專(zhuān)利名稱(chēng)：咔唑酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的下式咔唑酮衍生物，
其中A表示下式基團(tuán)其中R是指羥基或2-甲基-1H-咪唑-1-基;
B表示下式基團(tuán)
其中R1是指氫或甲基或乙基;或者A和B共同形成下式基團(tuán)，
其中R2是指甲基或乙基;或者A和B共同形成下式基團(tuán)，
并且，本發(fā)明還涉及制備上述化合物的方法。
式(Ⅰ)的化合物是合成下式9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮
(俗名Ondansetron)及其酸加成鹽，優(yōu)選鹽酸二水合物的有價(jià)值的中間體。
因而，本發(fā)明也涉及到制備式(Ⅱ)的Ondansetron的新方法。
由于Ondansetron對(duì)5-HT3的選擇性拮抗作用，因此它是一種最佳止吐劑，其主要在癌癥化療期間能通過(guò)減少胃的能動(dòng)性而抑制嘔吐和惡心(見(jiàn)英國(guó)專(zhuān)利2，153，821)。
對(duì)于制備Ondansetron，已公布了好幾種方法。
按照歐洲專(zhuān)利219，929中所描述的方法，咪唑基-烷基側(cè)鏈?zhǔn)峭ㄟ^(guò)三個(gè)步驟的合成被引入到用作起始物的1，3-環(huán)己二酮單烯醇醚上相鄰于氧代基的亞甲基上，然后，該烯醇醚基團(tuán)被2-甲基-2-苯肼基團(tuán)取代并且把所得到的苯腙進(jìn)行費(fèi)歇爾吲哚合成。這種方法(含有5個(gè)步驟)的缺點(diǎn)在于使用了危險(xiǎn)和昂貴的試劑(丁基鋰，二甲基-亞甲基銨碘化物，1-甲基-1-苯肼)以及技術(shù)步驟得到一個(gè)中等產(chǎn)量并且難于實(shí)施，在一些情況下，難于擴(kuò)大工業(yè)規(guī)模(如-70℃柱色譜層析)。Ondansetron的總產(chǎn)量?jī)H為9.57%(按1，3-環(huán)己二酮單烯醇醚計(jì)算)。
按照已公布的歐洲專(zhuān)利221，629所描述的另一種方法，咪唑烷基-1，3-環(huán)己二酮單烯醇醚與2-吲哚苯胺反應(yīng)之后，把所得到的烯胺用己酸鈀(Ⅱ)環(huán)化。這樣形成的產(chǎn)物上的吲哚-N原子在最后一個(gè)步驟甲基化。這種方法的缺陷與上面一種方法相同。Ondansetron的總產(chǎn)量至多為11.0%，按用作起始物的1，3-環(huán)己二酮單烯醇醚計(jì)算。
按照上述英國(guó)專(zhuān)利2，153，821(它與匈牙利專(zhuān)利193，592相同)所述方法，把3-(二甲基胺甲基)-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮用作起始物，與2-甲基咪唑一起加熱得到Ondansetron。然而，起始的叔胺與Ondansetron有基本相似的特性，在純化最后的產(chǎn)物中很難分離。
另外這些方法的重要缺點(diǎn)在于其中它們自身說(shuō)明書(shū)或者文獻(xiàn)中都找不到有關(guān)起始叔胺化合物的制備和特征。
奇怪的是，上述專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)都表示這種叔胺本身是已知的，此外Ondansetron還能以另外一種方法制備。在用碘代甲烷把該叔胺季銨化后，經(jīng)霍夫曼消除反應(yīng)從所得到的N-甲基碘化物中除去三甲基胺而得到9-甲基-3-亞甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮，這樣得到的親電子共軛烯醇與2-甲基咪唑進(jìn)行加成反應(yīng)(見(jiàn)該說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例8)。值得注意的是該反應(yīng)的產(chǎn)率為43.2%表明這種簡(jiǎn)單直接的加成的重要性(起始于分離的烯醇)不應(yīng)過(guò)分估計(jì)。
然而，2-甲基咪唑與所述的叔胺化合物的反應(yīng)(參見(jiàn)實(shí)施例7)導(dǎo)致了一個(gè)好Ondansetronu產(chǎn)率(100%粗產(chǎn)物，82%重結(jié)晶產(chǎn)物)。這些數(shù)據(jù)表明在已知的Ondansetron合成中最后步驟的反應(yīng)機(jī)理在其特征上明確地不是一個(gè)消除-加成反應(yīng)。此外，還有另一種類(lèi)型，如，經(jīng)直接取代的N，N′-氨基轉(zhuǎn)移作用。
