專利名稱：N-苯甲酰苯胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-苯甲酰苯胺衍生物，其制備方法及含有它們的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供通式(Ⅰ)的化合物或其生理上允許的鹽或溶劑化物(如水合物)
式中R1表示鹵素或氫原子或C1-6烷基或C1-6烷氧基;
R2表示任意地被1個或2個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、-CF3、-CN、-NO2、-CO2R10、-COR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CR6＝NOR7、-CONR6R7、-CONR6(CH2)mCO2R7、-CONR6(CH2)mOC1-4烷基、-SO2NR6R7、-OC(O)NR6R7、-(CH2)nNR8R9、-(CH2)nOC(O)C1-4烷基或者任意地被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基烷基;
R3表示基團(tuán)
R4和R5可相同或不同，各自分別表示氫原子或鹵原子或選自羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團(tuán);
R6、R7和R8可相同或不同，各自分別表示氫原子或C1-6烷基;
或-NR6R7形成具有4、5或6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)，當(dāng)具有6節(jié)環(huán)時，其環(huán)上可任意含有一個氧或硫原子;
R9表示氫原子或選自C1-6烷基、-COR12或-SO2R13的基團(tuán);
或-NR8R9形成任意地被氧代基取代的具有5或6節(jié)雜環(huán)的飽和雜環(huán)，當(dāng)具有6節(jié)環(huán)時，其環(huán)上可任意含有1個氧或硫原子;
R10表示氫原子或任意地被一個或二個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或-NR6R7的取代基取代的C1-6烷基;
R11表示氫原子或C1-6烷基;
R12表示氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-4烷氧基烷基的基團(tuán);
R13表示C1-6烷基或苯基;
m表示1-3的整數(shù);以及n表示0或1-3的整數(shù)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括所有的通式(Ⅰ)化合物的幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和其混合物(包括其外消旋混合物)。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可允許的鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸式加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、P-甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、氨基磺酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、戊烯二酸鹽、乙酸鹽或丙三羧酸鹽)和合適的無機(jī)堿式鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽)。
在通式(Ⅰ)化合物中，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的“C1-6烷基”或“C1-6烷氧基”意指直鏈或支鏈并含有1-6個碳原子的基團(tuán)。合適的烷基例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合適的烷氧基例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。在R2定義中的“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
在上述定義中，當(dāng)-NR6R7或-NR8R9表示飽和雜環(huán)時，它們含有5或6節(jié)環(huán)，其中的一個(當(dāng)含有6節(jié)環(huán)時)可以是氧或硫原子。合適的雜環(huán)基團(tuán)是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
對于由-NR8R9基團(tuán)形成的飽和雜環(huán)并且所述環(huán)由氧基取代時，合適的雜環(huán)基團(tuán)包括2-氧代-1-吡咯烷基、4-氧代-3-噻唑烷基或2-氧代-四氫-1，3-噻嗪基。
該R2基團(tuán)優(yōu)選地連接在苯環(huán)A的相對于酰胺鍵的間位或更特別地在對位上。
當(dāng)R2苯基被上述定義的單原子或基團(tuán)取代時，該取代基優(yōu)選地連接在通式(Ⅰ)中苯環(huán)A上的間位或?qū)ξ?。?dāng)R2苯基被上述定義的兩個原子或基團(tuán)取代時，一個取代基優(yōu)選地在連接通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的間位，而另一個取代基在鄰位。
優(yōu)選的一組通式(Ⅰ)的化合物是那些R2表示被一個或二個通式(Ⅰ)中定義的取代基取代的苯基的化合物，其中1個取代基在連接通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的間位，而第二個取代基在鄰位。
另一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是那些R2表示被單個通式(Ⅰ)中定義的取代基取代的苯基的化合物，其中所述的取代基在連接通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的對位。
