專利名稱：氧代和羥基取代的烴的胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些胺衍生物及其在抑制人的免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶和治療HIV病毒感染如獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)中的用途。
人的免疫缺陷病毒(HIV)是引起艾滋病及其相關(guān)疾病的致病逆轉(zhuǎn)錄病毒。自發(fā)現(xiàn)HIV以來(lái)，對(duì)抗艾滋病的抗病毒化學(xué)療法的發(fā)展已經(jīng)成為深入研究計(jì)劃的目標(biāo)。(關(guān)于艾滋病治療的分子靶的最近的綜述見(jiàn)Mitsua等人，Science，1990，pp1533-1544)。HIV蛋白酶(HIV PR)和天冬氨?；鞍酌甘鞘紫扔蒏ramer等人提出作為治療艾滋病的潛在的靶(Science，231，1580，1986)。自此人們已普遍認(rèn)識(shí)到HIV PR抑制劑作為治療艾滋病的有效劑的潛在作用(HIV PR作為治療靶的綜述見(jiàn)Tomaselli等人Chimica Oggi.1991年5月，pp6-27和Huff J.R.，J.Med.Chem.，1991，34，2314-2327).在對(duì)天冬氨?；鞍酌傅慕?jīng)典過(guò)渡態(tài)模擬中，羥基乙烯、二羥基乙烯、羥乙基胺和次膦酸電子等排物提供了對(duì)HIV PR的最大的親合性。HIV PR的許多抑制劑已顯示出在納摩爾范圍的濃度下在不同的細(xì)胞體系中具有抗病毒活性，它們被描述于專利文獻(xiàn)中。
本發(fā)明提供了一類新的化合物，它們可用作逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，特別是天冬氨?；鞍酌覆⑶矣绕涮貏e是HIV蛋白酶的抑制劑，它們可有效地治療以這些酶的有害活性為特征的疾病，特別是獲得性免疫缺陷綜合征。
本發(fā)明的第一方案是關(guān)于通式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽
其中R1是基團(tuán)R，R選自氫、-R′H、-R′C(O)OR″、-R′C(O)NH2、-R′C(O)NHR″、-R′C(O)NR″R′′′、-R′NHC(O)R″、-R′NR′′′C(O)R″和R′C(O)R″，其中R″和R′′′獨(dú)立地為任意取代的(C1-C18)烷基，特別是(C1-C12)烷基;(C3-C18)環(huán)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基;(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C18)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;(C6-C24)芳基，特別是(C6-C16)芳基;(C7-C25)芳烷基，特別是(C7-C16)芳烷基;(C2-C18)烯基，特別是(C2-C12)烯基;(C8-C26)芳烯基，特別是(C8-C16)芳烯基;(C2-C18)炔基;特別是(C2-C12)炔基;(C8-C26)芳炔基，特別是(C8-C16)芳炔基;或雜環(huán)基，其中R′是由下列基團(tuán)衍生的任意取代的二價(jià)基:(C1-C18)烷基，特別是(C1-C12)烷基，(C3-C18)環(huán)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基;(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C18)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;(C6-C24)芳基，特別是(C6-C16)芳基;(C7-C25)芳烷基，特別是(C7-C16)芳烷基;(C2-C18)烯基，特別是(C2-C12)烯基;(C8-C26)芳烯基;特別是(C8-C16)芳烯基;(C2-C18)炔基;特別是(C2-C12)炔基;(C8-C26)芳炔基，特別是(C8-C16)芳炔基;或雜環(huán)基，
或R1是 其中R4、R5和R6獨(dú)立地為如上定義的基團(tuán)R，或R4具有如上定義的R的意義，R5和R6一起為-O、＝S、＝NH或＝NR;
R2是 其中R如上所定義;D是O或S;Y是氫、-R或-OR，其中R如上所定義，或是氨基酸、氮雜氨基酸或肽殘基，其中存在的任何官能基可任意地被保護(hù);B任選地可不存在或是(C1-C6)亞烷基，其中任何一個(gè)或多中-CH2-基可被-NR-、-NH、-O-或-S-替代，條件是式(Ⅰ)化合物不包含不是碳的三個(gè)或多個(gè)原子的鏈，并且其中任何H原子可被如上定義的基團(tuán)R取代;以及任選地N＊、N、R1和R一起形成下式的環(huán)二氮雜烷烴 其中P是1至3，每個(gè)R獨(dú)立地如上所定義，R8是R、-NH2、-NHR、-NR2、-COOH、-COOL、-CHO、-C(O)R、-CN、鹵素、-CF3、-OL、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、＝O、＝S或-NHNH2，其中每個(gè)R獨(dú)立地如上所定義，每個(gè)L獨(dú)立地為R或在體內(nèi)不穩(wěn)定的羥基保護(hù)基;
或R2、N＊、R4一起形成如下所定義的可再被-C(O)Y取代的飽和或不飽和的環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系，其中Y如上所定義。
以及R2是X-W-A′-Q-A-，其中A′和A獨(dú)立地不存在，或是可被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的取代基R取代的(C1-C8)亞烷基，特別是(C1-C4)亞烷基;
Q是 其中L和每個(gè)R彼此獨(dú)立地為如上所定義的基團(tuán)，以及任選地Q和A一起，或Q和A′一起，或A′、Q和A一起形成如下文所定義的飽和或不飽和的環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系部分;
W不存在或是N(R)、O或S，其中R如上所定義;
以及X是氫或X1，其中X1是Ra或RbC(O)-或RbS(O)z-，其中z是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地是(C1-C18)烷基，特別是(C1-C12)烷基;(C3-C18)環(huán)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基;(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C18)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;雜環(huán)基，(C1-C18)烷基雜環(huán)基，特別是(C1-C12)烷基雜環(huán)基;雜環(huán)基(C6-C24)芳氧基;特別是雜環(huán)基(C6-C16)芳氧基;(C1-C18)烷氧基，特別是(C1-C12)烷氧基;(C1-C18)烷氧基(C1-C18)烷基，特別是(C1-C12)烷氧基(C1-C12)烷基;(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷基，特別是(C6-C16)芳氧基(C1-C12)烷基;(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷氧基，特別是(C6-C16)芳氧基(C1-C12)烷氧基;(C6-C24)芳基，特別是(C6-C16)芳基;(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基，特別是(C6-C16)芳基(C1-C12)烷基;(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基雜環(huán)基，特別是(C6-C16)芳基(C1-C12)烷基雜環(huán)基;雜環(huán)氧基(C1-C18)烷基，特別是雜環(huán)氧基(C1-C12)烷基;(C1-C18)烷基氨基，特別是(C1-C12)烷基氨基;二(C1-C18)烷基氨基，特別是二(C1-C12)烷基氨基;(C6-C24)芳基氨基，特別是(C6-C16)芳基氨基;二(C6-C24)芳基氨基，特別是二(C6-C16)芳基氨基;(C7-C25)芳烷基氨基，特別是(C7-C12)芳烷基氨基;或二(C7-C25)芳烷基氨基，特別是二(C7-C12)芳烷基氨基;任何上述基團(tuán)可被下面定義的取代基或被基團(tuán)Re任選地取代，其中Re是下式基因 其中Z具有Ra或Rb的意義或是?；陌被?、氮雜氨基酸或肽殘基，Rf是天然氨基酸側(cè)鏈，其中存在的任何官能基可被任意地保護(hù)起來(lái);
或X是如上所定義的Re，或X是任意保護(hù)的氨基酸、氮雜氨基酸或肽殘基;或當(dāng)W是N(R)時(shí)，X、N和N上的取代基R可一起形成如下文定義的飽和或不飽和環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系，或N、A′和N上的取代基R可一起形成如下文定義的飽和或不飽和的環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括的化合物是其中不必相鄰的兩個(gè)R取代基一起為任意取代的(C2-C18)亞烷基，特別是(C2-C8)亞烷基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括的化合物是其中所示出的Z-NH的鍵被改形的電子等排鍵所替代，如CH3-NRa-、RaCH2-NRa-、CH3-CHRa-、HCH＝CRa、RaCH＝CRa、HCOCHRa-、RaCOCHRa-、HCHOHCHRa-、RaCHOHCHRa-、HNRaCO-、HCF＝CRa-、RaCF＝CRa-、RaS(O)-、RaS(O)2-、RaP(O)ORa-、RaP(O)(ORa)CH2-、RaP(O)(ORa)O-、RaP(O)(ORa)S-，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地如上所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“任意取代的”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子可被選自下面的一個(gè)基團(tuán)或多個(gè)基團(tuán)所替代-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OH、-ORIV、-NH2、-NHRIV、-NRIVRV、-CN、-NO2、-SH、SRIV、-SORIV、SO2RIV、＝O、＝S、＝NOH、＝NORIV、-NHOH、-NHORIV、-CHO，其中RIV和RV獨(dú)立地為(C1-C18)烷基，特別是(C1-C12)烷基;(C3-C18)環(huán)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基;(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C18)烷基，特別是(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;(C6-C24)芳基，特別是(C6-C16)芳基;(C7-C25)芳烷基，特別是(C7-C16)芳烷基;(C2-C18)烯基，特別是(C2-C12)烯基;(C8-C26)芳烯基，特別是(C8-C16)芳烯基;(C2-C18)炔基，特別是(C2-C12)炔基;(C8-C26)芳炔基，特別是(C8-C16)芳炔基;或雜環(huán)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”在其含義中包括直鏈和支鏈烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基、1-，2-，3-，4-或5-乙基庚基，1-，2-或3-丙基己基，癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-甲基壬基，1-，2-，3-，4-，5-，或6-乙基辛基，1-，2-，3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-甲基癸基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基，1-，2-，3-，4-或5-丙基辛基、1-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-、9-或10-甲基十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1-，2-，3-，4-，5-或6-丙基壬基、1-，2-，3-或4-丁基辛基、1-或2-戊基庚基，等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指單或多環(huán)烷基或烷基取代的環(huán)烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、乙基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基、十氫化萘基、雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”是指被如上所定義的環(huán)烷基取代的烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”在其含義中包括烯基化的單、二或多不飽和的如上所定義的烷基或環(huán)烷基。這類烯基的實(shí)例有乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基環(huán)戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、環(huán)己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、環(huán)辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、1，3-環(huán)庚二烯基、1，3，5-環(huán)庚三烯基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”在其含義中包括炔基化的如上所定義的烷基。這類炔基的實(shí)例有乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、正己炔基、甲基戊炔基、(C7-C12)炔基和(C7-C12)環(huán)炔基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指任選為不飽和的二價(jià)烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例有-CH2-、-CH2CH2、-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-C(＝CH2)CH2-、-CH2CH＝CH-、-(CH2)4-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-和-(CH2)r-，其中r為5-8。該術(shù)語(yǔ)也指這樣的基團(tuán)，其中該基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)鍵來(lái)自環(huán)系部分。這類基團(tuán)的實(shí)例是下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)及類似的基團(tuán)，其中任何N或O原子可被S替代
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳烴或芳雜環(huán)系的單核、多核、共軛及稠合的基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例有苯基、聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、四聯(lián)苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、二氫蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、奧基、屈基、吡啶基、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、噠嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等等。在所有情況下，稠合或共軛雙環(huán)系的任何可用的位置均可用于連接式(Ⅰ)分子的其余部分。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指被如上所定義的一個(gè)或多個(gè)芳基取代的烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例有芐基、2-苯基乙基和1-苯基乙基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳烯基”和“芳炔基”是指分別被如上所定義的一個(gè)或多個(gè)芳基取代的烯基和炔基。這類基團(tuán)的實(shí)例有苯乙烯基、苯乙炔基和2-苯基-2-丁烯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“飽和或不飽和的環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系”是指具有多至16個(gè)碳原子、其中多至3個(gè)碳原子可被O、S或N替代的環(huán)系，這些環(huán)系可以被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代R、-NH2、-NHR、-NR2、-COOH、-COOL、-CHO、-C(O)R、-CN、鹵素、-CF3、-OL、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、＝O、＝S或-NHNH2;其中每個(gè)L和R獨(dú)立地為如上所定義的基團(tuán)。這類環(huán)系的實(shí)例有上文例舉的那些環(huán)亞烷基和下列基團(tuán)
