專利名稱：萘膦酸脲衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的萘膦酸脲衍生物，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物以及它們?cè)卺t(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
在國(guó)際申請(qǐng)PCT/EP91/00014中公開(kāi)了多—4—氨基—2—羧基—1—甲基—吡咯化合物的脲衍生物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，新萘膦酸衍生物和一種選擇范圍很窄的新萘膦酸——屬于PCT/EP91/00014通式范圍，但在其中沒(méi)有具體公開(kāi)——具有非常有價(jià)值的生物性質(zhì)。
因此，本發(fā)明的主題是具有下式(I)的萘膦酸脲衍生物及其藥物上可接受的鹽 其中相同的m和n分別為整數(shù)1—4；相同的p和q分別為整數(shù)1—3；相同的R基團(tuán)分別為游離的或酯化的膦酸。
游離的，鹽化的或酯化的膦?；?HO)2PO—基〕可以在萘基的一個(gè)或兩個(gè)苯基部分上。
取代的萘基優(yōu)選1—，2—，3—或4—萘基，典型的是3—或4—萘基。當(dāng)萘基被三個(gè)游離的，酯化的或鹽化的膦酸基取代時(shí)，膦酸取代基優(yōu)選在1—、5—和7—，2—、5—和6—或2—、5—和7—位。當(dāng)它們被兩個(gè)游離的，酯化的或鹽化的膦酸基取代時(shí)，膦酸取代基優(yōu)選在1—和5—，1—和6—，1—和7—或5—和7—位。當(dāng)它們被一個(gè)游離的，酯化的或鹽化的膦酸基取代時(shí)，膦酸取代基優(yōu)選在1—、3—、5—或6—位。本發(fā)明還包括式(I)化合物所有可能的異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，它們的混合物以及代謝物和代謝前體或生物前體。
如上所述，本發(fā)明也包括式(I)酸的酯以及藥物上可接受的鹽。
每個(gè)膦酰基(HO)2PO—的兩個(gè)酸功能團(tuán)中只有一個(gè)或兩個(gè)可以被鹽化和/或酯化。
本發(fā)明鹽中，優(yōu)選每個(gè)膦?；膬蓚€(gè)酸功能團(tuán)中只有一個(gè)被鹽化，而在本發(fā)明酯中，優(yōu)選每個(gè)膦?；膬蓚€(gè)酸功能團(tuán)中有兩個(gè)被酯化。
例如，式(I)酸的酯是具有支鏈或直鏈烷基鏈的烷基和芳烷基酯。C1—C6烷基和苯基—C1—C6烷基酯是更優(yōu)選的，典型的有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，芐基和苯乙基酯。
藥物上可接受的鹽的例子有與無(wú)機(jī)堿如鈉，鉀，鈣和鋁氫氧化物形成的那些鹽，或與有機(jī)堿如賴氨酸，精氨酸，N—甲基葡胺，三乙胺，三乙醇胺，二芐胺，甲基芐胺，二—(2—乙基—己基)—胺，哌啶，N—乙基哌啶，N，N—二乙氨基乙胺，N—乙基嗎啉，β—苯乙胺，N—芐基—β—苯乙胺，N—芐基—N，N—二甲胺和其它可接受的有機(jī)胺形成的那些鹽。其中鈉和鉀鹽是優(yōu)選的。
如上所述，本發(fā)明還包括式(I)化合物的藥物上可接受的生物前體(也可稱作藥物前體)，即，不同于上述式(I)但給人服用時(shí)在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中m和n為2；p和q為2；相同的R基團(tuán)為游離的或C1—C6烷基或苯基—C1—C6烷基酯化的膦酸基化合物及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物實(shí)例有羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，7—二膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—2—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5，6—三膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸；羰基雙—3—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，7—二膦酸；羰基雙—1—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—3—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，5，7—三膦酸；以及C1—C6烷基和苯基—C1—C6烷基酯及其藥物上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的有甲基，乙基和芐基酯以及本發(fā)明所特舉化合物的鈉和鉀鹽。
式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽下文也稱作“本發(fā)明化合物”或“本發(fā)明活性劑”。
本發(fā)明化合物及其鹽可以通過(guò)式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物反應(yīng)制備， 其中n，p和R定義如上； 其中每個(gè)X基團(tuán)，可以相同或不同，是好的離去基團(tuán)，并且如果需要，可以將一個(gè)式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一個(gè)式(I)化合物，和/或，如果需要，鹽化所得到的式(I)化合物；和/或，如果需要，從式(I)化合物的酯或鹽得到式(I)的游離酸；和/或，如果需要，酯化式(I)的酸。
式(II)化合物的鹽可以是與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的鹽，比如上文提到的本發(fā)明藥物上可接受的鹽。優(yōu)選鈉和鉀鹽。
根據(jù)X的含義，好的離去基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是鹵原子，特別是氯，或其它不容易取代的基團(tuán)，如咪唑基，三唑基，對(duì)硝基苯氧基或三氯苯氧基。
式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物的反應(yīng)可以是類似方法或根據(jù)已知方法進(jìn)行，例如，根據(jù)有機(jī)化學(xué)中這類反應(yīng)即脲衍生物合成所述的條件進(jìn)行。優(yōu)選地，當(dāng)式(III)化合物中X是鹵原子如氯時(shí)，反應(yīng)可以在化合物(II)或其鹽與化合物(III)的摩爾比從約1∶0.5到約1∶4的條件下進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)例，當(dāng)式(III)化合物是光氣時(shí)，根據(jù)已知方法，三氯甲基碳酸酯或三氯甲基氯甲酸酯可以作為光氣源。
反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯或二甲基亞砜，六甲基膦三酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺，或它們的水混合物中進(jìn)行；或在水/二噁烷，水/甲苯或水/二氯甲烷混合物中，在有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙胺或吡啶，或無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉或乙酸鈉或現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)緩沖劑存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以從約-10℃到50℃；反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)到24小時(shí)。
