專利名稱：多取代的2-氨基-噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用噻唑衍生物制備藥物產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及新的噻唑衍生物，其制備方法和含它們的藥物產(chǎn)品。
更具體講，本發(fā)明涉及在胰淀粉酶試驗(yàn)中縮膽囊素(CCK)受體的新激動(dòng)劑。
CCK是一種廣泛分布于腦，尤其分布于皮質(zhì)，紋狀體，海馬，大腦前蓋，隔膜和下丘腦中的肽。
CCK也可通過(guò)小腸以外周水平分泌;其作用可自己證明，具體講有刺激囊狀收縮，增加膽汗分泌，控制胰酶分泌，對(duì)胃收縮的作用和對(duì)腸道蠕動(dòng)的作用。其在一些情況下可對(duì)動(dòng)脈血壓有作用并可影響免疫系統(tǒng)。
CCK與多巴胺共存于一些中樞神經(jīng)元中。其也可參加包括乙酰氯，GABA(4-氨基丁酸)，5-羥色胺，opioids，生長(zhǎng)激素，物質(zhì)P和離子通道等的機(jī)理中。
服用CCK會(huì)引起生理變化，即上瞼下垂，低溫，低血糖和僵住癥，和行為變化，即運(yùn)動(dòng)功能降低，探索活性降低，痛覺(jué)缺失，學(xué)習(xí)能力變化，性行為變化和對(duì)食物的飽滿感。
因此CCK-受體激動(dòng)劑可用作治療下面一些疾病的藥物產(chǎn)品飲食疾病，肥胖和糖尿病，情緒，性行為和記憶行為有關(guān)的疾病，精神分裂癥，精神癥，帕金森疾病和各種腸胃道系統(tǒng)疾病(見Drogs of future，1992，17(3)，197-206)。
CCK一受體激動(dòng)劑在一些文獻(xiàn)中有記載，例如具有這些性質(zhì)的一些產(chǎn)品記載于EP-A-0，383，690，WO90/06，937和EP-A0，376，849。
專利申請(qǐng)EP-A0，432，040記載了對(duì)CCK A受體和CCK B受體有親和性的酰氨基噻唑化合物。在該申請(qǐng)中要求的一些化合物具體是按作為CCK A-和CCK B-受體拮抗劑來(lái)記載的。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)一系列酰氨基噻唑化合物(其中一些被包括在EP-A-0，432，040中)對(duì)CCK受體具有潛在激動(dòng)活性，因此，它們可用來(lái)制備激動(dòng)CCK的藥物產(chǎn)品。
因此，按本發(fā)明一個(gè)方面，本發(fā)明主題是用式(Ⅰ)N-(2-噻唑基)-吲哚基羧酰胺或N-(2-噻唑基)喹啉羧酰胺，及其藥用鹽和它們的溶劑化物
來(lái)制備藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品用于治療病理征狀，而該病理癥狀的治療需要由對(duì)縮膽囊素受體的全身或局部激動(dòng)作用所產(chǎn)生的刺激，式(Ⅰ)中，其中Y為下式3-喹啉基或2-吲哚基 其中R為氫，乙?；蚧鵆H2COOR′，R′為氫或C1-4烷基;
-X為(雜)芳基，其選自4-氯-2，6-二甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4，5-三甲氧苯基，4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-乙基苯基，2，4，6-三甲氧-5-氯苯基，2，4，6-三甲氧-3-吡啶基，2，4-二甲氧-6-甲基-3-吡啶基，6-氯-2，4-二甲氧-5-嘧啶基，2，4，6-三甲氧-5-嘧啶基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基，2，5-二甲氧-4-甲基苯基，4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基，5-乙基-2，4-二甲氧苯基和2，4-二甲氧苯基;
-Z為H，C1-4烷基或芐基;
條件是當(dāng)X為在2位和6位同時(shí)有取代基的苯基時(shí)或X為在2和4位同時(shí)有取代基的吡啶基時(shí)或X為在4和6位同時(shí)有取代基的5-嘧啶基時(shí)，Z必須是氫。
在上述式(Ⅰ)化合物中，一些沒(méi)在文獻(xiàn)中記載，并因此構(gòu)成了本發(fā)明進(jìn)一步主題。
因此，根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ′)酰氨基噻唑衍生物及它們的鹽和溶劑化物 其中，Y代表3-喹啉基(a)或下式的2-吲哚基(b)
其中R為氫，乙酰基或基CH2COOR′，R′為氫或C1-4烷基;
-X為(雜)芳基，其選自4-氯-2，6-二甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4，5-三甲氧苯基，4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基，2，4，6-三甲氧-5-氯苯基，2，4，6-三甲氧-3-吡啶基，2，4-二甲氧-6-甲基-3-吡啶基，6-氯-2，4-二甲氧-5-嘧啶基，2，4，6-三甲氧-5-嘧啶基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基，2，5-二甲氧-4-甲基苯基，4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基和5-乙基-2，4-二甲氧苯基;
-Z為H，C1-4烷基或芐基;
條件是當(dāng)X為在2位和6位同時(shí)有取代基的苯基時(shí)或X為在2和4位同時(shí)有取代基的吡啶基時(shí)或X為在4和6位同時(shí)有取代基的5-嘧啶基時(shí)，Z為H。
這些化合物的加成鹽是與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿所成的鹽，優(yōu)選藥用非毒性鹽，但用于分離或純化式(Ⅰ′)化合物的其它鹽也是本發(fā)明主題。
Y為基團(tuán)(b)(其中R為氫或CH2COOH)的式(Ⅰ′)化合物是特別優(yōu)選的。
其中Z代表氫或甲基的式(Ⅰ′)化合物是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選這樣的式(Ⅰ′)化合物，其中Y代表基團(tuán)(b)(其中R為氫或CH2COOH)，Z代表氫或甲基，X′代表芳基，其選自4-氯-2，6-二甲氧苯基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基和2，4，5-三甲氧苯基(當(dāng)X′代表4-氯-2，6-二甲氧苯基或2，6-二甲氧-4-甲基苯基時(shí)，Z必須是氫)。
在上述式(Ⅰ′)化合物中，特別優(yōu)選的是-N-〔4-(4-氯-2，6-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺和其藥用鹽和溶劑化物，尤其是鹽酸鹽，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其藥用鹽和溶劑化物，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其藥用鹽和溶劑化物，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺和其藥用鹽和溶劑化物，尤其是是其三氟乙酸鹽，-N-〔4-(5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其藥用鹽和溶劑化物，-N-〔4-(2，6-二甲氧-4-甲基苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺及其藥用鹽和溶劑化劑，尤其是鹽酸鹽單水合物，-N-〔4-(2，6-二甲氧-5-甲基苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其藥用鹽和溶劑化物，和-N-〔4-(2，4，5-三甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺和其藥用鹽和溶劑化物。
本發(fā)明主題還涉及制備式(Ⅰ′)化合物或其官能衍生物的方法，其特征在于將式(Ⅱ)酸Y′-COOH(Ⅱ′)其中Y′代表3-喹啉基(a) 2-吲哚基(b°)
或2-二氫吲哚基(C°) R°為N-保護(hù)基或基團(tuán)CH2COOR″，其中R″為C1-4烷基，在堿存在下，與式(Ⅲ)2-氨基-噻唑 其中X′和Z的定義同上，縮合，得到式(Ⅰ″)化合物
其中X′和Z如上定義，Y′是上述定義的(a)，(b°)或(C°)之一，然后-當(dāng)式(Ⅰ″)化合物中Y′為(b°)時(shí)，將得到的式(Ⅰ″b°)產(chǎn)物 進(jìn)行適宜N-脫保護(hù)或皂化或酸水解;
