所待給藥的受試者；給藥組合物的預(yù)期途徑；和所耙向的治療適應(yīng)癥?？伤幱幂d體包括水性和非水性液體媒介物以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥物之外，所述載體還可包括多種不同的成分和添加劑，所述添加成分出于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的各種原因(例如使活性藥物、粘合劑等穩(wěn)定)而包括在制劑中。有關(guān)合適的可藥用載體和選擇它們時所涉及的因素的描述參見各種容易得到的來源，如Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed"MackPublishingCompany,Easton,PA，1985,將其全文引入本申請作為參考。由于激酶通常在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，所以抑制劑可作為可逆性細(xì)胞抑制藥，所述可逆性細(xì)胞抑制藥可用于治療以異常細(xì)胞增殖為特征的任何疾病過程，例如良性前列腺增生(benignprostatehyperplasia)、家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatosispolyposis)、神經(jīng)纖維瘤病(neuro-flbromatosis)、月申纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、血管成開j術(shù)或血管夕卜-牛后的再狹窄(restenosisfollowingangioplastyorvascularsurgery)、月巴厚'l"生疲痕開j成(hypertrophicscarformation)和炎性腸病。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了通過調(diào)節(jié)Met激酶來治療增殖性疾病的方法，所述方法是通過向需要所述治療的患者給藥有效量的如上定義的式I化合物以及(同時或先后給藥)至少一種其它抗癌藥來實現(xiàn)的。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述增殖性疾病為癌癥。由于蛋白激酶通常在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，所以抑制劑可作為可逆性細(xì)胞抑制藥，所述可逆性細(xì)胞抑制藥可用于治療以異常細(xì)胞增殖為特征的任何疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神18經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管外科后的再狹窄；'.肥.厚性瘢痕形成、炎性腸病、.移植排斥、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。式I化合物，作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑，可用于治療癌癥(包括但不限于上文提及的那些癌癥類型)、病毒感染(包括但不限于皰瘆病毒(herpevirus)、痘病毒(poxvirus)、EB病毒(Epstein-Barrvirus)、辛德比斯病毒(Sindbisvirus)和腺病毒)、在HIV感染個體中預(yù)防AIDS發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼癡(systemiclupus,erythematosus)、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病和自身免疫性糖尿病(autoimmunediabetesmellitus))、神經(jīng)變性疾病(包括但不限于阿爾茲海默病(Alzheimer，sdisease)、AIDS相關(guān)癡呆、帕金森病(Parkinson'sdisease)、肌萎縮性側(cè)索石更化(amyotrophiclateralsclerosis)、^f見網(wǎng)膜色素哭性(retinitispigmentosa)、脊骨4'f生月幾萎縮(spinalmuscularatrophy)和小月鹵變'l"生(cerebellardegeneration))、脊ft增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome)、再生障礙性貧血(aplasticanemia)、與心肌梗塞、中風(fēng)和再灌注損傷相關(guān)的缺血性損傷(ischemicinjuryassociatedwithmyocardialinfarctions,strokeandreperfusioninjury)、'"M聿失常(arrhythmia),動脈粥樣硬化、毒素誘導(dǎo)的或酒精相關(guān)的肝病(toxin-inducedoralcoholrelatedliverdisease)、血液疾病(hematologicaldisease)(包4舌4旦不卩艮于慢性貧血(chronicanemia)和再生障礙性貧血)、肌骨骼系統(tǒng)系統(tǒng)的變性疾病(degenerativediseaseofthemusculoskeletalsystem)(包4舌4旦不卩艮于骨質(zhì)iH^"癥和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎(aspirin-sensitiverhinosinusitis)、嚢性纖維化病(cysticfibrosis)、多發(fā)性石更化、腎臟疾病和癌癥疼痛(cancerpain)。式I化合物可調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA合成的水平。因此這些藥物可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人乳頭狀病毒(humanpapillomavirus)、皰滲病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。式I化合物可用于對癌癥進(jìn)行化學(xué)預(yù)防。將化學(xué)預(yù)防定義為通過阻斷初始的致突變事件或通過阻斷已遭受損傷的惡化前細(xì)胞的進(jìn)展或通過抑制腫瘤的復(fù)發(fā)來抑制浸潤性癌癥的發(fā)展。式I化合物也可用于抑制肺瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移。術(shù)語"抗癌，，藥包括可用于治療癌癥的任何已知藥物，包括以下藥物17a-炔雌醇(17a-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮19(testosterone)、潑尼^^(prednisone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、睪內(nèi)西旨(testolactone)、醋酸曱i也孕酉同(megestrolacetate)、曱潑尼龍(methylprednisolone)、曱基睪酉同(methyl-testosterone)、潑尼+〉龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯歸雌醚(chlorotrianisene)、羥孕酮(hydroxyprogesterone)、氨魯米特(aminoglutethimide)、站食莫司汀(estramustine)、醋酸甲鞋孕酉同(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(諾雷德，Zoladex);基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，如抗VEGF抗體(Avastin⑧)和小分子如ZD6474和SU6668;Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP，7055;HER1和HER2抑制劑，包括抗HER2抗體(Herceptin);EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗；Eg5抑制劑，如SB-