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指任何3至16員的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，對(duì)于3和4員環(huán)包含一個(gè)雜原子;對(duì)于5員環(huán)包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子;對(duì)于6和7員環(huán)包含二至三個(gè)雜原子;對(duì)于8和9員環(huán)包含一至四個(gè)雜原子;對(duì)于10和11員環(huán)包含一至五個(gè)雜原子;對(duì)于12和13員環(huán)包含一至六個(gè)雜原子;對(duì)于14和15員環(huán)包含一至七個(gè)雜原子;對(duì)于16員環(huán)包含一至八個(gè)雜原子;雜原子獨(dú)立地選自氧、氮和硫。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括其中雜環(huán)被稠合到苯環(huán)上的任何基團(tuán)。雜環(huán)基的實(shí)例有吡咯基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、哌啶基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、四氫呋喃基、咪啉基、噁唑基、噻唑基、芘基、噁唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、異噁唑烷基、咪唑烷基、嗎啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、糠基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、四唑基、三唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、氮雜降冰片基、異奎寧環(huán)基等等。含氮的雜環(huán)基可以在氮上被氧原子取代。含硫的雜環(huán)基可以在硫上被一個(gè)或兩個(gè)氧原子取代。
在“雜環(huán)基”或“飽和或不飽和環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系”的定義范圍內(nèi)不包括會(huì)產(chǎn)生不穩(wěn)定雜環(huán)的構(gòu)型。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基雜環(huán)基”是指被如上所定義的烷基取代的如上所定義的雜環(huán)基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基烷基”是指式雜環(huán)基-O-烷基的基團(tuán)，其中雜環(huán)基和烷基如上所定義。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指式烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如上所定義。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指式芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如上所定義。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烷酰氧基”是指式烷基-C(O)O-基團(tuán)，其中烷基如上所定義。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是指合成的或天然存在的式H2NCH(R)COOH化合物，其中R如上所定義。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“氮雜氨基酸”是指其中CH(R)基已被基團(tuán)-N(R)-替代的氨基酸，其中R如上所定義。
式(Ⅰ)化合物的適宜的藥物可接受的鹽是藥物可接受的無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、硼酸鹽、氨基磺酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽，或藥物可接受的有機(jī)酸鹽，如乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、苯乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、對(duì)氨基苯磺酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、月桂酸鹽、泛酸鹽、單寧酸鹽、抗壞血酸鹽或戊酸鹽。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)的”是指通過(guò)替代反應(yīng)性基團(tuán)的氫原子使反應(yīng)性基團(tuán)如羥基或氨基被取代，以便在合成過(guò)程中保護(hù)這類基團(tuán)和/或在對(duì)病人給藥之后而化合物到達(dá)所需的作用部位之前防止式(Ⅰ)化合物的過(guò)早代謝。適用于羥基取代基的保護(hù)基包括取代的甲基酯(例如甲氧基甲基、芐氧甲基等等)、乙烯基、?；吞妓狨セ＿m用于氨基取代基的保護(hù)基包括?；缫阴；?、叔丁基乙?；?、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苯甲氧甲酰羰基、芐氧羰基、吡啶甲氧羰基、喹啉-2-羰基或氨基酰殘基。包含在式(Ⅰ)化合物中保護(hù)基必須適合于體內(nèi)的水解或代謝裂解。
一般地，通式(Ⅰ)化合物具有式(ⅠA)所表示的結(jié)構(gòu) 其中X、Q、Y和每個(gè)R獨(dú)立地為上面所定義的基團(tuán)，a和b獨(dú)立地是0至4，c是0至6，或者其中兩個(gè)不必相鄰的R基一起為-(CHR18)m-，其中m為2-8，R18具有R的意義。
更一般地，通式(Ⅰ)化合物具有式(ⅠB)所表示的結(jié)構(gòu) 其中X、R、A′、Q、A和Y如上所定義，或者A和A′兩者之一不存在或兩者都不存在，R19和R20具有R的意義，或其中R19、N＊、N和R20一起形成如上所定義的環(huán)二氮雜烷烴。
最一般地，通式(Ⅰ)化合物具有式(ⅠC)或(ⅠD)所表示的結(jié)構(gòu) 其中R如上所定義;
R21是氫;任意取代的(C1-C12)烷基;任意取代的(C6-C12)芳基;任意取代的(C7-C16)芳烷基;
R22是氫;(C1-C8)烷基;(C7-C16)芳烷基;或其中R21和R22一起為-(CH2)n-，其中n是2-8;
R23是氫;任意取代的(C1-C12)烷基;(C6-C12)芳基;(C7-C16)芳烷基;或其中R22和R23一起為-(CHR25)m-，其中m是3-6而R25具有R10的意義;
R24是氫;任意取代的(C1-C12)烷基;任意取代的(C7-C16)芳烷基;或任意取代的(C6-C12)芳基;
或其中NR23和NR24一起為如上所定義的環(huán)二氮雜烷烴;以及X和Y如上所定義。
本發(fā)明的代表性化合物是(ⅰ)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅱ)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-纈氨?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅲ)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅳ)3-異丙基-3-[(3S)-2-氧代-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅴ)3-(1-甲基-3-苯基丙烯-3-基)-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅵ)3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅶ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(ⅷ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(ⅸ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-纈氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(ⅹ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基羰基]-L-纈氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xi)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xii)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-谷氮酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xiii)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-蘇氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xiv)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯，(xv)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(xvi)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-纈氨?；?氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(xvii)2-[N-(1S)(2-甲基-1-甲氧基羰基丙基)氨基甲?；鵠-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-纈氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(xviii)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(ixx)1-[2-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨基]苯甲酰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xx)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘，(xxi)1-三甲基乙酰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xxii)1-三甲基乙?；?2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xxiii)1-(叔丁氨基)羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xxiv)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-毗啶甲?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxv)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxvi)3-芐基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxvii)3-芐基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxviii)3-環(huán)己基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxix)3-環(huán)己基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxx)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-(1-氨基甲?；谆?丙烯酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxxi)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(2(RS)-3-叔丁基硫基-2-氨基甲?；谆；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxxii)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-1-苯甲?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxxiii)1-叔丁氧基羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氫噠嗪，(xxxiv)1-叔丁氧基羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]六氫噠嗪，(xxxv)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-3-氰基-L-丙氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，具有代表性的本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)如下
式(Ⅰ)、(ⅠA)、(ⅠB)、(ⅠC)或(ⅠD)化合物可以任意的旋光異構(gòu)體形式存在，而且以各種比例的所有這些形式(包括全部為非對(duì)映體和外消旋混合物)均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)合成取代胺的已知方法來(lái)制備。例如，下式化合物
可以通過(guò)下式的胺與下式的取代的烷基鹵化物反應(yīng)來(lái)制備 式(ⅠA)化合物可以通過(guò)下式的胺與下式的鹵化物反應(yīng)來(lái)制備 式(ⅠB)化合物可以通過(guò)下式的胺與下式的鹵化物反應(yīng)來(lái)制備
式(ⅠC)化合物可以通過(guò)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)來(lái)制備 其中X、R21、R22和R具有前面給出的意義， 其中R23、R24和Y具有前面給出的意義。
式(ⅠD)化合物可以根據(jù)將醇氧化轉(zhuǎn)化為酮的已知方法通過(guò)氧化式(ⅠC)化合物而制得。
(ⅠD)化合物也可以通過(guò)式(Ⅱa)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)來(lái)制得， 其中X、R、R21和R22如前面所定義，Hal是選自-Cl、-Br、-I或-OS(O)2R的基團(tuán)。
式(ⅠC)和(ⅠD)化合物的制備方法可以由下面一般的反應(yīng)流程1至3來(lái)表示。在本文所給出的反應(yīng)流程中采用下列縮寫AA指氨基酸或氨基酸殘基;AcCN指乙腈;BOP指苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻氟磷酸鹽;CBZ指芐氧羰基;CDI指NN′-羰基二咪唑;DMF指二甲基甲酰胺;DMSO指二甲亞砜;HBT指1-羥基苯并三唑;Py指吡啶;Py·xSO3指三氧化硫的吡啶配合物;RT指室溫及L-Val指L-纈氨酸。
反應(yīng)流程1
反應(yīng)流程3
所列出的反應(yīng)流程可以通過(guò)下文例舉的常用的已知方法來(lái)進(jìn)行。用于合成本發(fā)明化合物的氨基酸或肽模擬物通常是市場(chǎng)上可買到的，或者可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)的常規(guī)方法來(lái)制備。
中間體(Ⅱ)、(Ⅱa)和(Ⅲ)的合成路線是很容易得到的。式(Ⅱ)的手性氨基烷基烷基環(huán)氧化物可以用下列文獻(xiàn)中所述的方法來(lái)制得(a)Evans，B.E.，等人，J.Org.Chem.，50，4615-4625(1985);
(b)Luly，J.R.，等人，J.Org.Chem.，52，1487-1492(1987);
(c)Handa，B.K.，等人，歐洲專利申請(qǐng) No.346，847-A2(1989)和(d)Marshall，G.R.，等人，國(guó)際專利申請(qǐng) NoWO91/08221.
N-保護(hù)的氨基烷基鹵代甲基酮(Ⅱa)是市場(chǎng)上可買到的，或者可以用下列文獻(xiàn)中所述方法來(lái)制備(e)Rich，等人，J.Med.Chem.，33，1285-1288(1990)和(f)上面文獻(xiàn)(d)酰肼中間體(Ⅲ)可以用如下列文獻(xiàn)中所述方法來(lái)制得(g)Dutta，A.S.，等人，J.Chem.Soc.Perklr Trans.l，(1975)1712-1720，(h)Ghali，N.l.，等人，J.Org.Chem.，46，5413-5414(1981)，(I)Gante，J.，Synthesls(1989)405-413和(J)Houben-Weyl′s Methoden der Organische Chemie，Vol.16a，Part 1，pp 421-855;Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1990)
本發(fā)明的第二方案是關(guān)于藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物和一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑、輔助劑和/或賦形劑。
本發(fā)明的第三方案是提供在需要這種抑制作用的哺乳動(dòng)物中抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的第一方案的化合物或第二方案的組合物。在第三方案的一種形式中提供治療或預(yù)防HIV病毒感染如艾滋病的方法。
為抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶或治療HIV病毒感染，第二方案的組合物可被口服、局部、腸胃外給藥，例如通過(guò)注射和內(nèi)動(dòng)脈輸注、通過(guò)直腸或吸入噴霧給藥。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以是片劑、錠劑、丸劑、糖錠劑、膠囊劑、酏劑、粉劑、粒劑、懸浮液、乳濁液。糖漿劑和酊劑的形式。也可以制成緩慢釋放或遲緩釋放形式，例如以包衣顆粒、多層片劑或微粒形式。