本發(fā)明目的在于改進(jìn)了的制備方法，在其反應(yīng)過(guò)程中純的最終產(chǎn)物是由新中間體通過(guò)選擇性反應(yīng)得到的，它易于實(shí)施并且容易擴(kuò)大到工業(yè)規(guī)模，且上述缺陷由此得到克服。
本發(fā)明是以這種出人意料的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的即任一新的式(Ⅰb)烷氧烷基化4-咔唑酮
其中R1是指甲基或乙基，或者式(Ⅰc)
與式(Ⅳ)N-單烷基化2-甲基咪唑
反應(yīng)得到式(Ⅰd)中間體
化學(xué)名稱(chēng)為9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸，其能經(jīng)用親核試劑脫烷氧烷基化轉(zhuǎn)化為式(Ⅱ)的Ondansetron。
這種合成方案出人意料的特點(diǎn)被解釋如下眾所周知，N-?；溥蚰芎苋菀自谝环N非水介質(zhì)中使用強(qiáng)酰化劑，如，活性酯類(lèi)(Alan E.Katritzky，Charles W.Rees“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.5，P.390-393)進(jìn)行?；谶@一點(diǎn)，人們可以預(yù)測(cè)取代的二羥乙酸酯類(lèi)(Ⅰb)或者式(Ⅰc)的內(nèi)酯(二者都是強(qiáng)?；瘎??；?Ⅳ)2-甲基咪唑可得到下面化合物
以一種完全出人意料的方式，在N-烷基化反應(yīng)中把C-羥甲基團(tuán)上的亞甲基部分連接到了2-甲基咪唑的氮原子上，由于空間上過(guò)于稠密，得到式(Ⅰd)的化合物，而不是N-酰基咪唑(“Ⅸ”)。
因此，本發(fā)明涉及下式新的化合物
其中A表示下式基團(tuán)其中R表示一個(gè)羥基或2-甲基-1H-咪唑-1-基;
B表示下式基團(tuán)
其中R1是指氫或甲基或乙基;或者A和B共同形成下式基團(tuán)
其中R2是指甲基或乙基;或者A和B共同形成下式基團(tuán)
這些新化合物如下所示3-乙草?；?9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮，3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羥酸甲酯，3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羥酸乙酯，3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羥酸內(nèi)酯，和9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羥酸。
進(jìn)一步講，本發(fā)明還涉及到制備這些部分新合物，部分已知化合物的方法，這些化合物通式為
其中A表示下基團(tuán)
其中R是指羥基或2-甲基-1H-咪唑-1-基;B表示氫或下式基團(tuán)
其中R1是指氫或甲基或乙基;或者A和B共同形成下式基團(tuán)
其中R2是指甲基或乙基;或者A和B共同形成下式
該方法包括a)在一種堿性試劑存在下將式(Ⅲ)的酮
與二(C1-2烷基)草酸鹽反應(yīng)從而得到一新化合物，其通式為
其中R2表示甲基或乙基;
b)在一非酸性質(zhì)子惰性溶劑中且有堿性催化劑存在下將式為(Ⅰa)化合物，其中R2如上述步驟a)所定義，與甲醛反應(yīng)得到一種新化合物，其通式為(Ⅰb)，其中R1是甲基或乙基;或者在非質(zhì)子傳遞溶劑中且有堿性催化劑存在下將式為(Ⅰa)的化合物，其中R2如上述步驟(a)中所定義，與甲醛反應(yīng)則制得式為(Ⅰc)的新化合物;
c)將式(Ⅰb)化合物，其中R1如上述步驟(b)所定義，或者將式為(Ⅰc)的化合物與式(Ⅳ)2-甲基咪唑反應(yīng)得到通式為(Ⅰd)新化合物;
d)將式(Ⅰd)的化合物與堿，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或氫氧化物反應(yīng)，得到通式(Ⅱ)的ondansetron。
并且，如果需要的話(huà)，將式(Ⅱ)的Ondansetron轉(zhuǎn)化為它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
