專利名稱：烷氧基化苯基和香豆素衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的主題是一種制造藥物的方法，其特征是，用下式取代基取代二鹵代亞烷基的至少一個鹵原子，其中m和n是0和5之間
的整數(shù)，R1代表氫、一個羥基、烷基、烷氧基或羧酸基，R2代表一個丙烯酸官能團或其衍生物。
更進一步說，本發(fā)明的主題是這樣一種方法，在該方法中，一個二鹵代亞烷基的鹵原子在第一個取代反應中被式(Ⅰ)和(Ⅲ)的取代基取代，而在第二個取代反應中被下式的取代基取代，式中R3和R4
(Ⅲ)或-O-R5(Ⅳ)各代表氫、一個具有1-6個碳原子的烷基、一個環(huán)己基或一個羥乙基，或者R3和R4與氮原子共同表示一個馬啉代基或哌啶子基，R5是一個具有1-6個碳原子的烷基羰基。
細小核糖核酸病毒使人引起不同嚴重程度的一系列疾病。其中有有生命危險的感染，例如小兒麻痹癥、甲肝、流行性感冒及輕度感染，如傷風。這些感染常常由鼻病毒引起，目前已知的鼻病毒超過100種血清型。
迄今已研制出許多對鼻病毒具有某種活性的物質。這類化合物的結構和性質在許多著作中已有報導，例如M.S.Chapman等人在J.Mol.Biol.(1991)，217，455-463頁的論文。雖然某些化合物，例如噁唑啉基-異惡唑或磷酸化查耳酮衍生物或4，6’-二氯黃烷在體外具有突出的效果，然而或者由于在體內缺乏活性或者由于明顯的副作用，如鼻黏膜劇烈發(fā)炎，至今治療應用是不多的(參看P.G.Higgens等人的論文，The British Soc.for Antimicrobial Chemotherapy，(1984)，403-409頁)。
G.D.Diana等人(J.Med.Chem.(1985)，28，1906-1910頁)也發(fā)現(xiàn)異惡唑衍生物具有某種抗病毒作用，例如抗鼻病毒作用是明顯的?？上Ш羞@種異噁唑的物質組的應用迄今同樣沒有結果。
本發(fā)明包括式(Ⅰ)的烷氧基化苯基和香豆素衍生物應用于制造藥物，這種藥物用于治療由細小核糖核酸病毒引起的感染，尤其是用于防治由鼻病毒引起的病毒性疾病。
式(Ⅰ)的物質可以用慣用方法配制成制劑，可以經口、靜脈內、肌內或局部給藥。在這種情況下一般的給藥方式例如適合片劑、膠囊、糖衣丸、糖漿、溶液、混懸液、噴霧劑或軟膏。主要用水作為注射劑，在注射液中含有一般添加劑，例如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑。這樣的添加劑例如是酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑、乙醇、絡合劑如乙二胺四乙酸及其無毒鹽、以及高分子聚合物如用于調節(jié)粘度的液態(tài)聚環(huán)氧乙烷。用于注射液的液態(tài)載體材料必須是無菌的并且最好是裝在安瓿中。固態(tài)載體材料例如是淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高度分散硅酸。高分子脂肪酸如硬脂酸、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物和植物脂肪、固態(tài)高分子聚合物如聚乙二醇和其他化合物。
可以按照已知方法由所要求的化合物同樣制備環(huán)糊精夾雜物，這種環(huán)糊精夾雜物導致改善化合物在含水介質中的溶解性。除未改性的環(huán)糊精外，烷基化環(huán)糊精衍生物，如二甲基-β-環(huán)糊精也是特別合適的。
用藥劑量取決于各種因素，例如給藥方式、種類、年齡或個人狀況。本發(fā)明化合物通常以每千克體重每天0.1-100mg，尤其是0.2-80mg的量給藥。優(yōu)選的是，日劑量分2-5次給藥，其中每次給藥1-2片含0.5-500mg活性物質含量的片劑。片劑也能夠延遲，使每天給藥次數(shù)減少到1-3次。延遲片劑的活性物質含量可以是2-1000mg。活性物質也可以通過持續(xù)滴注給藥，并且通常達到每天5-1000mg的用量。在局部給藥時，可以每天最多5次給藥，最好以0.1-50mg用量。
大部分迄今還未公知的所要求的化合物的合成按照專業(yè)人員已知的方法進行。下列實施例是說明制備化合物的特征。