根據(jù)上述方法制備的式(I)化合物可用常規(guī)方法純化，如硅膠或氧化鋁柱色譜法，和/或從有機(jī)溶劑如低級(jí)脂肪醇或二甲基甲酰胺或它們的混合物或含水混合物中重結(jié)晶。
類似地，式(I)酸的酯化或鹽化可用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法進(jìn)行。
式(II)化合物及其鹽是新化合物，并且是本發(fā)明的另一個(gè)目的。
式(II)化合物及其鹽可以根據(jù)類似方法得到。
比如，式(II)化合物可以采用現(xiàn)有技術(shù)中已知方法通過(guò)式(IV)化會(huì)物或其鹽還原得到， 其中n，p和R定義如上。
式(IV)化合物可以通過(guò)式(V)的胺或其鹽與式(VI)化合物反應(yīng)得到， 其中R和p定義如上； 其中n和X定義如上。
式(V)的胺或其鹽與式(VI)化合物反應(yīng)也是已知方法。
另外，其中n是2，3或4的式(IV)化合物也可以通過(guò)式(VII)化合物與式(V)的胺或其鹽(定義如上)多步反應(yīng)得到， 其中X定義如上。該反應(yīng)可以根據(jù)已知方法進(jìn)行，得到式(VIII)化合物或其鹽， 其中R和p定義如上。
式(VIII)化合物或其鹽根據(jù)已知方法還原得到式(IX)化合物或其鹽， 其中p和R定義如上。接著與式(VII)化合物(定義如上)反應(yīng)得到式(IV)化合物(定義如上)，其中n是2。如果要求式(IV)化合物的n是3或4，則需要進(jìn)一步還原和?；?。
式(VI)化合物是已知化合物或可以，比如，根據(jù)Heterocycles，Vol.27，No.8，p.1945—52(1988)得到。式(VII)化合物是已知產(chǎn)品或可根據(jù)已知方法輕易得到。定義如上的式(V)的胺及其鹽是新化合物，并且是本發(fā)明的又一個(gè)目的。
式(V)的胺或其鹽可以根據(jù)已知方法通過(guò)還原式(X)硝基衍生物或其鹽得到， 其中R和p定義如上。
式(X)硝基衍生物可以通過(guò)硝化合適的游離的，酯化的或鹽化的單—，二—或三—膦酰萘酸得到。所說(shuō)游離的，酯化的或鹽化的酸接著也可以通過(guò)被1，2或3個(gè)三氟甲磺酸酯基團(tuán)或鹵原子如溴，碘取代的萘化合物分別與二—C1—C6烷基，二—芳基如二—苯基或二—芳基—烷基如二—苯基—C1—C6烷基亞磷酸酯，在有機(jī)堿如三乙胺，二異丙胺或吡啶和適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缢摹交⑩Z(O)，鉑(O)或鎳(O)存在下，在溫度范圍從約0℃到150℃條件下反應(yīng)得到。
被1，2或3個(gè)三氟甲磺酸酯基團(tuán)取代的萘化合物可以通過(guò)單—，二—或三—羥基取代的萘化合物分別與反應(yīng)性三氟甲磺酸衍生物如氯化物或酐，在有機(jī)堿如吡啶或三乙胺以及有機(jī)惰性溶劑如二氯甲烷，乙醚或甲苯存在下反應(yīng)得到。
式(IV)，(V)，(VIII)，(IX)或(X)化合物的鹽可以是與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的鹽，比如上面描述式(I)化合物時(shí)提到的那些鹽。優(yōu)選鈉和鉀鹽。
藥理學(xué)根據(jù)本發(fā)明，式(I)的新萘膦酸及其藥物上可接受的鹽是血管形成抑制劑，例如，根據(jù)Folkman方法〔Nature，297，307(1982)〕，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們?cè)诮q毛膜尿囊膜試驗(yàn)中具有活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的新血管生長(zhǎng)，如在慢性炎癥，糖尿病患者的視網(wǎng)膜病，牛皮癬，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和腫瘤生長(zhǎng)中有害時(shí)的一些病理學(xué)疾病。特別是在癌癥治療中，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或同抗腫瘤藥物如阿霉素，4＇—碘阿霉素，甲氧基—嗎啉代—阿霉素，鬼臼乙叉甙，氟尿嘧啶，苯丙氨酸氮芥，環(huán)磷酰胺，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春堿或絲裂霉素一起使用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物也具有TNFa—中和活性，因此它們可用于治療和預(yù)防人的已知是TNF起有害作用的任何疾病狀態(tài)。典型的這種疾病狀態(tài)為惡病質(zhì)，敗血病患者的休克，移植排異疾病，AIDS，腦型瘧，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。例如，通過(guò)人TNFa在未處理的小鼠LM細(xì)胞上抑制細(xì)胞毒性活性試驗(yàn)中本發(fā)明化合物是有活性的事實(shí)，證明本發(fā)明化合物具有TNFa—抑制活性。因此，本發(fā)明的新化合物可以用作血管形成抑制劑和/或TNFa—中和活性劑。本發(fā)明化合物可用于制備治療血管形成和/或預(yù)防和/或治療其中TNFa起有害作用的疾病狀態(tài)的藥物。在這些治療應(yīng)用中，本發(fā)明化合物可通過(guò)通常途徑給藥，例如，非腸道，如靜脈注射或輸注，肌內(nèi)，皮下，局部或口服給藥。劑量取決于患者的年齡，體重和疾病以及給藥途徑。
例如，對(duì)于成人適宜的給藥劑量約為每劑量0.5—300mg，每天1—4次。
而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可直接用作抗慢病毒劑，特別是抗人免疫缺陷病毒(HIV)。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明代表性化合物羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸；和羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，7—二膦酸在J.Natl.Cancer Inst.81，557—586(1989)所述試驗(yàn)中是有活性的。
因此通過(guò)給患者服用有效量的本發(fā)明化合物的方法可治療慢病毒感染。在這種方法中，本發(fā)明化合物可用于治療屬于慢病毒，特別是人免疫缺陷病毒，尤其是HIV—1或HIV—2的感染。
本發(fā)明化合物也可用于制備用于治療慢病毒感染的藥物。所述藥物可用作抗慢病毒劑，例如抗HIV—1或HIV—2劑。所述藥物也可用于改善慢病毒感染患者的由慢病毒誘發(fā)的綜合癥。
特別是本發(fā)明化合物可用于制備用于治療患者的由于慢病毒，特別是HIV感染的血清陽(yáng)性，緊張或病理學(xué)疾病，或某些誘發(fā)疾病，例如淋巴結(jié)病綜合征(LS)，AIDS相關(guān)綜合征(ARC)，AIDS或Kaposi肉瘤。因此可以改善或改進(jìn)患者的狀況。
在這些治療應(yīng)用中，本發(fā)明化合物可通過(guò)通常途徑給藥，例如，非腸道，如靜脈注射或輸注，肌內(nèi)，皮下，局部或口服給藥。靜脈注射和輸注是優(yōu)選的。劑量取決于患者的年齡，體重和狀況以及給藥途徑。本發(fā)明的化合物，例如羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸或其藥物上可接受的鹽，適合成人給藥的劑量為每劑量0.5—300mg，每天1—4次。