根據(jù)上述方法的b)，式(Ⅰa)化合物，其中R2如上所定義，在不多于0.2mole的堿性催化劑(優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或三烷基胺)存在下，與1到2摩爾，優(yōu)選1.2到1.6摩爾的甲醛反應(yīng)。如果要制備式(Ⅰb)化合物，該反應(yīng)優(yōu)選在甲醇或乙醇中進(jìn)行。如果要制備式(Ⅰc)化合物，則與甲醛的反應(yīng)優(yōu)選在一種偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈或丙酮中進(jìn)行。在本發(fā)明方法的c)中，式(Ⅰb)化合物，其中R1是指甲基或乙基，或者式(Ⅰc)化合物用作起始物時(shí)，在有C1-4烷醇存在下，通過(guò)醇解C-C鍵除去草?；⑶野蚜呀獾幕鶊F(tuán)通過(guò)形成鹽與強(qiáng)于2-甲基咪唑的堿，優(yōu)選三乙胺聯(lián)結(jié)，2-甲基咪唑用量為1.0到3.0摩爾，優(yōu)選1.5到2.0摩爾，按式(Ⅰb)化合物，其中R1是指甲基或乙基或者式(Ⅰc)化合物計(jì)算。
在進(jìn)行本發(fā)明的方法步驟c)時(shí)，將式(Ⅰb)或(Ⅰc)的化合物與2-甲基咪唑在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中加熱直到該反應(yīng)趨于完全。然后在d)中用一種親核試劑除去草?；玫绞?Ⅱ)的靶化合物。
按照本發(fā)明方法的c)的優(yōu)選實(shí)施方案，將1.0到3.0摩爾，優(yōu)選1.5到2.0摩爾的2-甲基咪唑，1.0到2.0摩爾的乙醇和強(qiáng)于2-甲基咪唑的堿，優(yōu)選1.1到1.5摩爾的三乙胺，上述每個(gè)量均按1摩爾式(Ⅰb)或(Ⅰc)化合物計(jì)，加到醚類(lèi)溶劑如二惡烷，或者一種偶極非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或環(huán)丁砜。要求加熱的反應(yīng)是在70℃到200℃之間，優(yōu)選100℃到150℃之間溫度下進(jìn)行0.25到20小時(shí)，最好為0.25到5小時(shí)，然后用水稀釋或鹽的形成來(lái)使式(Ⅱ)產(chǎn)物沉淀，然后過(guò)濾分離。
在20℃到100℃之間使用一種含水堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽溶液，優(yōu)選在30到70℃之間使用氫氧化鉀或碳酸鉀溶液可以由式(Ⅰd)化合物得到式(Ⅱ)化合物。用本身已知方法將以游離堿形式得到的式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化為它的單鹽酸鹽二水合物。
與現(xiàn)有技術(shù)中已知方法相比，本發(fā)明方法優(yōu)點(diǎn)如下a)該方法是由易于實(shí)施并易于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的反應(yīng)組成的。
b)該烷氧烷基表明是對(duì)選擇性引入咪唑甲基側(cè)鏈的最佳輔助基團(tuán)，該咪唑甲基側(cè)鏈隨后在反應(yīng)混合物就地以草酸鹽形式(在一些情況中自發(fā)生成)脫去。
c)該反應(yīng)能得到很好的70到90%產(chǎn)率并導(dǎo)致在所有條件下好的分離和好的特征晶體物質(zhì)。
d)另一種優(yōu)點(diǎn)也表明其中該反應(yīng)過(guò)程的中間體不含任何堿基;所以，最終產(chǎn)品易于純化。
因此，由于可能的或本身的雜質(zhì)不含有堿基，分離純最終產(chǎn)物變得相當(dāng)簡(jiǎn)單。相反上述引用的英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)2，153，821中披露的合成要經(jīng)過(guò)中間體3-(二甲基-氨基甲基)-咔唑-4-酮，即，經(jīng)過(guò)一種特征為堿性的物質(zhì)進(jìn)行，因此，很難除去。
本發(fā)明由下列實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1制備3-乙草?；?9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮〔式(Ⅰa)化合物，其中R2是指乙基〕把33.0g(0.13摩爾)的金屬鈉分批加到含有19.93g(0.1摩爾)的式(Ⅲ)9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮，19.0g(0.13摩爾)的草酸二乙酯，2g的乙醇和200ml的二惡烷的攪拌的混合物中。把微熱的反應(yīng)混合物在40到50℃下攪拌4小時(shí)，然后在室溫下加入16g冰醋酸，最后加200ml水。在過(guò)濾該黃色結(jié)晶懸浮液后，用水洗滌沉淀并干燥得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為24g(80.2%)，m.p.118-120℃。