用于口服給藥的固體形式可以包括藥物可接受的結(jié)合劑、增甜劑、崩解劑、稀釋劑、調(diào)味劑、包衣劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑和/或延時(shí)劑。適宜的結(jié)合劑包括阿拉伯樹(shù)膠、明膠、玉米淀粉、黃蓍樹(shù)膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素或聚乙二醇。適宜的增甜劑包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯或糖精。適宜的崩解劑包括玉米淀粉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、占噸膠、膨潤(rùn)土、藻酸或瓊脂。適宜的稀釋劑包括乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、高嶺土、纖維素、碳酸鈣、硅酸鈣或磷酸氫二鈣。適宜的調(diào)味劑包括薄荷油，冬青油，櫻桃、桔子或木莓調(diào)味劑。適宜的包衣劑包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它們的酯的聚合物或共聚物、蠟、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、紫膠或谷蛋白。適宜的防腐劑包括苯甲酸鈉、維生素E、α-生育酚、抗壞血酸、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯或亞硫酸氫鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、油酸鈉、氯化鈉或滑石。適宜的延時(shí)劑包括單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服給藥的液體形式除上面的試劑外可以包括液體載體。適宜的液體載體包括水、油如橄欖油、花生油、芝麻油、向日癸油、紅花油、花生油、椰子油、液體石蠟、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甘油、脂肪醇、三酸甘油酯或其混合物。
用于口服給藥的懸浮液還可以包含分散劑和/或懸浮劑。適宜的懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉或鯨蠟醇。適宜的分散劑包括卵磷酯，聚氧乙烯脂肪酸(如硬脂酸)酯，聚氧乙烯山梨糖醇單或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單或二油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯，等等。
用于口服給藥的乳濁液還可以包含一種或多種乳化劑。適宜的乳化劑包括如上例舉的分散劑或天然樹(shù)膠，如阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍樹(shù)膠。
對(duì)于局部給藥，藥物組合物可以是乳油、軟膏、凝膠、膠狀物、酊劑、懸浮液或乳濁液的形式。藥物組合物可包含如上所例舉的藥物可接受的結(jié)合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、分散劑、懸浮劑和/或乳化劑。
對(duì)于腸胃外給藥，可將式(Ⅰ)化合物或其鹽制成無(wú)菌水溶液或油脂性溶液或懸浮液。適宜的單毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑包括水，林格氏溶液，等滲鹽溶液，1，3-丁二醇，乙醇，丙二醇或聚乙二醇類與水的混合物。含水溶液或懸浮液還可以包含一種或多種緩沖劑。適宜的緩沖劑包括例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或酒石酸鈉。
對(duì)于直腸給藥，式(Ⅰ)化合物適宜以灌腸劑或栓劑形式給藥。適宜的栓劑可以通過(guò)將活性物質(zhì)與非刺激性賦形劑混合來(lái)制備，該賦形劑在常溫下是固體但在直腸內(nèi)會(huì)溶解。適宜的這類物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇類。適宜的灌腸劑可以包含如上對(duì)于局部給藥形式所例舉的試劑。
適宜地，包含式(Ⅰ)化合物的吸入噴霧劑是如上例舉的溶液、懸浮液或乳濁液形式。吸入噴霧組合物還可以包含低毒性的吸入推進(jìn)劑。適宜的推進(jìn)劑包括二氧化碳或一氧化二氮。
式(Ⅰ)化合物的劑型包含0.01%至99%(重量)的活性物質(zhì)。通常本發(fā)明劑型含有0.1%至約10%(重量)的活性物質(zhì)。
式(Ⅰ)化合物可以與已知的或認(rèn)為對(duì)治療HIV病毒感染有效的一種或多種其他活性物質(zhì)一起或隨后給藥。這類其他活性物質(zhì)的實(shí)例包括AZT和acyclovir。
制備式(ⅠC)化合物的方法描述于下列反應(yīng)流程1a和2a中
反應(yīng)流程1a
反應(yīng)流程3a給出了制備式(ⅠC)和(ⅠD)化合物的另一方法
第二方案的組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的方法來(lái)制備，包括將式(Ⅰ)化合物與選擇的賦形劑、載體、輔助劑和/或稀釋劑一起混合、研磨、均化、懸浮、溶解、乳化、分散和攪拌混合。
在本發(fā)明第三方案治療HIV病毒感染的方法中，第一方案的化合物一般通過(guò)口服或注射給藥。適宜的治療包括將單劑量或多劑量的式(Ⅰ)化合物或第二方案的組合物給藥。一般地，該治療包括將每日一至五個(gè)劑量的式(Ⅰ)化合物給藥一天至數(shù)年，多達(dá)病人的一生。最一般地，該治療包括將式(Ⅰ)化合物給藥一天至一年。
式(Ⅰ)化合物的給藥劑量可以變化并依賴于多種因素如病人的病情。劑量范圍為每千克體重0.01mg至200mg。通?；钚晕镔|(zhì)的劑量為每千克體重0.01mg和10mg。
本發(fā)明的劑型實(shí)例如下1.片劑式(Ⅰ)化合物0.01 to 20mg，一般為0.1 to10mg淀粉10 to 20mg乳糖100 to 250mg明膠0 to 5mg硬脂酸鎂0 to 5mg2.膠囊式(Ⅰ)化合物0.01 to 20mg，一般為0.1 to10mg甘油100 to 200mg蒸餾水100 to 200mg糖精0 to 2mg羥苯甲酸甲酯1 to 2mg聚乙烯毗咯烷酮0 to 2mg
3.注射液式(Ⅰ)化合物0.01 to 20mg，一般為0.1 to10mg氯化鈉8.5mg氯化鉀3mg氯化鈣4.8mg注射用水適量至10ml4.酏劑式(Ⅰ)化合物0.01 to 20mg，一般為0.1 to10mg蔗糖100mg甘油2mg羧甲基纖維素20mg櫻桃調(diào)味劑2mg水適量至10ml實(shí)例式(Ⅰ)化合物的實(shí)例是表1中所表示的式(Ⅳ)的那些化合物

在上述表中，CBZ表示芐氧羰基;QC表示喹啉-2-羰基;PC表示2-吡啶甲氧基羰基;ASn表示天冬酰胺;Val表示纈氨酸;Gln表示谷氨酰胺和Thr表示蘇氨酸，BZ表示苯甲酰基，PIC表示甲代吡啶基和CNAla表示3-氰基-L-丙氨酸。
于濃度10nM至100μM下，在急性感染的MT2和外周血液淋巴細(xì)胞中，這些化合物具有抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶和抗HIV抗病毒性質(zhì)的能力?；衔颪O.2、7B、8和17已顯示出對(duì)細(xì)胞具有較低毒性的對(duì)AZT(疊氮基胸苷)來(lái)說(shuō)抑制HIV的類似的或增強(qiáng)的能力。
本發(fā)明的具有代表性的化合物的抑制HIV蛋白酶的活性通過(guò)已知方法(Brinkworth，R.l.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun，176，241，(1991);Mcleod，D.A.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1991)653-658)已進(jìn)行了試驗(yàn)。在這一試驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)，在上文實(shí)例中所述的許多化合物能夠抑制HIV-1蛋白酶，在抑制劑濃度(IC50)范圍為毫微摩爾以下至微摩爾，更一般地為3nM至30μM下存在半最大抑制率。
上述試驗(yàn)的化合物的結(jié)果表示于表2中表2式(Ⅳ)化合物的抑制HIV蛋白酶的活性化合物No IC50(nM)2a5.4±0.547A7.3±0.77B＜3.5103300±6501112.5±3.2
本發(fā)明具有代表性的化合物的抗病毒活性在澳大利亞的維多利亞州的費(fèi)爾菲爾德市的費(fèi)爾菲爾德醫(yī)院中的抗病毒試驗(yàn)室已被測(cè)定。在這一試驗(yàn)中，每種化合物的原料溶液在二甲基亞砜中配制，然后在培養(yǎng)基(RF10)中將其稀釋至2倍試驗(yàn)所需的最終濃度。二甲基亞砜的最終濃度為1%或更低。使大約250，000人來(lái)源的持續(xù)的淋巴細(xì)胞(MTZ細(xì)胞)或750，000人的外周血液淋巴細(xì)胞(PBLS)暴露于每種試驗(yàn)化合物的稀釋劑中，然后，立即用人的免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV)菌株＃237228(由人來(lái)源得到的臨床分離菌)感染。感染性滴度可以用組織培養(yǎng)物50%感染劑量(TCID50/ml)來(lái)表示，而1 TCID50相當(dāng)于感染50%復(fù)制細(xì)胞培養(yǎng)物所需的上清液的量。對(duì)MT2和PBL細(xì)胞分別使用250和200 TCID50。然后，將細(xì)胞/藥物/病毒混合物于37℃/CO2下在24井微量滴定平皿中保溫培養(yǎng)。在3天時(shí)將每種藥物的另加量的適當(dāng)?shù)南♂屢杭尤氲組T2和PBL培養(yǎng)物中。在6天時(shí)，按照下述換算法測(cè)量與在每種培養(yǎng)物中的試驗(yàn)化合物的每種濃度有關(guān)的HIV特異性致細(xì)胞病作用(CPE)的程度MT2細(xì)胞PBLs4+75-100%細(xì)胞顯示CPE3+有效量 CPE3+50-75%細(xì)胞顯示CPE2+中等量 CPE2+25-50%細(xì)胞顯示CPE1+少量 CPE1+5-25%細(xì)胞顯示CPE痕量最小量 CPE+/-小于5% CPE負(fù)值無(wú) CPE負(fù)值無(wú) CPE
也可通過(guò)在培養(yǎng)物上清液中的抑制病毒粒子結(jié)合的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的活性的能力來(lái)評(píng)定每種濃度下的化合物的活性。在測(cè)量CPE的時(shí)候，將每個(gè)井的上清液液體分離出來(lái)，并使用標(biāo)準(zhǔn)分析法來(lái)測(cè)定RT活性。負(fù)值、+/-(在MT2細(xì)胞中)或痕量(在PBLs中)的CPE測(cè)定值，即大于95%抑制率的RT活性被認(rèn)為代表IC100(抑制病毒復(fù)制的化合物的濃度)。在每個(gè)試驗(yàn)中所包括的對(duì)照培養(yǎng)物為(a)沒(méi)有試驗(yàn)化合物的HIV感染細(xì)胞。
(b)沒(méi)有試驗(yàn)化合物的未感染細(xì)胞。
(c)由用試驗(yàn)化合物稀釋液處理的未感染細(xì)胞組成的細(xì)胞毒性對(duì)照樣。
在每個(gè)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將通過(guò)錐蟲(chóng)蘭排除法測(cè)定的這些培養(yǎng)物中的存活細(xì)胞與上述(b)中得到的計(jì)數(shù)比較。僅無(wú)毒性的濃度(不會(huì)導(dǎo)致存活細(xì)胞計(jì)數(shù)極大地減少到(b)中存在的存活細(xì)胞計(jì)數(shù))用于確定每種試驗(yàn)化合物的抗病毒指數(shù)(A1)?；衔?-20阻斷淋巴細(xì)胞系中急性HIV感染的擴(kuò)散的能力示于表3中。
表3化合物1-20的抗HIV-1抗病毒的性質(zhì)MT2細(xì)胞 PBL細(xì)胞No. IC100(μM) Al IC100(μM) Al1. 10(a)1 nd2a. 0.1 50 0.1 1002b. 0.1 50 0.1 1002b.A. 0.01(b)100 0.01 10003. 1 5 1 54. 1 10 1 105. 1 <10 1 <106. 1 <5 1 <57A. 1 50 1 257B. 0.1 200 0.1 >2008. 0.1 >100 0.1 >1009. 5 4 nd -10. 25 1 nd -11. 1 >10 nd -12. 1(b)10 nd -13. 1 50 1 >5014. 1 50 1 >5015. 1 100 1 20016. 1 100 1 117. 0.1 100 0.1 20018. 1 10 1 >15019. 1 10 0.1 20020. 1 10 1 10(a)IC50:(b)IC80:nd=未做為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，給出下列的具體實(shí)施例，當(dāng)然，這些實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明，而決不是限制本發(fā)明。
在這些實(shí)施例中，在加熱載物儀上測(cè)定熔點(diǎn)并且未校正。分別在100MHz或300MHz的Perkin Elmer R32或Bruker EM300分光計(jì)上記錄質(zhì)子NMR譜?；瘜W(xué)位移是由四甲基硅烷移向低磁場(chǎng)的PPm。在實(shí)施例1至23中所表示的化合物的分子量是通過(guò)電噴霧質(zhì)譜分析來(lái)確定的，該分析試驗(yàn)是在墨爾本的La Trobe大學(xué)的化學(xué)系進(jìn)行的。薄層色譜(TLC)在硅膠60-F254板(Merck)上進(jìn)行?；衔锿ㄟ^(guò)紫外線和/或2%高錳酸鉀水溶液來(lái)目測(cè)。TLC溶劑體系的組成(以體積計(jì))如下(A)＝己烷/乙酸乙酯4∶1;(B)＝己烷/乙酸乙酯3∶2;(C)＝乙酸乙酯;(D)＝氯仿/甲醇23∶2。
實(shí)施例13-異丙基-[(2R，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟A3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯標(biāo)題化合物可通過(guò)Dutta等人(J.C.S.Perkin/1975，1712-1720)的方法或下述方法來(lái)制備在室溫下，將13.2g(0.1mol)肼基甲酸叔丁基酯和6g(0.103mol)丙酮及12.5g(0.1mol)無(wú)水硫酸鎂的100ml二氯甲烷的混合物攪拌12小時(shí)，用過(guò)濾除去干燥劑后，濾液在減壓下蒸發(fā)至干，由環(huán)己烷結(jié)晶后，得到16.9g(98%收率)相應(yīng)的腙，其熔點(diǎn)為104-105℃。于溫室下在氮?dú)夥罩校?.04g(0.094mol)硼氫化鋰的100ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液中加入12ml(0.094mol)三甲基氯硅烷，30分鐘后，在室溫下緩慢加入13.45g(0.078mol)腙，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后，小心地加入50ml甲醇，并將該混合物在減壓下蒸發(fā)至干，殘余物在乙醚(150ml)和水(50ml)之間分配，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并過(guò)濾，干燥氯化氫通過(guò)濾液并用過(guò)濾除去形成的白色固體，用一部分新鮮乙醚洗滌，干燥得到(10.5g)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。通過(guò)在己烷(150ml)和20%氫氧化鉀水溶液之間的分配將其轉(zhuǎn)化為其游離堿形式得到8.3g(61%)產(chǎn)物。
步驟B3-異丙基-[(2R，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯在室溫下，將在無(wú)水二甲基甲酰胺中的0.15g(0.45mmol)N-CBZ-L-苯基丙氨酸氯甲基酮和1ml飽和碘化鈉溶液的混合物攪拌15分鐘。向其中加入0.074g(0.47mmol)3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯，接著加入0.095g(1.13mmol)碳酸氫鈉。在室溫下攪拌6小時(shí)后，加入0.051g(1.3mmol)硼氫化鈉并繼續(xù)攪拌另外30分鐘。該溶液用乙酸乙酯稀釋至30ml，并用2%硫酸氫鉀水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并用快速色譜(硅膠;己烷/乙酸乙酯20∶5)提純殘余物，得到標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為118-119.5℃，收率為49%;R(A)＝0.11;R(B)＝0.47;NMR(CDCl3)1.0(m，6H，異丙基CH3);1.44(S，9H，叔丁基CH3);2.62(m，2H，丁基CH2-1);2.75-3.2(m，3H，丁基CH-3，CH2-4);3.47(m，1H，異丙基 CH);3.89(m，1H，丁基 CH-2);4.44(寬S，1H，OH);4.6(寬m，1H，NH);5.03(S，2H，甲氧基CH2);5.3(寬S，1H，肼基甲酸酯NH);7.23(m，10H，芳H)。
實(shí)施例23-異丙基-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-纈氨酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟AN-喹哪啶酰基-L-纈氨酸在室溫下，將在1ml無(wú)水1，4-二噁烷中的0.62g(3.6mmol)喹哪啶酸和0.61g(3.76mmol)1，1′-羰基二咪唑的混合物攪拌30分鐘。向其中加入0.43g(3.7mmol)L-纈氨酸和0.155g(3.7mmol)氫氧化鋰的1ml水的溶液，所得混合物于室溫下劇烈攪拌約4小時(shí)。該混合物用水稀釋至10ml，冷卻(冰水浴)，然后用1N鹽酸酸化至PH約3，并在4℃下將其放置2小時(shí)。用過(guò)濾除去形成的晶體，將其用5ml冷水洗滌3次并在高真空下經(jīng)五氧化二磷干燥得到0.75g產(chǎn)物。收率＝76%;熔點(diǎn)為134-136℃;NMR(DMSO-d6)1.03(d，6H，Val CH3);2.3(m，1H，Val CH-β);3.35(寬S，1H，OH);4.49(q，1H，Val CH-α);7.5-8.3(m，5H，芳 H);8.5-8.76(m，2H，芳 H，NH)。
