專利名稱：：用于治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病像阿爾茨海默病的n-甲基-1h-吡唑-3...的制作方法用于治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病4象阿爾茨海默病的N-甲基-lH-吡唑-3-胺、N-曱基-吡咬-2-胺和N-曱基-塞唑-2-胺衍生物本發(fā)明涉及新化合物，所述化合物可以用于治療與淀粉蛋白有關(guān)的一組疾病和異常，例如阿爾茨海默病，也可以用于治療與淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥用組合物以及這些化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明也公開了治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的方法。本發(fā)明化合物也可以用于治療與視覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)的眼部疾病，特別是與視覺系統(tǒng)組織中P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)的病理學(xué)異常/改變(例如神經(jīng)細(xì)胞退化)有關(guān)的疾病。所述病理學(xué)異?？梢援a(chǎn)生在例如不同的眼部組織中，例如視覺皮層，導(dǎo)致皮層視覺不足；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；水晶體，導(dǎo)致由于(3-淀粉樣物質(zhì)沉積而產(chǎn)生的白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致眼部淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變性，例如老年性黃斑變性；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎；角膜，導(dǎo)致晶格營養(yǎng)不良。多種老年性疾病是由于淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白產(chǎn)生而導(dǎo)致或與其有積形成。這些疾病包括但不限于神經(jīng)疾病，例如阿爾茨海默病(AD)，特征為認(rèn)知記憶能力喪失的疾病或病癥，例如，輕度認(rèn)知功能損害(MCI)，路易體癡呆，唐氏綜合征，遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)，關(guān)島帕金森癡呆復(fù)征。其它基于淀粉樣蛋白的或者與之有關(guān)的疾病為進(jìn)行性核上性麻痹、多重硬化癥、克-雅氏病、帕金森病、HIV相關(guān)性癡呆、ALS(肌萎縮側(cè)索硬化)、包涵體肌炎(IBM)、成人發(fā)病型糖尿病、老年性心臟淀粉樣變病、內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括淀粉樣物質(zhì)相關(guān)的不同眼組織的眼病，例如，視覺皮層，包括皮層視覺不足；前房和視神經(jīng)，包括青光眼；水晶體，包括由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而導(dǎo)致的白內(nèi)障；玻璃體，包括眼部淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，包括原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變性，特別是老年性黃斑變性；視神經(jīng)，包括視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎；角膜，包括晶格營養(yǎng)不良。盡管這些疾病的發(fā)病機(jī)理是不同的，但是它們的特征性沉積物通常含有多種相同的分子構(gòu)成。在很大程度上，這可能是由于促炎通路的局部活化從而導(dǎo)致活化的補(bǔ)體成分、急性相反應(yīng)物、免疫調(diào)節(jié)劑和其它炎性介質(zhì)的同時(shí)沉*積。阿爾茨海默病(AD)為神經(jīng)性疾病，主要是由于腦中淀粉樣斑塊、蛋白異常沉淀物的積聚而引起的。在受到影響的個(gè)體的腦中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣物質(zhì)的最常見的類型主要由Ap原纖維構(gòu)成。科學(xué)證據(jù)顯示，斑塊中P-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和集聚的增加導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，這歸因于AD的生長和發(fā)展。在關(guān)鍵性腦區(qū)域中神經(jīng)細(xì)胞的減少依次導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的減少和記憶損害。造成斑塊增加的主要蛋白包括淀粉樣前體蛋白(APP)以及兩種早老蛋白(早老蛋白I和早老蛋白11)。酶P和Y分泌酶對淀粉樣前體蛋白(APP)(在大多數(shù)細(xì)胞中結(jié)構(gòu)性表達(dá)和異化)的連續(xù)裂解導(dǎo)致39-43個(gè)氨基酸的AP肽的釋放。APPs的降解有可能增加其在斑塊中集聚的傾向。特別是A卩(l-42)片段，由于在其C-末端上具有兩個(gè)非常疏水的氨基酸殘基，所以它們具有較高的構(gòu)建集聚物的傾向。因此，A卩(l-42)片段被認(rèn)為主要參與并造成了AD中神經(jīng)炎斑塊形成的啟動，因而具有較高的病理學(xué)潛能。因此，需要能夠耙向和擴(kuò)散淀粉樣斑塊形成的特異分子。AD的癥狀緩慢出現(xiàn)，最初的癥狀只是輕度健忘。在該階段，個(gè)體可能忘記近期的事件、活動、熟人的名字或事情，可能無法解決簡單的數(shù)學(xué)問題。隨著疾病的發(fā)展，癥狀很容易被注意到，并且變得足夠嚴(yán)重，使得AD患者或其家庭成員需要尋求醫(yī)學(xué)幫助。AD的中期階段包括忘記如何完成簡單任務(wù)(例如修飾)并出現(xiàn)說、理解、讀或?qū)懙膯栴}。后期階段的ADii患者可能變得"重或具有進(jìn)攻性，可能離家出走并最終需要完全護(hù)理。目前，唯一確定的診斷AD的方法是在個(gè)體死亡后鑒別腦組織中的斑塊和纏結(jié)。因此，當(dāng)患者仍然存活時(shí)，醫(yī)生只能診斷為"可能為，，或"大概為"AD。采用目前的方法，醫(yī)生只能在至多90%的時(shí)間內(nèi)采用診斷"可能為"AD的各種工具正確診斷AD。醫(yī)生詢問個(gè)體的一般健康情況、既往醫(yī)學(xué)問題和個(gè)體日?；顒铀龅降娜魏卫щy的歷史情況。記憶、問題解決能力、注意力、計(jì)算和語言能力的行為測試以及醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)(例如血液、尿液或脊髓液檢測)和腦掃描可以提供某些其它信息。AD的處置包括醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)治療。目的在于改變疾病基本過程的治療(延緩或逆轉(zhuǎn)疾病#)到目前為止基本上是不成功的。能夠在神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)遞質(zhì))的化學(xué)信使中恢復(fù)不足(缺陷)或機(jī)能障礙的藥物已經(jīng)顯示能夠改善癥狀，所迷藥物特別是膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)，例如他克林和卡巴拉汀。ChEIs能夠阻止神經(jīng)遞質(zhì)的酶降解，從而增加能夠在腦中傳遞神經(jīng)信號的化學(xué)信使的量。對于患有早期和中期階段疾病的某些人而言，藥物他克林(COGNEX,MorrisPlains,NJ)、多奈哌齊(ARICEPT氣Tokyo(東京)，JP)、卡巴拉汀(EXELON⑧，EastHanover,NJ)或加蘭他敏(REMINYL氣NewBrunswick,NJ)可以在一定的時(shí)間內(nèi)有助于預(yù)防某些癥狀變得更為嚴(yán)重。另一種藥物美金剛(NAMENDA氣NewYork(紐約)，NY)已經(jīng),皮批準(zhǔn)用于治療中度至重度AD。藥物也可以用于治療AD的精神癥狀。同樣，某些藥物可能有助于控制AD的行為癥狀，例如失眠、激動、神志恍惚、迷失方向、焦慮和抑郁。治療這些癥狀通常使得患者更舒適，并使得護(hù)理者對其更易護(hù)理。不幸的是，盡管有意義的治療逸艮顯示，該類藥物始終較安慰劑好，但疾病持續(xù)*，并且對精神機(jī)能的平均作用只是普通的。在AD藥物治療中使用的多種藥物例如ChEIs也具有副作用，包括胃腸道機(jī)能障礙、肝毒性和體重減輕。與淀粉樣蛋白集聚和沉積有關(guān)的其它疾病為輕度認(rèn)知功能損害、路易體癡呆(LBD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、包涵體肌炎(IBM)和黃斑變性，特別是老年性黃斑變性(AMD)。輕度認(rèn)知功能損害(MCI)為最常定義為輕微但可度量的記憶疾病的通用術(shù)語。MCI患者所具有的記憶問題大于由于年齡老化而通常出現(xiàn)的問題，但是不會出現(xiàn)其它癡呆癥狀，例如判斷和推理受損。路易體癡呆(LBD)為在65歲以上老人中可能發(fā)生的神經(jīng)退行性疾病，它通常會導(dǎo)致認(rèn)知(思想)受損癥狀和異常的行為變化。癥狀包括認(rèn)知損害、神經(jīng)信號損害、睡眠疾病和自主神經(jīng)衰竭。認(rèn)知損害是大多數(shù)病例中呈現(xiàn)的LBD特征?；颊呔哂幸蒴扌詯夯木窕靵y的周期性發(fā)作的特點(diǎn)。認(rèn)知能力的波動通常與注意力和警覺性的變化程度有關(guān)。i人知損害和思想的波動可以在分鐘、小時(shí)或天內(nèi)變化。肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的特征在于為上和下運(yùn)動神經(jīng)元的退化。在某些ALS患者中，可能出現(xiàn)癡呆或失語(ALS-D)。該癡呆為最常見的額顳癡呆(FTD)，許多此類病例在額葉和顳葉的齒狀腦回和表層的神經(jīng)元中含有泛蛋白陽性、T-陰性的包涵物。包涵體肌炎(IBM)為通常在超過50歲的人中發(fā)現(xiàn)的疾病，其中肌肉纖維發(fā)展為炎癥并開始萎縮，但是其中腦沒有受到傷害，患者能夠保持其完整的智力。與淀粉樣-p蛋白產(chǎn)生相關(guān)的兩種酶^J^現(xiàn)在患者肌肉細(xì)胞中有所增加，所述患者患有老年人最常見的漸進(jìn)性肌肉疾病，其中淀粉樣物質(zhì)-P也會增力口。黃斑變性為導(dǎo)致斑惡化的常見眼病，所述斑為視網(wǎng)膜的中央?yún)^(qū)域(位于眼睛后部的紙一樣薄的組織，其中感光細(xì)胞將視覺信號傳遞至腦)。銳利、清晰、"直行，，的視覺通過斑處理。對斑的損害導(dǎo)致盲點(diǎn)和模糊或扭曲的視覺的發(fā)展。老年性黃斑變性(AMD)在美國是視覺損害的主要原因，對于年齡超過65歲的人而言，它是白種人中法定失明(legalblindness)的主要原因。約180萬年齡40歲以上的美國人患有晚期AMD,還有730萬患有中期AMD的人處于失明的顯著風(fēng)險(xiǎn)中。據(jù)政府估計(jì)，到2020年將會有2卯萬人患有晚期AMD。AMD的受害人通常驚奇并受挫地發(fā)現(xiàn)該失明情況的原因和對其治療幾乎是未知的。有兩種形式的黃斑變性干性黃斑變性和濕性黃斑變性。其中斑細(xì)胞緩慢開始出現(xiàn)問題的干性形式在85%的黃斑變性病例中被確診。兩只眼睛通常都會受到干性AMD的影響，盡管一只眼睛可能失去視力而另一只眼睛保持不受影響。玻璃膜疣(Drusen)(為視網(wǎng)膜下的黃色沉積物)為干性AMD的常見早期信號。當(dāng)玻璃膜疣的數(shù)量和體積增加時(shí)，發(fā)展為晚期干性AMD或濕性AMD的風(fēng)險(xiǎn)增加。干性AMD可能t艮并引起視力喪失而不會轉(zhuǎn)變?yōu)樵摬〉臐裥孕问?；然而，早期干性AMD也可能突然轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥孕问?。濕性形式盡管只占病例的15%,但卻導(dǎo)致90%的失明，被認(rèn)為是晚期AMD(無濕性AMD的早期或中期階段)。AMD總是以該病的干性形式為先導(dǎo)。當(dāng)干性形式加重時(shí)，某些人開始在斑后出現(xiàn)異常血管生長。這些血管非常脆弱，會滲出液體和血液(因此稱為"濕性，，黃斑變性)，導(dǎo)致斑的快速損害。AMD的干性形式在最初時(shí)通常引起輕微的視力模糊。然后視覺中心特別變得模糊，當(dāng)該病M時(shí)該區(qū)域變大。當(dāng)只有一只眼睛受到影響時(shí)可能注意不到癥狀。在濕性AMD中，直線看起來像曲線，中央視覺損失可能很快出現(xiàn)。黃斑變性的診斷通常包括眼睛擴(kuò)張測試、視敏度測試和眼后部檢視，采用稱為眼底鏡的方法有助于診斷AMD，如果懷疑為濕性AMD，也可以進(jìn)行熒光血管造影術(shù)。如果干性AMD達(dá)到晚期階段，現(xiàn)在沒有治療方法預(yù)防視力損害。然而，特別高劑量配方的抗氧劑和鋅能夠延緩或防止中期AMD發(fā)展為晚期階段。Macugei^(派加他尼鈉注射液)、激光凝固和光動力療法能夠控制異常的血管生長和斑中出血，這對某些患有濕性AMD的人有幫助；然而，已經(jīng)受損的視力無法通過這些技術(shù)恢復(fù)。如果視力已經(jīng)受損，低視力有助于改善生活質(zhì)量。老年性黃斑變性(AMD)的最初信號之一為細(xì)胞外沉積物的集聚，所述沉積物已知為視網(wǎng)膜色素上皮組織(RPE)的基膜和Bruch膜(BM)之間的玻璃膜疾。Anderson等最近開展的研究證實(shí)，玻璃膜含有P-淀粉樣物質(zhì)。14(ExperimentalEyeResearch78(2004)243-256)。朊病毒導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，例如羊癢病、牛海綿狀腦病和人類克-雅氏病。病毒顆粒的唯一已知的成分為蛋白的羊癢病同種型，PrPSc。盡管朊病毒增加，然而沒有證據(jù)顯示它們含有核酸。PrPSc通過轉(zhuǎn)譯后過程衍生自非感染性細(xì)胞蛋白PrPC，在該過程中PrPC會產(chǎn)生較大的構(gòu)象改變。羊癢病蛋白PrPSc在神經(jīng)變性中具有關(guān)鍵作用，在疾病的M過程中經(jīng)過如下三個(gè)階段的轉(zhuǎn)變PrPC(蛋白的正常細(xì)胞同種型)-PrPSc:感染型(蛋白的羊癢病同種型)-蛋白PrP27-30。此類事件級聯(lián)在下列疾病過程中發(fā)生克-雅氏病(CJD)，Kuru，格斯特曼-施特勞斯納綜合征(Gerstmann畫Straussler-ScheinkerSyndrome)(GSS)，人類致死性家族性失眠癥，羊癢病，水貂腦病和牛海綿狀腦病。細(xì)胞無毒蛋白(PrPC)為分子量為33000-35000的唾液酸糖蛋白，它主要在神經(jīng)元中表達(dá)。在上述疾病中，PrPC轉(zhuǎn)化為改變型(PrPSc)，它不同于其正常同源物，它對蛋白酶的消化具有相對抗性。在受影響的動物和個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其蛋白酶抗性核芯中積聚的PrPSc在細(xì)胞外聚集。淀粉樣變并非單一疾病實(shí)體，而是不同類別的進(jìn)行性疾病過程，特征在于蠟樣、淀粉樣蛋白(稱為淀粉樣物質(zhì))在細(xì)胞外組織中的沉積，它在一或多個(gè)器官或機(jī)體系統(tǒng)中積聚。當(dāng)?shù)矸蹣映练e物積聚時(shí)，它們開始干擾器官或機(jī)體系統(tǒng)的正常機(jī)能。存在至少15種不同類型的淀粉樣變。主要形式為不含已知前體的原發(fā)性淀粉樣變、伴有某些其它疾病的繼發(fā)性淀粉樣變和遺傳性淀粉樣變。繼發(fā)性淀粉樣變發(fā)生于患有慢性感染或炎性疾病的人群中，例如結(jié)核、稱為家族性地中海熱的細(xì)菌感染、骨感染(骨髓炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、小腸炎癥(肉芽腫性回腸炎)、霍奇金病和麻風(fēng)。青光眼為一組浮見神經(jīng)疾病，包括^L網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)損失，其特征模式為視神經(jīng)病變。青光眼通常(但不總是)伴有眼壓提高，這是由于液體或其引流阻塞而導(dǎo)致的。盡管眼壓提高A^艮為青光眼的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但是導(dǎo)致青光眼的決定性的眼壓閾值沒有被定義。損害也可能由于重要的視神經(jīng)纖維的血液供應(yīng)較差、神經(jīng)結(jié)構(gòu)的脆弱和/或神經(jīng)纖維自身健康問題而引起。未治療的青光目^Jt成視神經(jīng)的永久損害并隨后造成視野的損失，這可能發(fā)展為失明。RGCs為將視覺信號自眼睛傳遞至腦的神經(jīng)細(xì)胞。蛋白水解酶-3和蛋白水解酶-8是細(xì)胞凋亡過程中的兩種主要的酶，它們在導(dǎo)致RGCs凋亡的過程中被激活。蛋白水解酶-3裂解淀粉樣前體蛋白(APP)以產(chǎn)生神經(jīng)毒片段，包括(3-淀粉樣物質(zhì)。沒有APP的保護(hù)作用，淀粉樣物質(zhì)P在^L網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)西部層中的積聚導(dǎo)致RGCs的死亡和視覺的不可逆損失。不同種類的青光眼可以分為開角型青光眼(該疾病為慢性的)或閉角型青光眼(如果急性青光眼突然發(fā)作)。青光眼通常影響兩只眼睛，但是疾病在一只眼睛中較另一只眼睛中逸艮可能更迅速。慢性開角型青光眼(COAG)也稱為原發(fā)性開角型青光眼(POAG)，它是最常見類型的青光眼。COAG是由小梁網(wǎng)絡(luò)中微小阻塞而導(dǎo)致的，它減少了液體外流向輸淋氏(Schlemm)管的引流，提高了眼壓(IOP)。POAG通常影響兩只眼睛，它與年齡以及陽性家族史密切相關(guān)。其發(fā)生率在老年AJ^中增加，因?yàn)槟眶薏恳鳈C(jī)制隨著年齡增加而逐漸阻塞。受慢性開角型青光眼影響的個(gè)體中眼壓增加沒有伴發(fā)任何癥狀，直到中樞視覺區(qū)域受到損害。急性角閉鎖青光眼(AACG)或閉角型青光眼是相對少見類型的青光眼，特征在于目艮壓突然增加至35-80mmHg,導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛和不可逆的視力損害。壓力的突然增加是由于過濾角的閉塞和引流管的阻塞而引起的。窄角的個(gè)體由于角突然閉塞而風(fēng)險(xiǎn)增加。AACG通常在一只眼睛中產(chǎn)生，但是風(fēng)險(xiǎn)存在于兩只眼中。年齡、白內(nèi)障和假性剝脫性綜合征也^險(xiǎn)因素，因?yàn)樗鼈兣c晶狀體的增大以及角的擠塞或狹窄有關(guān)。青光眼的突然發(fā)作與嚴(yán)重的眼痛和頭痛、目艮部發(fā)炎、惡心、嘔吐以及視力模糊有關(guān)。混合或合并機(jī)制青光眼為開角型和閉角型青光眼的混合或合并。它影響急性ACG患者(激光虹膜切開術(shù)后角開放但是仍然繼續(xù)需要控制IOP的藥物治療)以及POAG患者或假性剝脫綜合性青光眼患者，后者逐漸發(fā)展為角狹窄。正常眼壓性青光眼(NTG)也稱為低眼壓性青光眼(LTG)，其特征在于進(jìn)行性視神經(jīng)損害和在其它類型青光眼中所見到的相似的間接視力損害；然而，眼壓在正常范圍內(nèi)，或者甚至低于正常。先天性(嬰兒期)青光眼是相對少見的遺傳類開角型青光眼。引流區(qū)域的發(fā)育不足導(dǎo)致眼壓增加，由于視神經(jīng)損害導(dǎo)致視力受損，同時(shí)眼壓增加導(dǎo)致眼睛變大。早期診斷和治療對于受該疾病影響的嬰兒和兒童的視力保護(hù)是至關(guān)重要的。繼發(fā)性青光眼可能是由于目鏡損傷、眼虹膜炎癥(虹膜炎)、糖尿病、白內(nèi)障引起的，或者由于在甾體敏感性個(gè)體中使用甾體而引起。繼發(fā)性青光眼也可能與視網(wǎng)膜剝離或視網(wǎng)膜靜脈閉合或阻塞有關(guān)。色素性青光眼特征在于色素顆粒在虹膜剝離。所述顆粒導(dǎo)致眼睛引流系統(tǒng)的阻塞，使得眼壓升高并損害視神經(jīng)。剝脫綜合性青光眼(假性剝脫綜合征)特征在于薄片狀物在前嚢膜上和眼角中沉積。薄片狀物的積聚阻塞了引流系統(tǒng)并使得眼壓升高。青光眼的診斷可以采用各種實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。壓力測量法通過測定眼表面的緊張性或石更度而確定眼內(nèi)壓力。多種類型的眼壓計(jì)可以用于該實(shí)驗(yàn)，最常見的是壓平眼壓計(jì)。角膜厚度法測定了角膜的厚度，隨后測定眼壓。前房角鏡檢查法檢查過濾角和眼部引流區(qū)域。如果異常血管能夠阻斷水性液體流出眼睛的引流，則前房角鏡檢查法也可以檢查。目艮膜曲率鏡法檢查視神經(jīng)，可以測定神經(jīng)纖維層下降或視盤改變或該結(jié)構(gòu)的壓痕(杯痕)，這是由于眼壓升高或軸突掉出而導(dǎo)致的。前房角鏡檢查法也用于評價(jià)由于血流較差或眼壓升高而導(dǎo)致的神經(jīng)損害。視野檢查將視野繪圖，它能夠測定青光眼損害至視神經(jīng)的信號。這可以通過視野損失的特殊模型來代表。光學(xué)相干斷層掃描(神經(jīng)纖維層損失的客觀測定)根據(jù)光傳遞通過損害的軸突組織的差異通過觀察視神經(jīng)纖維層的厚度(在青光眼中有改變)進(jìn)行。17視神經(jīng)玻璃疣為蛋白和釣鹽的球形結(jié)石，它們可以代表通過先天性改變的影響軸突神經(jīng)纖維層的血管結(jié)構(gòu)的分泌。這些積聚在外周神經(jīng)纖維層中發(fā)生，可能會直接通過壓縮而損害神經(jīng)纖維層，或者通過破壞供給神經(jīng)纖維層的血管而間接損害它。在受影響的個(gè)體中第一個(gè)十年后它們通常是可見的。它們最常見的是發(fā)生在兩只眼睛中，可能導(dǎo)致間接視力多年的輕微損失。視神經(jīng)病變是特征在于視神經(jīng)損害的疾病，該損害是由脫髓鞘、血液供應(yīng)阻塞、營養(yǎng)不良或毒素導(dǎo)致的。脫髓鞘視神經(jīng)病(參見下面的視神經(jīng)炎)通常是由于脫髓鞘過程(例如多重硬化癥)而導(dǎo)致的。血液供應(yīng)的阻塞(稱為局部缺血性纟見神經(jīng)病變)可能導(dǎo)致一見神經(jīng)細(xì)胞的死亡或功能障礙。非動脈炎局部缺血性4見神經(jīng)病變通常在中年人群中發(fā)生。風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化。動脈炎局部缺血性視神經(jīng)病變通常在老年人中發(fā)生，伴有動脈炎癥(動脈炎)，特別是顳動脈(顳動脈炎)。視力損失可以是快速的或者在2-7天內(nèi)逐漸發(fā)展，損害可以是一只眼睛或者是兩只眼睛。在由于暴露于毒素或者營養(yǎng)不良而導(dǎo)致的^f見神經(jīng)病變的患者中，兩只眼睛通常都會受到影響。約40%的非動脈炎局部缺血性視神經(jīng)病變患者在一段時(shí)間內(nèi)會自發(fā)改善。非動脈炎局部缺血性視神經(jīng)病變可以通過控制血壓、糖尿病和膽固醇水平而加以治療。動脈炎局部缺血性視神經(jīng)病變可以采用高劑量皮質(zhì)激素類治療以防止第二只眼睛的視力損失。視神經(jīng)炎與一或二只眼睛中輕微或嚴(yán)重的視力損失有關(guān)，它可能由于下列原因引起系統(tǒng)性脫髓鞘過程(參見上面)、病毒感染、疫苗接種、腦膜炎、梅毒、多重硬化癥和眼內(nèi)炎癥(眼色素層炎)。眼動可能會痛，視力可能由于反復(fù)發(fā)作而惡化。診斷包括瞳孔反應(yīng)的檢查，確定視神經(jīng)乳頭盤是否腫脹。磁共振成像(MRI)可以證實(shí)多重硬化癥，或者很少用于證實(shí)壓迫視神經(jīng)的腫瘤，在該情況下，一旦腫瘤壓力減輕，則視力可以改善。視神經(jīng)炎的大多數(shù)病例即使不治療也可能在數(shù)個(gè)月期間得到改善。在某些情況下，采用靜脈內(nèi)注射皮質(zhì)激素類治療可能是必須的。白內(nèi)障是在眼晶狀體中或其包膜中^Jl而成的渾濁。白內(nèi)障通常引起漸進(jìn)性視力損失，如果不治療可能導(dǎo)致失明。在Morgagnian白內(nèi)障中，白內(nèi)障皮層漸進(jìn)性地液化形成奶白色液體，如果晶狀體嚢破裂和泄漏，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥。如果不治療，白內(nèi)障也可能引起白內(nèi)障膨脹期繼發(fā)青光眼(phacomorphicglaucoma).白內(nèi)障可能在性質(zhì)上是先天的，或者可能由下列情況引起遺傳性因素、老齡化、長期暴露于紫外線、暴露于輻射、糖尿病、眼傷或身體外傷。外嚢(ECCE)手術(shù)是治療白內(nèi)障的最有效的治療方法。在手術(shù)中，摘除晶狀體，但是絕大部分晶狀體嚢保持完整。晶狀體乳化法(角膜一側(cè)的小切開手術(shù))通常在摘除前用于^f吏得晶狀體^C損。目艮部淀粉樣變?yōu)榕cI型家族性淀粉樣多神經(jīng)變(FAP)有關(guān)的遺傳性疾病，其特征在于結(jié)膜管異常、干燥性角膜結(jié)膜炎、瞳孔異常，在某些情況下，特征還包括玻璃體渾濁和繼發(fā)性青光眼。I型FAP與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)(—種在肝臟中合成的四聚體血漿蛋白(前清蛋白))、視網(wǎng)膜色素上皮組織2和腦脈絡(luò)叢的突變有關(guān)。不同的突變使得轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚合為淀粉樣物質(zhì)原纖維褶狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致遺傳性淀粉樣變。最常見的突變?yōu)門TR-met303，其中蛋氨酸在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的30位上代替纈氨酸。IV型FAP與格子狀角膜營養(yǎng)不良(LCD)有關(guān)。格子狀角膜營養(yǎng)不良為遺傳性、原發(fā)性、常見雙側(cè)角膜淀粉樣變，其特征在于角膜基質(zhì)中存在雙輪廓折射格子線。LCDI型(Biber-Haab-Dimmer)為常染色體顯性、雙側(cè)對稱的角膜疾病，其特征在于中樞基質(zhì)表層和中層中存在許多具有白色斑點(diǎn)和模糊陰霾的半透明纖細(xì)格子線。該癥狀在生命的第一個(gè)或第二個(gè)十年開始，引起漸進(jìn)性視力損失。大多數(shù)患者在40歲時(shí)需要角膜移植。LCDII型與系統(tǒng)性淀粉樣變(Meretoja綜合征)有關(guān)，其特征在于角膜緣、角膜中央和基質(zhì)中存在厚格子線。視力直到生命后期都不會受到影響。LCDIII型對中年人有影響，其特征在于存在自角膜緣到角膜緣延伸的厚格子線。LCDIII型A的特征在于淀粉樣物質(zhì)沉積物在基質(zhì)中的積聚以及在基質(zhì)和Bowman層之間淀粉樣物質(zhì)帶的存在，LCDIII型A與LCDIII型不同，19因?yàn)槠浯嬖诮悄っ訝€、出現(xiàn)白帶以及常染色體顯性遺傳模式。唐氏綜合征(DS)或三體性21是最常見的遺傳性疾病，在新生嬰兒中發(fā)生率約1:700，通常與各種先天性異常有關(guān)。該疾病與額外染色體21的存在有關(guān)，與斑塊形成|3-蛋白淀粉樣物質(zhì)的過早沉積以及中年阿爾茨海默病的M有關(guān)。另外，受DS影響的許多人患有先天性青光眼。因?yàn)榈矸蹣游镔|(zhì)前體蛋白基因(它能夠裂解形成P-淀粉樣物質(zhì))位于人染色體21的長臂上，在唐氏綜合征中該基因的過度表達(dá)可能導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)前體蛋白和淀粉樣物質(zhì)沉積物的水平增加。