本發(fā)明化合物可用于治療上述病理學(xué)疾病，包括分開(kāi)或幾乎同時(shí)施用含有式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽的組合物，和含有不同藥物活性成分的藥物組合物。因此本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于治療患有慢病毒感染，特別是HIV感染的病人的含有式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，和作為結(jié)合制劑分開(kāi)，相繼或持續(xù)使用的第二種活性劑的產(chǎn)品。第二種活性劑一般是是對(duì)HIV—引發(fā)疾病的發(fā)病機(jī)理有影響的藥物。
例如，本發(fā)明化合物可以同各種活性劑，特別是對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶，抗微生物劑和抗腫瘤劑或它們兩個(gè)或多個(gè)的混合物有作用的那些成分一起使用。感興趣的藥物包括非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如nevi-rapine；核苷衍生物如疊氮胸苷和didanosine；無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷；三唑核苷；抗壞血酸；蛋白酶抑制劑；細(xì)胞素如IL—1，IL—2，IL—3或IL—4；生長(zhǎng)因子；干擾素如α—或γ—干擾素；抗腫瘤劑如阿霉素，柔紅霉素，表阿霉素，4＇—碘阿霉素，甲氧基—嗎啉代—阿霉素，去甲氧柔紅霉素，鬼臼乙叉甙，氟尿嘧啶，苯丙氨酸氮芥，環(huán)膦酰胺，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春堿和絲裂霉素；免疫調(diào)節(jié)劑，特別是免疫興奮劑，γ球蛋白，免疫球蛋白和單克隆抗體產(chǎn)物，抗生素和抗微生物產(chǎn)物。典型地，抗微生物劑可以包括青霉素連同氨基葡苷(如慶大霉素，妥布霉素)。然而，一些人們熟知的其它藥劑如頭孢霉素也可以使用。
這些藥物的給藥劑量依賴于各病人的病情。因此，劑量范圍必須適合于病人的狀況，反應(yīng)和常規(guī)治療方式中所采取的相應(yīng)的治療等具體情況，還必須根據(jù)病情和/或其它臨床情況的變化及時(shí)調(diào)節(jié)藥量。
用于本發(fā)明的藥物組合物可以含有作為活性成分的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，再加上一個(gè)或多個(gè)藥物上可接受的賦形劑和/或載體。該藥物組合物可以下列常規(guī)方法制備并以藥物上適當(dāng)形式給藥。例如，靜脈內(nèi)注射或輸注溶液可以包含載體如無(wú)菌水或優(yōu)選可為無(wú)菌水等滲鹽水溶液形式。用于肌肉內(nèi)注射的懸浮液或溶液可以包含活性化合物和藥物上可接受的載體，例如無(wú)菌水，橄欖油，油酸乙酯，二醇類如丙二醇，和，如果需要，適量的鹽酸利多卡因。
在局部應(yīng)用，例如用于皮膚病治療的乳油，洗液或軟膏等形式中，活性成分可以同常規(guī)油狀或乳化賦形劑混合使用。
固體口服形式，例如片劑和膠囊，可以包含活性化合物和稀釋劑如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑如硅石，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑如淀粉，阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，羥甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮；分散劑如淀粉，藻酸，藻酸鹽，淀粉乙二醇鈉；泡騰混合物；著色劑；甜味劑；潤(rùn)濕劑如卵磷脂，聚山梨酸酯，硫酸月桂酯(laurylsul-phates)?？傊瑹o(wú)毒和無(wú)藥理活性物質(zhì)均可以用于藥物制劑。所說(shuō)藥物制劑可以用已知的方法，例如通過(guò)混合，制粒，壓片，包糖衣或薄膜衣等方法來(lái)制造。
下列實(shí)施例說(shuō)明但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸八乙酯攪拌下將三氯碳酸甲酯(325mg，1.09mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到3—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，5—二膦酸四乙酯(4.23g，6.08mmol，鹽酸鹽)和Et3N(3.5ml，25mmol)的二氯甲烷(無(wú)乙醇，100ml)的冰冷溶液中。室溫3 4、時(shí)后將整個(gè)溶液用H2O，1NHCl，NaHCO3溶液洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。粗殘余物用快速色譜法在硅膠60上純化(CH2Cl290—CH3OH10)。固體殘余物用乙酸乙酯溶解，過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物的淡褐色固體微晶(3.11g，m.p.195—205℃)。200 Mhz1H NMR(DMSO-d6)δ10.45，9.88(2個(gè)單峰，2H)；9.23(d，1H，J＝1.1Hz)； 8.7-8.5(m，2H)；8.17(s，1H)；8.12(ddd，1H，J＝1.1Hz，J＝7.2Hz，J＝15.8Hz)；7.63(ddd，1H，J＝3.7Hz，J＝7.2Hz，J＝8.6Hz)；7.35，7.27(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.8Hz)；7.03，6.84(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.8Hz)；4.2-3.9(m，8H)；3.84，3.89(2個(gè)單峰，6H)；1.3-1.1(m，12H)。(-)FAB MS(M-H)-＝1344.—14—實(shí)施例2羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，7—二膦酸八乙酯按照實(shí)施例1所述方法，用780mg 4—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，7—二膦酸四乙酯鹽酸鹽作起始原料，得到標(biāo)題化合物的橙色固體(270mg，36％)。200 MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.91，10.30(2個(gè)單峰，2H)；8.94(d，1H，J＝15.8Hz)；8.0-8.3(m，3H)；7.7-8.0(m，2H)；7.32，7.37(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.8Hz)；6.84，7.03(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.8Hz)；3.9-4.2(m，8H)；3.85，3.84(2個(gè)單峰，6H)；1.1-1.3(m，12H)。(-)FAB MS(M-H)-＝1344.用類似方法可以得到下列化合物的乙酯羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—2—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5，6—三膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸；和羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸。