步驟B3-異丙基-3-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯在氮?dú)夥障拢?.113g(0.24mmol)實(shí)施例1的產(chǎn)物的2ml甲醇的冷卻溶液中加入0.1g10%鈀/活性炭，接著加入0.1g硼氫化鈉。使反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾除去催化劑，并用一部分新鮮甲醇洗滌。合并的濾液用1ml 0.1N鹽酸水溶液處理并在減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用5ml 0.1N氫氧化鉀處理，該產(chǎn)物用30ml乙醚溶解。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)得到0.0797g(99%收率)步驟B產(chǎn)物，該產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步提純情況下用于下一步驟。
步驟C3-異丙基-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-纈氨酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯向在0.5ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的0.0643g(0.24mmol)來(lái)自步驟A的酸、0.0797g(0.236mmol)來(lái)自步驟B的胺和0.032g(0.24mmol)1-羥基苯并三唑的混合物中加入0.071g(0.24mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺甲碘化物。于室溫下攪拌一夜后，混合物用乙酸乙酯稀釋至30ml，依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液、2%硫酸氫鉀水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，用柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶2)提純殘余物，得到0.091g(65%收率)標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為186-189℃Rf(B)＝0.19;Rf(C)＝0.83;NMR(CDCl3)1.0(m，12H，Val和異丙基CH3);1.71(S，9H，叔丁基CH3);2.3(m，1H，Val CH-β);2.5-3.27(m，3H，丁基 CH-3，CH2);3.5(m，1H，異丙基 CH);4.31(m，2H，Val CH-2，OH);5.43(寬 S，1H，肼基甲酸酯NH);6.22(寬 d，1H，丁基 NH);6.7-8.73(m，12H，芳 H，NH)。
實(shí)施例33-異丙基-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟AN-喹哪啶?；?L-天冬酰胺當(dāng)用天冬酰胺代替實(shí)施例2的步驟A中的L-纈氨酸時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為200-203℃，收率為85%。NMR(DMSO-d6)3.0(m，2H，aSn CH2);5.0(m，1H，aSn CH-2);6.3(寬S，1H，OH);6.55(寬2，1H，NH2);7.3(寬S，1H，NH2);7.55-8.6(m，6H，芳H);9.22(d，1H，NH)。
步驟B3-異丙基-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯向步驟A的產(chǎn)物(0.111g;0.386mmol)、實(shí)施例2步驟B產(chǎn)物(0.13022g;0.386mmol)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻氟磷酸鹽(0.205g;0.46mmol)和1-羥基苯并三唑(0.052g;0.384mmol)的1ml無(wú)水二甲基甲酰胺的攪拌溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.24ml，1.38mmol)。于室溫下攪拌12小時(shí)后，反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋至30ml，并用水、2%硫酸氫鉀、5%碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，用柱色譜(硅膠，乙酸乙酯)提純殘余物得到0.152g(65%收率)標(biāo)題產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為109-114℃;Rf(C)＝0.36;Rf(D)＝0.37;NMR(CDCl3)1.0(m，6H，Val，異丙基CH3);1.42(S，9H，叔丁基CH3);2.5-3.1(m，7H，aSn CH2，丁基CH2-1，-4，CH-3);3.44(m，1H，異丙基 CH);4.21(m，1H，丁基CH-2);4.55(S，1H，OH);4.94(m，1H，aSn CH-2);5.4-6.2(m，3H，酰胺);6.7-8.4(m，11H，芳 H);9.25(m，1H，NH)。
實(shí)施例41-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴?；?2-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼步驟A(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴酸將光氣通過(guò)10g(66mmol)氨茴酸甲酯的15ml無(wú)水甲苯的溶液回流鼓泡2小時(shí)。然后減壓蒸出溶劑，得到11.7g(100%)2-甲氧基羰基苯基異氰酸酯;NMR(CDCDl3)3.89(S，3H，CH3);7.0-7.63(m，3H，苯基H-3，-4，-5);8.0(dd，1H，苯基H-6)。用與等摩爾量的2-吡啶甲醇縮合，接著用1N氫氧化鈉皂化所得到的酯并使反應(yīng)混合物酸化至PH4，這樣將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，總收率為34%。通過(guò)由乙酸乙酯結(jié)晶來(lái)提純粗產(chǎn)物，其熔點(diǎn)為172-175℃;NMR(DMSO-d6)5.2(S，2H，甲氧基CH2);6.8-8.8(m，9H，芳 H，NH);10.8(寬 S，1H，OH)。
步驟B2-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼將氯化氫通過(guò)在二氯甲烷中的0.1g(0.165mmol)實(shí)施例3產(chǎn)物的10ml 1%甲醇溶液的溶液于室溫下鼓泡30分鐘。用氮?dú)鉀_洗過(guò)量的HCl后，減壓除去溶劑，得到0.089g(100%)白色固體的標(biāo)題化合物。
步驟C1-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴?；?2-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼使用實(shí)施例3步驟B中概述的通常的方法，使步驟A和B的產(chǎn)物偶合，得到標(biāo)題化合物，之后用柱色譜(硅膠，乙酸乙酯)提純，收率為24%，熔點(diǎn)＝96-112℃;Rf(C)＝0.13;Rf(D)＝0.36;NMR(CDCl3)1.18(m，6H，異丙基CH3);1.8-3.4(m，8H，aSn CH2，丁基CH2-1，-4，CH-3，OH);3.6(m，1H，異丙基 CH);4.2(m，1H，丁基 CH-3);4.5-5.18(m，2H，aSn CH-α，酰肼 NH);5.35(S，2H，甲氧基 CH2);5.3-6.5(寬m，2H，aSn NH2);6.8-8.8(m，20H，芳 H，丁基NH);9.14(m，1H，aSn NH);10.36(S，1H，氨茴酸 NH)。
實(shí)施例53-異丙基-3-[(2-氧代-3(S)-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯向1ml無(wú)水DMSO中的0.0533g(0.088mmol)實(shí)施例3的產(chǎn)物和0.049g(0.31mmol)三氧化硫吡啶配合物的混合物中加入0.043ml(0.31mmol)三乙胺。于室溫下攪拌45分鐘后，反應(yīng)混合物注入冰中，使其升溫至室溫，過(guò)濾除去形成的沉淀物，用水洗滌并在真空中干燥一夜，得到0.044g(83% 收率)標(biāo)題化合物，其可由甲醇水溶液結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步提純。熔點(diǎn)＝146-150℃;Rf(D)＝0.32;NMR(CDCl3)1.0(d，6H 異丙基 CH3);1.38(S，9H，叔丁基 CH3);2.5-3.3(m，5H，aSn CH2，丁基 CH2，異丙基 CH);3.7(S，2H，丁基CH2);4.6-5.3(m，2H，aSn CH，丁基 CH-3);5.6(寬 S，1H，NH);6.09(寬m，2H，2XNH);6.9-8.4(m，12H，芳 H，NH);9.2(寬 d，1H，aSn NH)。
實(shí)施例63-(1-甲基-3-苯基丙烯-3-基)-3-[(2R和S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟A2(R，S)-3(S)-1，2-環(huán)氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷向6g(18mmol)N-CBZ-L-苯基丙氨酸氯甲基酮的30ml 50%甲醇的四氫呋喃的溶液中加入0.68g硼氫化鈉，于室溫下攪拌30分鐘后，混合物小心地用1N鹽酸酸化并在減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用二氯甲烷稀釋至50ml，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到6.02g(100%)2(R，S)-3(S)-1-氯-2-羥基-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷，其為白色固體。將其溶于50ml異丙醇中，并于室溫下加入9ml 2N甲醇的氫氧化鉀溶液。于室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓除去溶劑，殘余物在50ml乙酸乙酯和20ml水之間分配。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，正如由赤-NCH(3.74 ppm;72%)和蘇-NCH(4.2;28%)的相對(duì)積分測(cè)定的那樣，得到5.3g(99%收率)以2(S)立體異構(gòu)體為主的標(biāo)題化合物;NMR(CDCl3)2.42-3.17(m，5H，丁烷CH2-1，-4，CH-2);3.74(m，0.72H，丁烷 CH-3);4.2(m，0.28H，丁烷 CH-3);4.73(寬 m，1H，NH);5.08(S，2H，甲氧基CH2);7.3(m，10H，芳H)。
步驟B3-(1-甲基-3-苯基丙烯-2-基)肼基甲酸叔丁基酯該化合物通過(guò)Ghali等人(J.Org.Chem.，1981，46，5413-5414)的方法，由反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮和肼基甲酸叔丁基酯來(lái)制備，之后粗產(chǎn)物由已烷結(jié)晶，總收率為65%;其熔點(diǎn)＝76-79℃;NMR(CDCl3)1.24(d，3H，CH3);1.45(S，9H，叔丁基 CH3);3.78(m，2H，丙烯基 CH-1，肼基甲酸酯 NH-3);5.8-6.29(m，2H，肼基甲酸酯 NH-2，丙烯基 CH-2);6.53(d，1H，丙烯基 CH-3);7.3(m，5H，芳 H)。
步驟C3-(1-甲基-3-苯基丙烯-3-基)-3-[(2R和S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯于室溫下，將約15ml無(wú)水乙醚中的0.57g步驟A的環(huán)氧化物加入到用1g(3.81mmol)步驟B的產(chǎn)物浸漬的8g氧化鋁(E，Merck 1)的劇烈攪拌的懸浮液中。攪拌繼續(xù)進(jìn)行16小時(shí)，用過(guò)濾除去催化劑并用乙酸乙酯(3×25ml)洗滌。將合并的濾液在減壓下蒸發(fā)至干，分離出殘余物并用柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)提純。產(chǎn)物餾分在真空中蒸發(fā)得到2R，3S異構(gòu)體(0.298g;28%)和2S，3S異構(gòu)體(0.1g;9%)的標(biāo)題化合物，其為白色固體。
異構(gòu)體2R，3S熔點(diǎn)＝101-104℃;Rf(A)＝0.19;NMR(CDCl3)1.27(dd，3H，CH3);1.42(s，9H，叔丁基 CH3);2.67(m，2H，丁基 CH2-1);3.0(m，2H 丁基 CH2-4);3.5(m，2H，丙烯基 CH-1，丁基 CH-3);3.91(m，1H，丁基 CH-2);4.4，4.82，5.38(寬m，3XH，酰胺 NH，OH);5.0(S，2H，甲氧基 CH2)6.09(dd，1H，丙烯基 CH-2);6.5(d，1H，丙烯基 CH-3);7.22(m，15H，芳 H)。
異構(gòu)體2S，3S熔點(diǎn)＝128-130℃;Rf(A)＝0.26;NMR(CDCl3)1.22(m，3H，CH3);1.4(S，9H，叔丁基 CH3);2.55(寬 m，2H，丁基 CH2-1);2.95(d，2H，丁基 CH2-4);3.5(m，3H，丙烯基 CH-2，丁基 CH-2，-3);4.44(m，1H，OH);5.05(m，2H，甲氧基 CH2);5.34(m，2H，NH);6.08(dd，1H，丙烯基 CH-2);6.5(d，1H，丙烯基 CH-3);7.3(m，15H，芳 H)。
實(shí)施例73-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟A3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯使用實(shí)施例2步驟B中所述的方法，通過(guò)氫解實(shí)施例6步驟C的異構(gòu)體2R，3S產(chǎn)物來(lái)制備該化合物，其為白色固體，收率為98%。
步驟B3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯在實(shí)施例3的步驟B中給出的條件下，將來(lái)自步驟A的胺(0.0835g;0.195mmol)與N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺(實(shí)施例3，步驟A)(0.0563g;0.196mmol)縮合，由柱色譜(硅膠，氯仿/甲醇23∶2)提純后，得到0.11g(81%收率)標(biāo)題化合物;熔點(diǎn)＝141-143℃;
Rf(C)＝0.53，Rf(D)＝0.38;NMR(CDCl3)0.7-2.1(m，15H，CH3，叔丁基CH3，丙基CH2-2，OH);2.4-3.26(m，8H，丁基CH2-1，-4，asn CH2，丙基 CH2-3);
3.5(m，1H，丙基 CH-1);4.22(m，1H，丁基 CH-3);4.7(m，1H，肼基甲酸酯 NH);4.95(m，1H，asn CH-α);5.24-6.4(m，3H，NH2，NH);6.5-8.5(m，16H，芳 H);9.14(d，1H，asn NH)。
實(shí)施例8順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷步驟A順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷用通常的方法(Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry，第4版，P393，Longman Group Limited，London 1978)，將順式-1，2-環(huán)己烷二甲基醇定量地轉(zhuǎn)化成順式-1，2-環(huán)己烷二甲基碘化物。通過(guò)Dutta等人的方法(J.C.S.Perkin 1，1975，1712-1720)，在2當(dāng)量氫化鈉存在下，用順式-1，2-環(huán)己烷二甲基碘化物將1-芐氧基羰基-2-叔丁氧基羰基肼烷基化(Dutta等人，J.C.S.Perkin 1，1975，1712-1720)，得到順式-1，6-4-芐氧基羰基-3-叔丁氧基羰基-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷，之后用柱色譜(硅膠，已烷)提純，收率為24%，熔點(diǎn)＝68-69.5℃;NMR(CDCl3)1.0-2.2(m，19H，CH2-7，8，9，10，CH-1，6);3.15(m，2H，CH2-5);3.82(m，2H，CH2-2);5.11(m，2H，芐基 CH2);7.3(S，5H，芳 H)。使用如實(shí)施例2的步驟B中所述的方法，通過(guò)氫解將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，收率為95%。熔點(diǎn)＝55-63℃;NMR(CDCl3)1.0-2.05(m，19H，CH2-7，8，9，10，CH-1，6);2.82(m，2H，CH2-5);3.33(m，2H，CH2-2);4.0(寬 S，1H，NH)。
步驟B順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)用步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例6的步驟C中的3-(1-甲基-3-苯基丙烯-2-基)肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，之后用柱色譜(硅膠，乙烷/乙酸乙酯4∶1)提純。熔點(diǎn) 98-103℃;收率為42%;