青光眼尚無好的治療方法。治療青光眼的藥物包括降低眼中水性體液的產(chǎn)生的藥物，例如p阻斷劑(漆嗎洛爾(Timoptic)、倍他洛爾(Betoptic))、碳酸酐酶抑制劑(杜塞酰胺(Trusopt)、Azopt)和a激動劑(Alphagan，Iopidine);改變眼睛后部水性體液引流方向或使其通過不同路徑的藥物，例如前列腺素(Xalatan)。激光手術(shù)包括小梁成形術(shù)，有助于水性體液更容易地離開眼睛的方法。根據(jù)青光眼基金會的報(bào)道，將近80%的患者對延緩或避免進(jìn)一步手術(shù)的方法反應(yīng)良好。然而，根據(jù)國家眼科研究所(theNationalEyeInstitute)的報(bào)道，激光手術(shù)后2年內(nèi)，一半患者的眼中壓力再次增加。如果藥物和最初的激光治療無法成功降低眼壓，則可以進(jìn)行切口手術(shù)。一種類型的手術(shù)(小梁切除術(shù))在眼簾上切口以便于水性體液能夠流出。然而，根據(jù)青光眼基金會的報(bào)道，約三分之一的小梁切除術(shù)患者在5年內(nèi)形成白內(nèi)障。如果小梁切除術(shù)失敗，其它切口手術(shù)包括將導(dǎo)液管置于眼中角膜和虹膜之間，使用激光或冷凍治療以破壞能夠產(chǎn)生水性體液的眼組織。手術(shù)可以挽救患者的剩余視力，但是無法提高視力。手術(shù)后視力實(shí)際上可能會變得更糟。老年性黃斑變性(AMD)為年齡超過65歲的白種人失明的主要原因。盡管黃斑變性研究最近已經(jīng)有了長AJ^展，但是尚無避免在該疾病過程中所發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞死亡的治療方法。對于與P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞退化有關(guān)的其它眼病也沒有明確的治療方法，例如皮層視覺不足、視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎、眼睛淀粉樣變和晶格營養(yǎng)不良。淀粉樣物質(zhì)沉積物通常含有三種成分。淀粉樣蛋白原纖維(約占淀粉樣物質(zhì)的卯％)包含數(shù)種不同類型蛋白的一種。這些蛋白能夠折疊成所謂的"p-折疊"纖維，一種具有剛果紅結(jié)合位點(diǎn)的特有蛋白構(gòu)型，剛果紅能夠使得淀粉樣蛋白呈現(xiàn)特有的著色性。另外，淀粉樣物質(zhì)沉積物與淀粉樣物質(zhì)P(五邊形)成分(AP)密切相關(guān)，它是一種與正常血清淀粉樣物質(zhì)P(SAP)有關(guān)的糖蛋白，還與硫酸化的粘多糖(GAG)、結(jié)締組織的復(fù)合碳水合物密切相關(guān)。對阿爾茨海默病和朊病毒疾病治療的一項(xiàng):i^是分子設(shè)計(jì)，所述分子能夠與A(3和PrP的異常P-折疊構(gòu)型分別結(jié)合，從而防止這些分子的積聚。肽的P-折疊構(gòu)型的特征在于相鄰M酸鏈之間正常模式中形成氫鍵。該排列產(chǎn)生了穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。H-鍵接受體(C:O基團(tuán))和H-鍵供體(NH基團(tuán))在天然存在的P-折疊肽中與被結(jié)合的原子(基本上在一個(gè)鏈中)互相交替。在每一個(gè)氨基酸鏈中，相鄰H-鍵M和H-鍵接受體之間的距離應(yīng)當(dāng)在特定的范圍內(nèi)。特別的是，在一個(gè)氨基酸殘基中的H-鍵供體(NH基團(tuán))和H-鍵接受體(C^0基團(tuán))中間的距離為3.5-4.0A。一個(gè)氨基酸殘基的H-鍵接受體(OO基團(tuán))和下列參與鏈內(nèi)結(jié)合的狄酸殘基的H-鍵供體(NH基團(tuán))之間的距離為2.6-2.9人。換句話說，在一個(gè)氨基酸鏈中相鄰的H-鍵供體和H-鍵接受體之間的距離可以在下列范圍內(nèi)交替H-鍵供體(氨基酸l)-H-鍵接受體(絲酸1)=3.5-4.0A;H-鍵接受體(氨基酸l)-H-鍵供體2(氨基酸2)=2.6-2.9A。用于與P-折疊完美結(jié)合的配體具有的H-鍵供體和H-鍵接受體的順序應(yīng)當(dāng)與p-折疊的M酸鏈中H-鍵供體和H-鍵接受體的順序互補(bǔ)。在WO03/095429和Rzepecki等，Synthesis(2003)12，1815-1826中描述了合成的分子，據(jù)報(bào)道它們能夠結(jié)合P-構(gòu)型的Aj3或PrP，從而防止其積聚。為此目的，合成了某些分子，它們含有兩個(gè)或多個(gè)氨基吡唑基團(tuán)，該基團(tuán)通過含有羰基的連接基團(tuán)連接，所述連接基團(tuán)例如"AmpOx"和"Trimer，，o21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>公開于WO03/095429中的某些分子據(jù)報(bào)道在兩種生物物理研究中對AP積聚的形成具有抑制作用。根據(jù)Rzepecki等，Synthesis(2003)12，1815-1826,其中所述的分子之一能夠減少重組體PrPC在溶液中積聚。然而，在這些研究中沒有調(diào)查物理化學(xué)性質(zhì)。物理化學(xué)性質(zhì)在通過神經(jīng)病療法穿透血腦屏障中起到了關(guān)鍵性作用。與CNS藥物的成功有關(guān)的因素已經(jīng)有綜述^l道(H.Pajouhesh和GR.Lenz，NeuroRx(R):J.Am,Soc.Exp.Neurother.(2005)第2巻，541)。這些因素包括水和正辛醇之間的分配系數(shù)(LogP)，即從本質(zhì)上講是化合物的親脂性。在WO03/095429和Rzepecki等，Synthesis(2003)12，1815一1826中描述的化合物具有不適宜的計(jì)算獲得的LogP，因此，預(yù)期它們無法通過血腦屏障。特別的是，"AmpOx"的計(jì)算獲得的LogP低于O。在上述文件中描述的其它化合物的特性使其不適合于給藥于患者，因?yàn)樗鼈兙哂杏泻Φ母弊饔谩＠纾?Trimer"具有致突變性、致癌性并且在代謝上不穩(wěn)定。本發(fā)明目的是提供能夠用于治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥(包括淀粉樣變)的化合物。所述化合物能夠通過血腦屏障。而且，它們是可藥用的，尤為特別的是，它們不應(yīng)當(dāng)具有致突變性、致癌性并且不應(yīng)當(dāng)在代謝上不穩(wěn)定。本發(fā)明的另一個(gè)目的是為受眼病影響的個(gè)體提供了改良的治療選擇，所述眼病與視覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理學(xué)異常/改變有關(guān)，例如神經(jīng)細(xì)胞退化。所述病理學(xué)異?？梢岳缭诓煌劢M織中發(fā)生，例如發(fā)生于視覺皮層，導(dǎo)致皮層視覺不足；發(fā)生于前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；發(fā)生于晶狀體，導(dǎo)致由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而產(chǎn)生的白內(nèi)障；發(fā)生于玻璃體，導(dǎo)致眼部淀粉樣變性；發(fā)生于視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變性，例如老年性黃斑變性；發(fā)生于視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎；發(fā)生于角膜，導(dǎo)致晶格營養(yǎng)不良。本發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)這些目的可以通過下文中所述的通式(II)化合物獲得。因此，本發(fā)明涉及通式(II)化合物。另一方面，本發(fā)明涉及含有通式(II)化合物的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面涉及通式(II)化合物在制備用于治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥(包括淀粉樣變)的藥物中的用途。本文也>5^開了治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給于需要此類治療的個(gè)體有效量的通式(II)化合物。本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或緩解與視覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)的眼病的影響。本文也公開了治療或緩解與視覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)的眼病的影響的方法，該方法包括給于需要此類治療的個(gè)體有效量的通式(I)化合物。中P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理學(xué)異常/改變有關(guān)，例如神經(jīng)細(xì)胞退化。所述病理學(xué)異?？梢岳缭诓煌眶藿M織中發(fā)生，例如發(fā)生于視覺皮層，導(dǎo)致皮層視覺不足；發(fā)生于前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；發(fā)生于晶狀體，導(dǎo)致由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而產(chǎn)生的白內(nèi)障；發(fā)生于玻璃體，導(dǎo)致眼部淀粉樣變性；發(fā)生于視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變性，例如老年性黃斑變性；發(fā)生于視神經(jīng)，導(dǎo)致^L神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎；發(fā)生于角膜，導(dǎo)致晶格營養(yǎng)不良。另一方面，本發(fā)明涉及混合物(例如藥用組合物)，它含有本發(fā)明化合物和任選的至少一種其它生物學(xué)活性化合物和/或可藥用的載體和/或稀釋劑和/或賦形劑。其它生物學(xué)活性物質(zhì)可以是已知的化合物，該化合物用于的藥物治療，^可以用于與淀粉4^^質(zhì)或淀粉樣物質(zhì)蛋白(例如阿爾茨海默病中所包含的A(3)蛋白有關(guān)的一組疾病和病癥的藥物治療。制發(fā)揮其生物學(xué)作用，或通過無關(guān)的作用機(jī)制或通過多樣性的相關(guān)和/或無關(guān)作用機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)作用。在樣本或患者中收集用于淀粉樣物質(zhì)相關(guān)疾病或病癥的診斷的數(shù)據(jù)的方法也進(jìn)行了公開，它包括發(fā)明化合物接觸；'-p,pf-(b)使得該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合；(c)測定與蛋白結(jié)合的化合物；(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或部位中存在或不存在與淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物與存在或不存在淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為在組織和/或體液中測定淀粉樣蛋白前體斑塊負(fù)荷量的方法，它包括(a)提供能夠代表待研究組織和/或體液的樣本；(b)用本發(fā)明化合物對樣本中含有淀粉樣蛋白進(jìn)行測試；(c)測定與淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的量；并且(d)計(jì)算組織和/或體液中斑塊負(fù)荷。另一方面涉及收集在患者中用于測定淀粉樣物質(zhì)相關(guān)疾病或病癥的傾向的數(shù)據(jù)的方法，它包括在樣本中或在位測定本發(fā)明化合物與淀粉樣蛋白的特異結(jié)合，包括下列步驟24(a)使得疑似含有淀粉樣蛋白的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體部位與本發(fā)明化合物接觸，該化合物特異性地與淀粉樣蛋白結(jié)合；(b)使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物；(c)測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成；(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白復(fù)合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析；并且(e)任選將化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值比較。本發(fā)明的另一方面為在患者中收集用于監(jiān)測采用抗體或疫苗組合物治療后微小殘留病的數(shù)據(jù)的方法，其中所述方法包括(a)使得疑似含有淀粉樣蛋白的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體部位與本發(fā)明化合物接觸，該化合物特異性地與淀粉樣蛋白結(jié)合；(b)使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物；(c)測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成；(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白復(fù)合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析；并且(e)任選將化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值比較。也公開了收集預(yù)測患者采用抗體或疫苗組合物進(jìn)行治療的響應(yīng)性的數(shù)據(jù)的方法，該方法包括(a)使得疑似含有淀粉樣蛋白的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體部位與本發(fā)明化合物接觸，該化合物特異性地與淀粉樣蛋白結(jié)合；(b)使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物；(c)測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成；(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白復(fù)合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析；并且(e)任選將化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值比較。本發(fā)明的另一方面為檢測和診斷淀粉樣物質(zhì)相關(guān)疾病或病癥的檢驗(yàn)試劑盒，它含有本發(fā)明化合物。在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(II)化合物-獨(dú)立代表單鍵或雙鍵。很明顯的是，選擇兩個(gè)=能夠獲得用于藥物用途的具有足夠穩(wěn)定性的化合物。因此，在第一個(gè)優(yōu)選的選擇方案中，一個(gè)-為雙鍵，另一個(gè)為二=為單鍵，或者在第二個(gè)優(yōu)選的選擇方案中，兩個(gè)-均為單鍵?？梢岳斫?，第一個(gè)優(yōu)選的選擇方案(其中一個(gè)-為雙鍵，另一個(gè)為=二為單鍵)包括其中兩個(gè)-均為芳族體系一部分的實(shí)施方案。p為1、2或3。每一個(gè)連接基團(tuán)K獨(dú)立為Cw亞烷基，它任選被一或多個(gè)d—4烷基取代。優(yōu)選每一個(gè)連接基團(tuán)K為-CHr、-CH2CH2-4-CH2CH2CH2-。每一個(gè)B獨(dú)立為5-或6-元飽和或不飽和的雜環(huán)，其中雜環(huán)B任選被一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自下列的取代基取代Cw烷基、Cw烷氧基、單-和二-C，-4烷基氨基、C^環(huán)烷基氨基和5-或6-元飽和雜環(huán)基，或者兩個(gè)取代基可以結(jié)合形成飽和的、不飽和的或芳族5-7元環(huán)，該環(huán)與雜環(huán)B稠合，其中雜環(huán)B除了含有單位V和W外，還可以含有一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自N、NR、S和O的雜原子，其中R選自H和Cw烷基。5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)含有碳原子和一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自N、NH、O和S的雜原子。所述氮和硫原子可以任選被氧化。5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)可以與其側(cè)鏈在^"何雜原子或碳原子上連接。5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、哌M(jìn)和嗎啉基。優(yōu)選每一個(gè)雜環(huán)B獨(dú)立選自任選取代的二氫吲哚、任選取代的亞吡唑基、任選取代的亞吡咬基、任選取代的2-亞吡啶酮基、任選取代的2-亞哌咬酮基、任選取代的亞噻唑基和任選取代的異亞噻唑基。更優(yōu)選每一個(gè)雜環(huán)B獨(dú)立選自下列基團(tuán)26這些基團(tuán)不需要在指定的方向結(jié)合，而是也可以在相反的方向結(jié)合,例如，也可以結(jié)合為\^。然而，優(yōu)選它們在指定的方向結(jié)合。R!選自-H、-卣素、-d—4烷基、-NH2、-]^11-(:1_4烷基、-d-4亞烷基-NH2、-CL4亞烷基-NH-CV4烷基、-芳基、-芳基-R3、-(:1_4亞烷基-芳基、-Cw亞烷基-芳基-R3、-雜芳基、-雜芳基-R3、-NH-d_4亞烷基-芳基、-NH-CM亞烷基-芳基-R3、-OH和-0-Cw烷基。R1優(yōu)選為-H、-CH3、-NH-Cw烷基或-CH2-NHCH3oR3為d-4烷基、卣素、OH或0-CL4烷基。W為-H、-芳基、-Ch4烷基或下式基團(tuán)27NH其中B、V、W和K如上文所定義，q為0或l，且r為0或l。優(yōu)選W為H或芳基。每一個(gè)單位W獨(dú)立為H-鍵接受體。優(yōu)選每一個(gè)單位W獨(dú)立為N或c-o。每一個(gè)單位V獨(dú)立為可任意選擇的，并且如果存在的話，獨(dú)立為H-鍵供體。每一個(gè)單位V優(yōu)選為NH。芳基優(yōu)選為5-7元芳基，例如苯基。雜芳基優(yōu)選為5-7元雜芳基(優(yōu)選5-元雜芳基)，它包含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子。實(shí)例為=獨(dú)立代表單鍵或雙鍵。很明顯的是，選擇兩個(gè)-使得能夠獲得具有足夠穩(wěn)定性的用于藥物用途的化合物。因此，在第一個(gè)優(yōu)選的選擇方案中，一個(gè)=為雙鍵，另一個(gè)為-為單鍵，或者在第二個(gè)優(yōu)選的選擇方案中，兩個(gè)=均為單鍵?？梢岳斫?，第一個(gè)優(yōu)選的選擇方案(其中一個(gè)=為雙鍵，另一個(gè)為=為單鍵)包括其中兩個(gè)=均為芳族體系一部分的實(shí)施方案。p為2或3。每一個(gè)連接基團(tuán)K獨(dú)立為Cw亞烷基，它任選被一或多個(gè)C^烷基取代。優(yōu)選每一個(gè)連接基團(tuán)K為-CH2-或-CH2CHr。卣素優(yōu)選為F或Cl。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)化合物具有式(II，)結(jié)構(gòu):每一個(gè)B獨(dú)立為5-或6-元雜環(huán)，其中雜環(huán)B任選凈皮一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自下列的取代基取代CM烷基、Cw烷氧基、單-和二-d—4烷基氨基、Q-7環(huán)烷基氨基和5-或6-元飽和雜環(huán)基，或者兩個(gè)取代基可以結(jié)合形成飽和的、不飽和的或芳族5-7元環(huán)，該環(huán)與雜環(huán)B稠合，其中雜環(huán)B除了含有單位V和W夕卜，還可以含有一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自N、NR、S和O的雜原子，其中R選自H和d,4烷基。5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)含有碳原子和一或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自N、NH、O和S的雜原子。所述氮和硫原子可以任選被氧化。5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)可以與其側(cè)鏈在任何雜原子或碳原子上連接。5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷基、派咬基和嗎啉基。優(yōu)選每一個(gè)雜環(huán)B獨(dú)立選自任選取代的亞吡唑基、任選取代的亞吡啶基、任選取代的2-亞吡啶酮基、任選取代的2-亞哌啶酮基、任選取代的亞噻唑基和任選取代的異亞噻唑基。更優(yōu)選每一個(gè)雜環(huán)B獨(dú)立選自下列基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>R'選自H、Cw烷基、NH2、NH-d-4烷基、d-4亞烷基-NH2、Cw亞烷基-NH-CL4烷基、OH和Od-4烷基。R'優(yōu)選為H、CH3、NH-CH3或CH2-NHCH3。112為H或下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中B、V、W和K如上文所定義，且q為0或l。優(yōu)選R2為H。每一個(gè)單位W獨(dú)立為H-鍵接受體。優(yōu)選每一個(gè)單位W獨(dú)立為N或每一個(gè)單位V獨(dú)立為任意選擇基團(tuán)，并且如果存在的話，它獨(dú)立為H-鍵供體。每一個(gè)單位V優(yōu)選為NH。優(yōu)選的化合物總結(jié)于下表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>2am—HN"3HCI在本發(fā)明化合物中，H-鍵供體和H-鍵接受體優(yōu)選以與介紹部分中所述的P-折疊結(jié)構(gòu)氨基酸鏈中存在的H-鍵供體和H-鍵接受體才莫式基本上互補(bǔ)的模式排列。特別的是，本發(fā)明化合物中相鄰H-鍵供體和H-鍵接受體之間的距離優(yōu)選在2.6-2.9A或3.5一4.0A的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物中相鄰H-鍵供體和H-鍵接受體之間的距離可以例如通過該化合物的Dreiding模型直接測定?；蛘?，可以采用分子建模計(jì)算機(jī)程序例如MacroModel7.2測定該多巨離。本發(fā)明化合物不僅以能夠促進(jìn)其與(3-折疊結(jié)構(gòu)氨基酸鏈結(jié)合的H-鍵供體/受體模型為特征，而且它們也具有有助于其作為神經(jīng)病治療用途的有益的物理化學(xué)性質(zhì)。特別的是，它們的親脂性應(yīng)當(dāng)在有助于增強(qiáng)其血腦屏障通透性的范圍內(nèi)。優(yōu)選本發(fā)明化合物在水和正辛醇之間的計(jì)算的分配系數(shù)(milogP)在0-4的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在l-3的范圍內(nèi)。milogP值可以才艮據(jù)獲自世界互聯(lián)網(wǎng)(http:Vwww.molinspiration.com)的軟件計(jì)算，該軟件由NovartisPharmaAG的P.Ertl提供。軟件副本也可以獲自本申請人。除了親脂性外，分子的極性表面積(PSA)是確定化合物作為神經(jīng)病治療藥物的適宜性的重要因素(H.Pajouhesh等，NeuroRx:J.Am.Soc.Exp.Neurother.(2005)第2巻，541)。PSA定義為氮和氧以及與^目連的極性氫所占據(jù)的表面積(A2)。它很好地反映了氫結(jié)合能力和極性。盡管將PSA考慮進(jìn)分子的三維結(jié)構(gòu)中，但是拓樸PSA(TPSA)是基于相應(yīng)的二維結(jié)構(gòu)。盡管PSA和TPSA提供了相似的結(jié)果，但是由于TPSA在計(jì)算上不具有那么強(qiáng)的二維特征，所以TPSA能夠具有明顯更大的通量(throughput)。本發(fā)明化合物的TPSA通常能夠有助于化合物穿過血腦屏障。優(yōu)選本發(fā)明化合物的TPSA等于或低于90A2。TPSA值可以才艮據(jù)獲自世界互聯(lián)網(wǎng)(http:Vwww.molinspiration.com)的軟件計(jì)算，該軟件由NovartisPharmaAG的P.Ertl提供。軟件副本也可以獲自本申請人。通式(II)化合物可以通過肽鍵的形成逐步制備，隨后采用硼烷二甲基硫化物復(fù)合物還原獲得伯胺。盡管本發(fā)明化合物能夠單獨(dú)給藥，但是優(yōu)選根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥準(zhǔn)將其制備為藥用組合物。因此，本發(fā)明也提供了藥用組合物，它含有治療有效量的式(II)化合物以及可藥用賦形劑。該可藥用的賦形劑是制藥領(lǐng)域中眾所周知的，描述于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第15版,MackPublishingCo"NewJersey(1991)。該藥用賦形劑可以根據(jù)預(yù)期給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)制藥準(zhǔn)則選擇。該賦形劑在對其受者無害的情況下一定是可接受的。在本發(fā)明的藥用組合物的制劑中可以-使用的藥用賦形劑可以包括例如載體、賦形劑、稀釋劑、溶劑(例如一元醇類(例如乙醇、異丙醇)和多元醇類(例如二元醇)以及可食用油類(例如豆油、椰子油、橄欖油、紅花油、棉籽油)，油性酯類(例如油酸乙酯、豆蔻酸異丙基酯))、粘合劑、輔助劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、緩沖劑、乳化劑、潤濕劑、工助劑、藥物傳遞改良劑以及增強(qiáng)劑，例如磷酸鉤、硬脂酸鎂、滑石粉、寡糖類、二糖類、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、羥丙基-P-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟類和離子交換樹脂。本發(fā)明化合物的給藥(傳遞)途徑包括但不限于下列一或多種口服(例如，以片劑、膠嚢或可攝食溶液形式)、局部、粘膜(例如，以鼻用噴霧劑或吸入用氣溶膠)、鼻腔、腸胃外(例如，通過可注射用形式)、胃腸道、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、子宮內(nèi)、目艮內(nèi)、皮內(nèi)、顱內(nèi)、氣管內(nèi)、陰道內(nèi)、腦室內(nèi)、大腦內(nèi)、皮下、眼睛(包括玻璃體內(nèi)或前房內(nèi))、透皮、直腸、頰內(nèi)、石更膜外和舌下。例如，化合物可以以片劑、膠嚢、胚珠(ovules)、酏劑、溶液劑或混懸劑的形式給藥，它們可以含有矯味劑或著色劑，可以用于速釋、延釋、改進(jìn)的釋放、緩釋、脈沖釋放或控釋應(yīng)用。