實(shí)施例3羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸及其四鈉鹽攪拌下將溴三甲基硅烷(10ml)的CH3CN(10ml)溶液加到冰冷的實(shí)施例1的八乙酯(1.00g，0.74mmol)的無(wú)水CH3CN(100ml)用(CH3)2CO(10ml)稀釋溶液中。室溫下放置24小時(shí)后，減壓蒸發(fā)有機(jī)揮發(fā)物。將殘余物溶于丙酮并加入用(CH3)2CO(10ml)稀釋的H2O(500mg)，攪拌4小時(shí)后，濾出分離的固體微晶，用丙酮，甲醇，乙醚洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題酸(779mg)。
元素分析計(jì)算值％C48.22，H3.96，N12.50，O24.27，P11.05實(shí)測(cè)值％C44.46，H4.26，N11.18，P9.48200MHz1H NMR(DMSO-d6，T＝50℃)δ9.74，10.23(2個(gè)單峰，2H)；9.07(s，1H)；8.72(d，1H，J＝8.5Hz)；8.47(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝16.9Hz)；8.05(dd，1H，J＝7.1Hz，J＝15.6Hz)；8.01(s，1H)；7.48(ddd，1H，J＝3.2Hz，J＝7.1Hz，J＝8.5Hz)；6.83，7.00，7.25，7.31(4個(gè)雙重峰，4H，J＝1.8Hz)；3.85，3.89(2個(gè)單峰，6H)。
將由此得到的酸(650mg，0.58mmol)溶解于H2O(50ml)并用NaHCO3(195mg，2.32mmol)中和至pH6.5—7。過(guò)濾溶液，減壓濃縮至小體積并凍干，得到淡褐色微晶鹽。元素分析C45H40N10Na4O17P4(1208.70)，實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％N9.88(11.59)％；經(jīng)干燥喪失(100℃)12.75％。200MHz1H NMR(D2O＋NaOD)δ8.76(m，2H)；8.02(m，2H)；7.47(m，1H)；6.61，6.84，6.99，7.22(4個(gè)雙重峰，4H，J＝1.9Hz)；3.76，3.84(2個(gè)單峰，6H)。實(shí)施例4羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，7—二膦酸及其四鈉鹽按照實(shí)施例3所述方法，用197mg羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，7—二膦酸八乙酯作起始原料，得到標(biāo)題酸的橙色固體(160mg，98％)。200MHz1H NMR(DMSO-d6，T＝50℃)δ9.78，10.05(2個(gè)單峰，2H)；9.13(d，1H，J＝15.6Hz)；8.0-8.2(m，3H)；7.6-7.9(m，2H)；6.85，7.01，7.29，7.33(4個(gè)雙重峰，4H，J＝1.8Hz)；3.85，3.86(2個(gè)單峰，6H)。
用NaHCO3中和，得到標(biāo)題四鈉鹽的淡褐色固體(163mg，98％)。200MHz1H NMR(D2O＋NaOD，T＝50℃)δ9.04(d，1H，J＝14Hz)；8.03(dd，1H，J＝7.4Hz，J＝13.7Hz)；7.7-8.0(m，2H)；7.34(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝7.4Hz)；6.78，6.99(2個(gè)單峰，2H)；3.80，3.85(2個(gè)單峰，6H)。元素分析C45H40N10Na4O17P4計(jì)算值％C44.72，H3.33，N11.59實(shí)測(cè)值％C34.33，H3.50，N8.58
用類似方法得到下列化合物的游離酸和鈉鹽羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—2—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5，6—三膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸。實(shí)施例53—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，5—二膦酸四乙酯鹽酸鹽將溶解于甲醇(350ml)和1N HCl水溶液(7.0ml)中的3—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，5—二膦酸四乙酯(4.50g，6.52mmol)用5％Pd/c(500mg)在PARR儀器中氫化直到H2吸收停止。分離催化劑后，減壓蒸發(fā)甲醇。將殘余物溶解于乙醚并將分離得到的固體微晶過(guò)濾，洗滌，在60℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(4.43g，96％)。元素分析C30H40ClN5O8P2實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％C49.93(51.76)，H5.93(5.79)，Cl5.00(5.09)，N9.61(10.06)(-)FAB MS(M-H)-＝658400MHz1H NMRδ10.13，10.46(2個(gè)單峰，2H)；9.85(bs，3H)；9.23(s，1H)；8.60(d，1H，J＝8.5Hz)；8.56(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝17.3Hz)；8.12(dd，1H，J＝7.3Hz，J＝17.0Hz)；7.64(ddd，1H，J＝3.5Hz，J＝7.3Hz，J＝8.5Hz)；7.26，7.36(2個(gè)雙重峰，2，J＝1.8Hz)；7，00，7.10(2個(gè)雙重峰，2H，J＝2.0Hz)；4.00-4.2(m，8H)；3.89(s，6H)；1.2-1.3(m，12H)。實(shí)施例64—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，7—二膦酸四乙酯鹽酸鹽按實(shí)施例5所述方法用1.0g 4—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，7—二膦酸四乙酯作起始原料得到標(biāo)題產(chǎn)物的棕色固體(0.95g，94％)。80MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)；10.15(s，1H)；10.1(br，3H)；8.95(d，1H)；7.65-8.4(m，4H)；7.3-7.4(m，2H)；7.0-7.15(m，2H)；3.9-4.3(m，8H)；3.9(s，3H)；3.85(s，3H)；1.1-1.4(m，12H)。實(shí)施例73—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，5—二膦酸四乙酯冰浴冷卻條件下用1—甲基—4—硝基—2—吡咯羧酸氯化物(1.41g，7.5mmol)的15ml CH2Cl2逐滴處理CH2Cl2(無(wú)乙醇，100ml)中作為鹽酸鹽的3—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—1，5—二膦酸四乙酯(7.3mmol)和三乙胺(3.5ml，25mmol)。然后在冰中和室溫先后各放置1小時(shí)，用酸和NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。