-當(dāng)式(Ⅰ″)化合物中Y′為(C°)時(shí)，將所得式(Ⅰ″C°)產(chǎn)物
在根據(jù)需要進(jìn)行N-脫保護(hù)或皂化或酸水解后脫氫，從而得到式(Ⅰ′)化合物，其中Y為基團(tuán)(b)(其中R為氫或基團(tuán)CH2COOR′，Z，X′和R1如上定義;且以其本身或其藥用鹽或溶劑化物形式之一分離出式(Ⅰ′)產(chǎn)物。
酸(Ⅱ)的官能衍生物可直接使用，或使用其適宜活化的酸，如其酸酐，一種其混合酸酐或一種其活化的酯。
氨基噻唑(Ⅲ)與以活化酯形式的酸(Ⅱ)(如按J.Am.Chem.Soc，1971，93，6318-6319所述方法在二環(huán)己基碳二亞胺存在下，通過(guò)將1-羥基苯并三唑作用于該酸，或按Synthesis，1976，751-752中所述步驟，通過(guò)將1-苯并三唑氧基三二甲氨基磷六氟磷酸鹽(BOP)作用于該酸來(lái)制備)的縮合可在溶劑(溶劑性質(zhì)按化合物的溶解度和酸官能團(tuán)活化的類型選擇)中進(jìn)行，優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，例如叔胺，如三乙胺;該反應(yīng)通常在0°-30℃進(jìn)行。
通過(guò)本發(fā)明方法的第一步，得到其中Z、X′和Y′定義如上的式(Ⅰ′)化合物，。當(dāng)式(Ⅰ″)化合物中Y″代表-基團(tuán)(a)
-或基團(tuán)(b°)，其中R°為基團(tuán)CH2COOR″，該化合物也可代表式(Ⅰ′)終產(chǎn)物，其中Y代表基團(tuán)(a)或基團(tuán)(b)，其中R為基團(tuán)CH2COOR′，R′為C1-4烷基，Z和X′如上定義。
當(dāng)式(Ⅰ″)化合物中Y′代表基團(tuán)(b°)，其中R°為N-保護(hù)基或基團(tuán)CH2COOR″時(shí)，該化合物可脫保護(hù)得到式(Ⅰ′)化合物，其中Y代表基團(tuán)(b)(R為氫)，或?qū)⒃摶衔镞M(jìn)行皂化或酸水解，得到式(Ⅰ′)化合物，其中Y代表基團(tuán)(b)，R為CH2COOH。
當(dāng)化合物(X″)中Y′代表基團(tuán)(C°)時(shí)，將該化合物進(jìn)行脫保護(hù)，其中加進(jìn)了脫氫。
酸Y′COOH，其中基團(tuán)(b°)和(C°)中R°是?；Ｗo(hù)基，如乙?；稍谝划?dāng)量三乙胺或4-二甲氨基吡啶存在下，例如在二氯甲烷中，通過(guò)例如用乙酰氯或乙酸酐作用于Y′COOH(其中R°為H)來(lái)制備。
當(dāng)酸Ⅱ官能衍生物是混合酸酐時(shí)，后者是在堿存在下，通常為叔胺，如三乙胺，通過(guò)氯甲酸烷基酯作用于該酸來(lái)制備;該反應(yīng)通常在溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿中進(jìn)行。
當(dāng)希望制備式(Ⅰ′)2-吲哚基羧酰胺(其中R為氫)時(shí)，基團(tuán)(b°)和(C°)中R°代表N-保護(hù)基。
因此，Y代表
的式(Ⅰ′)化合物可由下面的化合物制備，該化合物是通過(guò)氨基噻唑(Ⅲ)與下式2-吲哚羧酸的官 能衍生物，其中R00代表常用于保護(hù)氨基酸縮合反應(yīng)中的氨基的N-保護(hù)基，如-COOC(CH3)3;-COOCH2C6H5;-CO-CH3;進(jìn)行縮合;然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方法除去N-保護(hù)基，來(lái)得到。
同樣的化合物也可由這樣的化合物制備，該化合物可如下制得通過(guò)氨基噻唑(Ⅲ)與下式2-二氫吲哚羧酸衍生物
其中R00為N-保護(hù)基如-COOC(CH3)3進(jìn)行縮合，得到式(Ⅳ)化合物 基團(tuán)R00可通過(guò)在無(wú)水介質(zhì)中的強(qiáng)酸作用，如二氯甲烷中三氟乙酸或乙醚中鹽酸，從式(Ⅳ)化合物中除去。
由此得到的化合物然后進(jìn)行脫氫。
該反應(yīng)是在鈀存在下，于具有高沸點(diǎn)的惰性溶劑中，如二苯醚，二甲苯，1，2-二甲氧乙烷或2-甲氧乙醚，于高溫，優(yōu)選溶劑的回流溫度，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)脫氫試劑如2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或環(huán)己烯作用于二氫吲哚基，進(jìn)行的。
當(dāng)R00代表的保護(hù)基是乙?；鶗r(shí)，其也可構(gòu)成式(Ⅰ′)終產(chǎn)物的取代基Y的R基團(tuán)。
為了得到式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中Y為CH2COOH，基團(tuán)R0的C1-4烷基酯的水解是在酸性介質(zhì)或優(yōu)選在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，例如通過(guò)在含水醇介質(zhì)中無(wú)機(jī)堿如堿金屬氫氧化物的作用。
Rev.Latinoaon.Quim.，1990，21(3-4)，102-105記載了氨基噻唑化合物2-氨基-4-(2，4，5-三甲氧苯基)-5-甲基噻唑和2-氨基-4-(2，4，5-三甲氧苯基)噻唑。
式(Ⅲ)氨基噻唑是新的并是本發(fā)明一部分 其中-X″為(雜)芳基，其選自4-氯-2，6-二甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基，2，4，6-三甲氧-5-氯苯基，2，4，6-三甲氧-3-吡啶基，2，4，6-三甲氧-5-嘧啶基，2，4-二甲氧-6-甲基-3-吡啶基，6-氯-2，4-二甲氧-5-嘧啶基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基，2，5-二甲氧-4-甲基苯基，4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基和5-乙基-2，4-二甲氧苯基;
Z為H，C1-4烷基或芐基;
條件是當(dāng)X″為在2和6位同時(shí)有取代的苯基或?yàn)樵?和4位同時(shí)有取代的吡啶基或?yàn)樵?和4位同時(shí)有取代的吡啶基或?yàn)樵?和6位同時(shí)有取代的嘧啶基時(shí)，Z為H。
上述式(Ⅲ′)化合物中，特別優(yōu)選的是-2-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲氧苯基)噻唑，-2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)噻唑，-2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基噻唑，-2-氨基-4-(5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基)噻唑，-2-氨基-4-(2，6-二甲氧-4-甲氧苯基)噻唑和，-2-氨基-4-(2，4-二甲氧-4-甲氧苯基)-5-甲基噻唑。
上述化合物可按Bull.Soc.chem.(c)，19632498-2503中所述一種方法制備。
一般講，硫脲可按下面反應(yīng)路線與α-鹵代的，優(yōu)選α-氯代的酮反應(yīng)反應(yīng)路線1
其中X和Z如上定義。
酮(V)可按(1)根據(jù)Chcm.pharm.Bull.1991，39，9，2400-2407中Friedel-Crafts反應(yīng)制得 (2)按EP-A-0，432，040所述通過(guò)鋰化(lithiation)反應(yīng)制得
氨基噻唑(Ⅲ)也可用在取代的苯衍生物上進(jìn)行的Hoesch反應(yīng)(按Dubois，Organic Reactions，1949，5，387或Satchecl等人，The Chemistrg of the Carbonyl broup，ed.S.Patai，Interscience，1966，5，233-302)，隨后與硫脲環(huán)合一步制得。
氨基噻唑(2)也可由芳香酮起始，按下面反應(yīng)路線一步制得反應(yīng)路線2 起始芳香酮(Ⅶ)可由衍生物X′H起始，通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)制備。
衍生物X′H是已知的或可通過(guò)已知方法制備。
一些酸Y′COOH是已知的且有些是可買到的;其它酸Y′COOH可由用于相似分子的已知方法制得。有關(guān)所有它們的描述見EP-A-0，432，040。
因此，下式2-吲哚羧酸，其中R°代表C1-4烷 氧羰基甲基，可由商購(gòu)的2-吲哚羧酸制備或按下面反應(yīng)路線3的標(biāo)準(zhǔn)方法制得反應(yīng)路線3