片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸4丐、磷酸二釣和甘氨酸，崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羥甲纖維素鈉和某些硅酸復(fù)合物，顆粒形成粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，還可以包括潤滑劑，例如石更脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯和滑石粉。相似類型的固體組合物也可以用作明膠膠嚢的填充劑。這方面的優(yōu)選賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。對于水性混懸液和/或酏劑而言，各成分可以與下列成分混合使用各種甜朱劑或矯味劑、著色劑或染料，乳化劑和/或混懸劑以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇和甘油及其組合。如果本發(fā)明化合物經(jīng)胃腸外給藥，則此類給藥的實(shí)例包括下列一或多種靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、,內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)(intrasternally)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給于化合物；和/或輸注技術(shù)。對于腸胃外給藥而言，化合物最好以無菌水溶液的形式使用，該水溶液可以含有其它物質(zhì)，例如，足量的鹽或葡萄糖以使得該溶液與血液等滲。如果需要，該水溶液可以經(jīng)過適當(dāng)緩沖(優(yōu)選緩沖至pH為3-9)。無菌條件下適當(dāng)?shù)奈改c外制劑的制備通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥準(zhǔn)則可以容易地完成。如上所述，本發(fā)明化合物可以經(jīng)鼻腔給藥或者通過吸入給藥，可以以干粉吸入器的形式方便傳遞，或者以使用適宜的拋射劑的加壓容器、泵、噴霧器或霧化器中含有的氣溶膠噴霧形式傳遞，所述拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟鏈烷(例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134AT)或1，1，1，2，3，3，3-庚烷氟丙烷(HFA227EA))、二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可以通過閥門所傳遞的計(jì)量的量而確定。加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有化合物的溶液或混懸液，例如采用乙醇和作為溶劑的拋射劑的混合物，它們可以另外含有潤滑劑，例如脫水山梨醇三油酸酯。在吸入器或吹入器中使用的膠嚢和藥筒(cartridges)(例如由明膠制備)可以制備為含有化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物?；蛘撸景l(fā)明化合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它可以以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液劑、乳膏或粉劑(dustingpowder)的形式局部應(yīng)用。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮或透皮給藥，例如通過使用皮膚貼劑給藥。它們也可以通過肺部或直腸途徑給藥。它們也可以通過眼睛途徑給藥。對于眼部使用而言，化合物可以在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中制備為微粉化的混懸液，或者優(yōu)選在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中制備為溶液，任選其還含有防腐劑，例如勤L氯銨?；蛘?，它們可以制備為軟骨，例戈o凡士林。對于皮膚局部應(yīng)用而言，本發(fā)明化合物可以制備為適當(dāng)?shù)能浌?，它含有混懸于或溶于例如由下列一或多種成分組成的混合物中的活性化合物礦物油、液體石蠟油、白石蠟、丙二醇、乳化的蠟和水?；蛘撸鼈兛梢灾苽錇檫m當(dāng)?shù)南磩┗蛩獎?，混懸于或溶于例如由下列一或多種成分組成的混合物中礦物油、脫水山梨醇單;P更脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、吐溫60、十六烷基酯蠟、十六烷醇、2-辛基十二醇、節(jié)醇和水。通常，醫(yī)師可以確定最適合個(gè)體患者的實(shí)際劑量。任何特定個(gè)體的特殊劑量水平和給藥頻率可以改變，取決于多種因素，包括使用的特定化合物的活性，化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長短，年齡，體重，一般健康情況，性別，飲食，給藥模式和時(shí)間，排泄頻率，藥物組合應(yīng)用，特定病癥的嚴(yán)重程度以及個(gè)體所經(jīng)過的治療。對于人類(體重約70Kg)給藥而言，本發(fā)明化合物的建議劑量是每單位劑量為O.lmg至lg(優(yōu)選lmg至500mg)的活性成分。該單位劑量可以每天給藥例如l-4次。劑量取決于給藥的途徑?？梢岳斫獾氖牵仨毟鶕?jù)患者的年齡和體重以及待治療疾病的嚴(yán)重程度對劑量進(jìn)行日常調(diào)節(jié)。精確的劑量和給藥途徑最好要由主治醫(yī)師或獸醫(yī)師判斷。本發(fā)明化合物也可以與其它治療成分組合應(yīng)用。當(dāng)本發(fā)明化合物與第二種治療活性成分組合應(yīng)用以對抗相同疾病時(shí)，每一個(gè)化合物的劑量可以與該化合物單獨(dú)使用的劑量有所不同。上述組合應(yīng)用可以方便地以藥物制劑的形式使用。此類組合應(yīng)用的各個(gè)成分可以通過任何便利的途徑分別順序或同時(shí)給藥或以組合的藥物制劑給藥。當(dāng)順序給藥時(shí)，本發(fā)明化合物或第二種治療成分可以首先給藥。當(dāng)同時(shí)給藥時(shí)，該組合可以以相同或不同的藥用組合物給藥。當(dāng)在相同制劑中組合時(shí)，可以理解，兩種化合物必須是穩(wěn)定的并且彼此以及與制劑中的其它成分相容。當(dāng)分別制成制劑時(shí)，它們可以是任何適當(dāng)?shù)闹苿┬问剑祟惢衔锏倪m當(dāng)?shù)拇祟愔苿┬问皆诒绢I(lǐng)域中是已知的。本發(fā)明藥用組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所共知的方法制備，例如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,第15版,MackPublishingCo"NewJersey(1991)。可以采用本發(fā)明化合物治療的疾病可能與異常蛋白結(jié)構(gòu)的形成有關(guān)，特別是與異常P-折疊結(jié)構(gòu)有關(guān)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，異常蛋白結(jié)構(gòu)為當(dāng)?shù)鞍谆螂淖匀S結(jié)構(gòu)(健康個(gè)體中通常存在的結(jié)構(gòu))再摺起形成不同的三維結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的蛋白結(jié)構(gòu)，它與病理狀況有關(guān)。同樣，本發(fā)明范圍內(nèi)的異常|3-折疊結(jié)構(gòu)為當(dāng)?shù)鞍谆螂淖匀S結(jié)構(gòu)(健康個(gè)體中通常存在的結(jié)構(gòu))再摺起形成P-折疊結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的P-折疊結(jié)構(gòu)，它與病理狀況有關(guān)。特別的是，在一個(gè)實(shí)施方案中，可以采用本發(fā)明化合物治療的疾病為與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥。該組疾病和病癥包括神經(jīng)疾病例如阿爾茨海默病(AD)，特征在于認(rèn)知記憶能力損傷的疾病或病癥，例如輕度認(rèn)知功能損害(MCI)，路易體癡呆，唐氏綜合征，遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)；關(guān)島帕金森癡呆復(fù)征。與淀粉樣蛋白有關(guān)的其它疾病為進(jìn)行性核上性麻痹，多重硬化癥，克-雅氏病，帕金森病，HTV-相關(guān)癡呆，ALS(肌萎縮側(cè)索硬化)，包涵體肌炎(IBM)，成人發(fā)病型糖尿病，老年性心臟淀粉樣變病，內(nèi)分泌胂瘤及其它疾病，包括在眼睛不同組織中發(fā)生的淀粉樣物質(zhì)-相關(guān)眼病，例如在視覺皮層中，包括皮層視覺不足；在前房和視神經(jīng)中，包括青光眼；在晶狀體中，包括由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而導(dǎo)致的白內(nèi)障；在玻璃體中，包括眼部淀粉樣變性；在視網(wǎng)膜中，包括原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變性，特別是老年性黃斑變性；在視神經(jīng)中，包括視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎；在角膜中，包括晶格營養(yǎng)不良。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療阿爾茨海默病，輕度認(rèn)知功能損害(MCI)，路易體癡呆(LBD)，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，包涵體肌炎(IBM)和老年性黃斑變性(AMD)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療阿爾茨海默病?；衔镆种艫P積聚的性能可以例如采用描述于下列文獻(xiàn)中的熒光相關(guān)語測定Rzepecki等，J.Biol.Chem,，2004，279(46)，47497-47505，或者通過采用石克黃素T熒光分析法測定。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于治療或減輕與視覺系統(tǒng)組織中病理異常/改變有關(guān)的眼病作用，特別是與視覺系統(tǒng)組織中P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理異常/改變有關(guān)的眼病，例如，神經(jīng)細(xì)胞退化。所述病理異?？梢园l(fā)生例如在不同的眼組織中，例如發(fā)生在視覺皮層中導(dǎo)致皮層視覺不足；發(fā)生在前房和視神經(jīng)中導(dǎo)致青光眼；發(fā)生在晶狀體中導(dǎo)致由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而產(chǎn)生的白內(nèi)障；發(fā)生在玻璃體中導(dǎo)致眼部淀粉樣變性；發(fā)生在視網(wǎng)膜中導(dǎo)致原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變性，例如老年性黃斑變性；發(fā)生在視神經(jīng)中導(dǎo)致視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎；發(fā)生在角膜中本發(fā)明化合物也可以以混合物的形式提供，所述混合物含有至少一種其它生物學(xué)活性化合物和/或可藥用的載體和/或稀釋劑和/或賦形劑?；衔锖?或其它生物學(xué)活性化合物優(yōu)選以治療有效量存在。其它生物學(xué)活性化合物的性能取決于該混合物的預(yù)期使用。其它生物其生物學(xué)作用，或者通過無關(guān)的作用機(jī)制或通過多重性的相關(guān)和/或無關(guān)作用機(jī)制而發(fā)揮作用。通常，其它生物學(xué)活性化合物可以包括神經(jīng)傳遞促進(jìn)劑，精神治療藥物，乙酰膽堿酯酶抑制劑，鈣-通道阻斷劑，生物胺類，苯并二氮雜萆鎮(zhèn)靜劑，乙酰膽堿合成、儲存或釋放促進(jìn)劑，乙酰膽堿突觸后受體激動劑，單胺氧化酶-A或-B抑制劑，N-甲基-D-天冬氨酸鹽谷氨酸鹽受體拮抗劑，非甾體抗炎藥，抗氧劑和血清素激活受體拮抗劑。特別的是，其它生物學(xué)活性化合物可以選自下列一組化合物用于治療淀粉樣變性病的化合物，對抗氧化應(yīng)激的化合物，抗凋亡化合物，金屬螯合劑，DNA修復(fù)抑制劑(例如哌侖西平和代謝產(chǎn)物)，3-氨基-l-丙磺酸(3APS)，1，3-丙二磺酸鹽(1，3PDS)，a-分泌酶激活劑，P-和Y-分泌酶抑制劑，t蛋白，神經(jīng)遞質(zhì)，P-折疊分裂劑，J3-淀粉樣物質(zhì)清除/消耗細(xì)胞成分誘導(dǎo)劑，N-末端截去P-淀粉樣物質(zhì)(包括焦谷氨酸鹽化的P淀粉樣物質(zhì)3-42)的抑制劑，抗炎分子或膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)(例如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齊和/或加蘭他敏)，Ml激動劑，其它藥物包括任何淀粉樣物質(zhì)或t調(diào)節(jié)藥物以及營養(yǎng)性補(bǔ)充劑，抗體(包括任何功能性相同抗體或其功能部分)，含有源自A卩肽的N-末端部分的多個(gè)相鄰氨基酸殘基的單一或重復(fù)延伸的AP抗原肽片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明混合物可以含有煙酸或美金剛以及本發(fā)明化合物，還含有任選的可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了本發(fā)明混合物，它含有其它生物學(xué)活性化合物"非典型抗精神病藥"，例如氯氮平、齊拉西酮、利培酮、阿立哌唑或奧氮平，用于治療陽性和陰性精神病癥狀，包括幻覺、妄想、思想疾病(明顯的語無倫次、游離、詞不達(dá)義)和怪異或行為紊亂以及興致缺乏、情感冷漠、情感淡漠和社交退縮，它還含有本發(fā)明化合物以及任選的可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑?？梢赃m合用于與本發(fā)明化合物組合的混合物中的其它化合物描述于例如WO2004/058258(特別參見第16和17頁)，包括治療藥物靶(第36-39頁)，鏈烷磺酸和鏈烷醇疏酸(笫39-51頁)，膽堿酯酶抑制劑(第51-56頁)，NMDA受體拮抗劑(第56-58頁)，雌激素類(第58-59頁)，非甾體抗炎藥(笫60和61頁)，抗氧劑(第61和62頁)，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑(第63-67頁)，降膽固醇藥物(第68-75頁)，淀粉樣物質(zhì)抑制劑(第75-77頁)，淀粉樣物質(zhì)形成抑制劑(第77-78頁)，金屬螯合劑(第78和79頁)，抗精神病和抗抑郁藥物(第80-82頁)，營養(yǎng)補(bǔ)充劑(第83-89頁)和提高腦內(nèi)生物學(xué)活性物質(zhì)有效性的化合物(參見第89-3頁)和前藥(第93和94頁)，這些文獻(xiàn)均在此引入作為參考。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，其它生物學(xué)活性化合物為包含任何功能性相當(dāng)抗體或其功能部分的抗體。該抗體可以優(yōu)選為單克隆抗體、嵌合抗體或人源化抗體。本發(fā)明的另一方面，除了本發(fā)明化合物外，混合物還含有抗體(包括其功能部分)，或者，更具體地講，還含有單克隆抗體(包括其功能部分)，它能夠識別并與(3-淀粉樣物質(zhì)(AP)結(jié)合，特別是天然構(gòu)象的P-淀粉樣物質(zhì)，也就是淀粉樣物質(zhì)低聚物和纖維，但是不與非線性化的淀粉樣物質(zhì)種類結(jié)合。特別的是，所述抗體能夠在體外和體內(nèi)抑制產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)的單體肽聚集為高分子聚合淀粉樣物質(zhì)原纖維或絲狀體，特別是P-淀粉樣物質(zhì)單體肽，例如Ap單體肽l-39、1-40、1-41、1-42或1-43，但是特別是AP^2單體肽。通過抑制產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)的單體肽的積聚，這些抗體能夠防止或降低淀粉樣物質(zhì)斑塊的形成，特別是淀粉樣物質(zhì)形式(l-42)的形成，已知其通過二級構(gòu)象的改變而變得不溶，是患病動物或人類腦中淀粉樣物質(zhì)斑塊的主要部分。在本發(fā)明的另一方面，該混合物含有抗體，當(dāng)與預(yù)成型的高分子聚合淀粉樣物質(zhì)原纖維或絲狀物(由淀粉樣物質(zhì)單體肽的積聚形成，特別是P-淀粉樣物質(zhì)單體肽，例如，AP單體肽l-39、1-40、1-41、1-42或1-43，但是特別是A(3l42單體肽)共同溫育時(shí)，它們能夠解聚所述高分子聚合淀粉樣物質(zhì)原纖維或絲狀物。通過解聚產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)的聚合原纖維或絲狀體，這些抗體能夠防止或降低淀粉樣物質(zhì)斑塊的形成，這能夠4吏得與疾病相關(guān)的癥狀緩解并能夠延遲或逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展。在本發(fā)明的另一方面，該混合物含有抗體，但是特別是單克隆抗體或其功能部分，該抗體為雙功能化的或者雙特異性的，從而其具有本文中前面所定義的積聚抑制特性以及解聚特性，特別是具有高度構(gòu)象敏感性。在一個(gè)實(shí)施方案中，該混合物含有抗體，它能夠識別并與構(gòu)象表位結(jié)合，特別是在P淀粉樣肽物質(zhì)的N-末端部分中存在的構(gòu)象表位，尤其是嵌入P淀粉樣肽物質(zhì)的N-末端部分的下列核芯區(qū)域的那些Val畫His-His-GIn-Lys-Leu-Val-Phe-Phe畫Ala-Glu畫Asp-121314151617181920212223特別是表位位于氨基酸殘基12-24之間的P-淀粉樣蛋白區(qū)域，特別是殘基14-23之間，更特別在氨基酸殘基14-20之間，包含3個(gè)明顯的識別和結(jié)合位點(diǎn)，該殘基以絕對優(yōu)勢參與了P-淀粉樣蛋白的結(jié)合，分別位于16、17位，19和20位以及14位。在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合物除了本發(fā)明化合物外還含有抗體，特別是雙功能抗體，特別是單克隆抗體，尤其是雙功能單克隆抗體，包括任何功能性相同的抗體或其功能部分，該抗體具有由雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體的特性，所述細(xì)胞系分別選自2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752、DSMACC2750和DSMACC2751保藏(deposited)的FP12H3、FP12H3-C2和FP12H3-G2,2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3,2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。更特別的是，本發(fā)明涉及抗體，包括由雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的任何功能相當(dāng)?shù)目贵w或其功能部分，所述細(xì)胞系分別選自2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752、DSMACC2750和DSMACC2751保藏的FP12H3、FP12H3-C2和FP12H3-G2，2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3，2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。上述抗體描述于7>開的國際申請WO2007/068412，它在此引入作為參考。另一方面，本發(fā)明混合物中含有的抗體為嵌合抗體或其片段，或者為人源化抗體或其片段。適用于本發(fā)明混合物的這些和其它抗體描述于例如2007年7月13日提交的國際申請PCT/US2007/073504。如果抗體為人源化抗體，它優(yōu)選具有國際申請?zhí)朠CT/US2007/073504的SEQIDNo.2和SEQIDNo.4中所描述的輕鏈和重鏈，或具有國際申請?zhí)朠CT/US2007/073504的SEQIDNo.1和SEQIDNo.3中所描述的輕鏈可變區(qū)以及重鏈可變區(qū)。這些序列也列示于隨附的序列表中。在本發(fā)明的另一方面，除了本發(fā)明化合物以及本文中前面所述的化合物外，混合物還含有源自A(3肽的N-末端部分的肽片段，特別是由源自AP肽的N-末端部分的13-15個(gè)相鄰氨基酸殘基的單一或重復(fù)延伸的A(3肽片段，特別是由選自下列的氨基酸殘基組成的AP肽片段源自A(3肽的N-末端部分的殘基1-15、1-14和1-13，更特別是殘基1-15，包括其功能性相同的片段，尤其是本文中前面所述的A(3肽片段，它能夠附著于、結(jié)合于或重組于栽體顆粒/輔助劑，例如脂質(zhì)體。該肽片段可以包含在疫苗組合物中。特別是，該肽抗原經(jīng)過親脂性部分或疏水性部分的修飾，這有助于插入脂質(zhì)體載體/免疫輔助劑的脂質(zhì)雙層，特別是通過作為脂質(zhì)體雙層中肽錨鉤的親脂性部分或疏水性部分的修飾，其大小能夠使得該肽被定位并在接近脂質(zhì)體的表面穩(wěn)定。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性部分或疏水性部分為脂肪酸、甘油三酯或磷脂，特別;O旨肪酸、甘油三酯或磷脂。特別的是，疏水性部分為棕櫚酸，脂質(zhì)體制劑可以另外含有輔助劑，例如脂質(zhì)A、明礬、磷酸鈣、白介素l和/或多糖和蛋白的微嚢，特別是脫毒類脂A，例如單磷酰基或二磷?；愔珹或明礬?？梢赃m用于本發(fā)明混合物中的這些和其他組合物描述于例如公開的國際申請WO2007/068411?；颊咧械矸蹣游镔|(zhì)相關(guān)疾病或病癥的"^斷或者患者中淀粉樣物質(zhì)相關(guān)疾病或病癥傾向的診斷可以通過測定本發(fā)明化合物與淀粉樣蛋白在樣本中或在位特異結(jié)合而進(jìn)行，它包括使得疑似含有淀粉樣物質(zhì)抗原的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體區(qū)域與能夠結(jié)合淀粉樣蛋白的本發(fā)明化合物結(jié)合，使得本發(fā)明化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物，測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成，將樣本或特定機(jī)體部分或區(qū)域中存在或不存在的化合物/蛋白復(fù)合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析，任選將所述化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值進(jìn)行比較，其中與正常對照值相比較的所述聚集體的量可以說明所述患者是否患有淀粉樣物質(zhì)相關(guān)疾病或病癥或者是否處于iU艮為淀粉樣物質(zhì)相關(guān)疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中。采用本發(fā)明化合物或混合物治療后患者中微小殘留病的監(jiān)測可以通過測定本發(fā)明化合物與淀粉樣蛋白在樣本中或在位特異結(jié)合而進(jìn)行，它包括使得疑似含有淀粉樣物質(zhì)抗原的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體區(qū)域與能夠結(jié)合淀粉樣蛋白的本發(fā)明化合物結(jié)合，使得該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物，測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成，將樣本或特定機(jī)體樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析，任選將所述化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值進(jìn)行比較，其中與正常對照值相比較的所述聚集體的量可以說明所述患者是否仍然患有微小殘留病。定本發(fā)明化合物與淀粉樣蛋白在樣本中或在位特異結(jié)合而進(jìn)行，它包括使得疑似含有淀粉樣蛋白的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體區(qū)域與能夠結(jié)合淀粉樣蛋白的本發(fā)明化合物結(jié)合，使得該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物，測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成，將樣本或特定機(jī)體部分或區(qū)44行相關(guān)性分析，任選比較治療前和治療開始后所述化合物/蛋白復(fù)合物的量，其中所述聚集體的量的增加可以說明所述患者是否對治療具有高響應(yīng)性。病癥傾向診斷或者用于患者微小殘留病監(jiān)測或者用于患者對本發(fā)明化合物或組合物或混合物治療應(yīng)答性預(yù)測的以及如本文中前面所述的生物學(xué)樣本為例如體液，例如血清、血漿、唾液、胃分泌液、腦脊液、淋巴液等或獲自有4幾體的組織或細(xì)胞樣本，例如神經(jīng)、腦、心臟或血管組織。為了測定樣本中淀粉樣蛋白的存在與否，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何免疫測定方法(參見Harlow和Lane,Antibodies:ALaboratoryManual(抗體實(shí)驗(yàn)室手冊)(ColdSpringHarborLaboratory(冷泉港實(shí)驗(yàn)室)，紐約，1988，555-612)，例如，利用間接檢驗(yàn)方法采用第二種試劑測定的分析方法，ELISA分析方法以及免疫沉淀和凝聚分析方法。這些分析方法的詳細(xì)描述例如參見Maertens和Stuyver的WO96/13590、Zrein等(1998)和WO96/29605。對于在位診斷而言，本發(fā)明以及如上所述的化合物或組合物或混合物可以給藥于根據(jù)本領(lǐng)域已知方法診斷的有機(jī)體，例如，可以采用靜脈內(nèi)、鼻腔內(nèi)、,內(nèi)、腦內(nèi)、動脈內(nèi)注射給藥，從而使得本發(fā)明化合物與淀粉樣物質(zhì)抗原之間的特異性結(jié)合可以發(fā)生。化合物/蛋白復(fù)合物可以通過與化合物結(jié)合的標(biāo)記物測定。應(yīng)用中使用的或者在監(jiān)測患者微小殘留病中使用的或者在患者對本發(fā)明化合物或組合物或混合物治療應(yīng)答性預(yù)測中使用的以及如本文中前面所述的免疫分析方法通常有賴于用于測定的標(biāo)記的抗原、抗體或第二種試劑。這些蛋白或試劑可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的化合物標(biāo)記，所述化合物包括酶、放射性同位素以及熒光性、冷光性和發(fā)色物質(zhì)，包括染色的顆粒，例如膠體金和乳膠珠。其中，放射活性標(biāo)記可以用于幾乎所有類型的分析，并且可以進(jìn)行最大化的變通。當(dāng)必須避免放射活性時(shí)，或者當(dāng)需要快速獲得結(jié)果時(shí)，酶-共軛的標(biāo)記物特別適用。