刮動(dòng)重新溶解于乙醇(20ml)的粗殘余物以引發(fā)結(jié)晶形成；用乙醚(20ml)完成結(jié)晶，濾出分離的晶狀黃色固體，用乙醇∶乙醚1∶1混合物洗滌，在50℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(4.50g，m.p.163-168℃，89％)。元素分析C30H37N5O10P2實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％N9.85(10.16)(-)FAB MS(M-H)-＝688。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.34，10.49(2個(gè)單峰，2H)；9.23(s，1H)；8.61(d，1H，J＝8.4Hz)；8.57(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝17.6Hz)；8.12(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝16.1Hz)；7.63(ddd，1H，J＝4.2Hz，J＝7.0Hz，J＝8.4Hz)；7.60，8.19(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.8Hz)；7.26，7.37(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.8Hz)；4.0-4.2(m，8H)；3.90，3.96(2個(gè)單峰，6H)；1.1-1.3(m，12H)。實(shí)施例8
4—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，7—二膦酸四乙酯按實(shí)施例7所述方法用1.84g 4—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—1，7—二磷酸四乙酯鹽酸鹽作起始原料得到1.89g標(biāo)題化合物(85％)。200MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.34，10.37(2個(gè)單峰，2H)；8.94(d，1H，J＝16.0Hz)；8.1-8.3(m，2H)；7.7-7.9(m，2H)；7.62，8.20(2個(gè)雙重峰，2H，J＝2.1Hz)；7.32，7.40(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.9Hz)；3.9-4.2(m，8H)；3.86，3.97(2個(gè)單峰，6H)；1.1-1，3(m，12H)。(-)FAB Ms(M-H)-＝688。實(shí)施例93—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—1，5—二膦酸四乙酯將溶解于甲醇(150ml)和1N HCl(7.5ml)中的3—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—1，5—二膦酸四乙酯(4.15g，7.31mmol)在5％Pd/C存在下在PARR儀器中氫化直到H2吸收停止。在助濾劑上濾除催化劑后，減壓蒸發(fā)甲醇，真空干燥殘余物且無(wú)需進(jìn)一步純化便可進(jìn)行酰化。80MHz1H NMR(CDCl3)δ9.6(s，1H)；9.05(m，1H)；8.67(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝17.6Hz)；8.67(d，1H，J＝8.6Hz)；8.12(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝15.9Hz)；7.75(s，1H)；7.55(m，1H)；6.87(s，1H)；3.9-4.4(m，8H)；3.75(s，3H)；1.0-1.4(m，12H)。實(shí)施例104—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—1，7—二膦酸四乙酯鹽酸鹽按實(shí)施例9所述方法用1.89g 4—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—1，7—二膦酸四乙酯作起始原料得到1.84g標(biāo)題產(chǎn)物的棕色固體(96％)。80MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)；10.2(br，3H)；8.95(d，1H)，7.65-8.4(m，4H)；7.2-7.35(m，2H)；3.8-4.4(m，llH)；1.1-1.4(m，12H)。實(shí)施例113—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—l，5—二膦酸四乙酯將1—甲基—4—硝基—2—吡咯羧酸氯化物(1.89g，10mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液滴加到冰冷的3—氨基—萘—1，5—二膦酸四乙酯鹽酸鹽半水合物(3.75mg，8.14mmol)和三乙胺(3.75ml，27mmol)的CH2Cl2(無(wú)乙醇，60ml)溶液中。室溫放置4小時(shí)后，有機(jī)相用H2O，1N HCl，接著用5％NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)至小體積，然后在硅膠60上用快速色譜法純化(CH2Cl295CH3OH5)。將固體殘余物用乙醚溶解，過(guò)濾后干燥，得到標(biāo)題化合物(4.17g，m.p.250.5—252.5℃，90％)。元素分析C24H3lN3O9P2實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％C24H31N3O9P2實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％C50.87(50.79)，H5.53(5.51)，N7.35(7.40)。80MHz1H NMR(CDCl3)δ9.77(s，1H)；9.23(d，1H，J＝2.2Hz)；8.65(dd，1H，J＝1.4Hz，J＝8.4Hz)；8.55(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝17.4Hz)；8.13(ddd，1H，J＝1.4Hz，J＝7.3Hz，J＝16.0Hz)；7.3-7.7(m，3H)；3.9-4.5(m，8H)；3.87(s，3H)；1.1-1.6(m，12H)。EI MS(M)1＝567。實(shí)施例124—(1—甲基—4—硝基—2—吡咯甲酰氨基)—萘—1，7—二膦酸四乙酯按實(shí)施例11所述方法用2.0g 1，7—二膦酸四乙酯—4—氨基萘鹽酸鹽作起始化合物得到2.63g粗標(biāo)題產(chǎn)物，然后從苯中重結(jié)晶，得到1.90g白色固體微晶(m.p.204—205℃，76％)。200MHz1H NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)；8.85(dd，1，J＝1.5Hz，J＝15.9Hz)；7.9-8.1(m，2H)；7.79(dd，1H，J＝3.4Hz，J＝7.9Hz)；7.67，8.05(2個(gè)雙重峰，2H，J＝1.8Hz)；7.52(ddd，1H，J＝1.5Hz，J＝8.7Hz，J＝11.6Hz)4.0-4.3(m，8H)；4.04(s，3H)；1.2-1.4(m，12H)。EI MS(M)+＝567。實(shí)施例133—氨基萘—1，5—二膦酸四乙酯將溶解于甲醇(150ml)和1N HCl水溶液(10m)中的3—硝基萘—1，5—二膦酸四乙酯在5％Pd/C存在下在PARR儀器中與H2一起攪拌直到H2停止吸收。