其中Hal代表鹵原子，Q代表芐基。
反應(yīng)路線3中的起始物芐酯是在一種常用于肽合成中且在EP-A-0，432，040中所述的用于活化酸官能團(tuán)的試劑存在下，通過(guò)將相應(yīng)的酸作用于芐醇上制備的。
式(Ⅰ)化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿的鹽的用常規(guī)方法通過(guò)將酸或堿加到式(Ⅰ′)化合物的溶液中制備的。所得鹽依據(jù)其溶解度性質(zhì)分離，然后溶劑或加非溶劑。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明還涉及含上述式(Ⅰ′)化合物的藥物組合物。
更具體講，式(Ⅰ)化合物是體外結(jié)合CCK受體研究的目標(biāo)。
該化合物對(duì)淀粉酶分泌的激動(dòng)作用研究是如下進(jìn)行的胰腺泡是將禁令18小時(shí)的大鼠通過(guò)胰腺的酶(膠原酶)消化制得的。按Jensen等人，J.Biol.chem.，1982，257(10)，5554方法，在激動(dòng)劑增加濃度存在下，將等分試劑(485μl)在37℃培養(yǎng)30分鐘。通過(guò)離心15秒終止培養(yǎng)。按Ceska等人，Clin.chim.Acta，1969，26，437(phadebasRreagentanylare tert commertialized by pharmacia diagnostic)技術(shù)，將上清液保存在冰浴中以測(cè)量淀粉酶濃度。試驗(yàn)化合物溶于二甲亞砜中，然后溶于培養(yǎng)緩沖液中。
式(Ⅰ)化合物作為CCK受體激動(dòng)劑的ED50(與在CCK存在下得到的最大作用比較，誘導(dǎo)50%淀粉酶分泌的有效劑量)數(shù)量級(jí)是10-9M。
在食物消耗中該化合物的CCK激動(dòng)作用研究是如下進(jìn)行的在實(shí)驗(yàn)前10天將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-400g)(ChartesRiver，F(xiàn)ranve)隔離，每天禁食18小時(shí)，進(jìn)食6小時(shí)進(jìn)食是從上午10點(diǎn)-下午4點(diǎn)，水可隨意給。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，腹膜內(nèi)給予本發(fā)明產(chǎn)品(懸浮在甲基纖維素中，濃度0.6%)或載體。治療30分鐘后(上午10點(diǎn))，將已知量食物加入籠中1小時(shí)和3小時(shí)后測(cè)量食物消耗。
式(Ⅰ)化合物降低了飲食量，因此可作為CCK受體激動(dòng)劑(Gibbs J.et cl.，J.Comp.Pbysiol.Psychol.，1973，84，488-485)，具體可提到的化合物是-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，-N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺三氟乙酸鹽，和-N-〔4-(5-氯-2-甲-4-甲基苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，它們的活性劑量為3mg/kg，在該劑量下，相對(duì)于對(duì)照動(dòng)物，它們可降低30-40%食物消耗。
因此，式(Ⅰ)化合物作為CCK受體激動(dòng)劑用于制備藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品用于治療病理狀態(tài)，該病理狀態(tài)的治療需要由對(duì)縮膽囊素受體有整個(gè)或部分激動(dòng)作用產(chǎn)生的刺激，更具體講，式(2)化合物用于制備這樣的藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品用于治療一些飲食疾病，肥胖和糖尿糖，與情纖，性行為和記憶有關(guān)的疾病，精神分裂癥和精神病，帕金森氏病和胃腸道系統(tǒng)的各種疾病。
式(Ⅰ)化合物具有低毒性，其毒性是與它們作為治療疾病和不舒服的藥物相容的。
式(Ⅰ)的新化合物可配成藥物組合物給藥于包括人類的哺乳動(dòng)物以治療上述病理狀態(tài)。
根據(jù)治療和病理狀況變化的劑量范圍是對(duì)于口服途徑，成人每天為0.05-100mg。
本發(fā)明的主題還涉及藥物組合物，其含有上述一種化合物作為活性成分。這些組合物可制備以便能通過(guò)消化道或非腸道給藥。
在用于口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈，徑皮，局部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，活性成份可與傳統(tǒng)藥物載體混合成單劑量給藥形式給藥于動(dòng)物和人類。給藥的適宜單劑量形式包括口服劑型，如片劑，明膠膠囊，粉劑，粒劑或口服液或混懸液，用于舌下和頰給藥的劑，用于皮下，肌內(nèi)，靜脈，鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的劑型，和用于直腸給藥的劑型。
當(dāng)固體組合物以片劑形式制備時(shí)，主要活性成份與藥物載體如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯樹膠等混合。片劑可用蔗糖或其它適宜材料包衣，或它們用這種方法處理以便它們延續(xù)或延還活性并不斷釋放預(yù)定量的活性成份。
明膠膠囊制劑可通過(guò)將活性成份與稀釋劑混合，然后將該混合物倒入軟或硬明膠膠囊中制得。
噴霧或馳劑形式的制劑可含有活性成份，甜味劑，優(yōu)選可忽略路里值的，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲基丙酯作為抗腐劑，調(diào)味劑和著色劑。
水分散粉劑或粘劑可含有活性成份，分散劑、或潤(rùn)濕劑，或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮及甜味劑或調(diào)味劑。
對(duì)于直腸給藥，可用栓劑，其是用在直腸溫度下熔解的粘合劑，如可可油或聚乙二醇，制備的。
對(duì)于非腸道，鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥，可用水懸浮液，等滲鹽水溶液或無(wú)菌注射液，這些制劑含有藥理相容的分散劑和/或潤(rùn)濕劑，例如聚乙二醇或聚丁二醇。
活性成份也可配成微膠囊劑型，其可帶有一或多種載體或添加劑。
活性成份也可與環(huán)糊精，例如α-，β或γ-環(huán)糊精，2-羥丙基-β環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精制成復(fù)合物劑型。
單一劑量形式的組合物包括0.05-100mg活性成份。
下面記載了本發(fā)明補(bǔ)充實(shí)施例及制備合成中間體式X′H，(Ⅴ)，(Ⅶ)，(Ⅲ)和(Ⅱ)化合物的方法。熔點(diǎn)是用毛細(xì)管測(cè)定。核磁共振譜是用四甲基甲硅烷作內(nèi)標(biāo)記錄的。
在制備和實(shí)施例中，使用下面的縮寫DCM二氯甲烷ether乙醚iso ether二異丙醚CCl4四氯化碳MeOH甲醇EtOH乙醇AcoEt乙酸乙酯DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃CHCl3氯仿AlCl3氯化鋁ZnCl2氯化鋅TiCl4氯化鈦HCl鹽酸H2SO4硫酸TFA三氟乙酸KHSO4硫酸氫鉀NaOH苛性蘇打Silica H硅膠60H，Merck出品(DARMST ADT)tBu叔丁基
m.p.熔點(diǎn)b.P沸點(diǎn)r.t室溫NMR核磁共振S單峰bs寬峰u.c未分離復(fù)合峰制備Ⅰ.化合物X′HA)2，4，6-三甲氧基嘧啶該化合物按照J(rèn).Am.Chem.Soc.，1932，54，727-733中所述的方法制得。
B)2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶首先，按照J(rèn).Heterocyil.Chem.，1975，12(5)，963-967中所述的方法制備1，2-二氫-4-羥基-6-甲基-2-氧代吡啶。
將7.51g上面所得化合物和75ml磷酰氯的混合物于120℃加熱2小時(shí)30分。于室溫下過(guò)夜放置后真空蒸發(fā)，殘余物溶入冰中。加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH10，用乙醚萃取混合物，于硫酸鈉上干燥有機(jī)相，并真空蒸去溶劑。得到9.7g油狀2，4-二氯-6-甲基吡啶。