715992、SB-743921和MKI-833;胰腺Her抑制劑(panHerinhibitors),如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4和GW-572016;Src抑制劑，如Gleevec⑧和達(dá)沙替尼(dasatinib)(Sprycel)、Casodex⑧(比卡魯胺，AstraZeneca)、他莫昔芬；MEK陽l激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，如伊馬替尼(imatinib);抗血管形成藥和抗血管藥，其通過中斷血液流向?qū)嶓w瘤由此使癌細(xì)胞不能得到營養(yǎng)而使癌細(xì)胞靜止；去勢藥(castration),其使雄激素依賴性癌瘤不再增殖；非受體酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的抑制劑；整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo)(integrinsignaling)的抑制劑；作用于微管蛋白的藥物(tubulinactingagent)，如長春堿、長春新堿、長春瑞濱、長春氟寧、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-0-曱基硫基曱基紫杉醇、4-去乙酰基-4-曱基碳酸酯紫杉西孚(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3，陽4又丁基-3，-N4又丁基氧基羰基-4-去乙?；?3，-去苯基-3，-N-去苯曱?；?4-0-曱氧基羰基-紫杉醇、C-4曱基碳酸酯紫杉醇(C-4methylcarbonatepaclitaxel)、埃坡霉素A(epothiloneA)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[lS-[lR、3R水(E)，7R、10S、llR,12R、16S承〗]-7，ll-二羥基-8,8，10，12，16-五曱基-3-[1-曱基-2-(2-曱基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷5,9-二酮(4尹沙匹隆(ixabepilone))、]-3-[2-[2-(氨基曱基)噻唑-4-基]-l-曱基乙烯基]-7,ll-二羥基-8,8，10,12，16-五曱基-4,17-二氧雜二環(huán)[14丄0]十七烷-5，9，二酮及它們的衍生物；CDK,抑制劑、抗增殖細(xì)胞周期抑制劑...(antiproliferativecellcycleinhibitor)、表鬼臼毒p塞卩分并唐香(epidophyllotoxin)、依托泊香、VM-26;抗腫瘤酶(antineoplasticenzyme),例如拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、喜樹堿、托泊替康、SN-38;丙卡巴肼(procarbazine);米托蒽醌(mitoxantrone);柏配位絡(luò)合物，如順柏、卡鉑和奧沙利柏(oxaliplatin);生物應(yīng)答修飾劑(biologicalresponsemodifier);生長抑制劑；抗激素治療藥(antihormonaltherapeuticagent);亞葉酸(leucovorin);替力口氟(tegafur);抗4氣謝藥，如嘌呤拮抗劑(如6-硫代鳥嘌呤和6-巰基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗劑，如DON(AT-125;d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸還原酶抑制劑(ribonucleotidereductaseinhibitor);mTOR卞卩制劑；和造血生長因子(haematopoieticgrowthfactor)。額外的細(xì)胞毒劑(cytotoxicagent)包括環(huán)磷酰胺、多柔比星、柔紅霉素、米4毛蒽醌(mitoxanthrone)、美法侖、六曱密胺(hexamethylmelamine)、塞替派、阿糖月包苦、idatrexate、三曱曲沙(trimetrexate)、達(dá)卡巴口秦(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡魯胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干擾素和白介素(interleukin)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，使用不同治療形式的組合來治療患有癌癥的每位患者是常見的實踐。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除了上文定義的抗增殖治療之外，所述治療的其它組分(或多種組分)可以是外科手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療。所述化學(xué)治療可涵蓋三種主要類別的治療藥(linomide)、整聯(lián)蛋白aVp3功能的抑制劑、制管張素(angiostatin)、雷佐生(razoxane));(ii)細(xì)胞抑制藥，如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制齊'J(aromataseinhibitor)(例長。阿那曲口坐(anastrozole)、來曲p坐(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素藥、抗孕激素藥、抗雄激素藥(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate))、LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睪酮5a-二氫還原酶的抑制劑(例如非那雄胺)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗浸潤藥(anti-invasionagent)(例如金屬蛋，成藥(例如利諾白酶抑制劑如馬力馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能(urokinaseplasminogenactivatorreceptorftinction)的承卩制劑)和生長因子功能的抑制劑(所述生長因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生長因子和肝細(xì)胞生長因子，所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體如Avastir^(貝伐單抗)和Erbitux(西妥昔單抗)、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(iii)用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如抗代謝藥(例如抗葉酸藥如曱氨喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、。票呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；插入性抗腫瘤抗生素(intercalatingantitumourantibiotic)(例如蒽環(huán)類抗生素(anthracycline)如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素D、光輝霉素(mithramycin));鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(antimitoticagent)(例如長春花生物堿，如長春新堿、長春瑞濱、長春堿和長春氟寧)和紫杉烷如Taxof(紫杉醇)、Taxotere(多西紫杉醇)和更新的微管藥如埃坡霉素(epothilone)類似物(伊沙匹隆)、discodermolide類似物和艾榴素(eleutherobin)類似物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin),如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、托泊替康、伊立替康(irinotecan));細(xì)胞周期抑制劑(例如flavopyridol);生物應(yīng)答修飾劑和蛋白酶體抑制劑(proteasomeinhibitor),如Velcade⑧(硼替佐米(bortezomib))。