在助濾劑上濾除催化劑后，減壓蒸發(fā)甲醇；將殘余物與乙醇(10ml)和乙醚(50ml)一起攪拌，然后將分離的晶狀固體過(guò)濾，洗滌后干燥，得到以鹽酸鹽半水合物分離的標(biāo)題產(chǎn)物(3.78g，分解230—240℃，91％)。元素分析C18H28CLNO6P2.0.5H2O實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％C46.99(4 6.91)；H6.32(6.3 4)；N3.02(3.04)。80MHz1H NMR(CDCl3)δ8.3(bs，3H)；9.03(d，1H，J＝2.1Hz)；8.77(d，1H，J＝8.5Hz)；8.50(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝16.6Hz)；8.26(ddd，1H，J＝1.3Hz，J＝7.2Hz，J＝15.6Hz)；7.65(ddd，1H，J＝3.9Hz，J＝7.2Hz，J＝8.5Hz)；3.9-4.5(m，8H)；1.3-1.5(m，12H)。實(shí)施例141，7—二膦酸四乙酯—4—氨基萘鹽酸鹽按實(shí)施例13所述方法用2.7g 1，7—二膦酸四乙酯—4—硝基萘得到2.6g標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色固體(94％)。80MHz1H NMR(CDCl3+D2O)δ8.9(d，1H)；8.1(dd，1H)；7.65-7.95(m，2H)；6.85(dd，1H)；3.9-4.4(m，8H)；1.2-1.5(m，12H)。實(shí)施例153—硝基萘—1，5—二膦酸四乙酯將萘—1，5—二膦酸四乙酯(10.21g，25.5mmol)分批溶解于冰冷的96％H2SO4中，15分鐘后滴加磺基硝酸混合物(2.5ml90％HNO3的7.5ml96％H2SO4)。冰冷卻30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰—H2O混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用H2O，NaH-CO3溶液洗滌，干燥，減壓濃縮至20ml，用30ml環(huán)己烷稀釋。冰冷卻后，將分離的晶狀固體過(guò)濾，洗滌后干燥，得到標(biāo)題化合物(8.48g，m.p.117—118.5℃，74.7％)。元素分析C18H25NO8P2實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％C48.31(48.54)，H5.64(5.66)，N2.98(3.14)。80MHz1H NMR(CDCl3)δ9.75(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝1.0Hz)；8.97(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝16.6Hz)；8.93(m，1H)；8.46(ddd，1H，J＝1.3Hz，J＝7.1Hz，J＝15.9Hz)；7.85(ddd，1H，J＝3.6Hz，J＝7.1Hz，J＝8.4Hz)；3.9-4.6(m，8H)；1.38(t，12H，J＝7.2Hz)；EI MS(M)+＝445。實(shí)施例161，7—二膦酸四乙酯—4—硝基萘在N2下，將1，7—二三氟甲磺酸酯—4—硝基萘(266mg，0.57mmol)，亞磷酸二乙酯(315mg，2.28mmol)和三乙胺(345mg，3.42mmol)溶解于20ml CH3CN中。一批加入四(三苯基膦)鈀(O)(50mg，0.043mmol)，并將所得混合物回流2小時(shí)。冷卻后減壓除去溶劑，將殘余物重新溶解于乙酸乙酯，用H2O，稀鹽酸，NaH-CO3溶液和H2O洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。用柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯/甲醇96/4作為洗脫劑)，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體(198mg，m.p.54—57℃，78％)。80MHz1H NMR(CDCI3)δ9.15(dd，1H)；7.9-8.6(m，4H)；4.0-4.5(m，8H)；1.1-1.5(m，12H)。實(shí)施例17萘—1，5—二膦酸四乙酯將50ml無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺中的萘—1，5—二三氟甲磺酸酯(16.46g，40mmol)(用三氟甲磺酸酐的吡啶處理1，5—二羥基萘制得，m.p.112—113℃)，亞磷酸二乙酯(13.81g，100mmol)，無(wú)水N，N—二異丙基乙胺(15.51g，120mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(1.00g，0.86mmol)在95—100℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入H2O中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用H2O，稀酸，NaHCO3溶液和H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮至50ml，用25ml乙醚稀釋。冷卻后，將分離的晶狀固體過(guò)濾，用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(12.23g，m.p.169—171℃，76.4％)。元素分析C18H26O6P2實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％C53.74(54.00)，H6.53(6.55)。EI MS(M)+＝400。80MHz1H NMR(CDCl3)δ8.82(dd，2H，J＝8.7Hz，J＝1.2Hz)；8.30(ddd，2H，J＝1.2Hz，J＝6.9Hz，J＝15.6Hz)；7.65(ddd，2H，J＝3.9Hz，J＝6.9Hz，J＝8.7Hz)；3.9-4.5(m，8H)；1.32(t，12H，J＝7.2Hz)。實(shí)施例18
1，7—二三氟甲磺酸酯—4—硝基萘將萘—1，7—二三氟甲磺酸酯(2.12g，5mmol)(用三氟甲磺酸酐的吡啶處理1，7—二羥基萘制得)分小批量加入-10℃(冰—鹽浴)冷卻的90％硝酸中。將所得反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后倒入100g冰/水中并用乙醚萃取。有機(jī)萃取液用H2O，NaHCO3溶液和H2O洗滌，然后干燥。減壓除去溶劑，殘余物用快速色譜法(SiO2)純化。用環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色晶狀固體(1.96g，83％)。80MHz1H NMR(CDCl3)δ8.8(d，1H，J＝9.6Hz)；8.3(d，1H，J＝8.8Hz)；8.1(d，1H，J＝2.8Hz)；7.65-7.85(m，2H)。實(shí)施例19羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸八乙酯將溶解于二甲基甲酰胺作為鹽酸鹽的3—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，5—二膦酸四乙酯(920mg，1.32mmol)和4，4＇—羰基雙—〔2—(N—咪唑羰基)—4—氨基—1—甲基吡咯〕(250mg，0.62mmol)在50—70℃加熱3小時(shí)直至咪唑衍生物全部溶解。減壓蒸發(fā)二甲基甲酰胺；將殘余物溶解于CH2Cl2，用H2O，0.5N HCl，5％NaHCO3溶液，飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。