再一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是那些R2表示任意被1個或2個取代基所取代的苯基的化合物，所述取代基選自鹵素原子;或C1-6烷基，特別是甲基;羥基甲基;羥基;-CN;-COR6(其中R6是C1-6烷基，特別是甲基、乙基、丙基或丁基);SR6(其中R6是C1-6烷基，特別是甲基);-SOR6(其中R6是C1-6烷基，特別是甲基);-CR6＝NOR7(其中R6是氫原子或C1-6烷基，特別是甲基，而R7是氫原子或C1-6烷基，特別是甲基);-CONR6R7(其中R6和R7各自分別表示C1-6烷基，特別是甲基，或-NR6R7形成具有6節(jié)且在環(huán)中含有一個氧原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，特別是嗎啉環(huán));-CONR6(CH2)nOC1-4烷基(其中R6是C1-6烷基，特別是甲基，及n為2，特別是-CON(CH3)(CH2)OCH3基團(tuán));-SO2NR6R7(其中R6和R7各自分別表示氫原子或C1-6烷基，特別是甲基);-OC(O)NR6R7(其中R6和R7各自分別表示C1-6烷基，特別是甲基);-(CH2)nNR8R9(其中R8是氫原子或C1-6烷基，特別是甲基，R9是C1-6烷基，特別是甲基，或-COR12(其中R12是C1-6烷基，特別是甲基，C1-6烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基，或C1-4烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基)或-SO2R13(其中R13是C1-6烷基，特別是甲基)，或-NR8R9形成具有6節(jié)環(huán)且在環(huán)上含有1個氧或硫原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，特別是嗎啉環(huán)或硫代嗎啉環(huán)，以及n是0、1或2);或者是被C1-4烷氧基(特別是甲氧基)取代的C1-4烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基或甲氧基乙基。
另一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是那些R2表示被取代基取代的苯基的化合物，所述取代基選自羥基甲基，羥基，-COCH3，-SOCH3，-C(CH3)＝NOH，-CON(CH3)2，-SO2NH2，-SO2NHCH3，-SO2N(CH3)2，-OC(O)N(CH3)2，-NHCH3，-N(CH3)2，-N(CH3)COCH3，-CH2NHCO2CH2CH3，CH2N(CH3)COCH2OCH3，-NHSO2CH3，
或CH2OCH2CH2OCH3，以及任意地進(jìn)一步被氯原子或甲基所取代的。
再一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是其中R1是氫原子或C1-6烷基，特別是甲基。
另一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是其中R4連接在相對于酰胺鍵的對位上。
又一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是其中R4為鹵原子(特別是氟或氯原子)，或羥基或C1-6烷氧基(特別是甲氧基)。
還有一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是其中R5為氫原子。
又一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是其中R5為鹵原子，特別是氯原子或氟原子。
再一組優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物是其中R11為C1-6烷基，特別是甲基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物包括N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(甲基亞磺?；?-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
4′-乙?；?N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-甲基氨基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
乙基[4′-[[[4-甲氧基-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]苯基]氨基]羰基]-2-甲基-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)]甲基氨基甲酸酯;
4′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-二甲基氨基甲酸酯;
4′-[[[甲氧基乙?；?甲基氨基]甲基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
以及它們的生理上可允許的鹽和溶劑化物。
再優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物包括4′-乙?；?2′-三氟甲基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
4′-羥基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
4′-乙酰基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(4-嗎啉基羰基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
4′-乙?；?2′-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′-二甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[(1-吡咯烷基)羰基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