將9.7g上面所得化合物和7.13g甲醇鈉于15mlMeOH中的混合物在5巴壓力的反應(yīng)器中加熱36小時(shí)至130-140℃的溫度。冷卻后，加入200ml乙醚，過(guò)濾混合物并真空蒸發(fā)濾液。在硅膠上色譜殘余物，用DCM洗脫。得到4g單甲氧基產(chǎn)物，將其再次反應(yīng)。將4g上述產(chǎn)物和由0.7g鈉及15mlMeOH制得的甲醇鈉溶液的混合物在5巴壓力的反應(yīng)器中加熱20小時(shí)至132-140℃。冷卻后，加入200ml乙醚，過(guò)濾混合物，并在大氣壓下蒸發(fā)濾液。真空蒸餾殘余物，得到2.5g所需產(chǎn)物，b.p.＝101-103℃(0.02巴)。
C)1-氯-2，4-二甲氧基苯將82.6g含54wt%氫氧化鈀的水溶液加至70g4-氯間苯二酚的200ml EtOH溶液中。真空蒸發(fā)混合物，殘余物溶入異丙醇，再次蒸發(fā)有機(jī)相，并重復(fù)該操作三次。將由此獲得的銫鹽溶于100mlDMF，加入40ml甲基碘，并將反應(yīng)混合物于80℃加熱3小時(shí)，真空蒸發(fā)，殘余物溶入DCM，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸去溶劑。殘余物在硅膠上色譜，用甲苯洗脫。真空蒸餾洗脫液后，得到13g所需產(chǎn)物，b.p.＝138℃(0.02巴)。
D)2-氯-5-甲氧基甲苯將42.05g含50wt%氫氧化銫的水溶液加至20g4-氯-3-甲基苯酚的200ml EtOH溶液中。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶入異丙醇，有機(jī)相在真空下再次蒸發(fā)，并重復(fù)該操作二次。所得銫鹽溶于100ml DMF，加入30ml甲基碘，并將反應(yīng)混合物于80℃加熱3小時(shí)，真空蒸發(fā)，殘余物溶入DCM，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，并真空蒸去溶劑。殘余物在硅膠上色譜，用甲苯洗脫。真空蒸餾洗脫液后，得到13g所需產(chǎn)物，b.p.＝105℃(0.02巴)。
E)2，5-二甲氧基甲苯將12g甲基氫醌、45g碳酸鉀和45g硫酸二甲酯于300ml無(wú)水丙酮中的混合物加熱回流4天，冷卻后過(guò)濾反應(yīng)混合物，并真空蒸發(fā)濾液。殘余物添入150ml濃氨水，將混合物攪拌效量2小時(shí)，用水稀釋并用DCM萃取，于MgSO4上干燥有機(jī)相，并真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠上色譜殘余物，用庚烷/DCM(50∶50;V/V)混合物洗脫。得到12g所需產(chǎn)物。
在DMSO中用200MHz的NMR譜2.05 ppms3H3.60 ppms3H3.65 ppms3H6.5 to 6.9 ppmu.c.3H制備Ⅱ，式Vα-氯酮A)1-(2，6-二甲氧基-4-甲苯基)-2-氯-1-乙酮在氮?dú)猸h(huán)境下，將7.61g3，5-二甲氧基甲苯和6.10g四甲基丁二胺溶于150ml己烷中。冷卻該溶液至0℃，加入32.8ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液，將混合物于10℃攪拌20分鐘，然后于30℃攪拌1小時(shí)。在20分鐘內(nèi)，向冷卻至-10℃的該鋰衍生物中加入冷卻至0℃的6.13gN-甲氧基-N-甲基氧代乙酰胺的50ml THF溶液。于0-5℃的室溫下靜置反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后于20℃靜置1小時(shí)，并倒入100ml水中。用兩次用300ml乙醚萃取所得混合物，乙醚相用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上色譜，并用DCM/己烷(50∶50;V/V)混合物洗脫。純餾分濃縮后得到1.6g所需產(chǎn)物;m.p.82-84℃。
B)1-(2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基)-2-氯-1-乙酮(按照Chem.Pherm.Bull.，1986，34，3658和J.Am.Chem.Soc.，1932，54，727)。
將24g2，6-二氯吡啶、200ml三氟乙酸和28ml33%過(guò)氧化氫于100℃加熱4小時(shí)。冷卻混合物，加入600ml水，并真空濃縮所得混合物至50-100ml、用碳酸氫鈉解化后用DCM萃取，處理后分離有機(jī)相，并用Na2SO4干燥。過(guò)濾并真空濃縮，從AcOEt中重結(jié)晶殘余物后得到18.8g2，6-二氯吡啶N-氧化;m.p.＝138-140℃。
將18.8g上面制得的化合物在40ml磷酰氧中加熱回流8小時(shí)，并于室溫下放置過(guò)夜。真空濃縮混合物，殘余物倒入冷水中，然后按順序?qū)⒒旌衔镉锰妓徕c中和，用乙醚萃取，沉降后分離醚相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。硅膠色譜殘余物，用DCM/庚烷(6040;V/V)洗脫。純餾分濃縮后得到14.6g2，4，6-三氯吡啶。
將14.6g上面制得產(chǎn)物和129.7g甲醇鈉于400mlMeOH中的混合物加熱回流過(guò)夜。加入0.7升水，然后依次將混合物用DCM萃取，有機(jī)相用水洗滌并用Na2SO4干燥。真空濃縮后從戊烷中重結(jié)晶殘余物，得到9.5g2，4，6-三甲氧基吡啶;m.p.＝47-49℃。
在氮?dú)猸h(huán)境下，于-40℃將7.5ml 1.6M甲基鋰的乙醚溶液和0.02ml二異丙胺加至15ml無(wú)水THF中，攪拌混合物5分鐘，然后于-40℃將溶于10ml THF中的1.13g上面制得的吡啶衍生物在10分鐘內(nèi)加入其中。于0℃攪拌混合物3小時(shí)，然后冷卻至-70℃，在5分鐘內(nèi)加入溶于20ml THF中的0.824gN-lhnhad-N-甲氧基氯代乙酰胺，并將混合在1小時(shí)內(nèi)升至10℃。將反應(yīng)混合物倒入300ml用一氯化鈉飽和的冷水中，并用乙醚萃取。有機(jī)萃取物依次用飽和氯化鈉洗滌并在沉淀后分離，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。硅膠色譜殘余物，用環(huán)己烷/AcOEt(80∶20;V/V)混合物洗脫。濃縮純產(chǎn)物餾分器得到0.61g所需乙酮;m.p.＝85-87℃。
C)1-(2，4-二甲氧基-5-甲苯基)-2-氯-1-乙酮該化合物按照Chem.Pharm.Bull，1991，39(9)，2400-2407中所述方法制備。
將5.24gAlCl3和0.52gZnCl2于40ml1，2-二氯乙烷中的懸浮液冷卻至0℃，并滴加5.0g2，4-二甲氧基甲苯的20ml1，2-二氯乙烷溶液。冷卻該混合物至-10℃，然后在溫度維持在-10℃至-7℃的情況下滴加2.9ml氧代乙酰氧的1.5ml1，2-二氯乙烷溶液。在攪拌混合物的同時(shí)將溫度升至室溫，將反應(yīng)介質(zhì)倒入冰和濃HCl的混合物中，用DCM萃取所得混合物，合并有機(jī)相，用水洗滌，并用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶入庚烷，并濾出形成的沉淀，得到3.0g所需產(chǎn)物，m.p.＝166-167℃。
D)1-(4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基)-2-氯-1-乙酮將9.73g3-氨基-5-甲氧基-1-三氟甲基苯的400ml 2N HCl溶液冷卻至10℃，并在10分鐘內(nèi)加入3.80g硝酸鈉的20ml水溶液。于10℃攪拌混合物30分鐘，并在溫度維持在20℃以后的條件下加入800ml濃H2SO4的800ml水溶液。將混合物于95℃加熱2小時(shí)，并于室溫下靜置過(guò)夜。向反應(yīng)介質(zhì)中加入1000g冰，用乙醚萃取混合物，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用Na2SO4干燥，然后真空蒸發(fā)揮溶劑。得到9.8g3-羥基-5-甲氧基-1-三氟甲基苯，m.p.＝75℃(按照J(rèn).Chem.Soc.，1951，2013)。
向9.8g上面制得的化合物于100ml丙酮的溶液中加入7.9gK2CO3，并將混合物加熱至50℃、滯后可該溫度下在20分鐘內(nèi)滴加6.7g硫酸二甲酯，并將混合物加熱回流2小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶入30ml20%氧水溶液和50ml水。用乙醚取混合物，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。真空蒸餾后得到8.7g3，5-二甲氧基-1-三氟甲基苯，b.p.＝90-94℃(0.02巴)。