粗殘余物在硅膠上用快速色譜法純化，用CH2Cl2/EtOH85/15洗脫，得到標(biāo)題化合物的淡棕色晶狀固體(710mg，68％)。200MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.46，10.00，9.83(3個(gè)單峰，3H)；9.24(s，1H)；8.7-8.5(m，2H)；8.21(s，1H)；8.12(ddd，1H，J＝1.2Hz，J＝7.1Hz，J＝16.8Hz)；7.64(ddd，1H，J＝3.7Hz，J＝7.1Hz，J＝8.7Hz)；7.35，7.28，7.24，7.08，7.02，6.81(6個(gè)雙重峰，6，J＝1.7Hz)；4.3-4.0(m，8H)；3.89，3.86，3.83(3個(gè)單峰，9H)；1.4-1.2(m，12H)。(-)FAB MS(M-H)-＝1587。實(shí)施例20羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，7—二膦酸八乙酯將化合物4—〔1—甲基—2—吡咯甲酰氨基—4—(1—甲基—4—氨基—2—吡咯甲酰氨基)〕—萘—1，7—二膦酸四乙酯鹽酸鹽(172mg，2.48mmol)和4，4＇—羰基雙—〔2—(N—咪唑羰基)—4—氨基—1—甲基吡咯〕(503mg，1.24mmol)懸浮到無(wú)水二甲基甲酰胺(30ml)中，將整個(gè)溶液在70℃攪拌2.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/乙醇4/1作洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色固體(600mg)。80-MHz1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(m，12H，4-CH2CH3)；3.7-4.3(m，17H，4-CH2CH3+3-CH3)；6.8，7.0，7.1，7.2(4個(gè)雙重峰，4H，吡咯)；7.35(s，2H，吡咯)；7.6-8.4(m，5H，2＋3＋5＋6＋NHCO脲)；8.95(d，1H，8)；9.8，10.0，10.25(3個(gè)單峰，3H，3-CONH)。(-)FAB MS(M-H)-＝1588。
用類似方法可以得到下列化合物的游離酸和鈉鹽羰基雙—1—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—3—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，5，7—三膦酸。實(shí)施例21羰基雙—3—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，5—二膦酸和四鈉鹽按實(shí)施例3所述方法用溴三甲基硅烷(3.9ml，30mmol)處理CH2Cl2(50ml，無(wú)乙醇)中的實(shí)施例19得到的八乙酯化合物(620mg，0.39mmol)。處理后得到標(biāo)題酸的淡棕色結(jié)晶鹽水(540mg)。200-MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.32，9.98，9.83(3個(gè)單峰，3H)；9.08(s，1H)；8.68(d，1H，J＝8.9Hz)；8.48(dd，1H，J＝2.2Hz，J＝17.1Hz)；8.1(bs，1H)；8.04(ddd，1H，J＝1.3Hz，J＝7.1Hz，J＝15.8Hz)；7.50，7.26，7.24，7.06，7.01，6.81(6個(gè)雙重峰，6H，J＝1.7Hz)；3.88，3.86，3.83 3個(gè)單峰，9H)。(-)FAB MS(M-H)-＝1363。
將所得酸(520mg)溶解于H2O(50ml)中并用0.5N NaOH中和至pH6.0。過(guò)濾溶液，減壓濃縮至小體積，凍干得到淡棕色鹽微晶。元素分析C57H52N14Na4O19P4(1452.95)，實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)％C39.08(47.11)；H5.11(3.61)；N11.08(13.50)；經(jīng)干燥喪失 16.00。400-MHz1H NMR(DMSO-d6)與游離酸相同。(-)FAB MS(M-H)-＝1451，(M-Na)-＝1429。實(shí)施例22羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基吡咯—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，7—二膦酸和四鈉鹽將化合物羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基—1—甲基吡咯—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，7—二膦酸八乙酯(578mg，0.364mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(75ml)，在0℃氮?dú)庀聰嚢璧耐瑫r(shí)滴加溴三甲基硅烷(4.54ml，35mmol)。將整個(gè)溶液在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮到丙酮(100ml)中并用水/丙酮1/5(6ml)處理。將整個(gè)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過(guò)濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離酸(490mg，棕色固體)。80-MHz1H NMR(DMSO-d6)δ3.7-4.0(m，9H，3-CH3)；6.8，7.0，7.1，7.2(4個(gè)雙重峰，4H，吡咯；7.35(m，2H，吡咯)；7.6-8.3(m，5H，2＋3＋5＋6＋NHCO脲)； 9.1(d，1H，8)；9.8，10.0，10.15(3個(gè)單峰，3H，3-CONH)。(-)FAB MS(M-H)-＝1363。
將所得酸(480mg，0.352mmol)溶解于水(20ml)中并用碳酸氫鈉(118mg，1.406mmol)中和。過(guò)濾四鈉鹽溶液并凍干，得到標(biāo)題化合物的軟米色固體(515mg)。400-MHz1H NMR(DMSO-d6+CF3COOH)δ3.84，3.86，3.87(3個(gè)單峰，9H，3-NCH3)；6.81，7.03，7.10，7.24，7.32，7.37(6個(gè)雙重峰，J＝1.7Hz，6H，吡咯)；7.72(dd，J＝2.4Hz，J＝7.9Hz，1H，3)；7.77(m，1H，6)；8.10(m，2H，5＋2)；8.3(bs，1H，NHCO脲)；9.10(d，J＝15.4，1H，8)；9.85，10.02，10.19(3個(gè)單峰，3H，3-CONH)。(-)FAB MS(M+H-2Na)-＝1407。
用類似方法可以得到下列化合物的游離酸和鈉鹽羰基雙—1—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；和羰基雙—3—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，5，7—三膦酸。實(shí)施例234—4＇—羰基雙—4—氨基—1—甲基吡咯—2—羧酸和4—4＇—羰基雙—〔2—(N—咪唑羰基)—4—氨基—1—甲基吡唑〕攪拌和冰冷的同時(shí)將溶解于1，4—二噁烷(10ml)中的雙—(三氯甲基)碳酸酯溶液(1.25g，4.2mmol)滴加到4—氨基—1—甲基吡咯—2—羧酸(4.00g，22.6mmol，鹽酸鹽)，碳酸氫鈉(7.56g，90m-mol)的水(75ml)和1，4—二噁烷(25ml)溶液中。將反應(yīng)混合物用稀鹽酸酸化至pH1—2，將沉淀的白色固體濾除，用H2O洗滌后干燥，得到標(biāo)題酸(3.89g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.1(b，1H，與D2O交換)；8.2(s，1H，與D2O交換)；7.12(d，1H)；6.62(d，1H)；3.80(s，3H)。