如上所述，本發(fā)明的式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。預(yù)期本發(fā)明的所述化合物可用于寬范圍的病癥，包括癌癥、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。更具體地，式I化合物可用于治療各種癌癥，包括但不限于以下癌癥-癌瘤，包括前列腺癌、胰管腎上腺癌(pancreaticductaladrenocarcinoma)、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和曱狀腺癌；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma)、膠質(zhì)母細(xì)月包瘤(glioblastoma)和髓母細(xì)月包瘤(medullobalstoma);陽血液惡性月中瘤(hematologicalmalignancy)，如急性骨髓性白血病(acutemyelogenousleukemia,AML);和-其它腫瘤，包括黑素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明化合物也可用于與已知的抗癌治療聯(lián)用(一起給藥或先后給藥)，所述已知的抗癌治療如放射治療，或與細(xì)胞抑制藥或細(xì)胞毒劑聯(lián)用(一起給藥或先后給藥)，所述細(xì)胞抑制藥或細(xì)胞毒劑例如但不限于與dna相互作用的藥物，如順柏或多柔比星；拓樸異構(gòu)酶II抑制劑，如依托泊香；拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，如CPT-ll或托泊替康；天然存在或合成的與微管蛋白相互作用的藥物，如紫杉醇、多西紫杉醇或埃坡霉素(例如伊沙匹隆)；激素藥，如他莫昔芬；胸苷酸合成酶抑制劑，如5-氟尿嘧啶；和抗代謝藥，如曱氨喋呤；其它酪氨酸激酶抑制劑，如Iressa和OSI-774;血管發(fā)生抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；CDK抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Herl/2抑制劑和靶向于生長因子受體的單克隆抗體，如愛必妥(erbitux)(EGF)和赫賽汀(herceptin)(Her2)。當(dāng)將本發(fā)明化合物給予人類受試者時，日劑量通常由開具處方的醫(yī)師來確定，其中劑量通常根據(jù)個體患者的年齡、體重和應(yīng)答以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。若配制為固定劑量，則所述組合產(chǎn)品使用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在所批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒劑先后給藥。本發(fā)明不受給藥順序的限制；式I化合物可在給藥已知的抗癌藥或細(xì)胞毒劑(或多種抗癌藥或細(xì)胞毒劑)之前或之后給藥。生物學(xué)測定本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)可通過多種藥理學(xué)測定來證實。已經(jīng)用本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽進(jìn)行了下述示例性藥理學(xué)測定。1.VEGFR-2和FGFR-1激酶測定試劑最終濃度儲備溶液VEGFR-2FGFR-1TrispH7.020mM20mMBSA10mg/ml25fig/ml25昭/mlMnCl2(lM)1.5mM0.5mMMgCl2(lM)0.5mMdtt(im;)0.5mM0.5mM在10。/。甘油中的酶儲備液(lmg/ml)7.5ng/rxn30ng/rxn聚glu/tyr(10mg/ml)75|ig/ml30嗎/mlATP(lmM)2,5pMI.OjiMY-ATP(10pCiVl)0.5(iCi/ml0.5pCi/ml用于VEGFR-2或FGFR-1測定的孵育混合物含有合成性底物聚glu/tyr(4:l)、ATP、ATP-y-33P、含有]^11++和/或Mg"的緩沖液、DTT、BSA和Tris緩沖液。反應(yīng)通過加入酶來開始，在室溫進(jìn)行60分鐘后，反應(yīng)通過加入30。/。TCA至最終濃度為15。/。TCA來終止。在100%DMSO中使抑制劑達(dá)到10mM。測定在96孔格式(format)中進(jìn)行，一式四份。將化合物以l:500稀釋在100%DMSO中，然后以1:10稀釋在水中，最終DMSO濃度為10%。將lOpL10%DMSO加至96孔格中的B-H行(row)。將20(^1化合物以比運行條件高5倍的濃度加至A行。通過六次連續(xù)稀釋以及混合將10|iL轉(zhuǎn)移至每行，并且在F行棄去10|iL。G行是不含有任何化合物的對照，而H行是不含有任何化合物且不含有任何酶的對照。使用TomtecQuadra工作站來遞送酶禾口底物。板用粘性板蓋(stickyplatetop)覆蓋，在27。C孵育60分鐘，然后在冰上用TCA歷時20分鐘進(jìn)行酸沉淀。使用Tomtec或PackardFilterMate收集器將沉淀物轉(zhuǎn)移至UniFilter-96,GF/C微板(microplate)?；钚匀缦麓_定將Microscint-20雞尾酒試劑(cocktail)加到UniFilter微板的每個干燥孑L中，之后使用PackardTopCount微板閃爍計數(shù)器對所引入的放射性進(jìn)行定量。本發(fā)明化合物抑制VEGFR-2和FGFR-1激酶，其中1(:50值為0.001至10pM。優(yōu)選的化合物具有小于0.3pM的IC5o值。2.Met激酶測定底物混合物最終濃度試劑儲備溶液Tris-HC1,(1M,pH7.4)MnCl2(lM)DTT(闊BSA(100mg/ml)聚Glii4/tyr(10mg/ml)ATP(lmM)y-ATP(10|iCi/^il)20mMImMImMO.lmg/mlO.lmg/mllpM0.2pCi/ml24緩沖液酶混合物20^11MDPT4^1GST/Met酶(3.2mg/ml"10ng/rxn」200jxl1MTris-HCL,pH7.4qs12ml緩沖液20|il100mg/mlBSAqs20mlH20用于Met激酶測定的孵育混合物含有合成性底物聚Glu:Tyr(4:l)、ATP、ATP-Y-33P、含有]\^1++和/或^^++的緩沖液、DTT、BSA和Tris緩沖液。將反應(yīng)混合物在27。C孵育60分鐘，然后通過加入冷的三氯乙酸(TCA)至蕞終濃度為4%來停止。<吏用Filtermate通用收集器(PackardInstrumentCo.,Meriden,CT)將TCA沉淀物收集到GF/C單濾板(unifjlterplate)(PackardInstrumentCo.,Meriden,CT)上，然后使用TopCount96孔液體閃爍計數(shù)器(PackardInstrumentCo.,Meriden,CT)對濾器進(jìn)行定量。得到劑量應(yīng)答曲線，用于確定抑制50。/。激酶活性所需要的濃度(IC5Q)。將化合物以10mM溶于二曱基亞砜(DMSO)中，并且以六個濃度進(jìn)行評估，每個濃度一式四份。DMSO在測定中的最終濃度為1%。ICso值通過非線性回歸分析來得到，所述ICso值的變異系數(shù)(coefficientofvariance)(SD/均值，n=6)=16%。本發(fā)明化合物抑制Met激酶，其中ICso值為0.01至lOOpM。優(yōu)選化合物的ICso值小于l.OnM，更優(yōu)選小于約0.5|iM。3.IGF受體酪氨酸激酶測定使用合成性聚合物聚(Glu/Tyr)(SigmaChemicals)作為磷酸受體底物(phosphoacceptorsubstrate)來測定IGF-l受體酪氨酸激酶。