合成實施例1六亞甲基-雙(7-氧代香豆素)將8.92g(55mmol)微形酮(7-羥基-香豆素)和7.60g(55mmol)K2CO3懸浮在250ml丙酮中，接著添加6.10g(25mmol)六亞甲基二溴化物。反應混合物在回流下加熱30小時。此時懸浮液逐漸變得稀薄。在冷卻到室溫后，將反應混合物倒入300ml水中并用稀鹽酸進行酸性調節(jié)。吸濾固體殘渣并用水洗滌。用100ml乙醇拌和粗產物并再次吸濾結晶體。最后將無色產物在真空中于P4O10上方進行干燥。
產率5.6g(55%);熔點162-163℃IR(KBr)3050，3045(CH，芳族的);2940，2905，2870(CH，脂族的);1715(C＝O)1620(C＝C)1605(芳香物C＝C)，各以Cm-1。
H-NMR(CDCl3，250 MHz);1.55m(4H);1.84m(4H)，4.01t(4H)，6.21d(2H)，6.75-1.83m(4H)，7.34d(2H)，7.61d(2H)，各以ppm。
合成實施例26-溴己氧-(4-苯甲酸乙酯)將16.6g(100mmol)4-羥基苯甲酸乙酯、122g(500mmol)1，6-二溴已烷和10.0gK2CO3(細碎和干燥)在75ml純丙酮中進行回流加熱。20小時后，在15乇下首先餾出丙酮并接著餾出過剩的二溴已烷。為了純化，將粗產物在高真空下借助一個球形管蒸餾器進行提純。在從少量乙醇再結晶和在P4O10上真空干燥之后，得到約10g分析純產物。熔點在室溫范圍內。
合成實施例36-(N-二乙醇氨基)-己氧-(4-苯甲酸乙酯)將3.29g(1mmol)6-溴己氧-(4-苯甲酸乙酯)(參看合成實施例2)和2.2g(2.1mmol)二乙醇胺在10ml硝基甲烷中回流加熱4小時，然后在真空中蒸發(fā)掉溶劑。將殘渣容納在40ml二氯甲烷中，用水完全振蕩分離，用Na2SO4干燥有機相，過濾并為干燥進行蒸發(fā)。用少量乙醚和石油醚覆蓋殘渣。在約0℃結晶出純凈的最終產物。熔點18-20℃。
已證實下列化合物在本發(fā)明范圍內作為最優(yōu)選結構六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯)六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸甲酯)六亞甲基-雙(7-氧代香豆素)五亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯)1-(4-甲苯酰氧基)-6-(4-氧代苯甲酸乙酯)-己烷1-(繖形基)-6-(4-氧代苯甲酸乙酯)-己烷6-溴己氧-(4-苯甲酸乙酯)6-(N-二醇乙氨基)-己氧-(4-苯甲酸乙酯)通過下述實施例說明本發(fā)明化合物的抗病毒作用，但這不是對本發(fā)明的限定。
實施例1根據(jù)鼻病毒所結合的受體，鼻病毒可以分為兩類。2型鼻病毒屬于一大類，而1A型鼻病毒屬于一小類。本發(fā)明化合物對2型鼻病毒顯示下列活性。
表 1濃度[μg/ml] 噬菌斑數(shù)對照物 - 176六亞甲基-雙(4-氧代苯甲酸乙酯) 25 0八亞甲基-雙(4-氧代苯甲酸乙酯) 25 21六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯) 25 0六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯) 12.5 0六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯) 6.25 0
本發(fā)明化合物對1A型鼻病毒顯示下列活性。
表 2濃度[μg/ml] 噬菌斑數(shù)對比(無物質) - 168六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯) 12.5 0六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯) 6.25 47在不同哺乳動物細胞系上試驗本發(fā)明化合物的耐受性。此時在赫拉細胞是顯示下列結果。
表 3無毒極限濃度[μ g/ml]對比(無物質) -三亞甲基-雙(4-氧代苯甲酸乙酯) 200四亞甲基-雙(4-氧代苯甲酸乙酯) 200六亞甲基-雙(4-氧代苯甲酸乙酯) 50六亞甲基-雙(4-氧代肉桂酸乙酯) 200八亞甲基-雙(4-氧代苯甲酸乙酯) 251-(4-甲苯酰氧基)-6-(4-氧代苯甲酸乙酯) 2001-(繖形基)-6-(4-氧代苯甲酸乙酯)-己烷 506-溴己氧-(4-苯甲酸乙酯) 1001-(N-嗎啡酚基)-6-(4-氧代苯甲酸乙酯)-己烷 25六亞甲基-雙(7-氧代香豆素) 2001-二乙醇氨基-6-(4-氧代苯甲酸乙酯)-己烷 12因此，這些優(yōu)選物質在細胞培養(yǎng)物中具有很好的耐受性。這些物質的耐受性部分明顯高于已發(fā)表的4’-乙氧基-2’-羥基-4，6’-二甲基查耳酮的數(shù)據(jù)(參看H.Ishitsuka等人，Antimicrob Agents and Chemotherapy(1982)，22(4)，617-621)。