將5.00g四甲基乙二胺加至8.6g上面制得化合物的100ml己烷溶液中。冷卻混合物至-5℃，在氮?dú)猸h(huán)境下在15分鐘內(nèi)加入27.4ml1.6M丁基鋰的己烷溶液，然后將所得混合物在-5℃至+5℃的溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘。將該鋰衍生物溶液加至冷卻到-25℃的5.4g N-甲氧基-N-甲基氯代乙酰胺的45ml THF溶液中，將混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)將溫度升至+5℃。加入100ml水，用乙醚萃取混合物，有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。于己烷中重結(jié)晶后得到3.6g所需產(chǎn)物，m.p.＝120-122℃。
按照上面所使用的方法之一并利用合適的起始物，制備出表Ⅰ中所述的式(Ⅴ)氯代酮。

制備Ⅲ.式(Ⅶ)基香酮A)1-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-1-乙酮將2g1-rnv-2，4-二甲氧基苯和0.9g乙酰氯于20ml CCl4中的混合物冷卻至-0℃，然后滴加1.3ml TiCl4的7ml CCl4溶液。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，同時(shí)將溫度升至室溫。將其倒入濃HCl和冰的混合物中，用DCM萃取所得混合物，用MgSO4干燥有機(jī)相，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠H上色譜，用DCM/庚烷(70∶30;V/V)洗脫。得到1.19g所需產(chǎn)物，m.p.＝138℃。
B)1-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-1-丙酮將2.01g1-氯-2，4-二甲氧基苯和1.08g丙酰氯于20ml CCl4中的混合物冷卻至0℃，并滴加1.3ml TiCl4的7ml CCl4溶液。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，同時(shí)將溫度升至室溫，然后倒入濃HCl和冰混合物中，用DCM萃取所得混合物，有機(jī)相用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。在硅膠H上色譜殘余物，用DCM/庚烷(80∶20;V/V)混合物洗脫。得到1.14g所需產(chǎn)物，m.p.＝115℃。
C)1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲苯基)-1-乙酮將2.12g AlCl3于20ml CCl4中的懸浮液在氮?dú)猸h(huán)境下冷卻至0℃，并滴加1.25g乙酰氯的10ml CCl4溶液。然后滴加2.5g2-氯-5-甲氧基甲苯的10ml CCl4溶液，并攪拌混合物2小時(shí)，同時(shí)將溫度升至室溫。將混合物倒入濃HCl和冰的混合物中，用DCM萃取所得混合物，用MgSO4干燥有機(jī)相并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠H上色譜，用DCM/庚烷(70∶30;V/V)混合物洗脫。得到0.68g所需產(chǎn)物，m.p.＝83℃。
D)1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-丙酮在氮?dú)猸h(huán)境下將2.55g AlCl3的30ml DCM懸浮液冷卻至-0℃，并滴加1.77g丙酰氯的15ml DCM溶液。然后滴加3g 2-氯-5-甲氧基甲苯的15ml DCM溶液。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。將其倒入濃HCl和冰的混合物中，有機(jī)相用DCM萃取，用MgSO4干燥。溶劑真空蒸發(fā)掉。殘余物用硅膠色譜，用DCM庚烷(70∶30;V/V)混合物洗脫。得到2.2g所需產(chǎn)物，m.p.＝79℃。
E)1-(5-乙基-2，4-二甲氧苯基)-1-丙酮將10g4-乙基間苯二酚于20ml醚合三氟化硼中的懸浮液冷卻至+4℃，并滴加11.7g丙酸酐。于75℃加熱反應(yīng)混合物6小時(shí)，冷卻后倒入水和冰的混合物中。攪拌所得混合物2小時(shí)，濾出所形成的沉淀，水洗后溶入AcOEt，有機(jī)相用水洗滌并用Na2SO4干燥，溶劑真空蒸發(fā)掉。硅膠層析殘余物，先用DCM再用DCM/AcOEt(90∶10;V/V)混合物洗脫。得到9.32g 1-(5-乙基-2，4-二羥基-苯基)-1-丙酮，m.p.＝74-75℃。
將5g上述在合物、30g碳酸鉀和30ml硫酸二甲酶于500ml丙酮中的懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻后，濾掉某些不溶物質(zhì)，濾液真空蒸發(fā)，并將殘余物溶入100ml濃氨水中。攪拌1小時(shí)后，加入400ml水，濾出所形成的沉淀，水洗后溶入DCM，有機(jī)相用水洗后用MgSO4干燥，溶劑真空蒸發(fā)掉。得到5.68g所需產(chǎn)物，m.p.＝64-65℃。
F)1-(2，4-二甲氧苯基)-3-苯基-1-丙酮將45.5g3-苯基丙酰氯的50ml CCl4溶液滴加到43.2g AlCl3和27.5g 1，3-二甲氧基苯的210ml CCl4懸浮液中，至室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)后，將其倒入400g冰和150ml濃HCl的混合物中。攪拌30分鐘，所得混合物用DCM萃取，合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌后用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。得到66.5g油狀所需產(chǎn)物，該油狀物被直接使用。
按照上面所述的一種方法，并利用合適的起始物，可制備出表Ⅱ所述的式(Ⅶ)芳香酮。

制備Ⅳ式(Ⅲ)2-氨基噻唑A)2-氨基-4-(2，6-二甲氧基-4-甲苯基)噻唑?qū)?.41g上面制備ⅡA制備的產(chǎn)物和0.164g硫脲溶于50ml無(wú)水EtOH。將該反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物在乙醚中結(jié)晶后得到0.34g所需要噻唑，m.p.＝204-706℃。
B)2-氨基-4-(2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基)噻唑?qū)凑罩苽洧駼得到的0.55g酮和0.21g硫脲于25ml無(wú)水EtOH中的混合物加熱回流24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶于水中，并加入10%硫酸鈉溶液。用AcOEt萃取混合物，有機(jī)相于Na2SO4上干燥，過(guò)濾，并真空濃縮。在最小量二異丙醚中結(jié)晶殘余物后，得到0.51g所需噻唑，m.p.＝191℃。
C)2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)噻唑于室溫下將0.26ml溴的10ml CCl4溶液滴加到1.08g制備ⅢA所得化合物的20ml CCl4溶液中。水洗有機(jī)相，并用MgSO4干燥，溶劑真空蒸發(fā)掉。殘余物溶入20ml EtOH，加入2g硫脲，并將混合物加熱回流3小時(shí)。真空蒸發(fā)后，用DCM萃取殘余物，有機(jī)相用飽和碳酸鈉溶液洗滌，于MgSO4上干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠層析，用DCM/MeOH(100∶1;V/V)混合物洗脫。得到0.92g所需產(chǎn)物，m.p.＝162℃。
D)2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基噻唑?qū)?.25ml該的5ml DCM溶液于室溫下滴加至1.12g制備ⅡB獲得的化合物的20ml DCM溶液中。有機(jī)相給水洗后于MgSO4上干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物溶入20ml EtOH，加入1.0g硫脲，并將混合物加熱回流2小時(shí)。真空蒸發(fā)后，殘余物溶入飽和碳酸鈉溶液中，用DCM萃取混合物，有機(jī)相于MgSO4上干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物溶入乙醚中，并過(guò)濾沉淀。得到1.26g所需產(chǎn)物，m.p.＝188℃。