每種反應(yīng)混合物由50|il總體積組成，并且含有125ng桿狀病毒(baculovirus)所表達(dá)的酶、2.5嗎聚(Glu/Tyr)、25|aMATP和0.1(^Ci[Y-33P]ATP?；旌衔镞€含有20mMMOPS,pH7.0、5mMMnCl2、0.5mMDDT和O.lmg/ml牛血清白蛋白。將反應(yīng)混合物在3(TC卵享育45分鐘，然后通過對轉(zhuǎn)移至聚(Glu/Tyr)底物的放射性磷酸的量進(jìn)行定量來確定激酶活性。所引入的放射性如下測量加入冷的三氯乙酸(TCA)，使蛋白質(zhì)沉淀，然后使用Filtermate通用收集器將其收集到GF/C單濾板(PackardInstrumentCo.，Meriden,CT)上，使用TopCount96孔液體閃爍計數(shù)器(PackardInstrumentCo.,Meriden,CT)對濾器進(jìn)行定量。將化合物溶于二曱基亞石風(fēng)中至濃度為lOmM,并且以六個濃度進(jìn)行評估，每個濃度一式三份。加到激酶測定中的DMSO的最終濃度為0.5%,已顯示其對激酶活性沒有任何作用。ICso值通過非線性回歸分析來得到，所述ICso值的變異系數(shù)(SD/均值，i^6"16。/。。代表性化合物表示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>以下實施例和制備方法描述了制備和使用本發(fā)明的方式和過程，這些實施例和制備方法是說明性的而非限制性的。應(yīng)該理解的是，可存在其它實施方案，它們落在本申請所附權(quán)利要求書定義的本發(fā)明主旨和范圍內(nèi)。制備方法除非另有說明，所有溫度為攝氏度(。c)。所有反應(yīng)在干燥氮氣氣氛或干燥氬氣氣氛下在連續(xù)磁力攪拌下進(jìn)行。所有蒸發(fā)和濃縮在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在減壓下進(jìn)行。市售試劑按原樣使用而不經(jīng)額外純化。溶劑為市售無水級別并且不經(jīng)進(jìn)一步干燥或純化就使用。使用硅膠(EMerckKieselgel60，0.040-0,060mm)來進(jìn)行快速色譜。分析性反相(RP)HPLC使用PhenomenexLunaC18S54.6mmx50mm柱或YMCS5ODS4.6x50mm柱來進(jìn)行。在每種情況下使用4分鐘線性梯度(從100%A:0%B至0%A:100%B)，其中使用以下流動相系統(tǒng)A=90°/。H2O/MeOH+0.2%H3PO4;B=90%MeOH/H2O+0.2%H3PO4;流速=4mL/min;以及在220nm檢測。制備性反相(RP)HPLC通過以下柱中的一種以線性梯度洗脫(使用用0.1%三氟乙酸緩沖的H20/MeOH混合物)來進(jìn)行并在220nm檢測ShimadzuS5ODS-VP20x100mm(流速^9mL/min)，或YMCS10ODS50x500mm(流速=50mL/min)，或YMCS10ODS30x500mm(流速二20mL/min)。所有終產(chǎn)物通過'HNMR、RPHPLC、電噴霧離子化質(zhì)譜(ESIMS)或大氣壓離子化質(zhì)譜(APIMS)來表征。NMR光譜在500MHzJEOL或400MHzBruker儀器上得到。以100或125MHz記錄13CNMR光譜。場強(fieldstrength)以5單位(百萬分之幾，ppm)來表達(dá)，并且峰的多重性如下指定s為單峰；d為二重峰；dd為雙二重峰；dm為雙多重峰；t為三重峰；q為四重峰；brs為寬峰；m為多重峰。除非另有說明，在對反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理期間，有機萃取物經(jīng)」琉酸鎂(MgS04)干燥。，.'在以下方案和實施例中可使用以下縮寫。Et20為乙醚，Na2S04為硫酸鈉為HC1為鹽酸，NaOH為氫氧化鈉，NaCl為氯化鈉，Pd/C為4巴M友，K2HP04為磷酸一氫鉀，K2C03為碳酸鉀，NaHC03為碳酸氫鈉，LiOH為氫氧化鋰，RT為室溫，TFA為三氟乙酸，NaBH(OAc)3為三乙酰氧基硼氫化鈉，NBS為N-溴琥珀酰亞胺，NaOH為氬氧化鈉，BOP為苯并三唑-l-基氧基-三(二曱基氨基)-鎮(zhèn)六氟磷酸鹽，(dppf)PdCl2為[l,l，-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(n)與二氯曱烷的復(fù)合物。某些式I化合物通?？筛鶕?jù)以下方案1-4來制備。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成方法來容易地合成所述化合物。式I化合物的互變異構(gòu)體和溶劑化物(例如水合物)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法通常是本領(lǐng)域已知的。因此，本發(fā)明化合物可按游離形式或水合形式存在，并且可通過以下方案中舉例說明的方法來得到。<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>R產(chǎn)酯基、氰基、硝基等；X^鹵素；R產(chǎn)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基等。步驟1:各種取代的2-氨基-3-鹵代吡啶(X二鹵素)可與各種取代的乙炔如苯基乙炔在催化劑如(dppf)PdCl2的存在下偶聯(lián)，得到該方案的化合物1。步驟2:用堿如叔丁醇鉀在溶劑如N-曱基吡咯烷酮(NMP)中在升高的溫度處理化合物l，得到環(huán)化的化合物2。步驟3:化合物2，其中R產(chǎn)COOH,可與胺如環(huán)丙胺在偶聯(lián)劑如BOP試劑的存在下在溶劑如二曱基甲酰胺中偶聯(lián)，得到式3的酰胺。步驟4:化合物2，其中R產(chǎn)COOH或酯基，可用還原劑如氪化鋁鋰(LAH)在有機溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行還原，得到中間體醇。步驟5:對上文得到的醇進(jìn)行的氧化可通過用氧化劑例如二氧化4孟(Mn02)在升高的溫度在有機溶劑如曱苯中進(jìn)行處理來實現(xiàn)，得到式4的醛化合物。步驟6:該方案的化合物4可用胺如苯胺在還原氨化條件(如三乙酰氣基硼氫化鈉于二氯曱烷中)下進(jìn)行處理，得到式5的化合物。方案2H2N步驟l:方案1的化合物1，其中R,為硝基，可用還原劑如鐵在酸如HC1中進(jìn)行還原，得到方案2的化合物1。步驟2:用堿如叔丁醇鉀在溶劑如N-曱基吡咯烷酮(NMP)中在升高的溫度處理方案2的化合物1，得到方案2的環(huán)化的化合物2。步驟3:該方案的化^^物2可用胺如苯胺在還原氨化條件(如三乙酰氧基硼氫化鈉于二氯曱烷中)下進(jìn)行處理，得到該方案的式3的化合物。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>X=卣素；Y=0、S或N步驟1:含有卣素基團(tuán)的2-氨基吡啶可用取代的苯酚、取代的笨硫酚或取代的苯胺如3-曱氧羰基苯酚在催化劑如Cul(碘化亞銅)和堿如碳酸銫的存在下在溶劑如二氧雜環(huán)己烷中在升高的溫度進(jìn)行處理，得到方案3的化合物1。步驟2:該方案的化合物1然后可與卣化劑如NBS在溶劑如乙腈或乙酸中反應(yīng)，得到方案3的化合物2。步驟3:方案3的化合物2可與取代的乙炔如苯基乙炔在催化劑如(dppf)PdCl2的存在下在惰性溶劑如二曱基曱酰胺中在升高的溫度偶聯(lián)，得到方案3的式3化合物。步驟4:該方案的化合物3然后可通過用堿如叔丁醇鉀在惰性溶劑如NMP中進(jìn)行處理來環(huán)化，得到方案3的式4的卩引哚衍生物。<image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>步驟l:方案1的化合物2可用胺如哌啶在福爾馬林(formalin,曱醛水溶液)的存在下在溶劑如乙酸中進(jìn)行處理，得到方案4的化合物1。實施例實施例1N-環(huán)丙基-4-氟-3-"2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-5-基)曱基氨基}苯曱酰胺A)將6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(245mg,lmmol)、苯基乙炔(220mg,2.2mmol)、(dppf)PdCl2(40mg)、Cul(15mg)、曱苯(2mL)、四氫呋喃(lmL)和三乙胺(lmL)的混合物在80。