Rf(A)＝0.2，0.3;Rf(B)＝0.55，0.63;NMR(CDCl3)1.0-2.18(m，19H，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3);2.42(m，2H，癸烷 CH2-5);2.78-4.5(m，9H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，癸烷CH2-2，OH);4.8(寬 m，1H，NH);5.0(s，2H，甲氧基CH2);7.22(m，10H，芳 H)。
實(shí)施例9順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-纈氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)實(shí)施例8的產(chǎn)物代替實(shí)施例2中的3-異丙基-3-[(2R，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，使用相同的方法得到標(biāo)題化合物，之后用柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯3∶2)提純。熔點(diǎn) 95-101℃;
Rf(B)＝0.32;
Rf(C)＝0.85;NMR(CDCl3)0.64-1.93(m，25H，val CH3，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3);2.38(m，3H，癸烷 CH2-5，val CH-β);2.73-3.82(m，7H，癸烷 CH2-2，丁基CH2-1，4，CH-3);3.82-5.35(m，3H，val CH-α，丁基CH-2，OH);6.0-9.0(m，13H，芳H，NH)。
實(shí)施例10順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷按照實(shí)施例2步驟B的方法，實(shí)施例8的產(chǎn)物定量地轉(zhuǎn)化成順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷。用與實(shí)施例3步驟B相同的方法，該物質(zhì)與N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺(實(shí)施例3步驟A)偶合，得到標(biāo)題化合物，收率為52%;熔點(diǎn)＝111-114℃;
Rf(C)＝0.44;Rf(D)＝0.46;NMR(CDCl3)1.0-2.2(m，19H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3);2.2-3.83(m，11H，癸烷 CH2-2，5，丁基CH2-1，4，CH-3);4.13(m，2H，丁基CH-2，OH);4.95(m，1H，asn CH);5.73，6.24(s，s，2H，NH2);6.7-7.33(m，6H，芳 H，NH);7.4-8.42(m，6H，芳 H);9.2(寬 m，1H，NH)。
實(shí)施例11順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-纈氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷步驟AN-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-纈氨酸于80-90℃，在氮?dú)夥罩校瑢?2-吡啶基)甲醇(3g)和L-2-異氰酸根-3-甲基丁酸甲酯(4.32g)的等摩爾混合物(Fankhauser P.等人，Helv.Chim.Acta，1970，2298-2313)攪拌12小時(shí)，得到7.32g(100%)N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-纈氨酸甲酯，其為無(wú)色漿狀物;
NMR(CDCl3)0.94(m，3H，val CH3);2.17(m，1H，val CH-β);3.71(s，3H，OCH3);4.27(m，1H，val CH-α);5.18(s，2H，CH2);5.43(m，1H，NH);6.85-7.82(m，3H，芳 H);8.45(m，1H，芳 H)。
該物質(zhì)用甲醇稀釋至25ml并加入6.04ml 5M氫氧鉀水溶液。所得混合物回流攪拌1小時(shí)，然后冷至室溫并在真空中蒸發(fā)至干。殘余物用水稀釋至25ml并用乙醚洗滌。水相在冰浴中冷卻并酸化至PH＝5，然后于4℃下將其放置一夜。過(guò)濾出形成的沉淀物，用小部分冷水(3×15ml)洗滌，在真空中經(jīng)五氧化磷干燥得到4.92g(71% 收率)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為116-118℃;NMR(DMSO-d6)0.93(d，6H，val CH3);2.1(m，1H，val CH-β);3.4(寬 s，1H，OH);3.93(m，1H，val CH-α);5.13(s，2H，CH2);7.17-8.0(m，4H，芳 HNH);8.5(m，1H，芳 H)。
步驟B順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-纈氨?；鵠氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例10中的N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，之后在實(shí)施例9中給出的條件下提純，熔點(diǎn)為82-87℃，收率為38%。
Rf(B)＝0.08;Rf(C)＝0.64;Rf(D)＝0.66;NMR(CDCl3)0.82(m，6H，val CH3);1.05-2.73(m，22H，癸烷CH2-5，7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3，val CH-β);2.73-4.6(m，9H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，癸烷 CH2-2，val CH-α);5.05-5.5(m，3H，CH2，OH);5.5-6.78(m，2H，NH);7.0-7.9(m，8H，芳 H);8.57(m，1H，芳 H).
實(shí)施例12順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-谷氨酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷步驟AN-喹哪啶?；?L-谷氨酰胺當(dāng)L-谷氨酰胺代替實(shí)施例2步驟A中的L-纈氨酸時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為188-190℃，收率為72%;
NMR(CDCl3/DMSO-d61∶1)2.34(m，4H，gln CH2);4.7(m，1H，glm CH-α);6.3，7.15(寬ss，2H，NH2);7.4-8.51(m，7H，芳 H cOH);8.82(d，1H，NH).
步驟B順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-谷氨酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例10中的N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為106-115℃;收率為18%;
Rf(C)＝0.27;Rf(D)＝0.30;NMR(CDCl3)0.8-2.7(m，26H，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6，gln CH2，叔丁氧基CH3，丁基 CH-3);2.7-3.8(m，6H，癸烷 CH2-2.5，丁基 CH2-4);4.36(m，1H，丁基 CH-2);4.6(m，1H，gln CH);5.1(寬s，1H，OH);5.4(m，1H，NH);6.07，6.6(d，d，2H，NH2);6.8-8.5(m，11H，芳 H);8.8(m，1H，gln NH)。
實(shí)施例13順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-蘇氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷步驟AN-喹哪啶?；?L-蘇氨酸當(dāng)L-蘇氨酸代替實(shí)施例2的步驟A中的L-纈氨酸時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為 184-185℃;收率為74%;
NMR(CDCl3/DMSO-d61∶1)1.29(m，3H，CH3);4.5(m，1H，thr CHβ);4.68(dd，1H，蘇氨酸CH-α);7.4-9.27(m，9H，芳 H，a酸 OH，2-OH，NH)。
步驟B順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-蘇氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例10中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為102-112℃;收率為36%;
Rf(C)＝0.72;Rf(D)＝0.61，0.7;NMR(CDCl3)1.0-2.75(m，25H，叔丁氧基CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，丁基CH2-4，OH);2.75-4.0(m，8H，癸烷 CH2-2.5，丁基 CH2-4，OH);4.0-4.7(m，3H，蘇氨酸 CH-α，丁基 CH-3);6.5-7.4(m，6H，芳 H，NH);7.4-8.5(m，6H，芳H);8.8(m，1H，thr NH)。
實(shí)施例142-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-5-烯步驟A2-叔丁氧基羰基-3-苯基甲氧基羰基-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-5-烯于0℃下，向1g(4.34mmol)1-芐氧基羰基-2-叔丁氧基羰基肼(Dutta等人，J.C.S.Perkin 1，1975，1712-1720)的30ml無(wú)水二氯甲烷的攪拌混合物中加入1.55g(8.7mmol)N-溴丁二酰亞胺，攪拌繼續(xù)1小時(shí)，同時(shí)在冰浴中進(jìn)行表面冷卻。反應(yīng)混合物用10%硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)至干。殘余物再溶于15ml無(wú)水乙醚中，加入0.57g(8.7mmol)新鮮蒸餾的環(huán)戊二烯，該混合物于室溫下放置1小時(shí)。減壓蒸發(fā)至干，得到0.77g(54%收率)無(wú)色漿狀的標(biāo)題化合物;
NMR(CDCl3)1.44(s，9H，叔丁氧基CH3);1.7(m，2H，CH2-7);5.06(m，2H，CH-1，4);5.15(s，2H，甲氧基CH2);6.4(m，2H，CH-5，6);7.24(m，5H，芳 H)。
步驟B2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-5-烯0.2g(0.6mmol)步驟A的產(chǎn)物和0.8ml 1N 氫氧化鉀水溶液在5ml甲醇中的混合物在氮?dú)夥罩谢亓?小時(shí)。所得混合物部分蒸發(fā)，用水稀釋至10ml，并用乙醚(3×10ml)萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。殘余物用柱色譜(硅膠;己烷/乙酸乙酯3∶2)提純，得到0.05g(42%收率)2-叔丁氧基羰基-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-5-烯。該物質(zhì)(0.049g，0.25mmol)溶于含有0.0744g(0.25mmol)2(R，S)-3(S)-1，2-環(huán)氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷(實(shí)施例6的步驟A)的2ml異丙醇中，于80±5℃，在氮?dú)夥罩校没旌衔飻嚢?5小時(shí)。該混合物冷至室溫，在真空中蒸發(fā)至干，并用柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯4∶1)提純，得到0.054g(44%收率)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)＝111-113℃;
Rf(A)＝0.07;Rf(B)＝0.31;NMR(CDCl3)1.43(s，9Hg，叔丁氧基CH3);1.8(m，2H，CH2-7);2.4-3.15(m，4H，丁基CH2-1，4);3.2-4.2(m，3H，丁基，CH-2，3，OH);4.5-5.33(m，5H，CH-1，4，甲氧基 CH2，NH);6.2-6.6(m，2H，CH-5，6);7.2(m，10H，芳H)。
實(shí)施例152-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚烷當(dāng)實(shí)施例14的步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例8中的順式-1，6-4-芐氧基羰基-3-叔丁氧基羰基-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率31%;熔點(diǎn)＝119-126℃;
Rf(A)＝0.12;Rf(B)＝0.34，0.39;NMR(CDCl3)1.2-2.1(m，15H，叔丁氧基CH3，CH2-5，6，7);2.5-3.2(m，4H，丁基CH2-1，4);3.2-4.4(m，4H，丁基CH-2，3，CH-1，6);4.7-5.5(m，4H，甲氧基CH2，NH，OH);7.26(m，10H，芳H)。
實(shí)施例162-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-纈氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚烷按照實(shí)施例2步驟B的方法，實(shí)施例15的產(chǎn)物定量地轉(zhuǎn)化成2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚烷。用與實(shí)施例3步驟B相同的方法，使該物質(zhì)與N-(2-吡啶基)甲氧基羰基-L-纈氨酸(實(shí)施例11步驟A)偶合，得到標(biāo)題化合物，收率為51%;熔點(diǎn)＝73-77℃;
Rf(C)＝0.45;Rf(D)＝0.49;NMR(CDCl3)0.7-1.0(m，6H，val CH3);1.25-2.15(m，16H，叔丁氧基CH3，val CH-β，CH2-5，6，7);2.55-3.1(m，4H，丁基CH2-1，4);3.3-3.7(丁基CH-2，3);3.91(m，1H，val CH-α);4.1-4.4(m，2H，CH-1，4);4.9-5.4(m，4H，甲氧基CH2(s，5.26)，OH，NH);6.6(m，1H，NH);7.26，7.7，8.57(m，7H，1H，1H，芳H)。
實(shí)施例172-[N-(1S)(2-甲基-1-甲氧基羰基丙基)氨基甲?；鵠-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-纈氨?；鵠氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚烷按照實(shí)施例4步驟B的方法，實(shí)施例16的產(chǎn)物定量地轉(zhuǎn)化成3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-纈氨?；鵠氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚烷的鹽酸鹽。該物質(zhì)(0.06g;0.113mmol)和等摩爾量的L-2-異氰酸根-3-甲基丁酸甲酯溶于0.4ml無(wú)乙醇的氯仿中，并向其中加入0.031ml二異丙基乙胺。所得混合物于室溫下在氮?dú)夥罩蟹胖?2小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋至15ml，并用水洗滌和經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)并用柱色譜(硅膠，乙酸乙酯)提純，得到0.051g(66%)標(biāo)題化合物;熔點(diǎn)＝79-84℃;
Rf(C)＝0.2;Rf(D)＝0.46;NMR(CDCl3);0.5-1.0(m，12H，val CH3);1.0-2.5(m，10H，val CH-β，丁基CH2-1，CH2-5，6，7);2.5-3.33(m，3H，丁基 CH2-4，CH-3);3.33-4.05(m，6H，val CH-α，CH-4，OCH3);4.05-5.5(m，6H，丁基 CH-3，OH，CH-1，NH.甲氧基 CH2);5.82-6.7(m，2H，val NH);6.9-7.9，8.6(m，m，8H，1H，芳 H)。
實(shí)施例182-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；鵠氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘步驟A2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘;在氮?dú)夥罩校?.19g(1.11mmol)1，2，3，4，-四氫-2，3-二氮雜萘的鹽酸鹽[Groszkowski and Wesolowska，Arch，Pharm.(Weinheim)314.880(1981)]和0.23g(1.05mmol)碳酸二叔丁基酯的5ml氯仿的混合物中加入0.147ml(1.05mmol)三乙胺。于室溫下攪拌5小時(shí)后，該混合物用乙酸乙酯稀釋至30ml，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑并用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)提純殘余物，得到0.0921g(37%)2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，-四氫-2，3-二氮雜萘;
NMR(CDCl3)1.5(s，9H，叔丁氧基CH3);4.0(s，2H，CH2-4);4.47(寬s，1H，NH);4.64(s，2H，CH2-1);6.95(m，4H，芳 H)。
當(dāng)該物質(zhì)代替實(shí)施例14的步驟B的2-叔丁氧基羰基-2，3-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚-5-烯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，之后用柱色譜(氧化鋁，氯仿/乙酸乙酯95∶5)提純，收率為24%;熔點(diǎn)＝68-71℃;