N，N-二乙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基-2-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[(甲基磺酰基)氨基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
N-丁基-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，2-二甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′-N′-二丙基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
以及它們生理上可允許的鹽和溶劑化物。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物包括
4′-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
4′-氰基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
4′-(二甲基氨基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
2-氯-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
N-(4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
N-(1，1-二甲基乙基)-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;
4′-[(1-氮雜環(huán)丁烷基)羰基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;
以及它們的生理上可允許的鹽及溶劑化物。
5-羥基色胺(5-羥色胺)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它廣泛地分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、血小板和胃腸道中。已經(jīng)知道在神經(jīng)中樞系統(tǒng)的含血清素通道中的傳遞的變化可以改變，例如，情緒、精神運(yùn)動性活動、食欲、記憶力和血壓。由血小板中釋放出5-羥基色胺可調(diào)解血管痙攣。而在胃腸道中游離的5-羥基色胺的變化可以改變分泌和游動。
大量的藥理學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種類型的5-羥基色胺受體，因此依據(jù)其各種作用而提供了分子基礎(chǔ)。這些受體可分類為5-HT1，5-HT2和5-HT3，而5-HT1受體可再分為5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D和5-HT1D(類似)受體。這些受體的分類和亞分類的鑒定主要基于放射結(jié)合研究。
對5-HT1D受體具有選擇性拮抗作用的化合物(例如本文所述的那些)對于承受中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的研究對象會呈現(xiàn)有益的作用。
依此，本發(fā)明的另一個方面，提供一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂患者的方法，該方法包括給患者服用有效量的5-HT1D拮抗物。該患者最好是病人。
本發(fā)明的再一方面，提供一種用來制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的藥物的5-HT1D拮抗物。
在本發(fā)明說明書中，5-HT1D拮抗物是一種非自然存在(合成的)化合物，它特定的和選擇性的拮抗5-HT1D受體，即，阻滯由5-HT1D受體調(diào)解的5-羥基色胺的特殊作用。這些化合物可以用Hoyer等人(Neuroscience Letters，1988，85，P357-362)所述的條紋放射配位結(jié)合測定法在體外測定人皮層和豚鼠中高水平的親合力(PKi≥8)而得到鑒定。對5-HT1D受體的活性可以在體內(nèi)用G A Higgins等人(Br.J.Pharmacol.，1991，102，p305-310)所述的豚鼠旋轉(zhuǎn)模型而得到確定。
用于本發(fā)明治療方法的5-HT1D拮抗物必須是對5-HT1D受體選擇性的。在本說明書中，這意指5-HT1D拮抗物對5-HT1D受體的選擇性必須比5-HT1A、5-HT1C或5-HT2受體強(qiáng)30倍或更多。
根據(jù)這種定義，使用下列文獻(xiàn)中所述的試驗(yàn)方法在體外測定化合物對5-HT1A、5-HT1C和/或5-HT2受體的親合力5-HT1AGozlan等人，Nature，1983，305，P140-1425-HT1CPazos等人，Eur.J.Pharmacol.，1984，106，P531-5385-HT2Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.，1988，94，P1123-1132(兔子主動脈模型)。
因此，例如，本發(fā)明的化合物已呈現(xiàn)出抑制5-羥色胺導(dǎo)致分離的狗的隱靜脈的收縮以及拮抗5-羥色胺導(dǎo)致中樞神經(jīng)元和末梢神經(jīng)元中神經(jīng)傳遞的抑制。
5-HT1D拮抗物，以及特別是本發(fā)明的化合物，因此可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的治療，例如情緒紊亂，包括抑郁癥、季節(jié)性情感性精神病和精神抑郁癥;焦慮疾病;包括一般性焦慮、驚恐疾病、曠野恐怖癥、神交恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病以及外傷后緊張癥;記憶混亂癥，包括癡呆、健忘癥和與年齡相關(guān)的記憶衰退;以及飲食行為疾病，包括厭食神經(jīng)質(zhì)和貪食神經(jīng)質(zhì)。其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森病、帕金森病中的癡呆、神經(jīng)抑制藥引起的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和延遲性運(yùn)動障礙，以及其他的精神病疾病。