C在氬氣下攪拌2h。冷卻至室溫后，混合物用水洗滌，干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜(用乙酸乙酯/庚烷(l:l)洗脫)純化，得到6-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-羧酸乙酯(205mg，77。/。)，其為固體。LC/MS;(M+H)+=267.2。B)向該實施例的化合物A(266mg,lmmol)于NMP(4mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(222mg,2mmo1)。將反應(yīng)混合物在80。C攪拌lhr，冷卻至室溫，然后加入1NHCl水溶液(5mL)。對形成的沉淀物進(jìn)4于過濾，用水洗滌并真空干燥，得到2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(215mg,81%)，其為固體。LC/MS;(M+H)+=239.1。C)向該實施例的化合物B(100mg，0.38mmol)于THF(3mL)中的混合物中緩慢加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，lmL)。將混合物加熱至回流并保持2h，然后冷卻至0°C,緩慢加入水(0.5mL)。對混合物進(jìn)行過濾，固體用四氫呋喃洗滌，將濾液干燥并濃縮，得到固體，其為所期望產(chǎn)物(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)曱醇(共計100mg)和5-曱基-2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶的85:15混合物，其為固體。LC/MS;(M+H)+=225和209。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。D)向該實施例的粗產(chǎn)物C(1OOmg)于曱苯(1OmL)中的混懸液中加入活化的MnO2(150mg),然后將混合物在卯。C攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，過濾，然后將濾液真空濃縮。所得到的固體為所期望產(chǎn)物2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱醛(共計95mg)和5-曱基-2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶的85:15混合物，其為固體。LC/MS;(M+H)+=223和209。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。E)向該實施例的化合物D(95mg)于乙酸和二氯曱烷的混合物(1:1,7mL)中的溶液中加入3-氨基-N-環(huán)丙基-4-氟苯曱酰胺(50mg,0,25mmol)和NaBH(OAc)3(70mg,0,33mmo1)。將混合物在室溫攪拌。0.5h后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物經(jīng)制備性RPHPLC純化。收集適當(dāng)?shù)募壏莶饪s，從而除去曱醇，然后加入NaHC03飽和溶液，從而使期望的產(chǎn)物沉淀出來。將固體過濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(18.5mg)，其為固體。LC/MS;(M+H)+=401.2。實施例2N-環(huán)丙基-2，4-二氟-5-(P-苯基-lH-吡咯并[Hb吡啶-S-基)曱基氨基)苯曱酰胺向?qū)嵤├?的化合物D(22mg，O.lmmol)于乙酸和二氯曱烷的混合物(l:llmL)中的溶液中加入5-氨基-N-環(huán)丙基-2，4-二氟苯曱酰胺(30mg，0.15mmo1)和NaBH(OAc)3(30mg,0.2mmo1)。將混合物在室溫攪拌lh。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物經(jīng)制備性RPHPLC純化。收集適當(dāng)?shù)募壏荩缓鬂饪s，從而除去甲醇，然后加入NaHC03飽和溶液，從而使期望的產(chǎn)物沉淀出來。將固體過濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(6.5mg),其為固體。LC/MS;(M+H)+=419.2。實施例3N-環(huán)丙基-4-氟-3-((2-苯基-lH-吡咯并2，3-b吡啶-5-基氨基)曱基)苯曱酰胺A)按照就制備實施例1A所述的操作來進(jìn)行反應(yīng)，不同的是沒有使用四氫呋喃。由此，將3-溴-5-硝基吡啶-2-胺(654mg,3mmol)轉(zhuǎn)化為5-硝基-3-(2-苯基乙炔基)p比口定-2-胺(720mg)。LC/MS;(M+H)+=240。B)向?qū)嵤├?的化合物A(180mg，0.75mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入鐵粉(130mg,2.3mmol)和HCl(3N,2mL)。將混合物在回流下劇烈攪拌lh。加入NaOH水溶液直到變?yōu)閴A性，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并真空濃縮，得到固體。該固體通過就實施例1B所述的操作來轉(zhuǎn)化為期望的31產(chǎn)物。粗固體2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺是深色的，含有約60%期望的產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。少量化合物經(jīng)制備性RPHPLC(用含有0.1%TFA的曱醇/水混合物進(jìn)行洗脫)純化，得到純物質(zhì)，其用于記錄質(zhì)子NMR，并且LC/MS;(M+H)+=210。C)向?qū)嵤├?的粗制化合物B(40mg，60%純度)于冰乙酸(0.5mL)中的溶液中加入N-環(huán)丙基-4-氟-3-曱酰基苯曱酰胺(21mg)，然后將混合物在室溫攪拌。30分鐘后，分三批加入NaBH(OAc)3(25mg)，然后將混合物在室溫劇烈攪拌lh。將混合物濃縮，殘余物經(jīng)制備性RPHPLC(用含有0.1%TFA的曱醇/水混合物進(jìn)行洗脫)純化。收集適當(dāng)?shù)募壏莶饪s，然后用NaHC03溶液中和，得到標(biāo)題化合物，其為固體(6.5mg)。LC/MS;(M+H)+=401。N-環(huán)丙基-3-((2-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2，3-bl吡啶-5-基)甲基氨基)-4-氟苯曱酰胺A)如實施例1的操作A所述使環(huán)丙基乙炔(3mmol)與6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(245mg，lmmol)反應(yīng)。經(jīng)硅膠柱色譜(EtOAc(乙酸乙酯):己烷，1:1)純化后，得到6-氨基-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)吡啶-3-羧酸乙酯(180mg),其為固體。LC/MS;(M+H)+=231。B)如實施例1的操作B所述將實施例4的化合物A轉(zhuǎn)化為2-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2,3七]吡啶-5-羧酸(67%收率)。LC/MS;(M+H)+=203。C)如實施例1的操作C所述將實施例4的化合物B轉(zhuǎn)化為(2-環(huán)丙基-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-5-基)曱醇(70%收率)。LC/MS;(M+H)+=189。D)如實施例1的操作D所述將實施例4的化合物C轉(zhuǎn)化為2-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2,3七]吡啶-5-曱醛(60%收率)。LC/MS;(M+H)+=187。