該產(chǎn)物的活性成分含量總計(jì)為98.4%(基于用氫氧化鈉溶液的電勢(shì)滴定)。
IR光譜(KBr)，γmaxOH 3600-2000cm-1C＝O(ester) 1727cm-1O＝C-C＝C 1590cm-11578cm-1C-O-C(ester) 1213cm-1＝C-OH(enol) 1185cm-1Ar-H(bending) 754cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δppmCH3-CH2- 1.47(3H，t)-CH2- 2.75(2H，t)-CH2- 3.12(2H，t)CH3-N 3.60(3H，s)CH3-CH2-O 4.36(2H，q)Ar-H 7.24(2H，m)8.00(1H，dd)8.13(1H，dd)實(shí)施例2制備3-乙草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮〔式(Ⅰa)化合物，其中R2是指乙基〕在把7.1g(0.13摩爾)的固態(tài)甲醇鈉加到含有19.93克式(Ⅲ)(化學(xué)名稱(chēng)見(jiàn)實(shí)施例1)的酮，19g草酸二乙酯和200ml1，2-二甲氧乙烷的攪拌的混合物中后，按照實(shí)施例1所述的方法獲得23.1g(77.2%)標(biāo)題化合物，m.p.117-120℃。
滴定法所測(cè)得的產(chǎn)物中活性成份的含量為97.9%。
該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中所描述的相同。
實(shí)施例3
制備3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸甲酯把0.2g三乙胺滴加到已攪拌過(guò)的3.00g(0.01摩爾)式(Ⅰa)乙草?；衔铮渲蠷2是乙基(化學(xué)名稱(chēng)3-乙草?；?9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮)和0.45g的多聚甲醛的20ml甲醇液的混懸液中之后，把該反應(yīng)混合物在55到60℃加熱1小時(shí)。把冷卻的反應(yīng)混合物過(guò)濾后，用甲醇洗滌沉淀，然后干燥得到2.45g(78.7%)的標(biāo)題化合物，m.p.238-242℃(分解)。
IR光譜(KBr)，YmaxO-H 3350cm-1(寬峰)C＝O 1782cm-1(α-氧代+酯)1628cm-1(α-氧代+酯)C-O-C 1137cm-1(酯鍵)C-OH 1056cm-1Ar-H(彎曲) 744cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm-CH2- 2.1(1H，m)2.55(1H，m)-CH2- 2.98(1H，m)3.20(1H，m)CH3-O- 3.25(3H，s)CH3-N 3.68(3H，s)-C-CH2OH 3.99(1H，d)4.50(1H，d)Ar-H 7.21(2H，m)7.47(1H，dd)8.00(1H，dd)
實(shí)施例4制備3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸乙酯。
除了甲醇用乙醇代替外，按照實(shí)施例3中所描述的方法進(jìn)行。按這種方法得到了2.65g(80.55%)標(biāo)題化合物，m.p.240-245℃(分解)。
IR光譜特征鍵與甲酯鍵一致。
1H-NMR(DMSO-d6)δppmCH3CH2- 1.15(3H，t)-CH2- 2.05(1H，m)2.58(1H，m)CH2- 2.97(1H，m)3.18(1H，m)O-CH2-CH33.45(2H，q)CH3-N 3.68(3H，s)-C-CH2OH 3.94(1H，d)4.48(1H，d)Ar-H 7.21(2H，m)7.47(1H，dd)8.00(1H，dd)