5-HT1D拮抗物，以及特別是本發(fā)明的化合物，也可用于治療內(nèi)分泌紊亂(例如催乳激素過多)、血管痙攣(特別是大腦脈管系統(tǒng))和高血壓，以及胃腸道疾病(也包括胃腸道的能動性和分泌的變化)。它們也可用于治療性機(jī)能障礙。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，提供用于治療的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，因此提供用于治療上述疾病的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供用于制備治療上述疾病的藥劑的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療上述疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者服用有效量的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物。
特別是，根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供用于治療或預(yù)防抑郁癥的通式(Ⅰ)的化合物或生理上可允許的鹽或溶劑化物。
應(yīng)理解地是，本發(fā)明的化合物與一種或多種其他藥劑結(jié)合使用是有益的，例如不同的抗抑郁藥如三環(huán)抗抑郁藥(如阿米替林、二苯噻庚英、多慮平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙環(huán)辛吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普羅替林)、單胺氧化酶抑制劑(如異唑肼、苯乙肼或苯環(huán)丙胺)或5-HT再攝取抑制劑(如三氟戊肟胺、sertraline、氟西汀或paroxetine)，和/或抗帕金森綜合癥藥劑，如多巴胺能的抗帕金森綜合癥藥劑[如左旋多巴，優(yōu)選地與外周的脫羧酶抑制劑(例如羥芐絲肼或甲基多巴胺)、或多巴胺興奮劑(例如溴麥角環(huán)肽、麥角乙脲或硫丙麥角林)結(jié)合使用]。應(yīng)當(dāng)理解地是，本發(fā)明覆蓋了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物與一種或多種其他藥劑結(jié)合使用的用途。
因此，本發(fā)明的另一個或又一個方面是提供將通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物和抗抑郁癥藥劑相互存在于或人體中或非人動物體中以用于治療上述疾病。
本發(fā)明的特別方面是將通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物與抗帕金森綜合癥藥劑，如多巴胺能的抗帕金森綜合癥藥劑(如左旋多巴)和一種外周脫羧酶抑制劑(如羥芐絲肼或甲基多巴胺)或多巴胺興奮劑(如溴麥角環(huán)肽、麥角乙脲或硫丙麥角林)相互存在于人體或非人體動物體內(nèi)以用于治療帕金森疾病、帕金森綜合癥中的癡呆、神經(jīng)抑制藥引起的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和延遲性運(yùn)動障礙。
在單獨(dú)的藥物配方中，優(yōu)選使用通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物與一種或多種藥劑作為活性組分。也可使用組合的配方，但是在這類組合的配方中，在特定配方中所使用的活性組分必須是穩(wěn)定的和相互可容的。
應(yīng)理解的是，各種活性組分給人體患者或非人體患者服用的方式可以是同時的、單獨(dú)的或連續(xù)的。當(dāng)服藥方式為非同時時，服用第二種活性組分時不應(yīng)有延遲，例如這種延遲會損失組合的有益效果。
盡管通式(Ⅰ)的化合物可以以粗化學(xué)物質(zhì)來服用，但優(yōu)選的是活性組分作為藥物配制品。
可以將通式(Ⅰ)化合物和其生理上可允許的鹽和溶劑化物配制以便以各種方便的途徑來服用，因此含有至少一種通式(Ⅰ)化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物的藥物組合物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這類組合物可與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合以便以方便的方式應(yīng)用。
該載體必須是“可接受的”，即其含義為它與配方中的其他組分相容并對其接受無害。
因此，本發(fā)明的組合物可配制以便口服、口含、腸胃外或直腸給藥或者以適于通過吸入或吹入法給藥的方式。口服給藥是優(yōu)選的。
用于口服給藥的片劑和膠囊可含有常用的賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃耆膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮;填料，如乳糖、糖、微晶纖維素玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇;潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石;崩解劑，如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉;或濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉。所述片劑可用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法進(jìn)行包覆?？