E)如實施例1的操作E所述將實施例4的化合物D轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(97%收率)。LC/MS;(M+H)+=365。N-環(huán)丙基_4-氟_3-(p-(吡啶J-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5_基)曱基氨基)苯曱酰胺實施例4實施例5A)在室溫向6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(2.31g,10mmol)于四氫呋喃P0mL)中的溶液中滴加LAH(10mL,1M的四氬呋喃溶液)。攪拌lh后，混合物用水(0.2mL)淬滅，對得到的沉淀物進(jìn)行過濾，然后用乙酸乙酯洗滌。將濾液真空濃縮，得到(6-氨基-5-溴吡啶-3-基)曱醇(2.0g,99%)，其為固體。LC/MS;(M+H)+=203，205(1:1比例)。'H薩R(CD30D,300MHz)S7.79(s,1H),7.67(s,1H),4.35(brS,2H)。B)向?qū)嵤├?的化合物A(1.9g，9.36mmol)于曱苯(20mL)中的混懸液中加入活化的Mn02(2.2g,25.6mmol)，然后將混合物在劇烈攪拌下加熱至80°C。2h后，將混合物冷卻至室溫并過濾。濾液真空濃縮，得到6-氨基-5-溴吡啶-3-曱醛，其為固體(1.8g,960/。)。LC緒;(M+H)+=203,201(1:1比例).'HNMR(CD3OD,300MHz)S9,59(s,1H),8.34(s,1H),8.03(s,1H)。C)向該實施例的化合物B(l.74g,8.66mmol)于乙酸和二氯曱烷的混合物(1:1,20mL)中的溶液中加入3-氨基-N-環(huán)丙基-4-氟苯曱酰胺(1.85g，9.5mmo1和NaBH(OAc)3(2.42g,0.33mmo1),然后將混合物在室溫攪拌。lh后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物溶于EA(乙胺)中，然后用飽和K2C03溶液洗滌。將有機層千燥并濃縮，得到3-((6-氨基-5-溴吡啶-3-基)曱基氨基)-N-環(huán)丙基-4-氟苯曱酰胺(2.38&72%),其為固體。LC/MS;(M+H)+=379,380(1:1比例)。'H(CD30D)57.92(1H,S)，7.77(1H，s),7.20(1H,M)，7.01(m,2H)，4.28(2H，S),2.78(1H,m),0.76(2H,m),0.59(2H，m)。D)向該實施例的化合物C(758mg，2mmol)于甲苯(50mL)中的混懸液中加入3-乙炔基吡咬(620mg，6mmo1)、(dppf)PdCl2(163mg與二氯曱烷的復(fù)合物)、CuI(100mg)和三乙胺(20mL)。將所形成的混合物在100。C在氬氣下攪拌4h。冷卻至室溫后，將混合物濃縮，得到的殘余物用氨溶液洗滌，然后溶于曱醇中，對混合物進(jìn)行過濾，從而除去固體雜質(zhì)。將濾液濃縮，殘余物用丙酮研磨。收集固體并真空干燥，得到3-((6-氨基-5-(2-(吡啶-3-基)乙炔基)p比啶-3-基)曱基氨基)-N-環(huán)丙基-4-氟苯曱酰胺(635mg,79%),其為固體。LC/MS;(M+H)+=402。E)將以上得到的固體(620mg,1.55mmol)溶于NMP(10mL)中并加入氺又丁醇鉀(520mg)。將所形成的混合物在100。C在氬氣下攪拌2h。冷卻至室溫后，混合物用1NHC1酸化，然后用水稀釋。收集所形成的沉淀物，用水洗滌并干燥。然后將其溶于曱醇(10mL)中，加入lNHCl(1.5mL)，將溶液濃縮。所得到的殘余物與異丙醇一起回流，然后冷卻，得到標(biāo)題化合物(521mg),其為呈固體形式的鹽。LC/MS;(M+H)+=402。實施例6N-環(huán)丙基-4-氟-3-((2-(吡啶-2-基)-lH-吡咯并[2,3-bl吡啶-S-基)甲基氨基)苯曱酰胺A)如實施例5操作D所述使3-((6-氨基-5-溴吡啶-3-基)曱基氨基)-N-環(huán)丙基-4-氟苯曱酰胺(38mg，O.lmmol)與2-乙炔基吡啶(O.lmL)反應(yīng)，得到3-((6-氨基-5-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)曱基氨基)-N-環(huán)丙基-4-氟苯曱酰胺，其為固體。其不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。LC/MS;(M+H)+=402。B)如實施例5操作E所述用叔丁醇鉀(50mg)于NMP(0.3mL)中的溶液對來自該實施例操作A的粗固體進(jìn)行處理。粗反應(yīng)混合物經(jīng)RP制備性HPLC純化，并收集適當(dāng)?shù)募壏?，然后濃縮，從而除去曱醇。剩余溶液用飽和NaHCOs處理，得到沉淀物，對其進(jìn)行過濾，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(4.7mg),其為固體。LC/MS;(M+H)+=402。實施例7N一環(huán)丙基_4-氟-3-((2-(4-曱氧基苯基)-lH-吡咯并卩，lbl吡啶-S-基)曱基氨基)苯曱酰胺A.標(biāo)題化合物使用就制備實施例6所述的操作來制備，不同的是使用l-乙炔基-4-曱氧基苯代替2-乙炔基吡啶。LC/MS;(M+H)+=431。實施例834<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>A)標(biāo)題化合物使用就制備實施例6所述的操作來制備，不同的是使用2-(3-乙炔基苯氧基)-N,N-二曱基乙胺代替2-乙炔基吡啶。LC/MS;(M+H)+=488。中間體2-(3-乙炔基苯氧基)-N,N-二曱基乙胺如下制備。B)將3-乙炔基苯酚(1.18g,lOmmol)、2-氯-N,N-二曱基乙胺(1.44g,lOmmol)、碳酸銫(7.0g,21mmol)溶于二曱基曱酰胺(20mL)中，然后將混合物加熱至65。C并保持lh。將混合物冷卻至室溫，然后在水和二氯曱烷之間分配。分離有才幾層，用2NNaOH洗滌，然后用1NHC1萃耳又。然后HC1溶液用NaOH水溶液中和，并用二氯曱烷萃取。將有機層干燥并濃縮，得到2-(3-乙炔基苯氧基)-N,N-二曱基乙胺(0.6g)，其為油狀物。LC/MS;(M+H)+=W0。實施例92-苯基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-5-曱腈<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>A)在室溫向6-氨基吡啶-3-曱腈(3.6g,300mmol)于冰乙酸(50mL)中的溶液中加入乙酸鈉(30mmo1)。向所形成的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镏械渭影?2.58mL，30mmo1)。5分鐘后，沉淀物開始形成，混合物變得非常稠厚。加入乙酸(10mL),然后將混合物劇烈攪拌lh，倒入冷水(100mL)中。將混合物過濾，固體用水洗滌并真空干燥，得到6-氨基-5-溴吡啶-3-曱腈(4.25g)，其為固體。LC/MS;(M+H)+=199。一段時間后額外的固體從濾液中沉淀出來，其在過濾和干燥后得到較不純的化合物(1.21g)。B)以與制備實施例1的化合物A類似的方式將該實施例的化合物A(360mg,1.82mmol)轉(zhuǎn)化為6-氨基-5-(2-苯基乙炔基)p比啶-3-曱腈(240mg)。LC/MS;(M+H)+=220。C)以與制備實施例1的化合物B類似的方式將該實施例的化合物B(75mg,0.34mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(65mg)。LC/MS;(M+H)+=220。實施例103-((4-氨基哌啶-l-基)曱基)-2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-5-甲腈向?qū)嵤├?中制備的化合物(22mg,0.1mmol)于乙酸(1mL)中的溶液中加入福爾馬林(0.1mL)和哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯(30mg,0.5mmo1)。將反應(yīng)混合物在80。C撹拌lh。LC/MS顯示m/e=462的峰。加入HC1水溶液(3N,lmL)，然后將所形成的混合物加熱至100。