盡管它們使用時(shí)需要昂貴的設(shè)備，但是熒光色素提供了非常敏感的測定方法。在這些分析中使用的抗體包括單克隆抗體、多克隆抗體和親和性純化的多克隆抗體?；蛘撸景l(fā)明化合物可以通過與標(biāo)記物反應(yīng)而間接標(biāo)記，所述標(biāo)記物對免疫球蛋白具有親和性，例如蛋白A或G或第二抗體?？贵w可以與第二種物質(zhì)共軛，可以采用對與抗體共軛的第二種物質(zhì)具有親和性的標(biāo)記的第三種物質(zhì)進(jìn)行測定。例如，該抗體可以與生物素共軛，該抗體-生物素共軛物可以采用標(biāo)記的抗生物素蛋白或鏈霉抗生物素蛋白測定。同樣，該抗體可以與半抗原共輒，該抗體-半抗原共輒物可以采用標(biāo)記的抗-半抗原抗體測定。本領(lǐng)域才支術(shù)人員了解這些和其它適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明中所使用的標(biāo)記物。這術(shù)完成。典型技術(shù)描述于Kennedy,J.H.等1976(Clin.Chim.Acta70:1-31)和Schurs，A.H.W.M.等1977(Clin.ChimActa81:1-40)。后面所述偶合技術(shù)為戊二醛方法、高碘酸鹽方法、二馬來酰亞胺法等，所有這些方法在此引入作為參考。目前的免疫測定方法采用測定分析物存在的雙抗體方法，其中抗體通過與第二種抗體的反應(yīng)性而間接標(biāo)記，所述第二種抗體采用可檢測標(biāo)記物進(jìn)行標(biāo)記。第二種抗體優(yōu)選能夠與動物抗體結(jié)合的抗體，單克隆抗體衍生自該動物抗體。換句話說，如果該單克隆抗體為鼠抗體，則標(biāo)記的、第二種抗體為抗-鼠抗體。對于下面所述分析中^f吏用的單克隆抗體而言，該標(biāo)記物優(yōu)選為抗體包被的珠，特別是磁珠。對于本文中所述的免疫測定方法中使用的多克隆抗體而言，標(biāo)記物優(yōu)選為可檢測的分子，例如放射活性物質(zhì)、熒光物質(zhì)或電化學(xué)發(fā)光物質(zhì)?？晒┻x擇的雙抗體系統(tǒng)通常是指快速格式系統(tǒng)(fastformatsystems),因?yàn)樗鼈冞m合于快速測定分析物的存在，該系統(tǒng)也可以應(yīng)用在本發(fā)明的范圍內(nèi)。該系統(tǒng)要求抗體和分析物之間存在高親和性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，淀粉樣物質(zhì)抗原的存在可以釆用抗體對測定，每一個(gè)均對淀粉樣物質(zhì)抗原具有特異性。所述抗體對中的一個(gè)在本文中稱為"檢測抗體"，所述抗體對中的另一個(gè)在本文中稱為"捕獲抗體"。所述單克隆抗體可以用作捕獲抗體或者用作檢測抗體。所述單克隆抗體在單一分析中既可以用作捕獲抗體也可以用作檢測抗體。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案使用雙抗體夾層法測定生物體液樣本中的淀粉樣物質(zhì)抗原。在該方法中，分析物(淀粉樣物質(zhì)抗原)位于檢測抗體和捕獲抗體之間，捕獲抗體不可逆地固定在固體載體上。檢測抗體含有可檢測的標(biāo)記，從而可以鑒別抗體-分析物夾層的存在，因而可以測定分析物的存在。典型的固相物質(zhì)包括但不限于微量板、聚苯乙烯試管、磁珠、塑料珠或玻璃珠以及載玻片，它們在放射免疫分析和酶分析中是眾所周知的。將抗體偶合至固相的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。近來，多種多孔材料已經(jīng)被用作固體載體，例如尼龍、硝基纖維素、乙酸纖維素、玻璃纖維和其它多孔聚合物。在組織和/或體液(例如患有眼病的動物特別是哺乳動物尤其是人類的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，所述眼病與視覺系統(tǒng)組織中的病理異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中的P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理異常/改變有關(guān))中的斑的量可以才艮據(jù)本領(lǐng)域已知方法計(jì)算，所述方法例如^^開于Ding，J.-D.等，"靶向阿爾茨海默病伴發(fā)的老年性黃斑變性的免疫療法抗-b-淀粉樣物質(zhì)抗體減少老年性黃斑變性小鼠模型中的病理學(xué)改變(Targetingage-relatedmaculardegenerationwithAlzheimer'sdiseasebasedimmunotherapies:Anti-amyloid-bantibodyattenuatespathologiesinanage-relatedmaculardegenerationmousemodel)",VisionResearch(2007)，doi:10.1016/j，visres.2007.07.025。本發(fā)明化合物也可以組合為用于檢測淀粉樣蛋白的檢測試劑盒。該檢測試劑盒通常包括盛放一或多種本發(fā)明化合物的容器以及如何使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物結(jié)合并檢測化合物/蛋白復(fù)合物的形成的說明書，從而將化合物/蛋白的存在與否與淀粉樣蛋白的存在與否相關(guān)聯(lián)。術(shù)語"檢測試劑盒"通常是指本領(lǐng)域中已知的任何診斷試劑盒。更具體地講，后面的術(shù)語是指Zrdn等(1998)所述的診斷試劑盒。實(shí)施例本發(fā)明通過下列非限定性實(shí)施例進(jìn)行闡明。2a的制備5-對-甲苯基-]\-((5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺二鹽酸鹽將乙酰氯(6.16mL，86.60mmol)滴加至5-氨基-3-(4-甲基苯基)吡唑(5g，28.86mmol)和碳酸鉀(14g，101.03mmol)的無水MeCN(100mL)懸浮液中。將反應(yīng)混合物回流16hrs。蒸發(fā)溶劑，將殘留物再懸浮于氯仿中，用1NHC1、sat.aq.NaHC03、H20和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，粗品N-(l-乙酰基-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺無需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。將粗品N-(l-乙酰基-5-對-曱苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺溶于含有2滴33。/。氨溶液的MeOH/THF/H20(2:2:l，150mL)混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌16hrs，然后蒸發(fā)溶劑，粗品N-(5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺無需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。MS(ESI):m/z:216.29[MH+。48將粗品N-(5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺(28.86mmo1)、3，4-二氫-2H-吡喃(6.7mL，72.15mmo1)和三氟乙酸(43jiL，0.58mmo1)在無水MeCN(60mL)中混合物回流16hrs。蒸發(fā)溶劑，將殘留物再懸浮于CH2Cl2(50mL)，用H20和鹽水，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，粗品N-(5-甲苯基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺無需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。MS(ESI):m/z:300.33[MH+。將粗品N-(5-曱基四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺(28.86mmol)溶于EtOH/H20(2:3，100mL)和氫氧化鉀(llg，202mmol)，將其回流16hrs.將反應(yīng)混合物濃縮，然后用CHCl3萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠柱色譜純化(PE-EtOAc，7:3至3:7)獲得5-甲苯基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-胺(2.99g區(qū)域異構(gòu)體A和4.39g區(qū)域異構(gòu)體B，4步收率99%)。區(qū)域異構(gòu)體A:H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.63(d,/=7.7Hz,2H),7.16(d,8.6Hz,2H)，5.81(s,1H),5.38(dd，/=8.9Hz,J=2.6Hz,1H),4.01(bm,3H)，3.68(dt,11.5Hz,2.6Hz,IH)，2.38(m，1H),2.35(s，3H),2.03-2.14(m,2H),1.62-1.71(m，3H).MS(ESI):m/z:258.37[固+〗區(qū)域異構(gòu)體B:'H-麗R(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.36(d,/=8.0Hz,2H),7.24(d,/=8.0Hz,2H),5.69(s,1H),5.03(dd,/=10.2Hz，/=2.5Hz,1H),4.11(m,1H),3.69(bs,2H),3.54(dt,/=12.0Hz,oT=2.5Hz，1H),2.46(m,1H),2.41(s,3H),1.70-1.79(m,2H),1.50-1.59(m,3H).MS(ESI):w/z:258.37[MPf].將5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸(250mg，1.24mmol)和硫酸(120nL，1.48mmol)的甲醇(5mL)溶液加熱至回流16hrs。蒸發(fā)溶劑，將殘留物再懸浮于CH2Cl2。將殘留物過濾，濾液用水和鹽水洗涂，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，將白色固體與先前收集的沉淀物合并。獲得為白色固體的5-對-甲苯基-111-吡唑-3-甲酸甲酯(22411^，84%)。丄H-菌R(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.02(s,1H),3.91(s,3H),2.36(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm)=129.61,125.45,105.03,52.02,21.19.將5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸曱酯(224mg，l.(Bmmol)、3，4-二氬-211-吡喃(190^L,2.07mmol)和三氟乙酸(2nL，0.02mmol)在無水MeCN(3mL)中的混合物回流2hrs。蒸發(fā)溶劑。將殘留物再懸浮于CH2Cl2(50mL),用水和鹽水洗滌。經(jīng)石克酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱色語純化(PE-EtOAc，6:4)，獲得l國(四氫麗2H-吡喃畫2-基)-5-對畫甲苯基畫lH-吡唑-3畫曱酸甲酯(363mg，68%)。!H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.40(d,■/=8.0Hz,2H),7.27(d,J"=8.0Hz,2H),6.82(s,1H),5.25(d,/=10.0Hz,IH)，4.11(m,1H),3.92(s,3H)，3.57(t,J=10.8Hz,1H),2.61(m，1H),2,41(s,3H),2.03(m,1H),1.82(d，8.06Hz,1H),1.58-1.52(m,3H).將l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對.甲苯基-111-吡唑-3-曱酸甲酯(363mg，0.70mmol)溶于MeOH/THF/H20(l:2:l，4mL)的混合物中。加入氫氧化鋰，將反應(yīng)混合物攪拌16hrs。反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM洗潦。蒸發(fā)水相。獲得為白色固體l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸(205mg，定量)，它無需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。!H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.13(d,/=6.8Hz,2H),7.04(d，/=6.8Hz，2H),6.60(s,1H),4.92((!,/=9.6Hz，1H),3.89(d,/=8.4Hz,1H),3.35(t,>/=10.8Hz,1H),2.40(m,1H),2.31(s,3H),1.75(m,1H),1.54(m,2H),1.25(m,2H).將5-甲苯基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-胺(化合物A，81mg，0.31mmol)加至l-(四氫-211-吡喃-2-基)-5-對-曱苯基-111-吡唑-3-甲酸(100mg，0.34mmo1)、2-氯-l-甲基吡咬;^f匕物(122mg，0.47mmol)和N,N'-二異丙基乙基胺(163nL，0.94mmol)的DCM(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16hrs。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM萃取。有機(jī)層用鹽水洗'滌，硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色鐠純化(PE-EtOAc，9:l)，獲得l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氬-211-吡喃-2-基)-5-對-甲笨基-1H-p比哇-3-基)-5-對-甲苯基-111-吡唑-3-甲酰胺(70mg，43%)。iH-雇R(400固z,CDC13):$(ppm)=9.37(s,0.5H),9.34(s,0.5H),7.43(m,4H),7.28(m,4H),6.95(s,0.5H),6.94(s,0.5H),6.90(s,1H),5.24(m,2H)，4.15(m,2H),3.60(m,2H),2.45(m,2H),2.42(s,6H),1.80(m,2H),1.56(m,4H),1.25(m,4H).將1-(四氫-211-吡喃-2-基)-]\-(1-(四氫-211-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-111-吡唑-3-基)-5-對-甲苯基-111-吡唑-3-甲酰胺(142mg，0.27mmol)懸浮于無水THF(10mL)中，滴加硼烷二甲基硫復(fù)合物(177nL,1.86mmo1)。反應(yīng)混合物于回流下攪拌16hrs。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，加入MeOH(500nL)。然后將混合物攪拌10分鐘。加入濃鹽酸(12N)直到pH<2，將獲得的混合51物于回流下攪拌16hrs。將混合物冷卻至室溫，過濾沉淀物，將其加至氫氧化鈉水溶液(1M)中。水相用DCM萃取(3x10mL),有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液EtOAc)，獲得為白色固體的5-對-甲苯基-N-((5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺。將5-對-甲笨基-N-((S-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺(27mg，0.078mmol)在甲醇制HCl(3N，lmL)中重結(jié)晶。過濾固體，用乙醚洗滌，真空干燥，獲得白色固體。Mp=132°C。'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.73(d,8.0Hz，2H)，7.62(d,8.0Hz,2H)，7.33(d,8.0Hz,2H),7.22(d，8.0Hz,2H),6.63(s，1H),6.30(s,1H),4.42(s,2H),2.36(s,3H),2.31Cs,3H).2c的制備N5-丙基-N、((6-((6-(丙基氨基)吡啶-3-基)甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)吡咬-2,5-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>試劑i)2-氯-l-甲基吡咬碟化物，ii)KOH/EtOH/H20，iii)5/2-氯-1-甲基吡咬硪化物，iv)n-丙基胺/回流，16h,v)BMS/THF/32h將2-氯-l-甲基吡咬珙化物(2.99g，10mmol)和DIPEA(3mL)加至6-氨基煙酸甲酯1(760mg，5mmol)和6-溴代煙酸2(lg，5mmol)的THF(150mL)混合物中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4天。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至其原體積的1/3，過濾沉淀的產(chǎn)物。濃縮濾液，用氯仿稀釋(100mL)，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得粗品黃色產(chǎn)物，將其在EtOAc中結(jié)晶，獲得6-(6-溴煙酰M)煙酸甲酯3，為白色固體(lg，65.4。/。)。Mp.234-235。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=11.5(s，1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8,93(s,1H),8.36(dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=12Hz,1H),8.28(dd,J=2.4Hz,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J-8.4Hz,1H),3.88(s,3H).MS(ESI):w/z=338(M+2H)將KOH顆粒(5g)加至6-(6-溴煙酰氨基)煙酸曱酯3(5g，14.8mmol)在甲醇和水(150/50mL)的混懸液中。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，將pH調(diào)節(jié)至2以下。過濾白色固體，用冷水洗滌，真空千燥，獲得6誦(6-溴煙酰^J0煙酸4(1.8g，37%)。Mp.270-272。C。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=11.52(s，1H)，8.95(s，1H),8.91(s,1H),8.29(m，3H)，7.83(d,J=8.0Hz，1H).MS(ESI):m/z=322(M+).將2-氯-l-甲基吡咬硪化物(2.37g，18.6mmol)加至6-(6-溴煙酰^J^)煙酸4(2g,6.21mmol)和2-氨基-5-溴吡啶5(1.07g，6.21mmol)在THF(100mL)的懸浮液中，隨后加入DIPEA(2.4g，18.6mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4天。過濾懸浮液，用水(25ml)洗滌。濃縮濾液，氯仿稀釋，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)>5危酸鈉干燥。在蒸發(fā)中產(chǎn)物形成沉淀，真空干燥獲得6-溴-N-(5-(5-溴吡咬-2-基氨基甲?；?吡咬-2-基)煙酰胺6，為黃色固體(400mg，14%)。Mp.245曙247。C。!H-雨R(400MHz,DMSO-d6):S=11.1(brs,1H),10.8(brs,1H),9.0(s,1H),8.7(s，1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d，J=8.4Hz,1H),8.1(d,J=9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz，1H),7.32(brs,IH)，6.51(d,J=8.8Hz),3.2(d,J=6.0Hz,4H),1.57(q,J=7.2Hz，4H),0.92(t,J=7.2Hz,6H)MS(ESI):m/z=478(M+H).將6-溴-N-(5-(5-溴吡啶-2-基氨基曱?；?吡啶-2-基)煙酰胺6(350mg，0.73mmol)溶于純正丙胺。將反應(yīng)混合物于回流下加熱3天。然后蒸發(fā)溶劑獲得粗品產(chǎn)物，將其在EtOAc中結(jié)晶獲得6-(丙基氨基)-N-(5-(5-(丙基氨基)吡咬-2-基氬基甲酰基)吡咬-2-基)煙酰胺7(122mg，收率38%)，為白色固體。Mp.249-250°C。'H-固R(400MHz,D20+DMSO-d6):5=8.95(d,J=2.0Hz,IH),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d，J=2.0Hz，1H),8.36(dd,J!=2.2,J2=8.8Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),8.06(dd,J產(chǎn)2.2,J2=9.2Hz,1H),7.96(dd,J尸1.6,J2=8.8Hz1H),6.51(d,J=8.8Hz,1H),3.25(t,J=4.0Hz,4H),1.54(m,4H),0.90(t,J=7.3Hz，6H).MS(ESI):m/z=457(M+Na).將BMS(129pL1.73mmol)加至6-(丙基氨基)-N-(5-(5-(丙基氨基)吡啶-2-基氨基甲?；?吡啶-2-基)煙酰胺7(75mg,0.173mmol)的THF(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物回流過夜并冷卻，然后加入MeOH，再加入濃HC1。將混合物再次回流16hrs。然后將反應(yīng)混合物濃縮，殘留物在水(5mL)中稀釋，采用NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至14。水層用氯仿萃取(50mlx3)，合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得殘留物，將其經(jīng)硅膠色謙純化(2:98，MeOH:EtOAc)，獲得棕色粘稠物(5mg,7%)。然后將其用HCl/MeOH處理獲得N5-丙基-N、((6-((6-(丙基^J^)吡咬-3-基)甲基^i^)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，5-二胺鹽酸鹽8(5mg),為膠狀物。丄H-顧R(400MHz,D20+DMSO-A):5=8.48(s,3H),7.88(d，J=8.8Hz3H),6.33(d,J=8.8Hz,3H)，6.08(brs,2H)5.04(brs，2H),3.42(m,2H),3.27(m,2H),1.63(m,4H),1.03(m,6H)MS(ESI):w厶=408(M+3H)2h的制備]\[_千基_5-((5-對-甲苯基瘞唑-2-基^J0甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽3NHC1~~MeOH^(f^^(將2-氯-l-甲基吡咬多j^f匕物(0.55g，2.2mmo1)、DIEA(0.37g，2.9mmol)和5-對-甲苯基蓬唑-2-胺(0.27g，1.44mmol)加至2-溴嚷唑-5-甲酸(0.30g，1.44mmol)的DMF(5mL)懸浮液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌直到反應(yīng)完成。然后將混合物用AcOEt稀釋，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(30%,AcOEt/PE)，獲得為固體的2-溴-N-(5-對-甲苯基瘞唑-2-基)噢唑-5-甲酰胺(250mg，46%)。i關(guān)MR(400MHz,CDC13):5(ppm):8.19(s,1H)，7.6(d,/=8Hz,2H),7.15(d,J=8Hz,2H),7.04(s,1H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):^ppm):157.89,149.44,147.77,144.33,143.16,141.99,138.10,137.38,131.07,129.32，125.87,107.34,20.93.MS(ESI):m々(0/0):379.87[MH+〗.將千基胺(0.143mL，1.32mmol)加至2-溴-N-(5-對-甲苯基瘞唑-2-基)噻峻-5-甲酰胺(250mg，0.66mmol)的DMF(4mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于回流下攪拌2hrs。然后將其用AcOEt稀釋，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)沉淀純化(AcOEt/PE)，獲得為固體的2-(千基^J0-N-(5-對-曱苯基瘙唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(l卯mg，71%)。!H-NMR(400固z，CDC13):§(ppm):8.85(bs,1H)，8.25(s,1H),7.80(d,/=8Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(m,3H),7.28,(m，2H),7.23(d，8Hz,2H),4.53(s,1H),2.33(s，3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):5(ppm):172.44,158.89,148.82,145.74,145.06,137.99,136.75，131.58，128.97,128.15,127.19,126.92,125.46,118.98,106.83,47.44,20.49.MS(ESI):w々(％):407.36[麗十].于室溫下，將BMS(0.2mL，2.1mmol)加至2-(節(jié)基氨基)-N-(5-對-甲苯基漆唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(170mg，0.42mmol)的THF(6mL)溶液中。將獲得的溶液于回流下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物用MeOH(2mL)淬滅，加入1NHCI直到pH達(dá)到2。于回流下將反應(yīng)混合物攪拌12hrs后，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，水溶液用1NNaOH中和，用氯仿萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(AcOEt)，獲得N-千基-5-((5-對-曱苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噢唑-2-胺(30mg，18%)。'H-雨R(400MHz，CDC13):3(ppm):7.59(d，J=8Hz,2H),7.23(m,5H)，7.11(d，/=8Hz,2H),6.93(s,1H),6.58(s,1H),4.40(s,2H),4.32(s，2H),3,41(bs,2H),2.29(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):5(ppm):197.01，170.75,151,05,137.39,137.26,137.03,131.82,129.07,128.48,127.48,127.41,125.75，121.99,100.46，49.30,41.95，20.99.MS(ESI):w/z:393.28[MH+〗.