利用上述方法合成了下面表Ⅲ中所示的式(Ⅲ)2-氨基噻唑。



制備Ⅴ吲哚羧酸(Ⅱ)按EP-A-0，432，040中所述方法制備吲哚羧酸。
實(shí)施例1N-〔4-(2，2-二甲氧基-4-甲苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺鹽酸鹽-水合物(方法A)
將0.33g得自制備ⅣA的胺、0.29g N-乙酰基-2-吲哚羧酸、0.7g BOP和0.16g三乙胺溶于40ml DCM。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物118小時(shí)，然后依次加入50ml pH2緩沖液，沉淀后分離有機(jī)相，于Na2SO4上干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物溶于80ml96°濃EtOH中，加入10ml 2N NaOH溶液，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)30分鐘。用1.8ml濃HCl中和溶液。過(guò)濾分離所形成的沉淀，水洗后于60℃真空干燥，得到0.45g所需化合物，m.p.＝250-252℃。
實(shí)施例2N-〔4-(2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺(方法A)
將25ml DCM、0.5g及自制備ⅣB的氨基噻唑、0.40gN-乙?；?2-吲哚羧酸、0.99g BOP和0.23g三乙胺的溶液于室溫下攪拌24小時(shí)，加入20ml水，沉淀后分離有機(jī)相，于Na2SO4上干燥，過(guò)濾并真空濃縮。在硅膠H上層析殘余物，用DCM/MeOH(1001，V/V)洗脫。除去頭上的雜質(zhì)，然后洗脫對(duì)應(yīng)于在吲哚氮后層子上乙酰化的衍生物的偶聯(lián)產(chǎn)物。真空濃縮這些餾分，并將殘余物溶于50ml重水EtOH中。向該溶液中加入5ml 2N NaOH溶液，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)30分鐘。加入0.85ml濃HCl中和，并真空濃縮。殘余物溶于水中，向其中加入碳酸鈉，濾出沉淀，并依次用水和無(wú)水EtOH洗滌，得到0.44g所需要產(chǎn)物，m.p.＝285-287℃。
實(shí)施例3N-〔4-(2，6-二甲氧基-4-甲苯基)-2-噻唑基〕-喹啉-3-羧酰胺(方法B)
將1g 2氨基4-(2，6-二甲氧基-4-甲苯基)-噻唑、0.76g3-喹啉羧酸、0.65ml三乙胺和2.15g BOP溶于10ml DMF，將反應(yīng)混合物室溫放置48小時(shí)。然后倒入pH2緩沖液中，過(guò)濾分離沉淀物，所得黃色固體依次用水洗滌，在5%碳酸鈉溶液中攪拌，過(guò)濾和溶于DCM。用5%碳酸鈉溶液洗滌該溶液，沉淀發(fā)現(xiàn)后分離有機(jī)相，于MgSO4上干燥，過(guò)濾及真空濃縮。于乙醚中攪拌殘余物，過(guò)濾，干燥，得到1.58g所需化合物，m.p.＝245-246℃。
實(shí)施例4N-〔4-(4-氯-2，6-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺(方法C) 基-4-氯苯基)噻唑、0.61gN-(甲氧羰基甲基)-2-吲哚羧酸、0.42ml三乙胺和1.4gBOP溶于5mlDMF，將反應(yīng)混合物于室溫靜置48小時(shí)后倒入pH2硫酸鹽緩沖液中，濾出沉淀物，水洗后溶于DCM。用5%碳酸氫鈉洗滌后再用pH2硫酸鹽緩沖液洗滌。沉淀發(fā)生后分離有機(jī)相，于Na2SO4上干燥，過(guò)濾及真空濃縮。在硅膠H上層板殘余物，濃縮純產(chǎn)物被分層得到1.08g所需甲酯;m.p.＝236-237℃。
在1.5ml2NNaOH存在下，將1.08g上面制得的甲酯溶于100ml95°EtOH中于室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)，并真空濃縮。殘余物溶于水中，滴加濃HCl至pH1。濾出沉淀物并干燥后得到0.84g所需鹽酸鹽;m.p.＞300℃。
實(shí)施例5N-〔4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺三氟乙酸鹽(方法D) 將1.07gN-〔4-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-噻唑基〕-1-(叔-丁氧羰基甲基)吲哚-2-羧酰胺(按照EP-A-0，432，040制得)溶于2ml茴香醚和20mlTFA的混合物中。于室溫靜置反應(yīng)混合物3/4小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物溶于乙醚，然后過(guò)濾沉淀物，并在爐上干燥，得到1.13g所需化合物;m.p.＝223-224℃。
實(shí)施例6N-〔4-(2，3，6-三甲氧基-4-甲苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺(方法E) 將0.16g 2-氨基-4-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯基)噻唑溶于10ml DMF，并加入0.18gN-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚羧酸、0.2ml三乙胺和0.38g BOP，攪拌反應(yīng)混合物48小時(shí)。加入100ml水，用AcOEt萃取所得混合物，沉淀后分離有機(jī)相，于Na2SO4上干燥并真空濃縮。殘余物溶于10ml CHCl3，然后加入10ml TFA，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。真空濃縮后，三次加入20ml苯。殘余物溶于20ml二甲氧基乙烷，加入0.1ml三乙胺和0.112g DDQ，于室溫下將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。真空濃縮后，殘余物溶于AcOEt，依次用1N NaOH溶液、KHSO4溶液和氯化鈉溶液洗滌;沉降后分離有機(jī)相，于Na2SO4上干燥，過(guò)濾并真空濃縮。硅膠層析殘余物，用CHCl3/AcOEt(50∶50，V/C)洗脫、真空濃縮純產(chǎn)物餾分，在戊烷中固化殘余物后得到0.08g所需產(chǎn)物;m.p.＝200℃。
實(shí)施例7N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺(方法F) 將0.9g得自制備Ⅳ.C的化合物、0.67g N-乙?；?2-吲哚羧酸、1.5g BOP和0.46ml三乙胺于4ml DMF中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜后，倒入pH2緩沖溶液中，濾出形成的沉淀物并水洗。將沉淀物溶入DCM，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，于MgSO4上干燥后真空蒸發(fā)。硅膠層析殘余物，用DCM/AcOEt(100∶1;V/V)混合物洗脫。將所得到的在吲哚氮原子上乙酰化的衍生物溶入30mlEtOH，加入1g碳酸鈉，并于室溫下過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物。真空蒸發(fā)后，殘余物溶于水，過(guò)濾出所形成的沉淀，水洗并在爐上真空干燥。得到0.56g所需產(chǎn)物，m.p.＝293℃。
實(shí)施例8N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺(方法F) 將1.24g得自制備Ⅳ.D的化合物、0.88gN-乙?；?2-吲哚羧酸、1.95gBOP和0.60ml三乙胺于4mlDMF中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入pH2緩沖溶液中，濾出形成的沉淀物，水洗。將該沉淀物溶于DCM，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，于MgSO\-4上干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用DCM/AcOEt(100∶1;V/V)洗脫、將所得到的在吲哚氮原子上乙?；难苌锶苡?0mlEtOH中，加入2g碳酸鈉，并于室溫下過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物。真空蒸發(fā)后，殘余物溶于水中，濾出形成的沉淀，水洗后乙醚洗，然后于爐上真空干燥，得到0.81g所需產(chǎn)物，m.p.＝249℃。