C并保持4h。LC/LC/MS;(M+H)^分析表明形成所期望的產(chǎn)物。將混合物冷卻，濃縮，殘余物經(jīng)制備性RPHPLC(用含有0.1%TFA的曱醇/水混合物進(jìn)行洗脫)純化。收集含有所期望產(chǎn)物的級份，濃縮并轉(zhuǎn)化為HC1鹽，得到標(biāo)題化合物(40mg)，其為固體。LC/MS;(M+H)+=332。^(1-(4-氟苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-(2-苯基-111-吡咯并[2，3-1)吡啶-5-基氧基)苯曱酰胺A)按照D.Ma和Q.Cai(Org.Lett.3799,2003)所描述的操作來進(jìn)行反應(yīng)。向5-溴吡啶-2-胺(346mg,2mmol)于二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的溶液中加入3-羥基苯曱酸曱酯(400mg,2.6mmo1)、Cul(50mg)、N，N-二曱基甘氨酸(60mg)和Cs2CO3(1.0g)。將所形成的混合物加熱至120。C并保持5h，然后冷卻并在水和二氯曱烷之間分配。分離有機層，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱(用乙酸乙酯/二氯曱烷(l:l)洗脫)純化，得到3-(6-氨基吡啶-3-基氧基)苯曱酸曱酯(250mg,50%)，其為油狀物。LC/MS;(M+H)+=245。B)向該實施例的化合物A(122mg,0.5mmol)于乙腈(lmL)中的溶液中加入NBS(100mg),然后將混合物在室溫攪拌lh。向所形成的溶液中加入水(3mL),溶液用乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱(用乙酸乙酯/己烷(l:l)洗脫)純化，得到3-(6-氨基-5-溴吡啶-3-基氧基)苯曱酸曱酯(57mg,35%)，其為油狀物。LC/MS;(M+H)+=323,325(1:1比例)。實施例11C)以與就制備實施例1的化合物A所述操作類似的方式，將該實施例的化合物B(323mg,lmmol)轉(zhuǎn)化為3-(6-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-3-基氧基)苯曱酸曱酯(320mg,93。/。)，不同的是沒有使用四氫呋喃。LC/MS;(M+H)+=345.。D)以與就制備實施例1的化合物B所述操作類似的方式，將該實施例的上述化合物C(320mg,0.93mmol)轉(zhuǎn)化為3-(2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯曱酸(26511^，92%)。LC/MS;(M+H)+=331。E)向哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯(200mg，lmmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入4-氟苯磺酰氯(195mg，lmmol)、三乙胺(0.2mL),并將混合物在室溫攪拌。2h后，真空除去揮發(fā)物，然后將水加到殘余物中。將所形成的固體過濾，先后用水、1NHC1和水洗滌，得到l-(4-氟苯基磺?；?哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯(350mg,98°/0),其為固體。LC/MS;(M+H)+=359。F)向該實施例的化合物E(250mg)于二氯曱烷(0.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL),然后在室溫攪拌。lh后，真空除去揮發(fā)物，殘余物用2NNaOH處理，然后用二氯曱烷萃取。分離有機層，干燥并濃縮，得到l-(4-氟苯基磺?；?哌啶-4-胺，其為固體。LC/MS;(M+H)+=259。所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。G)向該實施例的化合物F(52mg,0.2mmol)于二曱基曱酰胺(lmL)中的溶液中加入該實施例的酸即化合物D(66mg,0.2mmo1)、BOP(100mg)和三乙胺(O.lmL)。將所形成的混合物在室溫攪拌lh，用水稀釋，然后對沉淀物進(jìn)行過濾。固體先后用水、曱醇、二氯曱烷洗滌，真空干燥，然后經(jīng)RPHPLC(用含有0.1。/。TFA的曱醇/水混合物進(jìn)行洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(25mg)，其為固體。LC/MS;(M+H)+=571。實施例12N-(l-(4-氟苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷J-基)J-P-苯基-lH-吡咯并[2，3-13吡啶-5-基氧基)苯曱酰胺A)通過與從哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯制備實施例11的化合物F類似的操作，將氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁酯(344mg,2mmo1,30%純度)轉(zhuǎn)化為371_(4-氟苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-胺(^5mg)。B)通過與實施例11的操作G中制備實施例11類似的操作，用實施例《11的化合物D對該實施例的化合物A進(jìn)行處理。LC/MS;(M+H)+=543。實施例13N-(l-(4-氟苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3_(2-苯基-111-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基硫基)苯曱酰胺A)按照Syn.Lett.1254,2004中所述的操作來進(jìn)行反應(yīng)。向2-氨基-5-碘吡啶(220mg,lmmol)于二曱基曱酰胺(2mL)中的溶液中先后加入3-巰基苯曱酸(185mg,1.2mmo1)、Cul(50mg)、N,N-二曱基甘氨酸(50mg)和K3PO4(1.06g)。將混合物加熱至120。C并保持2h,冷卻至室溫，然后加入水。將固體過濾，濾液用1NHC1處理，^v而調(diào)節(jié)溶液至pH為4。所形成的固體經(jīng)過濾來收集，溶于1NNaOH中，然后將溶液過濾。濾液經(jīng)RPHPLC(用含有0.1%TFA的曱醇/水混合物進(jìn)行洗脫)純化，得到3-(6-氨基吡啶-3-基硫基)苯曱酸(84mg:34%)。LC/MS;(M+H)+=247。B)按照制備實施例11時步驟B至步驟G中所述的操作，將該實施例的化合物A轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS;(M+H)+=559。實施例14^(1-(參氟苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-(2-苯基-111-吡咯并[2,3-1)吡啶-5-基硫基)苯甲酰胺A)以與制備實施例11時步驟B至步驟G中所述操作類似的方式，將實施例13的化合物A轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。LC/MS;(M+H)+=587。實施例15N-(3-(環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b吡^-5-曱酰胺A)向2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(238mg，lmmol，實施例1的.化合物B)于二曱基曱酰胺(5mL)中的溶液中先后加入3-氨基苯曱酸曱酯(151mg，lmmol)、三乙胺(0.1mL)和BOP(500mg,1.2mmo1)。將混合物在室溫攪拌16h后，加入水，將所形成的固體過濾，先后用水、1NHC1、NaHC03和水洗滌，得到3-(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱酰氨基)苯曱酸曱酯(100mg)，其為米色固體。LC/MS;(M+H)+=372。