將]\-節(jié)基-5-((5-對-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺(20mg，0.05mmol)溶于甲醇制HCl(3N，lmL)，加入CHCl3/AcOEt。通過傾析過濾沉淀的固體，真空干燥，獲得N-節(jié)基-5-((5-對-甲苯基瘞唑-2-基^J0甲基)塞唑-2-胺二鹽酸鹽，為白色固體(llmg，10。/。)。Mp.105-106°C。2j的制備N—千基-5-((4-對畫甲苯基瘞哇-2畫基^J0甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2j根據(jù)2h所述方法制備，采用4-對-甲苯基瘞唑-2-胺和2-溴瘞唑國5-甲酸作為原料(3.5mg，59%)。Mp.106-108°C。56'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.61(d，《/=8Hz，2H),7.28(m,5H),7.13(d,/=8Hz,2H),6.95(s,1H),6.60(s,1H),4.42(s，2H),4.34(s,2H)，3.01(bs,2H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):170.68,168.62,151.11,138.15,137.48,137.23,131.86,129.12,128.55,127.56，127.74，125.80,122.076,100.53,49.33,40.07,21.07.MS(ESI):m/z(%):393.29[MH+].2k的制備N-爺基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽將2畫氯-l-甲基吡咬;^f匕物(0.84g，3.3mmol)、DIPEA(0.78mL，4.4mmol)和3-氨基-5畫(4畫氟苯基)-lH-吡唑隱l畫甲酸叔-丁基酯(0.5g，2.2mmol)加至2-溴瘙哇一5-甲酸(0.45g，2.2mmol)的DMF(6mL)溶液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌直到反應(yīng)完成。然后將混合物用AcOEt稀釋，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(50。/o-100。/oAcOEt/PE梯度洗脫)，獲得3-(2-溴瘞峻-5-甲酰氨基)-5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-l-甲酸叔-丁基酯(160mg，20%),為白色固體。'H掘R(400MHz,CDC13):§(ppm):11.39(s,1NH)，8.56(s,1H),7.79(t,J=7Hz,2H),7.31(t,8.6Hz,2H),6.96(s,1H),1.71(s,9H).將千基胺(0.1mL，0.87mmol)加至3-(2_溴噻唑-5-甲酰氨基)_5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-l-甲酸叔-丁基酯(160mg，0.43mmol)的二氧六環(huán)(3mL)溶液中。將獲得的溶液于85。C攪拌24hrs。蒸發(fā)溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色鐠純化(0-10%MeOH/AcOEt梯度洗脫)，獲得2-(千基氨基)-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)噻唑-5-甲酰胺(180mg，90%),為白色固體。!H-NMR(400MHz，CDC13):§(ppm):7.85(s,1H)，7,64(s,2H),7.34-7.27(m,5H),7.08(t，《/=8.6Hz,2H),6.71(s，1H),4.51(s,2H),4.39(s，2H).MS(ESI):m/z:394.37[顧+].將BMS加至2-(千基^J^)-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)瘞唑-5-甲酰胺(50mg，0.13mmol)的THF(lmL)溶液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物通過MeOH(0.5mL)淬滅，加入INHC1直到pH=2。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3hrs后，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，水溶液用飽和的NaHC03水溶液中和，用AcOEt萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色i普純化(0-2。/。MeOH/AcOEt梯度洗脫)，獲得N-千基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)曱基)瘞唑-2-胺(59mg，98%)。'H-薩R(400MHz,CDCl3/CD3OD):§(ppm):7.49(s,2H),7.30-7.27(m，5H)，7.03(t,/=8Hz，2H),6.94(s，1H),5.82(s,1H),4.35(s,2H)，4.28(s,2H).MS(ESI):m/z:380.34[MH+].將N-千基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)噻唑-:2-胺(S9mg，0.13mmol)溶于甲醇制HCl(3N，lmL)，加入AcOEt。通過傾析過濾沉淀的固體，真空干燥，獲得N-芐基-5-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)瘞唑-2-胺二鹽酸鹽，為黃色固體(14mg，25。/。)。Mp.78-80。C。2n的制備N-甲基_5-((4-對-甲苯基瘞唑-2-基M)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>化合物2n根據(jù)2w所述方法制備，采用4-對-甲苯基痿唑-2-胺和2-(甲基(四氫-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛作為原料(28mg,80%)。Mp.114-116。C。'H-NMR(400固z,CDC13):§(ppm):7.97(t，/-5.6Hz,1H),7.75(d,8Hz,2H),7.33(m,IH),7.18(d,/=8Hz,2H),6.99(s,1H),6.96(s,IH),4.46(d,/=5.6Hz,2H)，2.76(d,J=4.3Hz,3H),2.30(s,3H).13C-NMR(100MHz，CDC13):3(ppm):169.73,167.45,149.76,137.43,136.43，132.15,128.97,125.53,121.96,100.52,40.52,30.62,20.76.MS(ESI):m/z:317.24([固十].2o的制備N-曱基-5-((5-對-甲苯基瘞唑-2-基tt)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2o根據(jù)2w所述方法制備，采用5-對-甲苯基嚷唑-2-胺和2-(甲基(四氫-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛作為原料(70mg，78%)。Mp.沒有測定(它在140。C以上分解)。H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.97(t,J=5.6Hz,IH),7.75(d,J=8Hz,2H),7.33(m,IH),7.19(d,/=8Hz，2H)，7.00(s,1H),6.96(s,IH),4.46(d,7=5.6Hz,2H),2.75(d,5Hz，3H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):補(bǔ)pm):170.65,168.37,150.68,138.36,137.35,133.08,129.89,126.45,122.89,101.45,41.44,31.55,21.68.MS(ESI):m/z:317.38([顧+].2p的制備N-(吡咬-2-基)-5-((瘼唑-2-基^J^)甲基)噻唑-2-胺三鹽酸鹽59EtO'DIBAL-HDCNC0CMn07CHC1]2-溴塞唑-5-曱酸乙酯-NH2甲^,回流，ii.NaBH4熱EtOHNa&THF回流于0°C,將DIBAL-H(1M的己烷溶液，16.88mL，16.88mmol)加至2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(2g，8.44mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液中。將混合物于室溫下攪拌6hrs。采用MeOH(6mL)淬滅后，加入Et20和Rochelle鹽的飽和溶液，攪拌反應(yīng)混合物直到兩相明顯分開。干燥有才M目，濃縮并經(jīng)柱色i普純化(30。/。-100V。AcOEt/PE梯度洗脫)，獲得(2-溴瘞唑-5-基)甲醇(1.44g，88%)，為油狀物。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.25(s,1H),4.93(bs,1H),4.69(s,2H).13C-NMR(100MHz，CDC13):§(ppm):144.25，139.58,136.89,57.19.MS(ESI):w/z:193.83[MtT].將Mii02(3.8g，37.10mmol)加至(2畫溴^峻-5畫基)甲醇(1.44g，7.42mmol)的CHCl3(20mL)溶液中。將獲得的混合物于室溫下攪拌3天。然后將溶液通過珪藻土過濾并濃縮。獲得2-溴噻唑-5-甲醛(870mg，61%)，為白色固體。H-麗R(400MHz,CDC13):§(ppm):9.95(s,1H)，8.16(s,1H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):180.93,150.47,145.48,142.91.MS(ESI)::192.31([MH+]).將2-溴瘞唑-5-甲醛(150mg,0.78mmol)和2-氨基-嚷唑(78mg，0.78mmol)的甲苯(7mL)溶液和3A分子篩于回流下攪拌過夜。然后將相應(yīng)的亞胺的深黃色溶液倒入NaBH4(147mg，3.9mmol)的熱EtOH(50mL)溶液中。過濾無色溶液，濃縮并經(jīng)柱色i普純化(30。/。AcOEt/PE)，獲得為固體的N-((2-溴噻唑-5-基)甲基)噢唑-2-胺(110mg，51%)。]H-NMR(400MHz,CD30D/CDC13):附pm):7.33(s,1H)6.95(d,/=3.7Hz,1H),6.40(d,/=3.7Hz,1H),4.49(s,2H)，2.9(bs,1H).13C-NMR(100MHz，CD30D/CDC13):§(ppm):169,00,140.64,139.95，138.38,136.27,107.53,41.29.MS(ESI):m/z:276.30([MH"]).將2-氨基吡啶(0.150g，1.6mmol)加至NaH(64mg，1.6mmol)的THF(4mL)懸浮液中。將獲得的溶液于65。C攪拌45分鐘。然后加入N-((2-溴瘞唑-5-基)甲基)蓬唑-2-胺(110mg，0.4mmo1)，將反應(yīng)混合物于65。C攪拌過夜。將反應(yīng)物用水淬滅，反應(yīng)混合物用AcOEt萃取。有樹目干燥，濃縮并經(jīng)柱色i普純化(AeOEt)。采用CHCl3沉淀處理以除去過量的2-氨基吡啶。獲得為淺黃色固體的N-(吡啶-2-基)-5-((噻唑-2-基氨基)曱基)噻唑-:2-胺(15mg，14%)。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):§(ppm):11.12(bs，1H)，8.24(d,J=4.4Hz,1H),7.97(s，1H),7,67(t,/=8Hz,m),7.26(s,1H)，7.05(d,3.2Hz，1H),7.02(d,J=8.4Hz，1H)，6.88(t,J=5.6Hz,1H),6.64(d,J=4.4Hz,1H),4.53(d,J=4,8Hz,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):$(ppm):168.17,159.06,151.41,146.15，138.34,137,51,135.44,126.24,115.52,110.34,106.35,39.96,MS(ESI)::290.32([MKT],將N-(吡啶-2-基)-5-((噻唑-2-基^J0甲基)噻唑-2-胺(15mg，0.05mmol)溶于甲醇制HC1(3N，lmL)，加入Et20。通過傾析過濾沉淀的固體，真空千燥，獲得N-(吡啶-2-基)-5-((噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺三鹽酸鹽(14mg，2。/。，HPLC測定純度為95.5%)。Mp.分解〉145。C。2q的制備N-節(jié)基-5-((5-氟吡咬-2-基氨基)甲基)吡啶-2-胺61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>試劑i)2-氯-l-甲基吡啶碘化物/DIPEA/THF/24hRT，ii)節(jié)基胺/140。C，iii)BMS/THF/回流，24h，iv)MeOH/HCl/RT/lh將2-氯-l-甲基吡咬橫化物(2.2g，9.8mmol)和DIPEA(lmL)加至5-氟吡咬-2-胺1(554mg，4.9mmol)和6-溴煙酸2(lg，4.9mmol)的THF混合物中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2天。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至其原體積的1/3，過濾沉淀的產(chǎn)物。濃縮濾液，用氯仿(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得粗品黃色產(chǎn)物，將其在EtOAc結(jié)晶獲得6-溴-N-(5-氟吡咬-2-基)煙酰胺3(1.05g,71。/。)，為白色固體。Mp.173-174。C。'H-畫R(400MHz,CDC13):5=11.27(s,1H)，8.94(s,1H),8.43(s，1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.2(d,J=12Hz,1H),7.83(m,2H).MS(ESI):w々=(297,M+H).將6-溴-N-(5-氟吡啶-2-基)煙酰胺3(500mg，1.68mmol)溶于芐基胺(2mL)，于140。C加熱48h。然后將反應(yīng)混合物濃縮。將產(chǎn)物在乙酸乙酯和石油醚中重結(jié)晶，獲得為白色固體的6-(芐基tt)-N-(5-氟吡咬-2-基)煙酰胺4(500mg，92%)。Mp.167-168。C。H-畫R(400MHz,CDC13):5=10.5(s,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),8.17(s，1H),7.79(s,1H)7.24—7.70(m,7H),6.57(d,J=8.0Hz,1H)4.18(s,2H).MS(ESI):w/z=(323,M+H)將BMS(400jiL)加至6-(爺基氨基)-N-(5-氟吡啶-2-基)煙酰胺4的THF(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物回流16hrs。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入MeOH(2mL)，隨后加入濃HC1。將反應(yīng)混合物回流8hrs,濃縮并用水(2mL)稀釋。將pH調(diào)節(jié)至14,反應(yīng)混合物用氯仿萃取(50mLx2)。所有的有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)珪膠純化(l:l，EtOAc:石油醚)獲得N-節(jié)基-5-((5-氟吡咬-2-基^J0甲基)吡咬-2-胺5。將其用HCl/MeOH處理獲得相應(yīng)的鹽(50mg，13%)，為白色固體。Mp.166-168°C。!H-NMR(400MHz,CDC13):S=8.11(d,J=1.6，1H)7.99(d,J=2.8,1H)7.46(dd，J=2.4,J=8.4Hz,1H)7.33-7.37(m,3H),7.28(m，3H)，7.20(dt,J=3.2,J=8.0Hz,1H)6.35-6.40(m,2H)4.96(brs,1H)4.61(s，1H),4.53(d,J=6.0Hz，2H),4.34(d,J=5.2Hz2H)MS(ESI):w/z=(309,M+H)2s的制備:<image>imageseeoriginaldocumentpage63</image>試劑i)2-氯-l-甲基吡咬珙化物/DIPEA/RT/3天，ii)千基胺/110。C/過夜，iii)BMS/THF/MeOH/HCl，iv)MeOH/HCl向5-(4-氟苯基)-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-甲酸1(400mg，1.37mmol)和2-氯-l-曱基吡咬碘化物(524mg，2.0mmol)的THF(20mL)懸浮液中加入DIPEA(0.46mL)，隨后加入6-溴吡啶-2-胺2(237mg，1.37mmo1)。將懸浮液攪拌72hrs。然后將反應(yīng)混合物濃縮，在水(10mL)中稀釋，用二氯甲烷萃取(50mlx2)。所有的有樹目用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化(EtOAc:石油醚1:4)，獲得為白色固體N-(6-溴吡咬-2-基)陽5-(4-氟苯基)-l-(四氫畫2H-吡喃陽2畫基)誦lH-吡唑畫3誦甲酰胺3(180mg)。Mp.151畫152。C。iH-NMR(400MHz,CDC13):5=9.53(s,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.83(dd,J=5.2,J=8.8Hz,2H),7.64(t,J=8.0Hz，2H),7.30(m,2H)7.13(t,J=9.2Hz，2H),6.04(dd,J=2.4Hz,J=10Hz,1H),4.26(d,J=11.0Hz,1H),3.86(t,J=11.6Hz,1H),2.52-2.60(m,1H),2.112.16(m,2H),1.27-1.57(m,2H),將^(6-溴吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-(四氬-211-吡喃-2-基)-111-吡唑-3-甲酰胺3(300mg，0.67mmol)溶于節(jié)基胺(3mL)。將反應(yīng)混合物于130。C加熱24h。然后反應(yīng)混合物經(jīng)珪膠柱純化(l:5EtOAc:石油醚)，獲得為白色固體的]\-(6-(千基氨基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑畫3-甲酰胺4(187mg，59%)。Mp.139-140。C。iH-畫R(400MHz,CDC13):S=7.79(brs，2H)，7.18-7.39(m,8H),7.09(t，J=7.6Hz,2H)，6.94(s,IH),6.84(d,J=8.0Hz，1H),6.43(d,J=8.0Hz,1H)，5.98(d,J=9.6Hz,1H),4.64(s,2H),3.96(d，J=10.8Hz，IH)，3.54(t,J=10.4Hz,1H),2.54(m,IH)，2.02-2,10(m,2H),1.56-1.67(m,3H).將硼烷二曱基硫(50jiL)加至N-(6-(千基氨基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺4(180mg，0.38mmol)的THF(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物回流過夜并冷卻。加入MeOH，隨后加入濃HC1，將反應(yīng)混合物加熱5hrs。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水(5mL)稀釋，用氯仿萃取(50mlx2)。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化(50。/。EtOAc:石油醚)，獲得為油狀物的N、節(jié)基-N、((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)甲基)吡咬-2，6-二胺5(20mg)，將其采用曱醇制鹽酸處理2hrs。減壓蒸發(fā)溶劑獲得膠狀物(20mg)。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=7.75(dd,J=5.6Hz,J=8.4Hz,2H)，7.28-7.37(m,8H),7.11(t，J=8.8Hz,2H),6.44(s,IH)，3.93(s，2H),3.87(s,2H).MS(ESI):,"々=374(M+H)2t的制備N-千基^-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑J-基絲)曱基)吡咬-2-胺試劑i)2-氯-l-甲基吡咬碘化物/DlPEA/RT/3天，ii)爺基胺/110。C/過夜，iii)BMS/THF/MeOH/HCl將2-氯-l-甲基吡咬硤化物(950mg，3.7mmol)和DIPEA(0.7mL)加至6-溴吡啶甲酸2(500mg，2.47mmol)的無水DCM/DMF(30/5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌lhr。加入3-氨基-5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-l-甲酸叔丁基酯1(650mg，2.47mmo1)。將獲得的黃色反應(yīng)混合物攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物在氯仿中稀釋，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉千燥。獲得的粗品混合物經(jīng)硅膠純化(EtOAc:石油醚，1:3)，獲得為白色固體的6-溴-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡啶酰胺3(450mg，50%)。Mp,245-247°C.'H-NMR(400MHz,CDC13):S=10.3(s，1H)，8.15(d,J=7.6Hz,1H)，8.02(t,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.82(dd，J=5.2Hz，J=8.0Hz,2H),7.32J=8.8Hzm),7.05(s,1H).MS(ESI):m/z=361(M+H).將6-溴-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡吱酰胺3(200mg，0.55mmol)溶于純芐基胺(5mL)。將反應(yīng)混合物加熱24hrs。然后蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)65硅膠純化(EtOAc:石油醚，1:4)，獲得6-(千基氨基)-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡咬酰胺4(180mg，84%)。Mp.185-187。C。力-NMR(400MHz,CDC13):510.1(brs,1H),7.81(d，J=5,6，J=8.4Hz，2H),7.60(t，J=7.62H),7.44(d,J=7.2Hz2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.23(t，J=7.2Hz1H),7.02(brs,1H)，6.79(d,J-8.4HzlH),4.58(s,2H).MS(ESI):w/z=388(M+H).將硼烷二甲基硫(50mg，0.66mmol)加至6-(千基氨基)-^(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡淀酰胺4(150mg，0.37mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物回流16hrs。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入MeOH(2mL)，隨后加入濃HC1。將反應(yīng)混合物再回流12hrs。將反應(yīng)混合物濃縮，用水(4mL)稀釋，采用NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至12。反應(yīng)混合物用氯仿萃取(40x3mL)。然后所有的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化(100V。EtOAc),獲得油狀物(40mg，27。/。)，然后將其用HCl/MeOH處理，獲得N-芐基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽6(20mg，39%)。Mp.133-134。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):S=8.88(br,1H)7.82(brs,2H),7.40(m,5H),6.99(d,J=5.2Hz1H),6.87(brs,1H),6.2(brs,1H),5.76(brs，1H),4.69(brs，2H),4.52(brs，2H).MS(ESI):m/z=374(M+H).2u的制備3-(2，3-二氫噻吩-2-基)-N-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-5-胺(7)試劑i)EtOH，H2S(V回流16h，ii)DHP/TFA/THF/回流16h，iii)LiOH/H20/MeOHBoc/試劑i)2-氯-l-甲基吡淀碘化物/DCM/DIPEA，ii)BMS/THF/回流，iii)HC畫eOH將3-4滴濃H2S04加至5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-甲酸1的EtOH溶液中。將反應(yīng)混合物回流2天。將反應(yīng)混合物濃縮，用氯仿(100mL)稀釋，用飽和的NaHC03溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑獲得5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-甲酸乙酯2，為棕色固體(1.05g，93%)。Mp.l48-150。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.77(械J=5.6Hz，J=8.4Hz，2H)，7.13(f,J=8.4Hz，2H),7.060,1H),4.41(仏J=7.2Hz,2H)，1.40(f，J=7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):5164.5,162.1,160.6，127.9，127.8，116.3，116.1,105.8,61.8,14.6.MS(ESI):附/z=235(M+H).將DHP(20.4mmo1，1.7mL)加至5-(4-氟苯基)-111-吡峻-3-甲酸乙酯2(800mg，3.4mmol)的無水THF(50mL)溶液中，隨后加入催化量的TFA(20pL)。然后將反應(yīng)混合物回流2天。將反應(yīng)混合物濃縮，用氯仿(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。粗品產(chǎn)物在硅膠上純化(石油醚:EtOAc，9:1)，獲得為白色固體的5-(4-氟苯基)-l-(四氫-2H-吡喃-2誦基)-lH畫吡唑-3誦甲酸乙酯3(600mg，55.5%)。Mp.95畫96。