在室溫?cái)嚢璧耐瑫r(shí)將N，N＇—羰基二咪唑(5.80g，32.6mmol)分批加入上述酸(3.29g，10.75mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)中。4小時(shí)后將沉淀的固體濾除，用二甲基甲酰胺和Et2O洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(3.90g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(bs，1H)；8.25(m，1H)；7.70(t，1H)；7.52(d，1H)；7.13(m，1H)；6.80(d，1H)；3.90(s，3H)。實(shí)施例24肌肉內(nèi)注射40mg/ml將40g羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸四鈉鹽溶解于注射用水(1000ml)中，并封裝到1—10ml安瓿中，可制成可注射的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽 其中相同的m和n分別是整數(shù)1—4；相同的p和q分別是整數(shù)1—3；相同的R基團(tuán)分別是游離的或酯化的膦酸基。
2.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的酯，其中所說(shuō)的酯是C1—C6烷基或苯基—C1—C6烷基酯。
3.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽，其中m和n均為2；p和q均為2；相同的R基團(tuán)均為游離的或C1—C6烷基或苯基—C1—C6烷基酯化的膦酸基。
4.一種選自下列一組的化合物＝羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，7—二膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，6—二膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—2—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6，7—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，6—二膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，7—二膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—5—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—1—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—6—膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—2，5，6—三膦酸；羰基雙—4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸；羰基雙—3—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—萘—1，5，7—三膦酸；羰基雙—3—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，5—二膦酸；羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，7—二膦酸；羰基雙—1—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—4—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—5，7—二膦酸；羰基雙—3—{〔4—({4—〔(4—氨基吡咯—1—甲基—2—羰基)氨基〕—1—甲基吡咯—2—羰基}氨基)—1—甲基吡咯—2—羰基〕氨基}—萘—1，5，7—三膦酸；及其C1—C6烷基和苯基—C1—C6烷基酯以及藥物上可接受的鹽。
5.一種權(quán)利要求1定義的式(I)化合物及其鹽的制備方法，該方法包括式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物反應(yīng)， 其中n，p和R如權(quán)利要求1定義； 其中每個(gè)X基團(tuán)，可以相同或不同，是好的離去基團(tuán)，并且如果需要可以將一個(gè)式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一個(gè)式(I)化合物，和/或，如果需要，鹽化式(I)化合物；和/或，如果需要，從式(I)化合物的酯或鹽得到其游離酸；和/或，如果需要，酯化式(I)的酸。
6.一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥物上可接受的載體和/或稀釋劑和作為活性化合物的權(quán)利要求1—4任一個(gè)中的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1—4任一個(gè)中的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，用作血管形成抑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1—4任一個(gè)中的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，用作TNF—α中和活性劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1—4任一個(gè)中的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽，用作抗慢病毒劑。
10.式(1I)化合物及其鹽， 其中n是整數(shù)1—4；p是整數(shù)1—3；每個(gè)R基團(tuán)是游離的或酯化的膦酸基。
11.一種權(quán)利要求10定義的式(II)化合物或其鹽的制備方法，該方法包括還原式(IV)化合物或其鹽， 其中n，p和R如權(quán)利要求10定義。
12.式(V)化合物及其鹽， 其中p是整數(shù)1—3以及每個(gè)R基團(tuán)是游離的或酯化的膦酸基。
13.一種權(quán)利要求12定義的式(V)化合物或其鹽的制備方法，該方法包括還原式(X)化合物或其鹽， 其中R和p如權(quán)利要求12定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有式(I)化合物及其藥物上可接受的鹽的新的萘膦酸脲衍生物，在式(I)中，相同的m和n分別是整數(shù)1-4；相同的p和q分別是整數(shù)1-3；相同的R基團(tuán)分別是游離的或酯化的膦酸基。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1124027SQ95190139
公開(kāi)日1996年6月5日 申請(qǐng)日期1995年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月1日
發(fā)明者N·默格利, A·格魯諾拉, A·洛姆巴迪·伯吉, E·佩斯梯 申請(qǐng)人:藥制品公司