NMR(CDCl3)1.5(s，9H，叔丁氧基CH3);2.18-3.15(m，4H，丁基CH2-1，4);3.3-5.5(m，10H，丁基CH-2，3，CH2-1，4，甲氧基CH2，OH，NH);7.22(m，14H，芳H)。
步驟B2-叔丁氧基羰基-3-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；鵠氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例10中的順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2RS，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為70%;熔點(diǎn)＝108-112℃;
Rf(C)＝0.44;Rf(D)＝0.39;NMR(CDCl3)1.47(m，9H，叔丁基CH3);2.3-3.11(m，6H，asn CH2，丁基CH2-1，4);3.2-5.14(m，8H，丁基CH-2，3，asn CH-α，CH2-1，4，OH);5.14-6.1(m，2H，NH);6.6-7.4(m，10H，芳 H，NH);7.62，7.77，7.87(3xm，1H，1H，1H，芳 H);8.1-8.4(m，3H，芳 H);9.11(m，1H，asn NH)。
實(shí)施例193-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟A2(R)-3(S)-1，2-環(huán)氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷在氮?dú)夥罩校?.02g(40mmol)碘化鈉的50ml無(wú)水乙腈的攪拌溶液中加入2.6ml(22mmol)三甲基氯硅烷。攪拌10分鐘后，加入6g(20.1mmol)主要為赤異構(gòu)體的2(R，S)-3(S)-1，2-環(huán)氧-3-苯基甲氧基羰基氨基-4-苯基丁烷(實(shí)施例6步驟A)，攪拌繼續(xù)另外1小時(shí)。向該混合物中加入4g(61.2mmol)鋅粉，接著加入6ml乙酸。所得混合物于室溫下劇烈攪拌約5小時(shí)并過(guò)濾除去固體物質(zhì)。濾液在真空中蒸發(fā)至干，殘余物用乙醚稀釋至75ml，用水和5N硫代硫酸鈉水溶液洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)并用硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)提純，得到5.1g(90%)(S)-2-(苯基甲氧基羰基)氨基-1-苯基丁-3-烯;Rf(A)＝0.5;熔點(diǎn)＝87-88℃(己烷);
NMR(CDCl3)2.87(d，2H，butene CH2-1);4.77(m，2H，丁烯CH2-4);5.0(m，1H，NCH);5.06(s，2H，甲氧基 CH2);5.18(寬d，1H，NH);5.55-6(m，1H，丁烯CH-3);7.19，7.27(m，s，5H，5H，芳H)。
該物質(zhì)(2.23g;7.93mmol)溶于25ml無(wú)水二氯甲烷中，并在+4℃下加入4.5g(22.1mmol)85% 3-氯過(guò)氧苯甲酸。所得混合物在上述溫度下攪拌2天，然后用乙醚稀釋至50ml，依次用0℃10%亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物用己烷/二氯甲烷的混合物結(jié)晶，得到2.1g(89%收率)主要為蘇式立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的標(biāo)題環(huán)氧化物;熔點(diǎn)＝83-84℃;
NMR(CDCl3)2.47(m，5H，丁烯CH2-1，4，CH-2);3.74(m，0.15H，NCH);4.2(m，0.85H，NCH);4.53(寬d，1H，NH);5.03(m，2H，甲氧基 CH2);7.3(m，10H，芳H)。
步驟B3-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯在氮?dú)夥罩校?.03g(6.83mmol)步驟A的產(chǎn)物和1.2g(7.6mmol)3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯的8ml異丙醇的混合物于70±5℃下攪拌12小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑后，固體殘余物用己烷重結(jié)晶，得到2.6g(80%收率)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為114-115℃;
Rf(A)＝0.2;Rf(B)＝0.61;NMR(CDCl3)0.95(m，6H，異丙基CH3);1.42(s，9H，叔丁基CH3);2.44(m，2H，丁基 CH2-1);2.94(m，3H，丁基 CH2-4，CH-3);3.33-3.93(m，2H，異丙基CH，丁基CH-2);4.4(寬m，1H，OH);5.05(s，2H，甲氧基CH2);5.33(寬 m，2H，NH);7.18，7.27(m，s，5H，5H，芳 H)。
實(shí)施例203-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)實(shí)施例19的產(chǎn)物代替實(shí)施例3中的3-異丙基-[(2R，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為66%;熔點(diǎn)＝203-204℃(氯仿);
Rf(C)＝0.36;Rf(D)＝0.37;NMR(5%CD3OD In CDCl3);1.0(m，6H，異丙基 CH3);1.4(s，9H，叔丁基CH3);2.53(d，2H，丁基CH2-1);2.87(m，4H，asn CH2，丁基CH2-4);3.13(s，6H，CD3OH);3.42(m，2H，異丙基 CH，丁基CH-3);4.0(m，1H，丁基CH-2);4.89(m，1H，asn CH-α);7.11(m，5H，苯基);7.41-8.47(m，6H，喹哪啶酰基)。
實(shí)施例21順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)實(shí)施例8步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例19步驟B中的3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為78%;熔點(diǎn)＝110-111℃(己烷);
Rf(A)＝0.28;Rf(B)＝0.63;NMR(CDCl3)1.0-2.18(m，19H，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3);2.4(m，2H，癸烷CH2-5);2.75-4.1(m，8H，癸烷CH2-2，丁基CH2-1，4，CH-2，3);4.93(寬 s，1H，OH);5.07(s，2H，甲氧基CH2);5.31(寬m，1H，NH);7.22，7.32(m，s，5H，5H，芳 H)。
實(shí)施例22順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羥基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷按照實(shí)施例2的步驟B的方法，實(shí)施例21的產(chǎn)物(2g;0.037mol)定量地轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(1.5g濃縮漿狀物);
NMR(CDCl3)1.0-2.32(m，19H，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3);2.32-4.54(m，13H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，癸烷CH2-2，5，NH2，OH);7.28(m，5H，芳 H)。
上述產(chǎn)物由己烷分級(jí)結(jié)晶得到0.74g無(wú)色固體的異構(gòu)體A，熔點(diǎn)為123-124℃;
NMR(CDCl3)1.0-2.25(m，21H，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3，NH2);2.35-3.0(m，5H，丁基CH2-1，4，CH-3);3.05-3.4(m，3H，丁基CH-2，癸烷;CH2-5);3.5(m，2H，癸烷 CH2-2);3.82(d，1H，OH);7.27(m，5H，芳 H)。
蒸發(fā)溶劑后，己烷餾分得到0.76g異構(gòu)體B。該物質(zhì)用柱色譜(硅膠，在二氯甲烷中的8%甲醇;Rf＝0.16)提純得到0.72g無(wú)色漿狀的純異構(gòu)體B;
NMR(CDCl3)1.0-2.4(m，21H，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基 CH3，NH2);2.4-3.1(m，6H，丁基 CH2-1，4，CH-2，3);3.22-3.4(m，2H，癸烷 CH2-5);3.52(m，2H，癸烷CH2-2);3.76(d，1H，OH);7.27(m，5H，芳 H)。
實(shí)施例23順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)實(shí)施例22的產(chǎn)物(異構(gòu)體A和B的混合物)代替實(shí)施例10中的順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羥基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為72%;熔點(diǎn)＝108-110℃;
Rf(C)＝0.44;Rf(D)＝0.46;NMR(CDCl3)0.71-2.18(m，19H，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6，叔丁氧基CH3);2.18-4.48(m，12H，asn CH2，癸烷 CH2-2，5，丁基 CH2-1，4，CH-2，3);4.95(m，2H，asn CH，OH);5.55，6.13(寬m，m，2H，NH);6.84-7.4(m，6H，芳H，NH);7.4-8.39(m，6H 芳H);9.22(m，1H，NH)。
通過(guò)反相(Whatman C8半制備柱)高壓液相色譜將該產(chǎn)物的試樣分離成兩種異構(gòu)體，其使用在含有0.07%三氟乙酸和10%水的乙腈中的0.1%三氟乙酸的37%的含水溶液用于洗脫;異構(gòu)體A，Rf＝16.8分;異構(gòu)體B，Rf＝18.3分。
當(dāng)使用實(shí)施例22的產(chǎn)物的異構(gòu)體A和B來(lái)代替混合物時(shí)，得到的標(biāo)題化合物的相應(yīng)異構(gòu)體。
異構(gòu)體A收率為69%;熔點(diǎn)＝110-116;NMR(CDCl3);1.0-1.8(m，19H，叔丁基CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6);2.2-2.6(m，2H，丁基 CH2-1);2.7-3.3(m，7H，asn CH2，丁基 CH2-4，CH-3，癸烷CH2-5);3.56(m，2H，癸烷 CH2-2);4.07(m，1H，丁基 CH-2);5.0(m，1H，asn CH);5.4-5.75(m，2H，NH，OH);6.1(m，1H，NH);7.14(m，6H，芳H，NH);7.63，7.8，8.22(m，m，m，1H，2H，3H，芳H);9.21(m，1H，asn NH)。
異構(gòu)體B收率為78%;熔點(diǎn)＝122-126℃;
NMR(CDCl3)1.1-1.71(m，19H，叔丁基CH3，癸烷 CH2-7，8，9，10，CH-1，6);2.2-2.6(m，2H，丁基CH2-1);2.7-3.15(m，6H，asn CH2，丁基CH2-4 癸烷 CH2-5);3.43(m，3H，丁基CH-3，癸烷 CH2-2);4.1(m，1H，丁基CH-2);4.94(m，1H，OH);5.0(m，1H，asn CH);5.55，6.2(m，m，1H，1H，NH2);7.14(m，6H，芳 H，NH);7.63，7.8，8.22(m，m，m，1H，2H，3H，芳 H);9.27(m，1H，asn NH)。
實(shí)施例241-三甲基乙?；?2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼步驟A1-三甲基乙?；?2-異丙基肼10g(0.086mol)三甲基乙酸甲酯和3.2g(0.1mol)無(wú)水肼的混合物回流12小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)至干。該殘余物通過(guò)由乙醚/己烷混合物結(jié)晶來(lái)提純，得到9g(90%收率)三甲基乙?；?，熔點(diǎn)為190-191℃。當(dāng)該產(chǎn)物代替實(shí)施例1的步驟A中的肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到無(wú)色晶體的標(biāo)題化合物，收率為67%;
NMR(CDCl3)1.03(d，6H，異丙基CH3);1.18(s，9H，三甲基(CH3);3.07(m，1H，異丙基 CH);4.62(寬s，1H，NH);7.4(寬s，1H，NH酰胺)。
步驟B1-三甲基乙?；?2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例19的步驟B中的3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同方法得到標(biāo)題化合物，收率為69%;熔點(diǎn)＝132-134℃;
Rf(A)＝0.07;Rf(B)＝0.33;NMR(CDCl3)0.72-1.3(m，15H，異丙基 CH3，叔丁基CH3);2.1-3.16(m，5H，丁基CH2-1，4，CH-3);3.16-4.0(m，2H，丁基CH-2，異丙基 CH);4.86(s，1H，OH);5.08(s，2H，甲氧基 CH2);5.4(d，1H，NH);6.1(s，1H，NH);7.2，7.31(m，s，5H，5H 芳 H)。
實(shí)施例251-三甲基乙?；?2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼當(dāng)實(shí)施例24的產(chǎn)物代替實(shí)施例3中的3-異丙基-[(2R，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為65℃;熔點(diǎn)＝222-223.5℃;
Rf(C)＝0.1;Rf(D)＝0.49;NMR(在CDCl3中的10% CD3OD);0.7-1.31(m，15H，三甲基CH3，異丙基 CH3);2.0-3.6(m，9H，asn CH2，丁基 CH2-1，4，CH-2，3，異丙基 CH);4.05(s，CD3OH)，5.0(m，H，asn CH);6.64-8.5(m，11H，芳 H)。
實(shí)施例261-(叔丁基氨基)羰基-2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼向0.33g(0.0103mol)無(wú)水肼的50ml無(wú)水乙醚的劇烈攪拌的混合物中加入1g(0.01mol)異氰酸叔丁基酯。所得混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后于4℃下保持一夜。濾出形成的晶體，用小部分乙醚洗滌并干燥得到0.94g(72%收率)(叔丁基氨基)羰基肼，熔點(diǎn)為192-193℃。當(dāng)該物質(zhì)代替實(shí)施例1的步驟A中的肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到1-(叔丁基氨基)羰基-2-異丙基肼，其為白色固體，收率為58%;NMR(CDCl3);1.03(d，6H，異丙基CH3);1.33(S，9H，叔丁基CH3);3.9(寬S，1H，NH);6.02(寬S，2H，NH 酰胺)。當(dāng)該物質(zhì)代替實(shí)施例19的步驟B中的3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到1-(叔丁基氨基)羰基-2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，其為白色固體，收率為68%;
NMR(CDCl3);1.0(m，6H，異丙基CH3);1.3(s，9H，叔丁基CH3);2.33-4.22(m，8H，丁基 CH2-1，4，CH-2，3，OH，異丙基 CH);5.05(s，2H，甲氧基CH2);5.3(m，2H，NH);5.91(m 1H，NH);7.2，7.35(m，s，5H，5H，芳H)。
當(dāng)該物質(zhì)代替實(shí)施例3中的3-異丙基-[(2R，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為67℃;熔點(diǎn)＝119-125℃;
Rf(C)＝0.06;Rf(D)＝0.43;NMR(CDCl3);1.0(m，6H，異丙基 CH3);1.32(s，9H，叔丁基 CH3);2.24-3.38(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2);3.38-4.63(m，3H，丁基 CH-2，OH，異丙基 CH);5.09(m，1H，asn CH);5.63-8.4(m，16H，芳 H，NH);9.0(d，1H，asn NH)。
實(shí)施例273-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟AN-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺當(dāng)吡啶甲酸代替實(shí)施例3的步驟A中的喹哪啶酸時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為68%;熔點(diǎn)為171-172℃;
NMR(DMSO-d6)2.75(m，2H，asn CH2);4.8(m，1H，asn CH);6.7-8.8(m，6H，芳H，NH2);9.0(d，1H，NH);12.7(寬s，1H，OH)。
步驟B3-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例20中的N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為58%;熔點(diǎn)＝101-108℃;