另外，本發(fā)明活性物質對2型鼻病毒的驚人的抗病毒活性從表4是顯而易見的。此時，選擇性指數(shù)達到噬菌斑減少50%或100%，并且對于SI50%而言由最高無細胞毒素的濃度與最低無細胞毒素的濃度之比得到選擇性指數(shù)，上述最高無細胞毒素的濃度引起至少50%免疫球蛋白噬菌斑減少，上述最低無細胞毒素的濃度引起至少50%免疫球蛋白噬菌斑減少。對應的被認為是SI100%(Mohamed Abou-Karam，W.Thomas Shier，Journal of Natural Products;Vol.53，No.2，PP.340-344，Mārz-April 1990)。表4中的縮寫詞“n.b”的意義是不可確定的。
表 4對2型鼻病毒的抗病毒活性試驗物質 "SI50%" "SI100%" 活性物質濃度繖形基-己氧-(2-甲苯) 4 n.b. 10-2.5繖形基-己氧-(4-芐睛) 4 n.b. 10-5繖形基-己氧-(2-硝基苯) 2 2 25-12.5繖形基-己氧-(4-苯基·乙基酮) 8 2 50-6.25繖形基-己氧-(3,4-二甲苯) 8 4 10-1.3繖形基-己氧-(4-二苯酮) 2 1 1.25-0.5繖形基-己基溴 4 2 5-1.3繖形基-己氧-(4-硝基苯) 2 1 2.5-1.3繖形基-己氧-(4-甲苯) 2 1 2.5-1.3繖形基-己氧-(2-溴苯) 2 1 2.5-1.3
表 4(續(xù))對2型鼻病毒的抗病毒活性試驗物質 "SI50%" "SI100%" 活性物質濃度繖形基-己氧-苯 2 n.b. 2.5-1.3繖形基-己氧-4-氟苯 n.b. n.b. ---繖形基-己氧-(3-氯-2-甲苯) 2 1 50-25繖形基-己氧-4-氯苯 2 n.b. 12.5-6.25繖形基-己氧-3-苯甲醚 4 1 50-12.5繖形基-己氧-2-萘 8 n.b. 10-1.25繖形基-己氧-1-萘 2 n.b. 10-5繖形基-己氧-3-甲苯 n.b. n.b. ---繖形基-己氧-2,6-二甲苯 2 1 5-2.5繖形基-己氧-丁子香酚 20 10 2.5-0.125m-亞苯基-雙(氧己基-繖形酮) 2 n.b. 5-2.5繖形基-己氧-4-肉桂酸 4 n.b. 10-2.權利要求
1.制造一種藥物的方法，其特征是，用下式的取代基取代二鹵代亞烷基的至少一個鹵原子，式中m和n是0和5之間的整數(shù)，R1代
表氫、一個羥基、烷基、烷氟基或羧酸基，R2代表一個丙烯酸官能團或其衍生物。
2.權利要求1所述的方法，其特征是，取代二鹵代亞烷基的兩個鹵原子。
3.權利要求2所述的方法，其特征是，用相同的取代基進行取代。
4.權利要求2所述的方法，其特征是，用不同的取代基進行取代。
5.權利要求1所述的方法，其特征是，取代二鹵代亞烷基的一個鹵原子。
6.權利要求5所述的方法，其特征是，由下式的取代基取代剩下的鹵原子，式中R3和R4各代表氫、一個具有1-6個碳原子的烷
(Ⅲ)或-O-R5(Ⅳ)基、一個環(huán)己基或一個羥乙基，或者R3和R4與N原子共同表示一個嗎啉代基或哌啶子基，R5是一個具有1-6個碳原子的烷基羰基。
7.權利要求5所述的方法，其特征是，由一個羥基取代剩下的鹵原子。
8.上述權利要求中任一項所述的方法，其中R2是一種羧酸、烷基羧酸或丙烯酰胺，它們的酯，或者它們的環(huán)己酯。
9.權利要求8所述的方法，其中R2是具有一個脂肪族的或環(huán)狀的取代基的烷基羧酸或丙烯酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及含烷氧基化苯基和香豆素衍生物的藥物及其制造方法。到目前為止，已開發(fā)許多具有明顯的抗鼻病毒活性的物質，但由于在體內缺乏活性或者因明顯的副作用而使其至今仍未得到治療應用。本發(fā)明提出的式R
文檔編號A61K31/445GK1075632SQ92114320
公開日1993年9月1日 申請日期1992年11月9日 優(yōu)先權日1991年11月9日
發(fā)明者N·伯舍爾, H·里特, C·博丁特 申請人:沙佩爾·布呂墨股份公司