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=7.84械J=5.6,J=8.4Hz,2H),7.15C,IH)，7.10"J=8,8Hz，2H),6.33(iW,J=2.4,J=9.6Hz,1H),4.40(《，J=7.2Hz2H)，4.09-4.16(w，2H),3.75-3.80(m，IH),2.56-2.61(w，1H),2.15(w,1H),2.0(《J=2.8Hz，1H),1.56-1.78(m,2H)，1.42(r,J=7.2Hz,3H).將LiOH(120mg，5mmol)加至5-(4-氟苯基)-l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-曱酸乙酯3(1.1g，3.4mmol)的THF/H20(1:1，5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將澄清的溶液濃縮，懸浮于氯仿(25mL)中，過濾固體，真空干燥，獲得為白色固體的5-(4-氟苯基)小(四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-曱酸4(987mg，99%)。Mp.188-190。C。)"H-麗R(400MHz,CDC13):5=7.88(瓶J=5.6Hz,J=8.8Hz,2H),7.200,J=8.8Hz,2H),6.82W,J=8.8Hz,1H),6.710,1H),3.90(《J=11.2Hz，1H)，3.55(w,1H)，2.31(，1H)，2.02W,J-12Hz,1H),1.76(《J=12.8Hz,1H)，1.52-1.65(m,2H).MS(ESI):7々=291(M+).將2-氯-l-甲基吡咬;^f匕物(650mg，2.5mmol)加至5-(4-氟苯基)-l-(四氫-211-吡喃-2-基)畫111-吡唑誦3-甲酸4(50011^，1.72mmol)的THF/DMF(20/2mL)溶液中，隨后加入DIPEA(0.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入3-氨基-5-(噻吩-2-基)-lH-吡唑-l-曱酸叔-丁基酯5(456mg，1.72mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌2天。將反應(yīng)混合物濃縮，用氯仿(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。將粗品產(chǎn)物充分干燥，溶于THF(10mL),隨后加入BMS(0.3mL)。將反應(yīng)混合物加熱過夜并冷卻，然后加入MeOH和濃HC1。將反應(yīng)混合物再加熱5hrs。將反應(yīng)混合物冷卻，濃縮并用水(5mL)稀釋，用NaOH顆粒將pH調(diào)節(jié)至14，用氯仿萃取(50mlx2)。所有的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化(4:1，EtOAc:石油醚)，獲得N-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)甲基)-5-(噻哈-2-基)-lH-吡唑-3-胺7(66mg，總收率11%)。Mp.128-130。C。68!H-NMR(400MHz,CDC13):S=4.76(s,2H)，6.33(s,2H)，7.02-7.06(m,3H),7.28-7.50(m,2H),7.73-7.74(m,2H).MS(ESI):w々=340(M+H)2w的制備N-曱基-5-((瘞唑-2-基M)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽、NH2^s^0SL~~^n、\,\,,曱醇制5%TFA/CHC13y_f/H\^HC1于室溫下，將TFA(22nL，0.3mmol)和DHP(3.9mL，43.5mmol)加至2畫氨基噢唑-5-甲酸乙酯(5g，29mmol)的CH3CN(40mL)懸浮液中。將獲得的混合物于回流下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并溶于AcOEt/PE,于4。C放置過夜。將獲得的白色固體過濾，用PE洗滌，獲得2-(四氫-2H-吡喃-2-基氨基)塞唑-5-曱酸乙酯(4.73g，64%)。'H-畫R(400MHz,CDC13):脅m):7.85(s，1H),6.69(bs,1H)，4.75(t,/=3.5Hz,lH),4.29(q,4.5Hz,2H)，3.97(m,1H)，3.60(m，1H),1.96(m,2H),1.58(m,4H),1.34(t,/=4.5Hz，3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):173.26，161.98,145.98,117.41,83.63，65,19，60.82，30.39,24.88,21.62,14.33.MS(ESI):(%):257.31([MH+],100%)于0°C,將2-(四氫-2H-吡喃-2-基氨基)瘞唑-5-甲酸乙酯(4.73g,18.5mmol)加至NaH(740mg，18.5mmol)的THF(20mL)懸浮液中，隨后加入曱基碘(1.15mL，18.5mmo1)。將獲得的混合物于回流下加熱3hrs。用水淬69滅后，用AcOEt萃取，粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色鐠純化(50。/。AcOEt/PE)，獲得為油狀物的2-(甲基(四氫-2H-吡喃-2-基)^J0噻唑-5-甲酸乙酯(2.02g，40%)。lH-NMR(400畫z,CDC13):^ppm):7.89(s,1H),5.29(t，3.8Hz,1H),4,29(q,■/=4.5Hz，2H),4.07(d,>/=7.3Hz,1H)，3,657Hz,2Hz,1H),3.09(s,3H)，1.96(m，1H),1.75-1.55(m,5H)，1.34(t乂-4.5Hz,3H).3C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):174.19，62.02，147.40,116.83，87.06，68.37，60.61,32.47,28.69,24.97,23.03,14.30.MS(ESI):w/z(%):271.38([MH十],100o/0).于0。C，將LiAlH4(425mg，11.20mmol)以小份量加至2-(甲基(四氫-211-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.02g，7.47mmol)的THF(20mL)溶液中。于0。C攪拌30分鐘后，反應(yīng)物通過H20(lmL)、5。/。NaOH(3mL)并再次用H20(5mL)緩慢淬滅。然后加入AcOEt。反應(yīng)混合物經(jīng)硫酸鈉千燥并通過珪藻土過濾。濾液濃縮，經(jīng)柱色語純化(30。/。-50。/。AcOEt/PE梯度洗脫)，獲得為油狀物的(2-(甲基-(四氫-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇(1.5g，93%)。)H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.00(s,1H),5.16(m,1H),4.65(s,2H),4.06(d,/-7Hz，1H),3.63(td，/=7.3Hz，2Hz，1H),3.46(s，1H)，3.04(s，3H),1.95-1.52(m，6H).13C-NMR(]00MHz,CDC13):§(ppm):17〗.68,137.27，126.45,87.64,68.308,57.6，32.34,28.91，25.11,23.30.MS(ESI):m/z(%):229.29([MH+],100%).將Mn02(3g，34.82mmoI)加至(2-(甲基(四氫-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-基)甲醇(1.59g,6.96mmol)的CHCl3(50mL)溶液中。將獲得的混合物于室溫下攪拌2天。然后將溶液通過硅藻土過濾并濃縮，獲得為黃色油狀物的2-(甲基-(四氫-211-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-曱醛(l.5g，96%)。，H-NMR(400MHz,CDC13):附pm):9.70(s，1H),7.88(s,1H),5.35(t，/=3.8Hz,1H)，4.08(d,7Hz,1H),3.65(td力7.3Hz，2Hz,1H),3.2(s，3H),1.97-1.55(m，6H).13C-NMR(100MHz,CDC13):附pm):180.21,175.18，152.36,128.35,86.66,67.92，32.38,28.11,24.44,22.44.MS(ESI):w/z(%):227.31([MH+]，麼/0).將2-(甲基(四氫-211-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛(250mg，1.10mmol)和2-氨基噻唑(110mg，1.10mmol)的甲苯(llmL)溶液和分子篩3A于回流下攪拌過夜。將相應(yīng)的亞胺的深黃色溶液倒入NaBH4(212mg，5.61mmol)的熱EtOH(80mL)溶液中。將無色溶液過濾，濃縮并經(jīng)柱色鐠純化，獲得為固體的N-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-((噻唑-2-基氨基)甲基)噢唑-2-胺(50mg，17%)。'H-NMR(400MHz,CD3OD/CDCI3):$(ppm):7.11(d,J=2.5Hz，2H)，6.50(d,J=2.3Hz,1H),5.73(bs，1H)，5.14(dd,/=5.8Hz，1.8Hz，1H),4.50(s,2H),4.03(d，/=7.3Hz,1H),3.61(td，>/=7.0Hz，2Hz,IH)，3.02(s，3H)，1.97-1.52(m，6H)，13C-NMR(100固z，CD3OD/CDCl3):§(ppm):171.31,169.33,138.83，138.08，122.57,06.98,87.54,68.32,42.34,32.3，28.89,25.]1,23.28.MS(ESI):w/z(%):31〗.35([MH^，100%).將N-甲基-N-(四氬-2H-吡喃-2-基)-5-((瘞唑-2-基氨基)甲基)緣唑-2-胺(50mg，0.16mmol)在10。/。TFA的CHCl3(5mL)+的溶液于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物溶于MeOH，用碳酸鈉中和，氯仿萃取。有機(jī)相干燥，濃縮并經(jīng)柱色謙純化，獲得為固體的N-甲基-5-((噻唑-2-基M)曱基)塞喳-2-胺(28mg，77%)。'H-畫R(400MHz,CD30D/CDC13):§(ppm):7.02(d,./=2.3Hz,1H),6.92(s，IH)，6.44(d,/=2.3Hz,1H),4.38(s,2H),3.37(bs，2H),2.84(s,3H).13C-NMR(100MHz,CD3OD/CDCl3):§(ppm):171.95，169.74,138.18,137.23,121.48,106.87,42.08,31.6.MS(ESI):(%):227.29([MH十],100%).將N-甲基-5-((瘞哇-2-基^J^)甲基)噻唑-2-胺(28mg，0.12mmol)溶于甲醇制HC1(3N，lmL)，加入Et20。通過傾析過濾沉淀的固體，真空干燥，獲得N-甲基-5-((噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽，為白色固體(29mg，79%)。Mp.128-130°C。2y的制備N2-((6-(千基^J^)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>試劑i)Mukayama試劑/THF/DIPEA/RT2天，ii)節(jié)基胺/140。C16h,iii)BMS/THF/24h，iv)HCl/MeOH/RT/3h將2-氯-1-甲基吡啶碘化物(2.18g，9.8mmo1)和DIPEA(2.1ml11.5mmol)加至6-溴吡咬-2-胺l(lg，5.7mmol)和6-溴煙酸2(1.16g，5.7mmo1)的THF混合物中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2天。反應(yīng)完成時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮，用氯仿(150mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)石危酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得粗品黃色產(chǎn)物，將其在EtOAc結(jié)晶，獲得為白色固體的6-溴-N-(6-溴吡咬-2-基)煙酰胺3(1.1g，54%)。Mp.171-173。C。'H-畫R(400MHz，DMSO-d6):5=8.94(d，J=2.0Hz,1H),8.26(dd,J=2.4,J=8.0Hz,2H)，7.80-7.84(m,2H),7.45(d,J=7.6Hz，1H).MS(ESI):m/z=(357M+H)將6-溴-N-(6-溴吡咬-2-基)煙酰胺3(650mg，1.8mmol)溶于千基胺(2mL)，于140。C加熱24hrs。然后將反應(yīng)混合物濃縮，將產(chǎn)物在乙酸乙酯和石油醚中重結(jié)晶，獲得為白色固體的6-(節(jié)基M)-N-(6-(千基^J0吡啶-2-基)煙酰胺4(450mg，62%)。Mp.132-133°C。H-雇R(400MHz,DMSO-ds):5=8.72(bs，1H),8.54(s,1H),7.86(s，1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.61(s,1H)7.23-7.32(m,11H),6.53(d,J=8.8Hz1H),4.53(s,2H),4.44(s,2H).MS(ESI):m/"410(M+H).將BMS(2.2mmo1，165nL)(400pL)加至6-溴-N-(6-溴吡咬-2-基)煙酰胺4(300mg，0.73mmol)的THF(20mL)溶液中。將反應(yīng)混合物回流16hrs。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入MeOH(2mL),隨后加入濃HC1，將反應(yīng)混合物回流8hrs。將反應(yīng)混合物濃縮，用7JC(2mL)稀釋，將pH調(diào)節(jié)至14,反應(yīng)混合物用氯仿萃取(50mlx2)。合并的有樹目用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠純化(l:l，EtOAc:石油醚)獲得白色固體，將其用MeOH/HCl處理，獲得為白色固體的N、((6-(千基M)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，6-二胺5，鹽酸鹽(50mg，49。/。)。Mp.261-262°C。'H-固R(400MHz,CDC13):5=9.62(brs，1H),8.1(s,1H),7.86(brs,lg)，7.54(m，2H),7.28-7.37(m,7H)，6.89(brs,1H),4.61(brs，2H),4.13(brs,2H),4.06(brs,2H).MS(ESI):w々=304(M+H)..2z的制備N-(吡咬-2-基)-5-((4-對-甲苯基漆唑-2-基氨基)甲基)瘞唑-2-胺三鹽酸鹽化合物2z根據(jù)2p所述方法制備，采用2-溴噻唑-5-甲醛和4-對-甲苯基嚷唑-2-胺作為原料(29mg，38%)。Mp.169-170。C。'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):^ppm):11.13(s,1H),8.19(d,/=4.83Hz,1H)，8.09(t,/=6.4Hz,1H)7.79(d,/=8Hz,2H)，7.67(t,■/=8Hz,1H),7.32(s,IH)，7.20(d，</=8Hz,2H)，7.05(s,1H),7,02(s,1H),6.88(t,■/=6.4Hz,IH)，4.604.8Hz,2H),2.33(s，3H).MS(ESI):m/z(%):380.34([MH+],00%).2aa的制備4-(4-氯代苯基)-N-((2-(曱基M)瘞唑-5-基)甲基)瘞唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2aa才艮據(jù)2w所述方法制備，采用2-(甲基-(四氬-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛和4-(4-氯代苯基)噻唑-2-胺作為原料(30mg，77%)。Mp.122-123。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):$(ppm):7.65(d，J=8Hz,1H),7.27(d,/=8Hz，2H)，6.93(s,1H),6.63(s，1H),4.43(s，2H),2.8(s，3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):^ppm>:172.03,168.77，149.84,136.63，133.19，133.11,128.52，127.13，121.69,101.67,41.84，31.65.MS(ESI):w/z(%):337.38([MH+]，100%).2ab的制備N5-丙基-N、((6-(丙基M)吡咬-3-基)甲基)吡咬-2，5-二胺試劑i)2-氯-l-甲基吡啶碘化物/DIPEA/RT/4天，ii)正丙基胺THF/DMSO/60-70°C/2d，iii)BMS/THF/HC124小時(shí)，iv)MeOH/HClrt/3h將DIPEA(5.5mL，29mmol)和2-氯畫l-甲基吡咬^^f匕物(8g，26mmol)加至5-溴吡啶-2-胺1(2.56g，14.8mmol)和6-溴煙酸2(3g，14.8mmol)的THF(150mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4天。然后過濾沉淀物。濃縮濾液，將其溶于氯仿(250mL)，用水和鹽水洗涂，疏酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得粗品產(chǎn)物，將其在乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得為白色固體的6-溴-N-(5-溴吡淀-2-基)煙酰胺3(4.3g，81%)。Mp.204-205°C。'H-NMR(400MHz,CDC13):5=11.33(s,1H),8.93(s,1H),8.54(s,1H)，8.25(d,J=8.8Hzm),8.17(d,J=8.8Hz1H),8.11(d，J=6.4Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz1H).MS(ESI):m/z=357(VT)將6-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)煙酰胺3(l.lg，3.0mmol)的正-丙基胺(純，745mL)溶液于8(TC加熱2天。然后蒸發(fā)溶劑，獲得為白色固體的6-(丙基氨基)-N-(5-(丙基^J0吡啶-2-基)煙酰胺4(880mg，91%)。Mp.134-135。C。'H-鹿R(400MHz,DMSO-d6):S=10.6(s，1H),8.69(d，J=2.4Hz,1H),8.47(d，J=2.4Hz，1H),8.16(d,J=8.8Hz，1H),8.03(dd，Jl=2.4,J2=OHz，1H)，7.97(d,J=8.8Hz，1H)，7.67(brs，2H),7.30(t，J=5.2Hz,1H),6.5(d，J=8.8Hz，1H),3.27(q,J=6.8Hz，2H),2.74(t,J=7.2Hz，2H)，1.54(m,4H),0.91(t,J=5.6Hz，6H).MS(ESI):w/z=335(M+Na)將BMS(215jiL)加至4(180mg，0.575mmol)的THF(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于回流下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后緩慢加入甲醇(2mL)，隨后加入濃HCl(3mL)。將反應(yīng)混合物再回流5hrs。然后將反應(yīng)混合物冷卻，減壓濃縮，用冷水稀釋，采用KOH顆粒將pH調(diào)節(jié)至14，用氯仿萃取(50mlx3)。有機(jī)相用鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)珪膠柱純化(EtOAc:PE，80:20)獲得產(chǎn)物(10mg，6.3%)。Mp.129-130。C。NMR(400MHz,DMSO-d6):S=8.14(d,J=1.6Hz,1H),8.0(s，1H),6.42(d,J=8.8Hz，IH)，6.32(d,J8.8Hz，1H),5.0(brs,1H),4.9(brs,1H),4.33(d，J=5.2Hz,2H),3.25(q,J=6.4Hz,4H),1.66(q,J=7.2Hz,4H)，1.01(t,J=7.2Hz6H).MS(ESI):m/z=321(M+Na).2ac的制備N-芐基-6-((5-(噻吩-2-基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)吡啶-2-胺(5)的制備75試劑i)2-氯-l-甲基吡咬珙化物/DIPEA/RT/3天，ii)節(jié)基胺/120°C/16h，iii)BMS/THF/MeOH/HCl，iv)HCl/MeOH將2-氯-l-甲基吡咬碘化物(580mL，2.2mmol)和DIPEA(0.4mL)加至6-溴吡咬甲酸2(304mg，1.5mmol)在無水DCM/DMF(20/2mL)混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌lhr，然后加入3-氨基-5-(喀吩-2-基)-lH-吡唑-l-甲酸叔-丁基酯1(400mg，1.5mmo1)。將獲得的黃色反應(yīng)混合物攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物在氯仿中稀釋，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化(EtOAc:石油醚，1:1)，獲得6-溴-N-(5-(嘛汾-2-基)-lH-吡唑-3-基)吡啶酰胺3(307mg，58%)。MS(ESI):m/z=349(M+H)350.8(M+2H)將6-溴-N-(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡啶酰胺3(307mg，0.88mmo1)溶于純芐基胺(3mL)，沒有進(jìn)行其它鑒定。將反應(yīng)混合物于130。C加熱24hrs。然后蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠純化(EtOAc:石油醚，l:4)，獲得為粘性固體的6-(節(jié)基氨基)-N-(5-(瘞吩-2-基)-lH-吡唑-3-基)吡咬酰胺4(200mg，58%)。!H-NMR(400MHz,CDC13):5=10.10,1H)，7.59(m,2H),7.33(m,5H),7.09"1H)，6.64J=8.0Hz,1H),5.111H)，4.602H).MS(ESI):w/z=376(M+H).將硼烷二甲基硫(85nL，1.06mmol)加至6-(節(jié)基氨基)-^(5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基)吡咬酰胺4(200mg,0.53mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物回流16hrs。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入MeOH(2mL),隨后加入濃HCl(2mL)，將反應(yīng)混合物再回流4hrs。將反應(yīng)混合物濃縮，用水(4mL)稀釋，用NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至14，隨后將反應(yīng)混合物用氯仿萃取(40mlx3)。所有的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，粗品產(chǎn)物在EtOAc和石油醚中結(jié)晶，獲得N-千基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基氨基)甲基)吡咬-2-胺(80mg，41%)。Mp.ll7-118。C。然后將20mg該組合物采用HCl/MeOH處理，獲得5，N-節(jié)基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基^J^)曱基)吡咬-2-胺鹽酸鹽。Mp.120-122。C。^隱畫R(400廳z,CDC13):5=7.23-7.42Oz，8H)7.06(of，J=1.6Hz,IH),6.63(式J=6.8Hz，1H)，6.30^，J=8.0Hz,1H),5.79C,1H)，5.11Os,1H)，4.74(6ry,1H),4.52(Zw,2H)，4.300,2H).MS(ESI):/w/z=362(M+H)2ad的制備N_丙基_5_((5-((4-對-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)瘞唑-2-胺三鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將DMAP(35mg，0.29mmol)、Et3N(16mL，116mmol)和二碳酸二-叔畫丁基酯(13mL，58mmol)加至2-氨基瘞唑-5-甲酸乙酯(10g，58.1mmol)的THF(100mL)溶液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌直到反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑，粗品產(chǎn)物釆用PE沉淀純化，獲得為白色固體的2-(叔-丁氧基g氨基)瘞唑-5-甲酸乙酯(14.2g，卯％)。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):8.03(s，1H),4.32(q，7.2Hz，2H)，1.597(s，9H),1.35(t,/=6.8Hz,3H).MS(ESI):m/z(%):273.37[MH+].將2-(叔-丁氧基羰基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(5g，18.36mmol)和KOH(10.3g，184mmol)的EtOH/H2O(l:l)(60mL)溶液于室溫下攪拌12hrs。3_BriCl丙基胺回流o將溶液采用INHC1酸化，過濾沉淀物并干燥，獲得為白色固體的2-(叔-丁氧基羰基M)噻唑-5-甲酸(3.84g，86%)。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6):附pm):12.0(bs,1H)，7.94(s，1H)，1.5(s，9H).MS(ESI):m/z(%):245.35[MKT].將2誦氯-l-甲基吡咬^f匕物(0.47g，1.84mmo1)、DIEA(0.44mL,2.5mmo1)和4-對-甲苯基瘞唑-2-胺(0.24g，1.23mmol)加至2-(叔-??！UJ^M)噻唑-5畫甲酸(0.30&1.23mmol)的DMF(5mL)溶液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌直到反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物然后用AcOEt稀釋，用水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色語純化(100。/。AcOEt)，獲得為固體的5-(4-對-甲苯基瘞唑-2-基氨基甲?；?瘞唑-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(80mg，17%)。)H-雨R(400MHz，CDC13):》(ppm):10.8(bs，2H),7,76(s，1H)，7.61(d,8Hz,2H),7.15(d,/=8Hz,2H),7.09(s,1H),2.35(s，3H)，1.42(s，9H).MS(ESI):m/z(%):417.32[MH+].將TFA(0.100mL)加至5-(4-對-曱苯基瘞唑-2-基氨基曱?；?