實(shí)施例9N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺三氟乙酸鹽(方法G) 將1g得自制備Ⅳ.D的化合物、0.96gN-(叔-丁氧羰基甲基)-2-吲哚羧酸、1.6gBOP和0.49ml三乙胺于6mlDMF中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入pH2緩沖溶液中，濾出形成的沉淀物，水洗。將該沉淀物溶于DCM，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，于MgSO\-4上干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用DCM/AcOEt(100∶1;V/V)洗脫、將所得到的在吲哚氮原子上乙?；难苌锶苡?0mlEtOH中，加入2g碳酸鈉，并于室溫下過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物。真空蒸發(fā)后，殘余物溶于水中，濾出形成的沉淀，水洗后于爐上真空干燥，得到1.37g所需產(chǎn)物，m.p.＝167℃。
實(shí)施例10N-〔4-(2，5-二甲氧基-4-甲苯基)-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺(方法H) 將1.0g 2-氨基-4-(2，5-二甲氧基-4-甲苯基)噻唑、1.09g N-(叔-丁氧羰基甲基)-2-吲哚羧酸、2.0g BOP和0.55ml三乙胺于5ml DMF中的混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入pH2緩沖溶液中，濾出形成的沉淀物，水洗。將該沉淀物溶于DCM，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，于MgSO4上干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠層析，用DCM/AcOEt(100∶1;V/V)洗脫、將所得到的在吲哚氮原子上乙?；难苌锶苡?0ml EtOH中，加入2g碳酸鈉，并于室溫下過(guò)夜攪拌反應(yīng)混合物。真空蒸發(fā)后，殘余物溶于水中，濾出形成的沉淀，水洗后于爐上真空干燥，得到1.4g所需產(chǎn)物，m.p.＝206℃。
實(shí)施例11N-〔4-(4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺(方法F) 將0.609g2-氨基-4-(4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基)-噻唑、0.447g N-乙?；?2-吲哚羧酸、1.062g BOP和0.243ml三乙胺于30ml DCM中的混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。加入100ml水，沉淀層分離有機(jī)相，于Na2SO4上干燥并真空蒸發(fā)。將所得在吲哚氮原子上乙?；难苌锶苡?0ml MeOH，加入2g碳酸鈉，于室溫下過(guò)夜攪拌混合物。真空蒸發(fā)后，殘余物溶入100ml水，用DCM萃取，于Na2SO4上干燥有機(jī)相，并真空蒸發(fā)。在DCM中結(jié)晶后得到0.54g所需產(chǎn)物，m.p.＞260℃。
實(shí)施例12
N-〔4-(4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1-(叔-丁氧羰基甲基)吲哚-2-羧酰胺(方法I) 將0.609g 2-氨基-4-(4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基)噻唑、0.606g N-(叔丁氧羰基甲基)-2-吲哚羧酸、1.062g BOP和0.243g三乙胺于30ml DCM中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。然后加入50ml水，沉淀后分離有機(jī)相，于Na2SO4上干燥并真空蒸發(fā)。在硅膠H上層析殘余物，用DCM/AcOEt(100∶5;V/V)洗脫。在乙醚中結(jié)晶后得到0.79g所需產(chǎn)物，m.p.＝214-216℃。
實(shí)施例13N-〔4-(4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基)-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺三氟乙酸鹽(方法J)
將20ml TFA冷卻至10℃，加入0.5g得自實(shí)例12的化合物，并于10℃攪拌混合物3小時(shí)。真空蒸發(fā)后將殘余物溶入水，用AcOEt萃取混合物，于Na2SO4上干燥，并真空蒸發(fā)。在乙醚中結(jié)晶后得到0.47g所需產(chǎn)物，m.p.＝230-232℃。
使用上述方法，制備出下面表Ⅳ所列出的式(Ⅰ′)化合物。



權(quán)利要求
1.下式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽和溶劑化物用于制備藥物制品，該制品用于治療其治療需要通過(guò)全部或部分激動(dòng)作用刺激縮膽囊素受體的疾病， 其中，Y代表3-喹啉基(α)或下式的2-吲哚基 其中R為氫、乙酰基或CH2COOR′基團(tuán)，R′為氫或C1-C4烷基；X為選自4-氯-2，6-二甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-甲苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-乙苯基、2，4，6-三甲氧基-5-氯苯基、2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、6-氯-2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基、5-氯-2，4-二甲氧苯基、5-氯-2-甲氧基-4-甲苯基、2，5-二甲氧基-4-甲苯基、4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基、2，4-二甲氧基-5-甲苯基、5-乙基-2，4-二甲氧苯基和2，4-二甲氧苯基的(雜)芳基；Z代表H、C1-C4烷基或芐基；條件是當(dāng)X為在2-位和6-位同時(shí)被取代的苯基時(shí)或當(dāng)X為在2-位和4-位同時(shí)被取代的3-吡啶基時(shí)或當(dāng)X為在4-位和6-位同時(shí)被取代的5-嘧啶基時(shí)，Z必須為氫。
2.下式化合物及其鹽和溶劑化物， 其中Y代表3-喹啉基(a)或下式2-吲哚基(b) 其中R為氫、乙?；駽H2COOR′基團(tuán)，R′為氫或C1-C4烷基;X′為選自4-氯-2，6-二甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-甲苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-乙苯基、2，4，6-三甲氧基-5-氯苯基、2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、6-氯-2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基、5-氯-2，4-二甲氧苯基、5-氯-2-甲氧基-4-甲苯基、2，5-二甲氧基-4-甲苯基、4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基、2，4-二甲氧基-5-甲苯基、5-乙基-2，4-二甲氧苯基和2，4-二甲氧苯基的(雜)芳基;Z代表H、C1-C4烷基或芐基;條件是當(dāng)X為在2-位和6-位同時(shí)被取代的苯基時(shí)或定當(dāng)X為在2-位和4-位同時(shí)被取代的3-吡啶基時(shí)或當(dāng)X為在4-位和6-位同時(shí)被取代的5-嘧啶基時(shí)，Z必須為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的其中Y代表基團(tuán)(b)的式(Ⅰ′)化合物及其可作藥用的鹽和溶劑化物，其中R為氫或CH2COOH基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的式(Ⅰ′)化合物及其可作藥用的鹽和溶劑化物，其中Z代表氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