Rf(C)＝0.16;Rf(D)＝0.48;NMR(CDCl3);1.0(m，6H，異丙基CH3);1.4(s，9H，叔丁基 CH3);2.15-3.23(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2;3.23-4.53(m，3H，丁基CH-2，異丙基 CH，OH);4.94(m，1H，asn CH);5.1-6.41(m，3H，NH);6.7-8.7(m，10H，芳 H，NH);9.05(m，1H，asn NH)。
實(shí)施例283-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-吡啶基)甲氧基羰基氨茴?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)實(shí)施例4的步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例20中的N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為61%;熔點(diǎn)＝155-157℃;
Rf(C)＝0.79;Rf(D)＝0.78;NMR(CDCl3);1.0(m，6H，異丙基 CH3);1.42(s，9H，叔丁基CH3);2.33-3.22(m，5H，丁基CH2-1，4 CH-2);3.62(m，1H，丁基 CH-3);4.25(m，1H，異丙基CH);4.67(寬 s，1H，OH);5.3(s，2H，甲氧基CH2);6.52-8.44(m，15H，芳 H，NH);8.55(m，1H，NH)。
實(shí)施例293-芐基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟A3-芐基肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)苯甲醛代替實(shí)施例1的步驟A中的丙酮時(shí)，用相同方法得到濃縮無(wú)色漿狀的標(biāo)題化合物，收率為69%;
NMR(CDCl3);1.44(s，9H，叔丁基CH3);3.63(寬 s，1H，NH);4.0(s，2H，CH2);6.08(s，1H，NH);7.3(s，5H，芳 H)。
步驟B3-芐基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例19中的步驟B中的3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為72%;熔點(diǎn)＝142-143℃;
Rf(A)＝0.16;Rf(B)＝0.59;NMR(CDCl3)1.31(s，9H，t-丁基CH3);2.12-3.12(m，5H，丁基 CH2-1，4 CH-3);3.35-4.11(m，3H，芐基 CH2，丁基 CH-2);4.41(寬 s，1H，OH);5.05(s，2H，甲氧基CH2);5.2(m，2H，NH);7.22(m，15H，芳 H)。
實(shí)施例303-芐基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)實(shí)施例29的產(chǎn)物代替實(shí)施例20中的3-異丙基-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為71%;熔點(diǎn)＝150-153℃;
Rf(C)＝0.38;Rf(D)＝0.53;NMR(CDCl3)1.3(s，9H，叔丁基CH3);2.13-3.2(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2);3.2-4.73(m，4H，芐基 CH2，丁基CH-2，OH);5.0(m，1H，asn CH);5.14-6.7(m，4H，NH);6.7-8.35(m，16H 芳 H);9.25(寬 m，1H，asn NH)。
實(shí)施例313-環(huán)己基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟A3-環(huán)己基肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)環(huán)己酮代替實(shí)施例1的步驟A中的丙酮時(shí)，用相同的方法得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物，收率為59%;
NMR(CDCl3)0.75-2.2(m，19H，叔丁基CH3，環(huán)己基 CH2);2.75(m，1H，環(huán)己基 CH);3.75(寬s，1H，NH);6.27(寬 s，1H，NH)。
步驟B3-環(huán)己基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例18的步驟B中的3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為76%;熔點(diǎn)＝142-143℃;
Rf(A)＝0.28;Rf(B)＝0.7;NMR(CDCl3);0.73-2.0(m，19H，叔丁基CH3，環(huán)己基 CH2);2.53(m，3H，丁基 CH2-1，CH-3);3.0(d，2H，丁基CH2-4);3.35-4.0(m，2H，丁基CH-2，環(huán)己基CH);4.49(寬s，1H，OH);5.13(s，2H，甲氧基CH2);5.35(m，2H，NH);7.3，7.4(m，s，5H，5H，芳 H)。
實(shí)施例323-環(huán)己基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)實(shí)施例31的產(chǎn)物代替實(shí)施例20中的3-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為75%;熔點(diǎn)＝140-144℃;
Rf(C)0.42;Rf(D)＝0.56;NMR(CDCl3)0.7-2.17(m，19H，叔丁基CH3，環(huán)己基 CH2);2.17-3.29(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3 asn CH2);3.3-4.87(m，3H，丁基CH-2，環(huán)己基 CH，OH);4.95(m，1H，asn CH);5.14-6.4(m，3H，NH);6.62-8.3(m，12H，芳 H，NH);9.15(d，1H，asn NH)。
實(shí)施例333-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-(1-氨基甲酰基甲基)丙烯?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟A(1-氨基甲酰基甲基)丙烯酸向3g(0.027mol)衣康酸酐的30ml四氫呋喃的混合物中加入3ml 28%氫氧化銨，1小時(shí)后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。殘余物溶于15ml水中，然后用濃鹽酸酸化至PH2，并于4℃下將其放置一夜。過(guò)濾出形成的沉淀物，用小部分冷水洗滌并干燥得到1.4g(40%收率)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為153-154℃;
NMR(DMSO-d6)3.11(s，2H，CH2);5.67，6.13(s，s，1H，1H，CH);6.7，7.9(寬 s，s 1H，1H，NH);12.15(寬 s，1H，OH)。
步驟B3-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-(1-氨基甲酰基甲基)丙烯?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例20中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為61%;熔點(diǎn)＝118-122℃;
Rf(C)＝0.27;Rf(D)＝0.49;NMR(CDCl3);1.0(m，6H，異丙基CH3);1.4(s，9H，叔丁基CH3);2.49(m，2H，丁基CH2-1);3.0(m，3H，丁基CH2-4，CH-3);3.2(s，2H，甲基 CH2);3.6(m，1H，異丙基 CH);4.07(m，1H，丁基CH-2);4.6(寬s，1H，OH);5.2-5.8(m，4H，丙烯?；鵆H，NH);6.4-7.0(m，2H，NH2);7.2(m，5H，芳 H)。
實(shí)施例343-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-2-(RS)-3-叔丁基硫基-2-氨基甲酰基甲基丙?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯向0.057g(0.127mmol)實(shí)施例33的產(chǎn)物和0.0172ml(0.152mmol)叔丁基硫醇的0.5ml無(wú)水甲醇的混合物中加入1滴新配制的在甲醇中的20%甲醇鈉溶液，于室溫下攪拌12小時(shí)后，該混合物蒸發(fā)至干。然后用乙醚稀釋至10ml并用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發(fā)乙醚，殘余物用柱色譜(硅膠;乙酸乙酯)提純，得到0.032g(47%收率)標(biāo)題化合物;熔點(diǎn)＝116-120℃;
Rf(C)＝0.42;Rf(D)＝0.56;NMR(CDCl3);0.6-1.63(m，24H，叔丁基CH3，異丙基CH3);2.0-4.47(m，13H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，異丙基CH，甲基 CH2;異丙基CH2，CH，OH);4.82-6.78(m，4H，NH2，NH);7.11(m，5H，芳H)。
實(shí)施例353-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-苯甲酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯步驟AN-苯甲酰基-L-天冬酰胺于室溫下向2g(0.013mol)L-天冬酰胺-水合物和2.02g(0.014mol)碳酸鉀的15ml水的劇烈攪拌的溶液中經(jīng)15分鐘滴加1.15ml(0.013mol)苯甲酰氯。攪拌繼續(xù)進(jìn)行2小時(shí)，然后混合物用10ml乙醚萃取，水相用濃鹽酸酸化至PH2。過(guò)濾出白色沉淀物，用水洗滌，通過(guò)由異丙醇結(jié)晶來(lái)提純，得到2.1g(68%收率)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)190-192℃;NMR(DMSO-d6);2.62(m，2H，CH2);3.32(寬 S，1H，OH);4.72(m，1H，CH);6.64-8.0(m，7H，芳 H，NH2);8.6(d，1H，NH)。
步驟B3-異丙基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-苯甲?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例20中的N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為65%;熔點(diǎn)＝182-185℃;
Rf(C)＝0.22;Rf(D)＝0.51;NMR(CDCl3/DMSO-d6，1∶1);0.92(m，6H，異丙基CH3);1.38(s，9H，叔丁基CH3);2.19-3.11(m，7H，丁基CH2-1，4，CH-3，asn CH2);3.11-4.57(m，3H，異丙基 CH，丁基CH-2，OH);4.83(m，1H，asn CH);6.5-8.17(m，14H，芳 H NH);8.56(m，1H，asn NH)。
實(shí)施例361-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氫噠嗪步驟A1-叔丁氧基羰基六氫噠嗪當(dāng)1，4-二溴丁烷代替實(shí)施例8的步驟A中的順式-1，2-環(huán)己烷二甲基碘化物時(shí)，用相同的方法得到1-叔丁氧基羰基-2-苯基甲氧基羰基六氫噠嗪，收率65%;熔點(diǎn)＝71-72℃;NMR(CDCl3)1.15-1.9(m，13H，叔丁基CH3;CH2-4，5);3.0，4.15(寬m，m，2H，2H，CH2-3，6);5.2(m，2H，甲氧基CH2);7.35(S，5H，芳 H)。使用如實(shí)施例2中所述的方法，通過(guò)氫解將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物，收率為93%。該產(chǎn)物被分離成為無(wú)色漿狀物。
步驟B1-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氫噠嗪當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例19的步驟B中的3-異丙基肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到濃縮無(wú)色漿狀的標(biāo)題化合物，收率為71%;
NMR(CDCl3)1.0-1.87(m，13H，t-丁基CH3，噠嗪 CH2-4，5);2.0-4.0(m，11H，丁基CH2-1，4，CH-2，3，噠嗪 CH2-3，6，OH);5.05(s，2H，甲氧基CH2);5.47(d，1H，NH);7.19(m，10H，芳 H)。
實(shí)施例371-叔丁氧基羰基-2-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]六氫噠嗪當(dāng)實(shí)施例36的產(chǎn)物代替實(shí)施例20中的3-異丙基-[(2S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率為65%;熔點(diǎn)＝104-110℃;Rf(C)＝0.3;Rf(D)＝0.62;NMR(CDCl3)1.0-2.04(m，13H，叔丁基CH3，噠嗪 CH2-4，5);2.15-4.31(m，13H，丁基 CH2-1，4，CH-2，3，asn CH2，噠嗪 CH2-3，6，OH);4.95(m，1H，asn CH);5.14-6.6(m，3H，NH);6.8-8.4(m，11H，芳 H);9.21(d，1H，asn NH)。
實(shí)施例38順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?3-氰基-L-丙氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4.0]癸烷步驟AN-喹哪啶酰基-3-氰基-L-丙氨酸向1.98g(0.69mmol)N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺和0.24ml(1.38mmol)N，N-二異丙基乙胺的1ml氯仿的混合物中加入0.146g(0.71mmol)二環(huán)己基碳二亞胺。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌24小時(shí)，然后在10ml5%碳酸氫鈉和10ml乙醚之間分配，水相酸化至PH2，并且酸用氯仿(3×10ml)萃取而被溶解。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)得到0.101g粗產(chǎn)物。該物質(zhì)由小部分二氯甲烷重結(jié)晶得到0.06g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為144-146℃;NMR(在CDCl3中的5% DMSO-d6);3.22(m，2H，丙氨酸 CH2);4.95(m，1H，丙氨酸CH);7.2-8.57(m，7H，芳 H，OH);9.19(d，1H，NH)。