實(shí)施例5制備3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸內(nèi)酯〔式(Ⅰc)化合物〕把0.1g三乙胺加到含有3.00g(0.01摩爾)的式(Ⅰa)乙草?；衔?，其中R2指乙基(化學(xué)名稱(chēng)見(jiàn)實(shí)施例3)的20ml丙酮的攪拌的懸浮液中之后，又把1.13g(0.015摩爾)的甲醛溶液滴加到該混合物中。在1到2分鐘內(nèi)該懸浮液變清，結(jié)晶開(kāi)始沉淀。在35到40℃再攪拌1小時(shí)后，把反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾，用50%的丙酮洗滌沉淀并干燥得到2.10g(74.2%)的標(biāo)題化合物，m.p.242-244℃。
IR光譜(KBr)，γmaxO-H 1794cm-1(內(nèi)酯)C＝O 1782cm-1(α-氧代)C＝O 1642cm-1(咔唑-4-酮鍵)C-O-C 1259cm-1Ar(骨架振動(dòng)) 1579cm-1Ar-H(彎曲) 755cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δppm-CH2- 2.4(1H，m)2.75(1H，m)-CH2- 3.09(1H，m)3.78(1H，m)CH3-N- 3.75(3H，s)-C-CH2O 4.53(1H，d)5.04(1H，d)Ar-H 7.22(2H，m)7.53(1H，dd)7.92(1H，dd)實(shí)施例6制備3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸內(nèi)酯〔式(Ⅰc)化合物〕把1.0g(0.0072摩爾)的碳酸鉀加到含有29.93g(0.10摩爾)的3-乙草?；?9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮和10.5g(0.14摩爾)的甲醛溶液的200ml乙腈懸浮液中，在30到35℃把該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。接著，按照實(shí)施例5中所描述的方法進(jìn)行，得到22.46g(75.04%)的標(biāo)題化合物，m.p.;240-243℃。
該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例5中產(chǎn)物的相同。
實(shí)施例7制備3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-二羥乙酸乙酯在攪拌下把0.2g的濃硫酸滴加到含有0.85g(0.003)摩爾)的式(Ⅰc)3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸內(nèi)酯和18.0g的乙醇的混合物中。把該反應(yīng)混合物煮沸回流3小時(shí)，然后冷卻并過(guò)濾，用乙醇洗滌沉淀并干燥即得到0.35g(35.43%)的標(biāo)題化合物，m.p.241-245℃(分解)。
該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例4的產(chǎn)物數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例8制備Ondansetron堿(化學(xué)名稱(chēng)9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咔唑-1-基)甲基〕-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮〕把含有2.83g(0.01mole)的式(Ⅰc)3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸內(nèi)酯，15ml二噁烷，1，32g三乙胺，1.0g乙醇和1.64g(0.02摩爾)2-甲基咪唑混合物在攪拌回流下沸小時(shí)。然后，用45ml水稀釋該反應(yīng)混合物并冷卻。過(guò)濾沉淀，用含水二惡烷洗滌并干燥得到2.56g(87.3%)標(biāo)題化合物，m.p.220-223℃。
IR光譜(KBr)，γmaxC＝O 1623cm-1Ar(骨架) 1579cm-1N-CH31483cm-11460cm-1