诜后w制品的形式可以是，例如，水狀或油狀懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑，或者以干制品形式存在而在使用前用水或其他合適載體再釀成溶液制品。這類液體制品可含有常用的添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡糖/蔗糖糖漿、明膠、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氫化食用脂肪;乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯或阿拉伯膠;非水載體(可以包括食用油)，如杏仁油、分餾的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇;以及保存劑，如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽或山梨酸。該組合物也可配制成栓劑，例如含有常用栓劑基劑，如可可酯或其他甘油酯。
對于口含服藥，該組合物可用常用的方法制成片劑或錠劑。
本發(fā)明的化合物可配制以便通過丸劑(bolus)注射或連續(xù)輸入而用于胃腸外給藥。用于注射的配制品可以以單位劑量存在于針?biāo)幑苤校蚺c添加的保存劑一起存于多次劑量容器中。該組合物的存在形式可以是懸浮液、溶液、或于油或水載體中的乳劑，并可含有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，該活性組分可以是粉末形式并在使用前與合適的載體，如無菌的、無熱原水配制。
對于或通過口吸入法或鼻吸入法給藥來講，該本發(fā)明的組合物由增壓容器中與合適的推進(jìn)劑一起或由噴霧器中以煙霧劑噴霧輸送的形式而被常規(guī)地輸送，所述合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。至于增壓煙霧劑的劑量單位可通過用閥門來輸送計(jì)量而得到確定。
另外，對于吸入法給藥，本發(fā)明組合物可以干粉組合物形式存在，例如該化合物與合適的粉末基劑，如乳糖或淀粉的混合粉末。該粉末組合物可以以單位的形式存在于，例如，明膠的膠囊或藥筒中，或起泡器中，借助于吸氣器或吹入器將該粉末給藥。
本發(fā)明的藥物配制品中也可含有其他活性組分，例如滅菌劑或保存劑。
本發(fā)明的組合物可通過用常用方法將各種組分混合來制備。
應(yīng)理解地是，用于治療所需的通式(Ⅰ)化合物的量不僅只依據(jù)所選擇的特定化合物而變化，也依據(jù)于給藥方式、被治療的病理性質(zhì)以及患者的年齡和狀況并且最終取決于主任醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷。然而，通常對于人所建議的本發(fā)明化合物給藥劑量是每單位劑量0.5至1000毫克，優(yōu)選1至200毫克的活性組分，例如，每天1-4次。
本發(fā)明的化合物可通過下述的一系列方法制備。在所述的可用于制備通式(Ⅰ)化合物或中間物(用于制備通式(Ⅰ)化合物)的方法中，除了另有說明外，在各種分子式中任何R1-R13、m和n均如在通式(Ⅰ)中的定義。
應(yīng)理解地是，在下述制備通式(Ⅰ)化合物方法中，對于特定的反應(yīng)步驟中保護(hù)各種用于特定反應(yīng)的原料中的反應(yīng)性取代基以及隨后去除該保護(hù)基是必需的。當(dāng)用于制備通式(Ⅰ)化合物的中間物中的R6、R7、R8、R9、R10和/或R11是氫原子時，這類保護(hù)和隨后去保護(hù)是特別適用的?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)的保護(hù)和去保護(hù)方法，例如苯鄰二甲酰亞胺(對于伯胺)、芐基、三苯甲基、芐氧羰基或三氯乙氧羰基衍生物?？捎贸Ｓ梅椒▉韺?shí)現(xiàn)隨后去除保護(hù)基。因此苯鄰二甲酰亞胺基可通過用肼或伯胺，例如甲胺處理以被去除。芐基或芐氧羰基也用存在催化劑(如鈀)下氫解而被去除，以及三氯乙氧羰基衍生物也用鋅粉處理而被去除。三苯甲基可在酸性條件下用標(biāo)準(zhǔn)方法而被去除。
在某些情況下保護(hù)羧酸基團(tuán)(如酯)或醛或酮基團(tuán)(如無環(huán)或環(huán)縮醛或縮酮或者硫縮醛或硫縮酮)也是必需的，通過常用方法可將這些保護(hù)基隨后去除。因此，例如，烷基酯可在酸性或堿性氫解條件下被去除。芐基酯可在存有催化劑(如鈀)下水解而被去除。無環(huán)或環(huán)乙縮醛或縮酮可在酸性水解條件下被去除，以及硫縮醛或硫縮酮可由汞鹽而被去除。
羥基也需要保護(hù)，并在合適的條件下它們可被充分的保護(hù)，如同其酯或三烷基甲硅烷基、四氫吡喃和芐醚。這類衍生物也可用標(biāo)準(zhǔn)方法而被脫保護(hù)。
根據(jù)一般方法(1)，通式(Ⅰ)的化合物可通過包括苯胺(Ⅱ)
(其中R3、R4和R5如通式(Ⅰ)中的定義)和鹵代苯基化合物(Ⅲ)
(其中Y表示一個鹵素原子，如溴或碘或-OSO2CF3基團(tuán)，而R1和R2如通式(Ⅰ)中的定義)的羰基化反應(yīng)來制備。
例如，該反應(yīng)可在存有一氧化碳并由鈀鹽作催化劑下進(jìn)行。在存在合適的堿(例如三烷基胺，如三乙胺或三正丁胺)下進(jìn)行該反應(yīng)，并在-10℃至+150℃溫度范圍內(nèi)在合適的溶劑(例如酰胺，如二甲基甲酰胺或腈，如乙腈)中進(jìn)行。
用于該反應(yīng)的合適的鈀鹽包括三芳基膦鈀(Ⅱ)鹽，如雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)氯化物。
根據(jù)另一普通方法(2)，通式(Ⅰ)的化合物可通過用通式(Ⅴ)的胺二鹵化物
(其中Hal是氯、溴或碘原子)處理通式(Ⅳ)的化合物來制備。
該反應(yīng)可很方便地在存有極性溶劑，例如醇(如正丁醇)或腈(如乙腈)，任意地在存有堿，例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，或者另外在不存有堿的非極性溶劑(如氯苯)中進(jìn)行。該反應(yīng)可在升溫，例如回流加熱中很方便地進(jìn)行。