噻唑-2-基氨基甲酸叔-丁基酯(80mg，0.19mmol)的CHCl3(lmL)溶液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌過夜。然后蒸發(fā)溶劑，將粗品產(chǎn)物溶于水中。采用碳酸氫鈉飽和水溶液中和后，將其用AcOEt萃取，干燥并濃縮。經(jīng)柱色譜純化(100。/。AcOEt)，獲得為白色固體的2-氨基-N-(4-對-甲苯基噻唑-2-基)噻唑-5畫甲酰胺(4011^，67%)。H-NMR(400MHz,CDC13/CD30D):§(ppm):7.67(s，1H),7.47(d,/=8Hz,2H)，6.97(d，/=8Hz,2H),6.87(s，1H),2.13(s,3H).3C-NMR(100MHz,CDC13/CD30D):§(ppm):73.92,159.45,158.36,149.58,143.45,137.53,131.35,129.00,125.59,119.89，106.58，20.60.MS(ESI):at々(％):317.33[MH十].將2-氯-l-甲基吡啶碘化物(0.048g，0.18mmol)、DIEA(0.045mL,0.25mmol)和2-氨基-1\-(4-對-甲苯基噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(0.04g，0.126mmol)加至2-溴噢唑-5-甲酸(26mg,0.126mmol)的DMF(lmL)溶液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌直到反應(yīng)完成。然后采用AcOEt沉淀固體，通過離心分離固體，獲得為固體的2-溴-N-(5-(4-對-曱苯基瘞唑-2-基^甲酰基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(20mg,30%),它無需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。H-NMR(400MHz,DMSO-d6):§(ppm):8.65(s,1H),7.95(s,1H)，7.82(d,J=8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.25(d,J=8Hz,2H)，2.33(s，3H).將2-溴-^(5-(4-對-甲苯基痿唑-2-基氨基甲?；?噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(15mg，0.03mmol)的純丙基胺(0.5mL)溶液于回流下攪拌24hrs。蒸發(fā)溶劑，粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色i瞽純化(0。/。-5。/oMeOH/AcOEt)，獲得2-(丙基氨基)-N-(5-(4-對-甲苯基噻唑-2-基氨基甲?；?-噢唑-2-基)瘞唑-5-甲酰胺(15mg，17%)。'H-NMR(400M他，CDCl3/CD3OD):附pm):8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.56(d，/=8Hz,2H),7.08(d,J=8Hz,2H),6.98(s,1H),3.63(bs,1H),3.13(t,■/=6.4Hz，2H)，2.23(s，3H),1.55(q,J=6.4Hz,2H)，0.86(t,/=6.4Hz,3H).MS(ESI):w/z(%):485.33[固+〗.于室溫下，將BMS(0.015mL，0.15mmol)加至2-(丙基^J0-N-(5-(4-對-甲苯基瘞唑-2-基氨基甲酰基)噻唑-2-基)噻唑-5-甲酰胺(15mg，0.03mmol)的THF(lmL)溶液中。將獲得的溶液于室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物用MeOH(0.5mL)淬滅。加入INHC1直到pH=2。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌12hrs后，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，水溶液用碳酸氬鈉飽和水溶液中和，用AcOEt萃取，硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)柱色鐠純化(0%-5%MeOH/AcOEt),獲得N-丙基-5-((5-((4-對-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)噢唑-2-胺(5mg，32%)。H-NMR(400MHz,CDC13/CD30D):附pm):7.68(d,J=8Hz,2H),7.17(d,/=8Hz,2H),7.05(s,1H),6.96(s,IH)，6.66(s，1H),4.52(s，2H)，4.42(s,2H),3.41(bs，1H),3.15(W=6.4Hz，2H)，2.34(s,3H),1.62(m,2H),0.96(t,J=6.4Hz,3H).MS(ESI):/w/z(%):457.29[MH+].將N-丙基-5-((5-((4-對-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)-噢唑-2-胺(5mg，0.01mmol)溶于甲醇制HCl(3N，0.5mL)，加入Et20。通過傾析過濾沉淀的個(gè)體，真空千燥，獲得為白色固體的]\-丙基-5-((5-((4-對-甲苯基噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-基氨基)甲基)噻唑-2-胺三鹽酸鹽(1.6mg，32%)。Mp.>135°(:分解。2ae的制備4-節(jié)基-N-((2-(節(jié)基氨基)瘞唑-5-基)甲基)瘞唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2ae根據(jù)2h所述方法制備，采用4-千基噢唑-2-胺和2-溴蓉唑-5-甲酸作為原料(10mg，29%)。Mp.78-79。C。!.H-NMR(400MHz,CDC13/CD30D):§(ppm):7.34-7.20(m,10H),6.99(s，1H),5.99(s,1H),4.42(s，4H),3.88(s,2H).MS(ESI):m/z(%):393.30([MH+]，100%).2af的制備4-千基-N-((2-(曱基氨基)噻唑-5-基)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>化合物2af根據(jù)2w所述方法制備，采用4-千基漆唑-2-胺和2-(甲基(四氫-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲^作為原料(50mg，46%)。Mp.126畫127。C。'H-NMR(400MHz，CDC13):$(ppm):7.19-7.13(m,5H),6.85(s,1H),5.87(s,1H),4.28(s，2H)，3.81(s，2H)，3.76(s,2H),2.78(s,2H).MS(ESI):m/z(%):317.30([MH+〗，100%).2ag的制備5-千基-N-((2-(節(jié)基M)噻唑-5-基)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2ag根據(jù)2h所述方法制備，采用5-節(jié)基盡唑-2-胺和-5-甲酸作為原料(25mg，69%)。Mp.96-97°C。'H-NMR(400MHz,CDC3/CD3OD):§(ppm):7.27-7.14(m，IOH)，6.88(s,1H),6.73(s，1H),4.33(s,2H),4.29(s，2H),3.88(s,2H),MS(ESI):m/z(%):393.30([MFT],100%).2ah的制備5-千基-N-((2-(甲基氨基)噻唑-5-基)曱基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2ah根據(jù)2w所述方法制備，釆用5-節(jié)基噢唑-2-胺和2-(曱基-(四氫-2H-吡喃-2-基)氨基)噻唑-5-甲醛作為原料(55mg，69%)。Mp.76-77。C。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm):7.20-7.13(m,5H)，6.84(s,1H),6.71(s,1H),4.28(s,2H)，3.S5(s，4H),2.78(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDC13):§(ppm):171.79,168.97,139.47，136.87，134.74,128.30，128.08,126.35，125.83，121.50，41.65，33.01,31.38.MS(ESI):m/z(%):317.30([MKT]，100%).2ai的制備5-對-甲苯基-N-((5-((5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基氨基)-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺三鹽酸鹽1.l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-胺的合成1—(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-胺根據(jù)化合物2a所述方法制備。l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸根據(jù)前面2a所述方法制備。2.5-對-甲苯基-N-((5-((5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)甲基氨基)-lH-吡唑82-3-基)曱基)-lH-吡唑-3-胺三鹽酸鹽的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將5-硝基-3-吡唑-甲酸(8g，50.90mmol)和硫酸(5mL，1.48mmol)的曱醇(200mL)加熱至回流4hrs。蒸發(fā)溶劑，將殘留物再懸浮于CH2C12，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。獲得為白色固體的5-硝基-lH-吡唑-3-曱酸甲酯(7.5g，86%)。！H-NMR(400MHz，CDC13):S(ppm)=7.40(s，1H)，4.00(s，3H)。將5-硝基-lH-吡唑-3-甲酸甲酯(7.5g，43.8mmo1)、3，4-二氬-2H-吡喃(8mL,87.7mmol)和三氟乙酸(65nL，0.9mmol)的無水MeCN(100mL)溶液回流16hrs。蒸發(fā)溶劑，將殘留物再懸浮于CH2Cl2(50mL)，用水和鹽水洗滌。硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠柱色鐠純化(PE-EtOAc，9:l)，獲得l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-lH-吡唑-3-甲酸甲酯(3.71mg,33%)。H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=7.41(s,1H),6.35(dd,/=9.2Hz,/=2.4Hz，1H),4.01(d，J=9.6Hz,IH)，3.94(s,3H),3.73(t，J-8.0Hz，1H),2.43(m，IH)，2.13(m,1H),2.01(m,IH)，1.74-1.62(m，3H).將l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，0.70mmol)溶于MeOH/THF/H20(l:2:l，20mL)的混合物中。加入氬氧化鋰(56.3mg，2.35mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌16hrs。反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM洗滌。水相蒸發(fā)，獲得為白色固體的l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-111-吡唑-3-曱酸(30011^，64%)，它無需進(jìn)一步純化可以直接用于下一步驟。'H-NMR(400MHz，CDC13):§(ppm)=7.22(s,1H),6.61(dd,9.2Hz，J=2.4Hz，1H),3.94(d，/=11.2Hz,1H)，3.65(t，/=10.4Hz，1H),2.35(m,1H),2.09(m,1H)，1.92(m,1H),1.71-1.54(m,3H).將5-甲苯基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-胺(97mg，0.38mmol)加至l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-硝基-lH-吡唑-3-甲酸(100mg，0.41mmo1)、2-氯-l-甲基吡啶碘化物(145mg，0.56mmol)和N，N'-二異丙基乙基胺(193pL，1.13mmol)的DCM(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16hrs。反應(yīng)物用水稀釋，用DCM萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色鐠純化(PE-EtOAc，8:2)，獲得5-硝基-l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(60mg，33%)。!H-麵R(400MHz,CDC13):$(ppm)=9.50(s,0.5H)，9.39(s,0.5H),7.43(d,/=6.4Hz,2H)，7.38(s，0.5H),7.34(s，0.5H),7.288.0Hz,2H)，6.87(s，1H)，6.1610.0Hz,J-2.4Hz,IH)，6.14(dd，《/=10.0Hz，《/=2.0Hz，1H),5.17((!，/=10.4Hz,1H),5.16(d,>/-8.4Hz,1H),3.80(m,2H),3.60(m,2H),2.42(s,3H)，2.13(m，2H)，1.78-1.56(m，8H).將甲醇(5mL)和Pd/C加至5-硝基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-曱苯基-111-吡唑-3-基)-111-吡唑-3-甲酰胺(183mg，0.38mmol)的THF溶液中。然后將燒瓶抽空并充入氫氣。將反應(yīng)混合物攪拌16hrs。在硅藻土上過濾催化劑，將溶液濃縮并干燥，獲得5-氨基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-1H-吡唑-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(170mg，定量)。)H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=8.94(s，0.5H),8.83(s,0.5H)，7.43(d，J=6,8Hz,2H)，7.28(d,J=8.0Hz,2H)，6.95(s,1H),6.41(s,1H,1H),6.06(m，2H),5.17(d，/=10.0Hz，2H),3.73(m,2H),3.59(t,/=11.2Hz,2H),2.42(s,3H)，2.05(m,2H),1.80-1.54(m,8H).MS(ESI):w々451.32[MH+].將5-氨基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氫-211-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺(102mg，0.23mmol)加至l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酸(59mg，0.20mmo1)、2-氯-l-甲基吡啶碘化物(79mg,0.31mmol)和N，N'-二異丙基乙基胺(105jiL，0.62mmol)的DCM(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16hrs。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。粗品產(chǎn)物經(jīng)珪膠柱色譜純化(PE-EtOAc，7:3)獲得l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氫隱2H-吡喃-2-基)-3-(l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-對-曱苯基-lH-吡唑-3-基氨基甲?；?-111-吡唑-5-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酰胺(25mg，15%)。'H-NMR(400MHz,CDC13):§(ppm)=9.42(s，1H),9.40(s，1H)，7.43(m,4H),7.37(s，0.5H,0.5H)，7.28(m，4H),6.93(s，1H)，6.88(s，1H)，5.20(m,3H),4.14(m，3H),3.77(t,11,2Hz,1H)，3.62(t,7=11.6Hz,1H),3,59(t,/=10.0Hz，1H),2.43(s,6H)，2.06(m,3H),.74(m,3H),1.54(m,6H),1.24(m,6H).MS(ESI):m/z:719.39[MH+].將l-(四氬-2H-吡喃-2-基)-N-(l-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(l-(四氬-2H-p比喃-2-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-基氨基曱?；?-111-吡唑-5-基)-5-對-甲苯基-lH-吡唑-3-甲酰胺(28mg，0.04mmol)懸浮于無水THF(500nL)中，滴加硼烷二甲基硫復(fù)合物(26jtL，0.27mmo1)。反應(yīng)混合物于回流下攪拌16hrs。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0。C，加入MeOH(50fiL)，將混合物攪拌10分鐘。加入濃鹽酸(12N)直到pH<2。將獲得的混合物于50。C攪拌16hrs。將混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。將殘留物再懸浮于THF,過濾沉淀物，用冷THF洗滌。獲得為白色固體的5-對-甲苯基-N-((5-((5-對-曱苯基-lH-吡唑-3-基)甲基^J0-lH-吡唑-3-基)甲基)-lH-吡唑-3-胺。將5-對-曱苯基-]\-((5-((5-對-甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)-lH-吡唑-3畫基)甲基)-lH-吡唑-3-胺(10mg，0.023mmol在甲醇制HC1(3N,0.5mL)中重結(jié)晶。過濾固體，用乙醚洗滌，真空干燥獲得白色固體。Mp.=167°C。'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.68(d,</=8.0Hz，2H),7.60(d,/=8.0Hz,2H)，7.29(d,J=8,0Hz，2H),7.21(d,8.0Hz,2H),6.57(s,1H),6.23(s，1H)，5.80(s,1H),4.40(s，2H)，4.34(s,2H),2.34(s，3H)，2.31(s,3H).MS(ESI):附々:439.36[MH+].2ak的制備N—芐基-5-((4-(4-氯代苯基)噻唑-2-基M)甲基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2ak根據(jù)2h所述方法制備，采用4-(4-氯代苯基)嚷唑-2-胺和2-溴瘞哇畫5-甲酸作為原料(31mg，49%)。Mp.105畫106。C。H陽麗R(400MHz,CDC13):口(ppm):7.64(d,/=8Hz,2H),7,27-7.24(m,7H),6.91(s,1H),6.63(s,1H)，4.42(s，2H),4.33(s,1H),4.21(bs，4H).MS(ESI):m々(％):413.35([MH+]，100%).2al的制備N-節(jié)基-5-((4-(瘞吩-2-基)噻唑-2-基^J0曱基)噻唑-2-胺二鹽酸鹽化合物2al根據(jù)2h所述方法制備，采用4-(瘞吩-2-基)瘞唑-2-胺和2-溴瘞唑-5-曱酸作為原料(6mg，50%);Mp.97-99。C。'H-NMR(400MHz，CDC13):§(ppm):7.29-7.25(m,6H)，7.17(d，/=4.8Hz,1H),6.98(d,5.2Hz，2H),6.56(s,IH)，4.42(s,2H),4.36(s，2H).MS(ESI):385.38([MH+]，100%).2am的制備N-丁基-6-((5-(4-氟苯基)-lH-吡唑-3-基^J^)曱基)吡咬-2-胺<image>imageseeoriginaldocumentpage87</image>化合物2am根據(jù)2s所述方法合成(59%)。Mp.93-94°C。'H-NMR(500MHz,CDC13):S=7.57(dd,J=7.0Hz,J=11Hz2H),7.40(t,J=10.5Hz,IH),7.05(t，10.5Hz,2H)，6.58(d，J=9,0Hz,1H),6.58(d，J=9.0,1H),6,26(d，J=10.5Hz，IH)，5.81(s，1H),4.72(brs,1H),4,29(s，2H)3.22(m,2H)，1.60(m,2H),1.43(m,2H)，0.95(t，J=9.5Hz3H).MS(ESI):w/z=340(M+H)實(shí)施例1各個(gè)化合物的milogP和TPSA值列示于表1。milogP和TPSA值根據(jù)獲自世界互聯(lián)網(wǎng)軟件計(jì)算(http:〃www.molinspiration.com)，該軟件由NovartisPharmaAG的P.Ertl提供。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>實(shí)施例2:采用硫黃素T熒光分析法，測定多種小分子對P-淀粉樣物質(zhì)(AJ3)l-42肽積聚的抑制性能。(AP)肽膜的制備Api-42凍干粉末(Bachem)在六氟異丙醇(HFIP)中重構(gòu)至lmM。將該肽溶液于室溫下超聲15分鐘，攪拌過夜，等份置于非硅化微量離心管中。然后在氬氣氣流中蒸發(fā)HFIP。獲得的肽膜真空干燥10分鐘，密封儲存于-80。C直到^f吏用。Api-42積聚的抑制為了分析小分子-介導(dǎo)的AP1-42積聚的抑制，在每一次實(shí)驗(yàn)之前將小分子溶于無水二甲基亞砜(DMSO，Sigma-Aldrich),使其濃度達(dá)到7.4mM。將A(3l-42肽膜溶于DMSO，使其濃度達(dá)到400jiM。在非珪化的培養(yǎng)管中制備分析溶液的PBS緩沖液，使其達(dá)到下列濃度330nM小分子，33jiMA(31-42，10pM硫黃素T(ThT)和12.8。/。DMSO。因此，小分子與A卩l(xiāng)-42的最終摩爾比為10:1。制備不含小分子的陽性對照測定最大RFU。制^一個(gè)小分子的不含A|3l-42的陰性對照。在所有的分析中測試3-氨基吡唑三聚體(Trimer)以確定每個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)之間的重現(xiàn)性。將溶液于37。C溫育24hrs,采用Perkin-ElmerFluoroCount熒光色語儀，在黑色384-孔分析板(Perkin-Elmer)中一式六份讀取熒光色鐠(相對熒光單位；RFU)。根據(jù)下列方程，積聚的抑制以抑制平均百分率％或±1標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示%抑制=(陽性對照的RFU-陰性對照的RFU)—(含有AB"2的樣品的RFU-不含有ABW2的樣品的RFU)x1DO陽性對照的RFU-陰性對照的RFU功能性分子選擇的截止標(biāo)準(zhǔn)(Cut-offcriterium)設(shè)定義為50%的抑制性能。結(jié)果在ThT分析中，對小分子抑制Apl-42積聚的性能進(jìn)行了研究。這些分子的結(jié)果總結(jié)于下表。合成的所有小分子在ThT分析中均能夠在一定程度上抑制AP1-42,多種實(shí)驗(yàn)分子被證實(shí)抑制性能超過50。/。。<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>*不含0-淀粉樣物質(zhì)1-42的熒光性化合物表小分子對AP1-42積聚的抑制和預(yù)成型AP1-42纖維的解聚當(dāng)小分子與AP1-42摩爾比為10:1時(shí)，評價(jià)小分子調(diào)節(jié)AP1-42積聚抑制的性能。實(shí)施例3采用5nMOregonGreen標(biāo)記的A(3-肽的FCS-分析為了分析化合物的解聚性能，使用預(yù)成型的聚集物，該預(yù)成型的聚集物在FCS-測定之前通過4吏用去離子水將500nMOregonGreen標(biāo)記的A卩l(xiāng)-42的DMSO-儲備溶液稀釋為1:1而直接誘導(dǎo)。OregonGreen標(biāo)記的AP-肽在1xPBS和3%DMSO中的最終濃度為5nM。為了提高測定的重現(xiàn)性，所有樣本的濃度以四份制備。表FCS-測定相對于不添加化合物的對照反應(yīng)的"峰數(shù)"值的百分比?；衔?00nM訓(xùn)nM67.2nd2c51.229.4nd:沒有進(jìn)行表FCS-測定相對于不添加化合物的對照反應(yīng)的"峰x高"值的百分比?；衔?00nM100nM2t53.3nd2c45.126.6nd:沒有進(jìn)行實(shí)施例4本發(fā)明化合物對培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)凋亡的作用為了評價(jià)本發(fā)明化合物在體外降低與眼病相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡的性能，所述眼病與視覺系統(tǒng)組織中病理異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理異常/改變有關(guān)，例如，神經(jīng)細(xì)胞退化，使用獲自大鼠和小鼠的培養(yǎng)的RGCs。為分離細(xì)胞，麻醉處死動物，移除其眼睛，剝離視網(wǎng)膜，在2mg/ml木瓜酶溶液中于37。C培養(yǎng)25分鐘以使得細(xì)胞外基質(zhì)分裂。在處理后，將細(xì)胞采用含有蛋白酶抑制劑的RCG介質(zhì)洗滌3次以中止木瓜酶反應(yīng)。然后，通過在Pasteur吸管中快速上上下下的移動研磨該組織直到細(xì)胞M。采用得自商業(yè)的Coulter計(jì)數(shù)儀測定細(xì)胞懸浮液中的細(xì)胞密度，然后在95%空氣/5%<:02中于37。C培養(yǎng)細(xì)胞。為了模仿與視覺系統(tǒng)組織中病理異常/改變有關(guān)的眼病所導(dǎo)致的損害，特別是與視覺系統(tǒng)組織中(3-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理異常/改變有關(guān)的，例如，神經(jīng)細(xì)胞退化，評價(jià)本發(fā)明化合物的預(yù)防作用，將細(xì)胞采用含有或不含有本發(fā)明化合物的L-谷氨酸鹽培養(yǎng)3天。將在緩沖液中單獨(dú)培養(yǎng)的細(xì)胞作為對照。為測定RGC存活，在培養(yǎng)階段的后期將細(xì)胞采用3.7%甲醛的磷酸鹽緩沖的生理鹽水(PBS)溶液于室溫下固化30分鐘，在PBS中沖洗3次，在含有RGC特異性標(biāo)記物Thy1.1或NF-抗體的PBS中培養(yǎng)1小時(shí)。然后通過除去抗體，將細(xì)胞與熒光標(biāo)記的二級抗體羊抗-鼠IgG、羊抗-兔IgG或兔抗-羊IgG—起培養(yǎng)30分鐘。在培養(yǎng)的末期，洗滌細(xì)胞，采用DAPI溶液染色5分鐘并沖洗。存活的RGCs通過熒光顯孩支鏡計(jì)數(shù)。