HetAr-H(彎曲) 781cm-1Ar-H(彎曲) 758cm-11H-NMR(DMSO-d6)δppm.1.98(1H，α，)-CH2- 1.98(1H，a，直立的)2.17(1H，e，平展的 )CH3-C 2.67(3H，s)-CH2- 2.94(1H，a)3.11(1H，e)-CH- 3.10(1H，m)CH3-N 3.68(3H，s)-CH-CH2-N 4.30 91H，dd)4.68(1H，dd)Ar-H 7.25(2H，m)7.50(1H，dd)8.03(1H，dd)HetAr-H 7.57(1H，d)7.67(1H，d)實(shí)施例9制備Ondansetron堿把含有3.29g(0.01摩爾)的式(Ⅰb)3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸乙酯，10ml的二甲基亞砜，1.32g的三乙胺，0.5g的乙醇和1.64g(0.02摩爾)的2-甲基咪唑的混合物在110到120℃攪拌3小時(shí)。用40ml水稀釋該反應(yīng)混合物，冷卻并過(guò)濾之后，用水洗滌沉淀，然后干燥得到2.20g(75％)的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.:219-223該產(chǎn)物的光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例8的產(chǎn)物數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例10制Ondansetron堿α)制備9－甲基－3－［(2－甲基－1H-咪唑－1－基)甲基］一1，2，3，9－四氫－4H－咔唑－4－酮一二羥乙酸(式(Id)化合物］把含有2.83g(0.01摩爾)的3－羥甲基－9－甲基－1，2，3，9－四氫－4H－咔唑－4－桐－3－二羥乙酸內(nèi)酯［式(Ic)化合物］和1.64g(0.02摩爾)的2－甲基咪唑的6.0ml的環(huán)丁砜(四亞甲基砜)的混合物在攪拌下于150到160℃的油浴中加熱15分鐘。冷卻并用60ml丙酮稀釋后，過(guò)濾沉淀，，用丙酮洗滌并干燥得到0.95g標(biāo)題化合物，m.p:190-200℃(分解)。在冰醋酸中用高氯酸滴定法測(cè)量該產(chǎn)物的活性成份含量，發(fā)現(xiàn)為96％在合并的反應(yīng)濾液中，可用薄層色譜法檢測(cè)Ondanseton。該標(biāo)量產(chǎn)品最重要的特征如下IR光譜(KBr),γmax:
X-H 3440cm-12650cm-12550cm-11973cm-1
C＝O 1628cm-1(α-氧代+咔唑-4-酮)-COO- 1595cm-1Ar-H(彎曲) 763cm-1b)制備Ondansetron堿把含有0.73g(0.002摩爾)的a)步驟中制備的式(Ⅰd)產(chǎn)品和0.04g(0.0061摩爾)85%氫氧化鉀20ml的水溶液的混合物在45到50℃攪拌1小時(shí)。冷卻并過(guò)濾該懸浮液后，用水徹底洗滌該沉淀，然后干燥得到0.50g(85.32%)的標(biāo)題產(chǎn)品，m.p.223-225℃。
該產(chǎn)品的光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例8的產(chǎn)品數(shù)據(jù)相同。
以鹽酸電勢(shì)滴定為準(zhǔn)測(cè)得該產(chǎn)品的活性成份含量為96.6%。
實(shí)施例11制備9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮的鹽酸二水合物。
除了煮沸后把反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入20ml37%鹽酸外，按照實(shí)施例8中所描述的方法進(jìn)行。然后，過(guò)濾沉淀，用異丙醇洗滌并干燥得到2.40g(65.5%)標(biāo)題的鹽，m.p.178-180℃。
以氫氧化鈉溶液電勢(shì)滴定為準(zhǔn)測(cè)得該產(chǎn)品的活性成份含量為100.3%。
理論上的水含量為9.85%(對(duì)C18H19N3O、HCl、2H2O的計(jì)算得出)，測(cè)得的水含量為10.03%。
權(quán)利要求
1.下式新化合物
其中A表示下式基團(tuán)其中R是指羥基或2-甲基-1H-咪唑-1-基；B表示下式基團(tuán)
其中R1表示氫或甲基或乙基；或者A和B共同形成下式基團(tuán)
其中R2是指甲基或乙基；或者A和B共同形成下式基團(tuán)
2.選自下面的化合物3-乙草?；?9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮，3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸甲酯，3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸乙酯，3-羥甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸內(nèi)酯和9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮-3-二羥乙酸。