根據(jù)另一普通方法(3)，通式(Ⅰ)的化合物可通過將式(Ⅱ)的苯胺與通式(Ⅵ)的活性羧酸衍生物反應(yīng)來制備。
(其中Z是離去基團(tuán))。
式(Ⅵ)中表示的合適的活性羧酸衍生物包括?；u(如?；?和酸酐包括混合酐(如甲酸酸酐)。這些活性衍生物可用公知的方法由相應(yīng)的通式(Ⅶ)的酸形成。
例如，酰基氯可通過與五氯化磷、亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)來制備，而酸酐可通過與合適的酸酐(如三氟乙酐)、酰基氯(如乙酰氯)、烷基或芳烷基鹵甲酸酯(如乙基或芐基氯甲酸酯)或甲磺酰氯反應(yīng)來制備。
通式(Ⅵ)的活性羧酸衍生物也可通過通式(Ⅶ)的相應(yīng)酸與偶合劑(例如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺或二苯基磷?；B氮化物)原位反應(yīng)來制備。
通式(Ⅵ)的活性羧酸衍生物的形成以及隨后與通式(Ⅱ)的苯胺反應(yīng)的條件取決于該活性衍生物的性質(zhì)。然而，化合物(Ⅱ)和(Ⅵ)之間的反應(yīng)一般在-25℃至+150℃溫度范圍內(nèi)并在非水介質(zhì)中進(jìn)行，所述非水介質(zhì)為例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或鹵代烴(如二氯甲烷)。該反應(yīng)也可任意地在存有堿(如三乙胺或吡啶)下進(jìn)行，并且該堿也用作反應(yīng)的溶劑。
當(dāng)使用?；葧r，該反應(yīng)可方便地在0℃至100℃之間的溫度(如室溫)用Schotten-Baumann技術(shù)在存有合適堿(例如氫氧化鈉水溶液)下進(jìn)行。
根據(jù)另一普通方法(4a)，通式(Ⅰ)的化合物可通過用通式(Ⅸa)化合物或其酯或酐處理式(Ⅷa)的化合物來制備
(其中Y表示溴或碘原子或-OSO2CF3基團(tuán))。
另外，根據(jù)普通方法(4b)，通式(Ⅰ)的化合物可通過用通式(Ⅸb)的化合物
(其中Y表示溴或碘原子或-OSO2CF3基團(tuán))處理通式(Ⅷb)的化合物或其酯或酐來制備。
上述兩個反應(yīng)均可有效地在存有過渡金屬催化劑，如(Ph3P)4Pd(其中Ph表示苯基)下，在合適溶劑，例如醚(如1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃)在存在或不存在水或芳烴(如苯)中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選地在存有堿，例如堿或堿土金屬碳酸鹽(碳酸鈉)于合適的直到回流的溫度下進(jìn)行。
通式(Ⅰ)中R2、R4和R5具有特定含義的化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)的互變方法而轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的其他化合物。
例如，當(dāng)R2含有羥基或烷氧基和/或當(dāng)R4和/或R5表示羥基或烷氧基時，這些基團(tuán)可用標(biāo)準(zhǔn)的O-烷基化或O-脫烷基化方法互換。因此，例如，其中R4表示羥基的化合物可通過用能夠脫去甲基的試劑體系處理相應(yīng)的其中R4表示甲氧基的化合物來制備，所述的試劑體系，例如在溶劑(如二甲基甲酰胺)中的硫醇鹽(如乙基硫醇鈉)、在可力丁中的碘化鋰、在鹵代烴溶劑(如二氯甲烷)中的三溴化硼，或熔融的吡啶鹽酸鹽。
當(dāng)R2含有羥甲基時，該化合物可通過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的其中R2含有COR6基團(tuán)(其中R6是氫原子)或CO2H的通式(Ⅰ)化合物。因此，例如，氧化反應(yīng)使用合適的氧化劑來進(jìn)行，合適的氧化劑，例如在直到回流的合適溫度在溶劑，例如醚(如1，4-二噁烷)中的錳氧化劑(如二氧化錳)、在合適溶劑，例如鹵代羥(如二氯甲烷)中的鉻氧化劑(如Jones試劑)或吡啶鎓重鉻酸鹽。
當(dāng)R2含有醛基時，該化合物可通過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的其中R2含有CO2H基團(tuán)的通式(Ⅰ)化合物。因此，例如，該氧化反應(yīng)可以在任意存有共溶劑，例如醇(如甲醇)下使用合適的氧化劑，例如堿溶液中的銀(Ⅰ)離子(如硝酸銀)進(jìn)行。
通式(Ⅱ)中間物的制備可在存有乙酸酐下由通式(Ⅹ)相應(yīng)的化合物
同通式(Ⅺ)的化合物
反應(yīng)，隨后使用例如甲硼烷將由此形成的二酮哌嗪中間物還原。該反應(yīng)可在50℃至回流的溫度之間進(jìn)行，并任意地在溶劑，例如醚(如四氫呋喃)或甲苯中進(jìn)行。硝基可隨后用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)變成胺。
另外，其中R4相鄰于R3且R5是氫原子的通式(Ⅱ)中間物可通過存有溶劑，例如乙腈下用合適的硝化體系，例如硫酸和硝酸鉀硝化通式(Ⅻ)化合物，
或者，另外，當(dāng)R11不是氫原子時，可通過使用，例如硝酸鈉和合適的酸(例如硫酸)在溶劑(例如水)中硝化，隨后在每種情況下通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法還原硝基或亞硝基來制備。
通式(Ⅳ)中間物可通過還原相應(yīng)的通式(ⅩⅢ)硝基化合物來制備。
通過使用金屬催化劑，例如鈀或鉑或其氧化物的催化氫化，優(yōu)選在溶劑，例如醇(如乙醇)中，或者，另外，通過在溶劑，例如醇(如乙醇)中使用Raney鎳和肼實(shí)現(xiàn)該還原。
通式(ⅩⅢ)中間物可通過在普通方法(3)的條件下縮合式(Ⅵ)化合物和通式(Ⅹ)化合物來制備。
應(yīng)理解地是，當(dāng)需要時，使用標(biāo)準(zhǔn)方法可使鹵素取代基轉(zhuǎn)變成羧基，因此，例如，通式(Ⅶ)中間物可由使用例如正丁基鋰將通式(Ⅲ)中間物鋰鹽化并隨后用二氧化碳驟冷來制備。
通式(Ⅷa)和通式(Ⅷb)的中間物可根據(jù)普通方法(3)的方法分別用通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物
)
同通式(Ⅱ)化合物反應(yīng)來制備。