B)向該實施例的化合物A(100mg)于曱醇(4mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(lmL，2M),然后將混合物加熱至回流。4h后，將混合物濃縮，從而除去曱醇，加入1NHCl(2mL),從而使產(chǎn)物沉淀出來。將固體過濾，用水洗滌并并真空干燥，得到3-(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱酰氨基)苯曱酸(64mg,通過HPLC確定純度為80%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。LC/MS;(M+H)+=358。C)在室溫向該實施例的化合物B(18mg，80%純度)于二曱基甲酰胺(lmL)中的溶液中加入BOP(40mg)和環(huán)丙胺(0.05mL)。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物經(jīng)RPHPLC(用含有0.1%TFA的曱醇/水混合物進(jìn)行洗脫)純化。收集含有產(chǎn)物的級份，濃縮，然后用NaHC03溶液中和。對所得到的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(llmg)。LC/MS;(M+H)+=397。39權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體其中X和Y獨立為-CH2-、-NH-、-S-或-O-，或X和Y中的一個不存在；R1、R2和R3獨立為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、芳基氧基或取代的芳基氧基；R4和R5獨立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，或R4和R5與它們所連接的氮原子連在一起形成任選取代的雜環(huán)基環(huán)；R6獨立為一個或多個以下基團(tuán)氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、氰基或鹵素。2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中X為-CHb-，Y為-NH-，或X和Y中的一個不存在而另一個是-O-或-S-;R1、112和113獨立為氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基；以及114和115獨立為氫、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基。3.化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，所述化合物選自N—環(huán)丙基_4_氟—3-((2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)曱基氨基}苯曱酰胺，N—環(huán)丙基-2,4-二氟-5-((2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)曱基氨基)苯曱酰胺，N—環(huán)丙基_4-氟-3-((2-笨基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)曱基)苯曱酰胺，^環(huán)丙基_3-((2_環(huán)丙基_1^吡咯并[2,3七]吡啶-5-基)曱基氨基)-4-氟苯曱酰胺，N-環(huán)丙基4-氟-3-((2-(吡啶-3-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯曱酰胺，N-環(huán)丙基4氟；(;p-(;吡啶j-基)dH-吡咯并[2,3-b]吡啶巧-基)曱基氨基)苯曱酰胺，N-環(huán)丙基4-氟；(0((曱氧基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)苯曱酰胺，N-環(huán)丙基-3-((2-(3-(2-(二曱基氨基)乙氧基)苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)曱基氨基)-4-氟苯曱酰胺，N-(l-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-5-基氧基)苯曱酰胺，N-(l-(4-氟苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯曱酰胺，N-(l-(4-氟苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯曱酰胺，N-(1-(4-氟苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-(2-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硫基)苯曱酰胺，N-(3-(環(huán)丙基氨曱?；?苯基)-2-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-曱酰胺，2-笨基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈，3-((4-氨基哌啶-1-基)曱基)-2_苯基-1^1-吡咯并[2,3-13]吡啶-5-曱腈。4.一種藥物組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。5.—種藥物組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體和一種或多種其它抗癌藥或細(xì)胞毒劑。6.產(chǎn)生抗血管發(fā)生作用的方法，所述方法包括向需要所述作用的哺乳動物物種給藥產(chǎn)生抗血管發(fā)生作用的有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。7.產(chǎn)生血管通透性降低作用的方法，所述方法包括向需要所述作用的哺乳動物物種給藥產(chǎn)生血管通透性降低作用的有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。8.抑制生長因子受體的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括向需要所述抑制的哺乳動物物種給藥蛋白激酶抑制有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。9.抑制生長因子受體的酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括向需要所述抑制的哺乳動物物種給藥酪氨酸激酶抑制有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。10.治療增殖性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物物種給藥治療有效量的權(quán)利要求4的組合物。11.治療癌癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物物種給藥治療有效量的權(quán)利要求4的組合物。12.治療與通過生長因子受體而其作.用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動物物種給藥治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的合物。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)化合物及其可藥用鹽。式(I)化合物抑制生長因子受體如VEGFR-2、FGFR-1和IGFR-1的酪氨酸激酶活性，由此使得它們可用作抗癌藥物。式(I)化合物還可用于治療與通過生長因子受體而其作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的其它疾病。文檔編號A61P35/00GK101600714SQ200780049693公開日2009年12月9日申請日期2007年11月7日優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日發(fā)明者安妮·馬里尼爾,雷吉夫·S·比德申請人:百時美施貴寶公司