3.制備式(Ⅰ)化合物的新方法
其中A表示下式基團(tuán)其中R是指羥基或2-甲基-1H-咪唑-1-基;B表示氫或下式基團(tuán)
其中R1是指氫或甲基或乙基;或A和B共同形成下式基團(tuán)
其中R2是指甲基或乙基;或A和B共同形成下式基團(tuán)
該方法包括a)把式(Ⅲ)的酮
與二(C1-2烷基)草酸酯在堿性試劑存在下反應(yīng)，得到式(Ⅰa)的新化合物，其中R2表示甲基或乙基;b)把式(Ⅰa)的化合物，其中R2如上步驟a)中所定義，與甲醛在一種非酸質(zhì)子惰性溶劑中且有堿性試劑存在下反應(yīng)得到式(Ⅰb)的新化物，其中R1是指甲基或乙基;或者把式(Ⅰa)的化合物，其中R2是如上步驟a)中的所定義，與甲醛在非質(zhì)子傳遞溶劑中且有堿性催化劑存在下反應(yīng)得到式(Ⅰc)的新化合物;c)把式(Ⅰb)的化合物，其中R1是如上步驟b)中所定義的，或者式(Ⅰc)的化合物與式為(Ⅳ)的2-甲基咪唑反應(yīng)得到式為(Ⅰd)的新化合物;d)把式為(Ⅰd)的化合物與一種堿，優(yōu)選堿金屬的碳酸鹽或氫氧化物反應(yīng)得到式為(Ⅱ)的Ondansetron，和，如果需要的話(huà)，把式(Ⅱ)的Ondansetron轉(zhuǎn)化為它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
4.如權(quán)利要求3的b)的方法，它包括將式(Ⅰa)的化合物，其中R2是如上所定義的，與1到2摩爾，優(yōu)選1.2到1.6摩爾的甲醛在不超過(guò)0.2摩爾的堿性催化劑，優(yōu)選堿金屬的碳酸鹽或三烴基胺存在下進(jìn)行反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求3的b)制備式(Ⅰb)化合物，其中R1如上所定義的方法，它包括在C1-2烷醇中與甲醛進(jìn)行反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求3的b)制備式(Ⅰc)的化合物的方法，它包括在偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑中與甲醛進(jìn)行反應(yīng)。
7.如權(quán)利要求3的(d)的方法，它包括在C1-4烷醇存在下醇解C-C鍵來(lái)裂解掉草酰基團(tuán)并用一種強(qiáng)于2-甲基咪唑，優(yōu)選三乙胺的堿形成鹽的方法結(jié)合所除去的基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求3的c)的方法，它包括按式(Ⅰb)，其中R1是指甲基或乙基的化合物，或以式(Ⅰc)的化合物計(jì)，以1.0到3.9摩爾，優(yōu)選1.5到2.0摩爾的用量使用2-甲基咪唑。
9.如權(quán)利要求3的c)的方法或權(quán)利要求7或8的方法，它包括使用一種非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)溶劑或二甲基亞砜，環(huán)丁砜或二甲基甲酰胺作溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及到式(I)的咔唑酮的衍生物，具體如文中所定義的。這些化合物可用于合成式(II)Ondansetron的中間體，Ondensetron的化學(xué)名稱(chēng)為9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮。本發(fā)明還涉及到制備式(I)化合物的新方法。這種新方法適合制備Ondansetron。
文檔編號(hào)A61P1/08GK1089941SQ9311919
公開(kāi)日1994年7月27日 申請(qǐng)日期1993年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月14日
發(fā)明者P·鮑德, K·哈薩伊, F·特里施樂(lè), E·佛克思, A·瑟赫, B·何格杜斯, E·M·尼道納特, G·S·尼考勞斯, E·H·尼茲可 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠(chǎng)股份公司