的其中Y代表殘基(b)的式(Ⅰ′)化合物及其可作藥用的鹽和溶劑化物，其中R為氫或CH2COOH基團(tuán)，Z代表氫或甲基，X′代表選自5-氯-2，4-二甲氧苯基、4-氯-2，6-二甲氧苯基、5-氯-2-甲氧基-4-甲苯基、2，6-二甲氧基-4-甲苯基、2，4-二甲氧基-5-甲苯基和2，4，5-三甲氧苯基的芳基(當(dāng)X′代表4-氯-2，6-二甲氧苯基或2，6-二甲氧基-4-甲苯基時(shí)，Z必須為氫)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，它選自N-〔4-(4-氯-2，6-二甲氧苯基)2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺，N-〔4-氯-2，6-二甲氧苯基)2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺鹽酸鹽，N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，N-〔4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺，N-〔4-(5-氯-1，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1-(羧甲基)吲哚-2-羧酰胺三氟乙酸鹽，N-〔4-(5-氯-2-甲氧基-4-甲苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，N-〔4-(2，6-二甲氧基-4-甲苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，N-〔4-(2，6-二甲氧基-4-甲苯基)-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺鹽酸鹽-水合物，N-〔4-(2，4-二甲氧基-5-甲苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺，和N-〔4-(2，4，5-三甲氧苯基)-5-甲基-2-噻唑基〕-1H-吲哚-2-羧酰胺。
7.制備權(quán)利要求2式(Ⅰ′)化合物的方法，其中式(Ⅱ)酸或其功能性衍生物Y′-COOH(Ⅱ)其中Y′代表3-喹啉基(a) 2-吲哚殘基(b°) 或2-二氫吲哚基(C°) R°為N-保護(hù)基或CH2COOR″，R″為C1-C4烷基;與下式2-氨基噻唑 其中X′和Z的定義同權(quán)利要求2，在堿存在下縮合，得到式(Ⅰ″)化合物 其中X′和Z的定義同權(quán)利要求2，其Y′為上述殘基(a)、(b°)或(C°)之一，然后當(dāng)式(Ⅰ″)化合物Y′為殘基(b°)時(shí)，將所獲得的式(Ⅰ″b°)產(chǎn)物 根據(jù)需要進(jìn)行N-去保護(hù)、皂化或酸水解，當(dāng)式(Ⅰ″)化合物Y′為殘基(C°)時(shí)，將所獲得的式(Ⅰ″C°)產(chǎn)物 進(jìn)行脫氫，并根據(jù)需要進(jìn)行N-去保護(hù)、皂化或酸水解，從而得到其中Y為殘基(b)的式(Ⅰ′)化合物，其中R為氫或CH2-COOR′，X′、Z和R′的定義同權(quán)利要求2，并分離式(Ⅰ′)產(chǎn)物，它為其本身、其溶劑化物或其鹽形式。
8.下式化合物 其中X″為選自4-氯-2，6-二甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-甲苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-乙苯基、2，4，6-三甲氧基-5-氯苯基、2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、6-氯-2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基、5-氯-2，4-二甲氧苯基、5-氯-2-甲氧基-4-甲苯基、2，5-二甲氧基-4-甲苯基、4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基、2，4-二甲氧基-5-甲苯基、5-乙基-2，4-二甲氧苯基和2，4-二甲氧苯基的(雜)芳基;Z代表H、C1-C4烷基或芐基;條件是當(dāng)X″為在2-位和6-位同時(shí)被取代的苯基時(shí)或當(dāng)X″為在2-位和4-位同時(shí)被取代的3-吡啶基時(shí)或當(dāng)X″為在4-位和6-位同時(shí)被取代的5-嘧啶基時(shí)，Z必須為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，它選自2-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲氧苯基)噻唑，2-氨基-4-(5-氯-2，6-二甲氧苯基)噻唑，2-氨基-4-(5-氯-2，4-二甲氧苯基)-5-甲基噻唑，2-氨基-4-(5-氯-2-甲氧基-4-甲苯基)噻唑，2-氨基-4-(2，6-二甲氧基-4-甲苯基)噻唑，和2-氨基-4-(2，4-二甲氧基-5-甲苯基)-5-甲基噻唑。
10.藥物組合物，它包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求2-6的化合物和至少一種賦形劑。
11.劑量單位形式的藥物組合物，包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求2-6的化合物和至少一種賦形劑。
12.藥物組合物，包括0.05-100mg權(quán)利要求2-6化合物及至少一種賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽和溶劑化物的應(yīng)用，其中Y和R的定義同權(quán)利要求1;X為選自4-氯-2，6-二甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-甲苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-乙苯基、2，4，6-三甲氧基-5-氯苯基、2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、6-氯-2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基的(雜)芳基;Z代表H或甲基;條件是當(dāng)X為在2-位和6-位同時(shí)被取代的苯基時(shí)或當(dāng)X為在2-位和4-位同時(shí)被取代的3-吡啶基時(shí)或當(dāng)X為在4-位和6-位同時(shí)被取代的5-嘧啶基時(shí)，Z必須為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的式(Ⅰ′)化合物及其可作藥用的鹽和溶劑化物，其中Y和R的定義同權(quán)利要求2，X′為選自4-氯-2，6-二甲氧苯基、2，6-二甲氧基-4-甲苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基、2，4，6-三甲氧基-5-氯苯基、2，4，6-三甲氧基-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-6-甲基-3-吡啶基、6-氯-2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基的(雜)芳基;Z代表H或甲基;條件是當(dāng)X為在2-位和6-位同時(shí)被取代的苯基時(shí)或定當(dāng)X為在2-位和4-位同時(shí)被取代的3-吡啶基時(shí)或當(dāng)X為在4-位和6-位同時(shí)被取代的5-嘧啶基時(shí)，Z必須為氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及用式(I)化合物及其藥用鹽和溶劑化物制備這樣的藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品用來(lái)治療疾病，該疾病的治療需要由對(duì)縮膽囊素受體的整個(gè)或部分激動(dòng)作用產(chǎn)生的刺激。式(I)中各基團(tuán)定義詳見說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1107158SQ9410140
公開日1995年8月23日 申請(qǐng)日期1994年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月19日
發(fā)明者R·鮑治格林, R·布羅丁, D·弗雷海爾, D·格利, J-C·莫里瑪?shù)? D·奧利爾 申請(qǐng)人:艾爾夫·薩諾費(fèi)