實(shí)施例5本發(fā)明化合物在體內(nèi)對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)凋亡的作用細(xì)胞(RGC)死亡的性能，所述眼病與視覺系統(tǒng)組織中病理異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中(3-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理異常/改變有關(guān)，例如，神經(jīng)細(xì)胞退化，采用大鼠和小鼠進(jìn)行2-16周的誘導(dǎo)眼內(nèi)壓(IOP)實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)的末期，通過體內(nèi)成像和組織學(xué)終點(diǎn)分析(histologicalendpointanalysis)測定視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。為模仿與某些眼病(所述眼病與視覺系統(tǒng)組織中病理異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中l(wèi)3-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)病理異常/改變有關(guān)，例如，神經(jīng)細(xì)胞退化，特別是青光眼)有關(guān)的眼內(nèi)壓增加，首先采用腹內(nèi)給于克他命(75mg/kg)和甲笨噻嚷(5mg/kg)將動物麻醉并局部給于丙美卡因1%滴眼劑。然后采用兩種可選擇的方法人工提高大鼠和小鼠一只眼睛(一側(cè))中的IOP。在第一種方法中，采用532nm的二極管激光器以垂直于小梁和平行于虹膜小梁虹的裂隙燈處理房水流出區(qū)域，對麻醉的動物進(jìn)行小梁的激光誘導(dǎo)損傷。該動物接受的初始處理為50卞m大小的40-50個(gè)斑點(diǎn)，0.4W，0.6秒的時(shí)間。在人工增加IOP的第二種方法中，采用微針以剛剛足以刺穿靜脈的力度注射給于麻醉動物的一只眼睛中的虹膜靜脈50nl高滲鹽水溶液。為測定IOP，采用得自商業(yè)的handheldtonomer(TonopenXL-VET)。當(dāng)動物處于麻醉情況下，在開始激光處理之前、1天后、實(shí)驗(yàn)期間每周，測定10次讀數(shù)的平均值。在一周間隔期間，如果動物兩只眼睛之間的IOP差異小于6mmHg，則該動物不再包含在實(shí)驗(yàn)中。為了評價(jià)本發(fā)明化合物對RGC凋亡的預(yù)防作用，在IOP升高期間，接受IOP誘導(dǎo)處理的一半動物接受玻璃體內(nèi)或靜脈內(nèi)注射本發(fā)明化合物。一半動物用作對照。在IOP誘導(dǎo)升高的2、4、8和16周，通過體內(nèi)成像和組織學(xué)終點(diǎn)分析測定RGCs的數(shù)量。RGCs體內(nèi)凋亡分析通過DARC方法進(jìn)行。DARC方法包括玻璃體內(nèi)給于動物焚光團(tuán)-共軛的Annexin5(它特異性地與凋亡細(xì)胞結(jié)合)，肉目艮觀察RCGs體內(nèi)凋亡過程。如果需要，該方法可以與SCN的視神經(jīng)的后部標(biāo)記(backlabelling)結(jié)合使用以確定存活的RCGs，它不再具有完整的軸突并失去了與其它耙位的連通性。另外，為了測定RCGs的總數(shù)，在處死時(shí)進(jìn)行視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的終點(diǎn)組織學(xué)分析。將動物的視網(wǎng)膜在4%多聚甲醛中固定并切片染色，或者采用RGC特異性標(biāo)記物進(jìn)行整體封固，所述標(biāo)記物例如Thy1.1、NF-L和SMI32以及對細(xì)胞凋亡過程具有特異性的抗體。在這些方法的每一個(gè)中，在手術(shù)升高IOP后的2、4、8和16周后測定RGCs的總數(shù)。為測定iop升高后^見神經(jīng)中保留的rgc軸突數(shù)量，將動物的^y申經(jīng)剝離，將神經(jīng)在4%的多聚曱醛中固定，切片，采用甲苯胺藍(lán)染色進(jìn)行分析。權(quán)利要求1.通式(II)化合物其中id="icf0002"file="A2007800496220002C2.tif"wi="7"he="1"top="80"left="30"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>獨(dú)立代表單鍵或雙鍵；p為1、2或3；每一個(gè)連接基團(tuán)K獨(dú)立為C1-3亞烷基，該亞烷基任選被一或多個(gè)C1-4烷基取代；每一個(gè)B獨(dú)立為5-或6-元飽和或不飽和的雜環(huán)，其中雜環(huán)B任選被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、單-和二-C1-4烷基氨基、C3-7環(huán)烷基氨基和5-或6-元飽和雜環(huán)基，或者兩個(gè)取代基可以結(jié)合形成飽和的、不飽和的或芳族5-7元環(huán)，該環(huán)與雜環(huán)B稠合，其中雜環(huán)B除了含有單位V和W外，還可以含有一或多個(gè)選自N、NR、S和O的雜原子，其中R選自H和C1-4烷基；每一個(gè)單位W獨(dú)立為H-鍵接受體；每一個(gè)單位V獨(dú)立為可任意選擇的，并且如果存在的話，獨(dú)立為H-鍵供體；R1選自-H、-鹵素、-C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-C1-4亞烷基-NH2、-C1-4亞烷基-NH-C1-4烷基、-芳基、-芳基-R3、-C1-4亞烷基-芳基、-C1-4亞烷基-芳基-R3、-雜芳基、-雜芳基-R3、-NH-C1-4亞烷基-芳基、-NH-C1-4亞烷基-芳基-R3、-OH和-O-C1-4烷基；R3為C1-4烷基、鹵素、OH或O-C1-4烷基；R2為-H、-C1-4烷基、-芳基或下式基團(tuán)其中B、V、W和K如上所定義，q為0或1，且r為0或1。2.權(quán)利要求1的化合物，其中每一個(gè)單位W獨(dú)立為N或C-O。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中每一個(gè)單位V為NH。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中每一個(gè)連接基團(tuán)K為-CHr、-CH2CH^-CH2CH2CH2-。5.權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的化合物，其中每一個(gè)雜環(huán)B獨(dú)立選自任選取代的亞吡唑基、任選取代的亞吡咬基、任選取代的2-亞吡咬酮基、任選取代的2-亞艱咬酮基、任選取代的亞噻唑基和任選取代的亞異瘞唑基。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中W為-H、-CH3、-NH-d-4烷基或-CH2-NH-CH3。7.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中W為H或芳基。8.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。9.權(quán)利要求8的藥用組合物，該組合物還含有可藥用載體或賦形劑。10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防與淀粉樣物質(zhì)和/或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述疾病為神經(jīng)疾病。12.權(quán)利要求11的用途，其中所述神經(jīng)疾病為阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆(LBD)、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)、關(guān)島帕金森癡呆復(fù)征或輕度認(rèn)知功能損害(MCI)。13.權(quán)利要求12的用途，其中所述神經(jīng)疾病為阿爾茨海默病。14.權(quán)利要求10的用途，其中所述疾病為進(jìn)行性核上性麻痹、多重硬化癥、包涵體肌炎(IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV-相關(guān)癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成人發(fā)作性糖尿病、老年性心臟淀粉樣變病、內(nèi)分泌腫瘤、青光眼、目艮部淀粉樣變性、原發(fā)性視網(wǎng)膜變性、黃斑變性(例如老年性黃斑變性(AMD))、視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎或晶格營養(yǎng)不良。15.治療或預(yù)防與淀粉樣物質(zhì)和/或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給于需要此類治療的個(gè)體有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。16.4又利要求15的方法，其中所述疾病為神經(jīng)疾病。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述神經(jīng)疾病為阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆(LBD)、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)、關(guān)島帕金森癡呆復(fù)征或輕度認(rèn)知功能損害(MCI)。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述神經(jīng)疾病為阿爾茨海默病。19.權(quán)利要求15的方法，其中所述疾病為進(jìn)行性核上性麻痹、多重硬化癥、包涵體肌炎(IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV-相關(guān)癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成人發(fā)作性糖尿病、老年性心臟淀粉樣變病、內(nèi)分泌肺瘤、青光眼、眼部淀粉樣變性、原發(fā)性視網(wǎng)膜變性、黃斑變性(例如老年性黃斑變性(AMD))、^見神經(jīng)玻璃疣、纟見神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎或晶格營養(yǎng)不良。20.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，用于治療或預(yù)防與淀粉樣物質(zhì)和/或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥。21.權(quán)利要求10的化合物，其中所述疾病為神經(jīng)疾病。22.權(quán)利要求ll的化合物，其中所述神經(jīng)疾病為阿爾茨海默病(AD)、路易體癡呆(LBD)、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)、關(guān)島帕金森癡呆復(fù)征或輕度認(rèn)知功能損害(MCI)。23.權(quán)利要求12的化合物，其中所述神經(jīng)疾病為阿爾茨海默病。24.權(quán)利要求10的化合物，其中所述疾病為進(jìn)行性核上性麻痹、多重硬化癥、包涵體肌炎(IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成人發(fā)作性糖尿病、老年性心臟淀粉樣變病、內(nèi)分泌肺瘤、青光眼、目艮部淀粉樣變性、原發(fā)性視網(wǎng)膜變性、黃斑變性(例如老年性黃斑變性(AMD))、視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎或晶格營養(yǎng)不良。25.混合物，該混合物含有權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物以及任選的至少一種其它生物學(xué)活性化合物和/或可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑。26.權(quán)利要求25的混合物，其中其它生物學(xué)活性化合物為用于治療淀粉樣變性病的化合物。27.權(quán)利要求25或26的化合物，其中其它生物學(xué)活性化合物選自抗體；疫苗；對抗氧化應(yīng)激的化合物；抗凋亡化合物；金屬螯合劑；DNA修復(fù)抑制劑，例如哌侖西平和代謝產(chǎn)物；3-氨基-l-丙磺酸(3APS);1,3-丙二磺酸鹽(1，3PDS);a-分泌酶激活劑；P-和y-分泌酶抑制劑；t蛋白；神經(jīng)遞質(zhì)；P-折疊分裂劑；J3-淀粉樣物質(zhì)清除/消耗細(xì)胞成分誘導(dǎo)劑；N-末端截去P-淀粉樣物質(zhì)包括焦谷氨酸鹽化的(3-淀粉樣物質(zhì)3-42的抑制劑；抗炎分子或膽堿酯酶抑制劑(ChEIs),例如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齊和/或加蘭他敏；Ml激動劑；包括任何淀粉樣物質(zhì)或t調(diào)節(jié)藥物以及營養(yǎng)性補(bǔ)充劑的其它藥物。28.權(quán)利要求27的混合物，其中其它生物學(xué)活性化合物為膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)。29.權(quán)利要求27的混合物，其中其它生物學(xué)活性化合物選自他克林、卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏、煙酸和美金剛。30.權(quán)利要求25的混合物，其中其它生物學(xué)活性化合物為抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能性相同的抗體或其功能部分。31.權(quán)利要求30的混合物，其中所述抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能性相同的抗體或其功能部分，為與P-淀粉樣物質(zhì)結(jié)合的抗體。32.權(quán)利要求30或31的混合物，其中所述抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能性相同的抗體或其功能部分，為下述抗體當(dāng)該抗體與下述肽共同培養(yǎng)時(shí)淀粉樣單體和/或多聚可溶性淀粉樣物質(zhì)肽，特別是P-淀粉樣單體肽，例如，AP單體肽l-39、1-40、1-41或1-42;和/或含有多個(gè)A(3單體單位的多聚可溶性p-淀粉樣肽，特別是A(^42單體和/或含有多個(gè)APw2單體單位的AP多聚可溶性淀粉樣肽，所述抗體抑制AP單體向高分子多聚原纖維或絲狀體的積聚，另外，當(dāng)與由淀粉樣單體肽積聚形成的預(yù)成型高分子多聚淀粉樣原纖維或絲狀體共同培養(yǎng)時(shí)，該抗體能夠使得預(yù)成型多聚淀粉樣原纖維或絲狀體解聚，所述淀粉樣單體肽特別是(3-淀粉樣單體肽，例如AP單體肽l-39、1-40、1-41或1-42,尤其是APw2單體肽。33.權(quán)利要求30的混合物，其中所述抗體為嵌合抗體或其功能部分，或者為人源化抗體或其功能部分。34.權(quán)利要求30的混合物，其中所述抗體為單克隆抗體，選自具有由雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體特性的抗體，所述細(xì)胞系為a)分別于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752保藏的FP12H3;b)分別于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2750保藏的FP12H3-C2;c)分別于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2751保藏的FP12H3-G2;d)2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3;和e)2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。35.權(quán)利要求30的混合物，其中所述抗體為單克隆抗體，選自由雜交瘤細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體，所述細(xì)胞系為a)分別于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2752保藏的FP12H3;b)分別于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2750保藏的FP12H3-C2;c)分別于2005年12月1日和2005年12月9日以DSMACC2751保藏的FP12H3-G2;d)2005年12月8日以DSMACC2755保藏的ET7E3;和e)2005年12月8日以DSMACC2756保藏的EJ7H3。36.權(quán)利要求30的混合物，其中所述抗體為人源化抗體，該抗體具有國際申請?zhí)朠CT/US2007/073504的SEQIDNo.2和SEQIDNo.4中所描述的輕鏈和重鏈。37.權(quán)利要求30的混合物，其中所述抗體為人源化抗體，該抗體具有國際申請?zhí)朠CT/US2007/073504的SEQIDNo.1和SEQIDNo.3中所描述的輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)。38.權(quán)利要求25的混合物，其中其它生物學(xué)活性化合物為A(3抗原肽片段，該肽片段由源自A(3肽的N-末端部分的多個(gè)相鄰M酸殘基的單一或重復(fù)延伸組成，特別是13-15個(gè)相鄰氨基酸殘基的延伸。39.權(quán)利要求38的混合物，其中所述AP抗原肽片段為APws肽抗原。40.權(quán)利要求38的混合物，其中所述A(3ws肽抗原為通過共價(jià)連接的棕櫚?；鶊F(tuán)修飾的棕櫚?；腁j3w5肽抗原，特別是在脂質(zhì)體中重構(gòu)的肽的每一個(gè)末端的2-4個(gè)殘基上修飾，更特別是在4個(gè)殘基上修飾。41.權(quán)利要求25-40中任一項(xiàng)的混合物，其中所述化合物和/或其它生物學(xué)活性化合物以治療有效量存在。42.在樣本或患者中收集用于診斷淀粉樣-相關(guān)疾病或病癥的數(shù)據(jù)的方法，該方法包括利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物接觸；^^^—(b)使得該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合；(c)測定與上述蛋白結(jié)合的化合物；和(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或區(qū)域中存在或不存在的與淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析。43.在組織和/或體液中測定淀粉樣蛋白前體斑塊負(fù)荷量的方法，該方法包括(a)提供代表待研究組織和/或體液的樣本；(b)采用權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物測試樣本中淀粉樣蛋白的存在；(c)測定與淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的量；和(d)計(jì)算組織和/或體液中斑塊負(fù)荷。44.權(quán)利要求43的方法，其中步驟(c)中的測定如下進(jìn)行使得與淀粉樣蛋白結(jié)合的化合物的存在與否與淀粉樣蛋白的存在與否相關(guān)聯(lián)。45.在患者中收集用于確定淀粉樣-相關(guān)疾病或病癥傾向的數(shù)據(jù)的方法，該方法包括在樣本中或在位測定權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物與淀粉樣蛋白的特異性結(jié)合，該方法包括下列步驟(a)使得疑似含有淀粉樣蛋白的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體區(qū)域與權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物接觸，該化合物與淀粉樣蛋白特異性結(jié)合；(b)使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物；(c)測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成；(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體部位中存在或不存在的化合物/蛋白復(fù)合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析；和(e)任選將化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值比較。46.在患者中收集用于監(jiān)測采用抗體或疫苗組合物治療后微小殘留病的數(shù)據(jù)的方法，其中所述方法包括(a)使得疑似含有淀粉樣蛋白的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體部位與權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物接觸，該化合物特異性地與淀粉樣蛋白結(jié)合；(b)使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物；(c)測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成；(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白復(fù)合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析；和(e)任選將化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值比較。47.收集預(yù)測采用抗體或疫苗組合物進(jìn)^f于治療的患者響應(yīng)性的數(shù)據(jù)的方法，所述方法包括(a)使得疑似含有淀粉樣蛋白的樣本或特定機(jī)體部分或機(jī)體部位與權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物接觸，該化合物特異性地與淀粉樣蛋白結(jié)合；(b)使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物；(c)測定化合物/蛋白復(fù)合物的形成；(d)任選將樣本或特定機(jī)體部分或部位中存在或不存在的化合物/蛋白復(fù)合物與存在或不存在的淀粉樣蛋白進(jìn)行相關(guān)性分析；和(e)任選將化合物/蛋白復(fù)合物的量與正常對照值比較。48.檢測和/或診斷淀粉樣物質(zhì)相關(guān)疾病或病癥的試劑盒，它含有斥又利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。49.權(quán)利要求48的試劑盒，該試劑盒包括盛放一或多種權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的化合物的容器和如何使該化合物與淀粉樣蛋白結(jié)合形成化合物/蛋白復(fù)合物結(jié)合并檢測化合物/蛋白復(fù)合物的形成的說明書，從而將化合物/蛋白的存在與否與淀粉樣蛋白的存在與否相關(guān)聯(lián)。50.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防眼睛疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥與視覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)的病理學(xué)異常/改變有關(guān)。51.權(quán)利要求50的用途，其中所述眼睛疾病或病癥選自神經(jīng)細(xì)胞退化、皮層視覺不足、青光眼、由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而導(dǎo)致的白內(nèi)障、眼部淀粉樣變性、原發(fā)性視網(wǎng)膜變性、黃斑變性例如老年性黃斑變性、4見神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎和晶格營養(yǎng)不良。52.治療或預(yù)防眼睛疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥與4見覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中(3-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)的病理學(xué)異常/改變有關(guān)，所述方法包括給于需要此類治療的個(gè)體有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述眼睛疾病或病癥選自神經(jīng)細(xì)胞退化、皮層視覺不足、青光眼、由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而導(dǎo)致的白內(nèi)障、眼部淀粉樣變性、原發(fā)性視網(wǎng)膜變性、黃斑變性例如老年性黃斑變性、浮見神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎和晶格營養(yǎng)不良。54.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防眼睛疾病或病癥，所述疾病或病癥與視覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)，特別是與視覺系統(tǒng)組織中P-淀粉樣物質(zhì)相關(guān)的病理學(xué)異常/改變有關(guān)。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述眼睛疾病或病癥選自神經(jīng)細(xì)胞退化、皮層一見覺不足、青光眼、由于P-淀粉樣物質(zhì)沉積而導(dǎo)致的白內(nèi)障、眼部淀粉樣變性、原發(fā)性視網(wǎng)膜變性、黃斑變性例如老年性黃斑變性、視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎和晶格營養(yǎng)不良。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(II)化合物，它可以用于治療與淀粉蛋白相關(guān)的疾病和異常(例如阿爾茨海默病)以及與淀粉樣蛋白相關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明化合物也可以用于治療與視覺系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)的眼病。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥用組合物以及這些化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與淀粉樣物質(zhì)和/或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明也包括治療或預(yù)防與淀粉樣物質(zhì)和/或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的方法。文檔編號A61K31/427GK101578269SQ200780049622公開日2009年11月11日申請日期2007年11月23日優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日發(fā)明者A·穆斯,M·P·洛佩茲德貝爾,M·皮爾格倫博施,N·斯里尼瓦薩切里,S·羅曼,W·弗羅伊斯特爾申請人:Ac免疫有限公司