在上述普通方法(4)的條件下，通式(Ⅷb)、(Ⅸa)和(ⅩⅣb)的硼酸中間物或其酯或酐可原位應(yīng)用。
根據(jù)普通方法(4)，通式(Ⅶ)中間物可分別用通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物與通式(Ⅸa)或(Ⅸb)化合物反應(yīng)來制備。
用常用方法(例如Curtius重排)由相應(yīng)的羧酸也可制備通式(Ⅱ)中間物。
通式(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅣa)和(ⅩⅣb)中間物要么是已知化合物，要么可用標(biāo)準(zhǔn)方法或類似于本文所述的方法來制備。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可允許的酸加成鹽可用常規(guī)方法用合適的酸處理相應(yīng)的游離堿來制備。因此，例如，形成酸加成鹽常用的方法是在合適溶劑，如醇(如乙醇)或酯(如乙酸乙酯)中將適量的游離堿與酸混合。
通式(Ⅰ)化合物的無機(jī)堿的鹽可用常規(guī)方法用合適的堿處理相應(yīng)的通式(Ⅰ)的酸(即通式(Ⅰ)化合物中R2含有基團(tuán)CO2H)來制備。
用常規(guī)方法可將通式(Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)變成不同的生理上可允許的通式(Ⅰ)化合物的鹽。
通過下列實(shí)施例(其中溫度單位為℃)說明但不限制本發(fā)明。在氧化硅板上進(jìn)行薄層色譜法(t.l.c.)。除另有說明，“干燥”指用硫酸鈉或硫酸鎂干燥。除另有說明，快速柱色譜法(FCC)在硅膠(Merck9385)上進(jìn)行。除另有說明，短路柱色譜法(SPC)在硅膠(Merck7747)上進(jìn)行。
使用下列溶劑體系體系A(chǔ)-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨;體系B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨。
使用下列縮寫ether(醚)-乙醚;DMF-N，N-二甲基甲酰胺;THF-四氫呋喃;AIBN-偶氮雙異丁腈;DME-1，2-二甲氧基乙烷。
中間物1[4-(甲基亞磺?；?苯基]硼酸將[4-(甲硫基)苯基]硼酸(1.008g)在乙腈(60ml)與水(6ml)中的溶液用干冰-丙酮浴冷卻直至剛開始結(jié)冰。攪拌加入在水(10ml)中的硝酸鈰銨(6.72g)溶液。將所得溶液暖至室溫。然后通過加入8%碳酸氫鈉水溶液(16ml)將混合物堿化至PH5并用無水乙醇再蒸發(fā)將其蒸干。用乙酸乙酯-乙醇(9∶1隨后4∶1和7∶3)作為洗脫液通過SPC(Merck7729)來純化該干燥的殘余物以得到無色固體。將該固體進(jìn)一步通過FCC用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)洗脫則得到無色膠質(zhì)標(biāo)題化合物(1.00g)。
T.l.c.二氯甲烷∶乙醇(9∶1)Rf0.35。
將該膠溶于熱水中并將溶液蒸發(fā)則得到無色晶體(847mg)。從水(15ml)中再結(jié)晶則得到幾乎無色針狀的標(biāo)題化合物(697mg)。
實(shí)測值C，45.6;H，4.85;S，17.55。
C7H9BO3S計(jì)算值C，45.7;H，4.95;S，17.4%中間物2[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]苯基]硼酸，雙分子酐在氮?dú)夥障聦⒄』?1.6M;9.7ml)在8分鐘內(nèi)加入到攪拌的冷的(-70℃)于干燥THF(40ml)中的1-溴-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]苯(4g)溶液中。再過25分鐘后，將所得溶液在10分鐘內(nèi)加入到攪拌的冷的(-66℃)于THF(40ml)中的三-異丙基硼酸酯溶液(10ml)中，并于室溫下攪拌該混合物2小時。將水(10ml)，再過5分后，將PH6.5磷酸鹽緩沖液(100ml)和醚(50ml)加入并將混合物劇烈攪拌10分鐘。用醚(2×70ml)萃取水液層并將合并的有機(jī)溶液干燥及真空蒸發(fā)以得到白色固體。由醚中結(jié)晶則得到白色固體標(biāo)題化合物(2.02g)。
T.l.c.二氯甲烷-甲醇(96∶4)Rf0.56。
中間物34-溴-3-甲苯甲醇于室溫在氮?dú)庀聦⒂赥HF中的乙硼烷(1M，220ml)滴加入于THF(100ml)中的4-溴-3-甲基苯甲酸20.0g溶液中。將該溶液攪拌5小時，用水(20ml)和氫氧化鈉水溶液(2N，200ml)小心地處理并用醚(3×100ml)萃取。將干燥的萃取液蒸發(fā)則得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(11.8g)。
T.l.c.己烷∶乙醚(1∶1)Rf.0.35。
中間物4(4-乙酰基苯基)硼酸于-75℃在氮?dú)庀聦⒄』?81.6ml)滴加到于干燥THF(400ml)中的2-(4-溴苯基)-2-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(30.0g)攪拌過的溶液中。過1.5小時后，于-75℃滴加入三異丙基硼酸酯(31.2ml)。將該反應(yīng)物在3小時期間暖至室溫。加入鹽酸(2N;200ml)并將該反應(yīng)物于室溫放置過夜。將溶劑蒸發(fā)并通過FCC用乙醚洗脫將殘余物純化則得到白色固體，該固體通過從水(200ml)中結(jié)晶而純化則得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(14.52g)，熔點(diǎn)268-270℃。