步驟B順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?3-氰基-L-丙氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4，4，0]癸烷當(dāng)步驟A的產(chǎn)物代替實(shí)施例22(異構(gòu)體A)中的N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺時(shí)，用相同的方法得到標(biāo)題化合物，收率67%;熔點(diǎn)為106-112℃;Rf(C)＝0.87;Rf(D)＝0.89;NMR(CDCl3)0.7-2.84(m，24H，叔丁基CH3，癸烷CH2-7，8，9，10，CH-1，6，丁基CH2-1，CH-3，氰基丙氨酰基CH2);2.85-4.65(m，8H，丁基CH2-4，CH-2，癸基CH2-2，5，OH);4.7-5.6(寬m，2H，氰基丙氨?；鵆H，NH);6.9-8.5(m，11H，芳 H);8.9(寬m，1H，NH)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽 其中R1是基團(tuán)R，其中R選自氫、-R′H、-R′C(O)OR″、-R′C(O)NH2、-R′C(O)NHR″、-R′C(O)NR″R″′、-R′NHC(O)R″、-R′NR′″C(O)R″和-RC′(O)R″，其中R″和R″′獨(dú)立地為任意取代的(C1-C18)烷基、(C3-C18)環(huán)烷基、(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基、(C7-C24)芳烷基、(C2-C18)烯基、(C8-C26)芳烯基、(C2-C18)炔基、(C8-C26)芳炔基或雜環(huán)基，R′是由下列基團(tuán)衍生的任意取代的二價(jià)基(C1-C18)烷基、(C3-C18)環(huán)烷基、(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C18)烷基、(C6-C24)芳基、(C7-C24)芳烷基、(C2-C18)烯基、(C8-C26)芳烯基、(C2-C18)炔基、(C8-C26)芳炔基或雜環(huán)基，或R1是 其中R4、R5和R6獨(dú)立地為如上定義的基團(tuán)R，或R4具有如上定義的R的意義，R5和R6一起為=O、=S、=NH或=NR；R2是 其中R如上所定義；D是O或S；Y是氫、-R或-OR，其中R如上所定義，或是氨基酸、氮雜氨基酸或肽殘基，其中存在的任何官能基可任意地被保護(hù)；B任選地可不存在或是(C1-C6)亞烷基，其中任何一個(gè)或多個(gè)-CH2-基可被-NR-、-NH、-O-或-S-替代，條件是式(Ⅰ)化合物不包含不是碳的三個(gè)或多個(gè)原子的鏈，并且其中任何H原子可被如上定義的基團(tuán)R取代；以及任選地N*、N、R1和R一起形成下式的環(huán)二氮雜烷烴 其中P是1至3，每個(gè)R獨(dú)立地如上所定義，R8是R、-NH2、-NHR、-NR2、-COOH、-COOL、-CHO、-C(O)R、-CN、鹵素、-CF3、-OL、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHOH、-NHOL、-NO2、=O、=S或-NHNH2，其中每個(gè)R獨(dú)立地如上所定義，每個(gè)L獨(dú)立地為R或在體內(nèi)不穩(wěn)定的羥基保護(hù)基；或R2、N＊和R4一起形成如上所定義的可再被-C(O)Y取代的飽和或不飽和的環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系，其中Y如上所定義。以及R3是X-W-A’-Q-A-，其中A’和A獨(dú)立地不存在，或是可被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的取代基R取代的(C1-C8)亞烷基；Q是 其中L和每個(gè)R彼此獨(dú)立地為如上所定義的基團(tuán)，以及任選地Q和A一起，或Q和A’一起，或A’、Q和A一起形成如上文所定義的飽和或不飽和的環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系部分；W不存在或是N(R)、O或S，其中R如上所定義；以及X是氫或X1，其中X1是Ra或RbC(O)-或RbS(O)z-，其中z是1或2，Ra和Rb獨(dú)立地是(C1-C18)烷基，(C3-C18)環(huán)烷基，(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C18)烷基，雜環(huán)基，(C1-C18)烷基雜環(huán)基，雜環(huán)基(C6-C24)芳氧基，(C1-C18)烷氧基，(C1-C18)烷氧基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳氧基(C1-C18)烷氧基，(C6-C24)芳基，(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基，(C6-C24)芳基(C1-C18)烷基雜環(huán)基，雜環(huán)氧基(C1-C18)烷基，(C1-C18)烷基氨基，(C6-C24)芳基氨基，(C7-C18)芳烷基氨基，任何上述基團(tuán)可被上面定義的取代基或被基團(tuán)Re任選地取代，其中Re是下式基團(tuán) 其中Z具有Ra或Rb的意義或是?；陌被?、氮雜氨基酸或肽殘基，Rf是天然氨基酸側(cè)鏈，其中存在的任何官能基可被任意地保護(hù)起來(lái)；或其中所示出的Z-NH鍵被改形的電子等排鍵所替代，如CH3-NRa-、RaCH2-NRa-、CH3-CHRa-、HCH=CRa、RaCH=CRa、HCOCHRa-、RaCOCHRa-、HCHOHCHRa-、RaCHOHCHRa-、HNRaCO-、HCF=CRa-、RaCF=CRa-、RaS(O)-、RaS(O)2-、RaP(O)ORa-、RaP(O)(ORa)CH2-、RaP(O)(ORa)O-、RaP(O)(ORa)S-，其中每中Ra獨(dú)立地如上所定義，或X是如上所定義的Re，或X是任意保護(hù)的氨基酸、氮雜氨基酸或肽殘基；或當(dāng)W是N(R)時(shí)，X、N和N上的取代基R可一起形成如上文定義的飽和或不飽和環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系，或N、A’和N上的取代基R可一起形成如上文定義的飽和或不飽和環(huán)、雙環(huán)或稠環(huán)系。或其中不必相鄰的任何兩個(gè)R取代基一起為任意取代的(C2-C18)亞烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R選自氫、-R′H、-R′C(O)OR″、-R′C(O)NH2、-R′C(O)NHR″、-R′C(O)NR″R′′′、-R′NHC(O)R″、-R′NR′′′C(O)R″和-R′C(O)R″，其中R″和R′′′獨(dú)立地為任意取代的(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基;(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;(C6-C16)芳基;(C7-C16)芳烷基;(C2-C12)烯基;(C8-C16)芳烯基;(C2-C12)炔基;(C8-C16)芳炔基或雜環(huán)基;R′為由下例基團(tuán)衍生的任意取代的二價(jià)基(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基;(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;(C6-C16)芳基;(C7-C16)芳烷基;(C2-C12)烯基;(C8-C16)芳烯基;(C2-C12)炔基;(C8-C16)芳炔基或雜環(huán)基A’和A獨(dú)立地不存在，或是可被一個(gè)或多個(gè)如該權(quán)利要求所定義的取代基R取代的(C1-C4)亞烷基;Ra和Rb獨(dú)立地是(C1-C12)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、(C1-C12)烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基(C6-C16)芳氧基、(C1-C12)烷氧基、(C1-C12)烷氧基(C1-C12)烷基、(C6-C16)芳氧基(C1-C12)烷基、(C6-C16)芳氧基(C1-C12)烷氧基(C6-C16)芳基、(C6-C16)芳基(C1-C12)烷基、(C6-C16)芳基(C1-C12)烷基雜環(huán)基、雜環(huán)氧基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基氨基、(C6-C16)芳基氨基、(C7-C12)芳烷基氨基，其中任一基團(tuán)可被如上所定義的取代基或被基團(tuán)Re任選地取代，其中Re是下式基團(tuán) 其中Z具有如該權(quán)利要求所定義的Ra或Rb的意義，或是?；陌被?、氮雜氨基酸或肽殘基，Rf是天然氨基酸側(cè)鏈，其中存在的任何官能基可被任意地保護(hù)起來(lái);或其中所示出的Z-NH鍵被改形的電子等排鍵所替代，如CH3-NRa-、RaCH2-NRa-、CH3-CHRa-、HCH＝CRa、RaCH＝CRa、HCOCHRa-、RaCOCHRa-、HCHOHCHRa-、RaCHOHCHRa-、HNRaCO-、HCF＝CRa-、RaCF＝CRa-、RaS(O)-、RaS(O)2-、RaP(O)ORa-、RaP(O)(ORa)CH2-、RaP(O)(ORa)O-、RaP(O)(ORa)S-，其中每中Ra獨(dú)立地為該權(quán)利要求中所定義的基團(tuán)。
3.式(ⅠA)的權(quán)利要求1化合物 其中X、Q、Y和每個(gè)R獨(dú)立地為權(quán)利要求1中所定義的基團(tuán)，a和b獨(dú)立地為0至4，C為0至6，或其中不必相鄰的兩個(gè)R基一起為-(CHR18)m-，其中m為2-8，R18具有R的意義。
4.具有式(ⅠB)所表示的結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1化合物 其中X、R、A′、Q、A、和Y如權(quán)利要求1所定義，或A和A′之一不存在或兩者都不存在，R19和R20具有權(quán)利要求1中所定義的R的意義，或其中R19，N＊、N和R20一起形成如上所定義的環(huán)二氮雜烷烴。
5.具有式(ⅠC)或(ⅠD)所表示的結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1化合物 其中R如權(quán)利要求1所定義;R21是氫;任意取代的(C1-C12)烷基;任意取代的(C6-C12)芳基;任意取代的(C7-C16)芳烷基;R22是氫;(C1-C8)烷基;(C7-C16)芳烷基;或其中R21和R22一起為-(CH2)n-，其中n是2-8;R23是氫;任意取代的(C1-C12)烷基;(C6-C12)芳基;(C7-C16)芳烷基;或其中R22和R23一起為-(CHR25)m-，其中m是3-6而R25具有R10的意義;R24是氫;任意取代的(C1-C12)烷基;任意取代的(C7-C16)芳烷基;或任意取代的(C6-C12)芳基;或其中NR23和NR24一起為如上所定義的環(huán)二氮雜烷烴;以及X和Y如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求1的化合物是(ⅰ)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅱ)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-纈氨酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅲ)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅳ)3-異丙基-3-[(3S)-2-氧代-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅴ)3-(1-甲基-3-苯基丙烯-3-基)-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅵ)3-(1-甲基-3-苯基丙基)-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(ⅶ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(ⅷ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(ⅸ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-纈氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(ⅹ)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基羰基]-L-纈氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xi)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xii)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-谷氮酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xiii)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-蘇氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷，(xiv)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯，(xv)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(xvi)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-纈氨酰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(xvii)2-[N-(1S)(2-甲基-1-甲氧基羰基丙基)氨基甲?；鵠-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-[N-(2-吡啶基)甲氧基-L-纈氨酰基]氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(xviii)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-2，3-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，(ixx)1-[2-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨基]苯甲?；?2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xx)2-叔丁氧基羰基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘，(xxi)1-三甲基乙酰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xxii)1-三甲基乙?；?2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xxiii)1-(叔丁氨基)羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]-2-異丙基肼，(xxiv)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-吡啶甲酰基-L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxv)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-(2-吡啶基)甲氧基羰基氨茴酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxvi)3-芐基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxvii)3-芐基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxviii)3-環(huán)己基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxix)3-環(huán)己基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxx)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-(1-氨基甲?；谆?丙烯?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxxi)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-N-(2(RS)-3-叔丁基硫基-2-氨基甲酰甲基丙?；?氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxxii)3-異丙基-3-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-1-苯甲?；?L-天冬酰胺酰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁基酯，(xxxiii)1-叔丁氧基羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]六氫噠嗪，(xxxiv)1-叔丁氧基羰基-2-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?L-天冬酰胺?；?氨基-4-苯基丁基]六氫噠嗪，(xxxv)順式-1，6-3-叔丁氧基羰基-4-[(2R或S，3S)-2-羥基-3-(N-喹哪啶?；?3-氰基-L-丙氨?；?氨基-4-苯基丁基]-3，4-二氮雜二環(huán)[4.4.0]癸烷。
7.制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括使下式的胺與下式的取代的烷基鹵化物反應(yīng)， 其中R、R3、R4、R5、R6、B、D和Y如權(quán)利要求1所定義。
8.制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)， 其中R、X、R21、R22、R23、R24和Y如權(quán)利要求5所定義。
9.抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的藥物組合物，包括治療有效量的任一權(quán)利要求1至6的化合物以及一種或多種藥物可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶是天冬氨酰基蛋白酶。
11.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶是HIV蛋白酶。
12.治療獲得性免疫缺陷綜合癥的藥物組合物，包括治療有效量的任一權(quán)利要求1至6的化合物以及一種或多種藥物可接受的載體。
13.在需要這種逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制作用的哺乳動(dòng)物中抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的方法，包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效量的任一權(quán)利要求1至6的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶是天冬氨?；鞍酌?。
15.權(quán)利要求13的方法，其中逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶是HIV蛋白酶。
16.在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防獲得性免疫缺陷綜合癥的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效量的任一權(quán)利要求1至6的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽其中各基團(tuán)定義如說(shuō)明書(shū)中所述。本發(fā)明化合物可用作逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的抑制劑，并能有效地治療以這些酶的有害活性為特征的疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征。
文檔編號(hào)A61P37/04GK1100090SQ93119079
公開(kāi)日1995年3月15日 申請(qǐng)日期1993年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月11日
發(fā)明者D·W·格羅貝尼 申請(qǐng)人:納赫斯有限公司