中間物5甲基4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸酯鹽酸鹽將2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽(1.92g)和甲基3-氨基-4-甲氧基苯甲酸酯(1.81g)于正丁醇中的懸浮液攪拌回流加熱19小時。加入無水碳酸鈉(0.54g)并連續(xù)回流8.5小時。然后將溶劑去除則得到油狀物，將該油狀物導(dǎo)入水(50ml)和2N鹽酸(50ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。然后用碳酸氫鈉將該酸性溶液堿化并用乙酸乙酯(3×50ml)再萃取。該萃取液干燥并濃縮至半固體(2.47g)，將該半固體從體系A(chǔ)(200∶8∶1)(5ml)中吸收至Kieselgel G(100g)上。用相同溶劑洗脫則得到原料和少量堿性雜質(zhì)。用體系A(chǔ)(100∶8∶1)(450ml)再進(jìn)一步洗脫則首先得到少量雜質(zhì)而后一餾分則得到膠質(zhì)的所需產(chǎn)物的游離堿(0.48g)。將其導(dǎo)入甲醇(5ml)中，過濾并用鹽酸醚溶液處理以及用乙酸乙酯稀釋至25ml。分離出乳色固體并收集則得到標(biāo)題化合物(0.586g)，熔點(diǎn)190-194℃。從甲醇-乙酸乙酯中再結(jié)晶則得到分析樣品。
實(shí)測值 C，55.7;H，7.2;N，9.2;Cl，12.0C14H20N2O3.HCl計(jì)算值C，55.9;H，7.0;N，9.3;Cl，11.8%
中間物64-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸酰肼用水合肼(4ml)處理在甲醇(20ml)中的中間物5(2g)的游離堿溶液，并在氮?dú)庀禄亓骷訜?6小時。將該溶液蒸發(fā)，然后從乙醇中吸到硅膠(Merck Art.7734，5g)上。通過SPC用體系A(chǔ)(91∶9∶0.9)洗脫由該硅膠管塞純化該產(chǎn)物則得到呈近于灰白色固體的標(biāo)題化合物(0.764g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(90∶10∶0.1)，Rf.0.2。
中間物74-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺將于水(30ml)中的中間物6(0.73g)溶液與濃鹽酸(0.6ml)混合，將該溶液冷至0-5℃并在5分鐘內(nèi)加入于水(10ml)中的硝酸鈉(0.219g)溶液。于0-5℃攪拌該溶液20分鐘，然后于23℃攪拌1小時，并用濃鹽酸(40ml)和乙酸(40ml)處理?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時，冷卻并傾入氫氧化鈉水溶液(5N，260ml)中。用乙酸乙酯(3×500ml)萃取該混合物，蒸發(fā)該合并的干燥的有機(jī)萃取液則得到呈膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(0.190g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(95∶5∶0.5)，Rf.0.2。
中間物7也可由下面另外的兩步反應(yīng)來制備(a)1-甲基-4-(2-甲氧基-5-硝苯基)哌嗪用5N硫酸酸化1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(5.36g)并將過量水真空蒸發(fā)。加入濃硫酸(95-98%，22ml)并于室溫?cái)嚢柙摶旌衔镏敝辆鶆?。向攪拌的暗色溶液中于室溫分批加入硝酸?3.07g)，分10份每次間隔約5分鐘加入。于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時然后倒在冰(～500ml)上，用無水碳酸鈉使該混合物略呈堿性。用乙酸乙酯(4×150ml)萃取該堿性混合物并將合并的萃取液脫水。1小時后將混合物過濾并將濾液于真空蒸干。用乙醚(200ml)稀釋該暗紅色殘余物并將分離的固體(0.51g)濾出并廢棄。將濾液蒸干，該油狀殘余物與乙醚(300ml)混合并將懸浮液過濾。將濾液蒸干則得到紅色膠質(zhì)物，該膠質(zhì)物非常緩慢地固化則得到標(biāo)題化合物(5.45g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(150∶8∶1)，Rf 0.45。
(b)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺向于乙醇(70ml)中的步驟(a)產(chǎn)物(5.07g)的溶液中加入于水中的Raney鎳漿料(2g)。在恒定攪拌下，向該暖的懸浮液中于20分鐘內(nèi)伴隨偶爾的加熱滴加入水合肼(5ml)。當(dāng)劇烈的沸騰停止后，加熱該懸浮液15分鐘，然后在氮?dú)庀掠靡掖歼^濾。該殘余物仍保持濕潤并用乙醇沖洗，用乙醇將合并的濾液和沖洗液蒸干。用乙醇(20ml)將暗色殘余物再蒸發(fā)，再懸浮于醚(40ml)中并過濾該混合物。用醚沖洗該殘余物并干燥則得到由標(biāo)題化合物組成的固體(2.365g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(70∶8∶1)，Rf0.25。
另外又由醚濾液中回收得到該標(biāo)題化合物(0.58g)并具有t.l.c.(如上)Rf0.25。
中間體84-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺用4-溴苯甲酰氯(0.25g)處理于吡啶(3ml)中的中間物7(0.168g)溶液并在氮?dú)庀掠?10℃攪拌5小時。加入碳酸氫鈉(20ml，8%)并蒸發(fā)該混合物。將產(chǎn)物預(yù)吸到硅膠(Merck Art.7734約5g)上并通過SPC用體系A(chǔ)(97∶3∶0.3)洗脫純化則得到呈米色固體的標(biāo)題化合物(0.237g)，熔點(diǎn)158.5-159.5℃。
中間物94-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺將存于過量亞硫酰氯(25ml)中的4-溴-3-甲基苯甲酸(4.86g)加熱回流并保持約1小時。然后通過蒸餾和蒸發(fā)將過量的亞硫酰氯去除。然后將該?；燃尤氲接赥HF(25ml)中的中間物7(5.0g)的溶液與于水(30ml)中的氫氧化鈉(1.8g)的混合液中。然后在氮?dú)庀掠谑覝貙⑺萌芤簲嚢柽^夜。通過蒸發(fā)去除溶劑，加入水(40ml)并用二氯甲烷(5×50ml)萃取該混合液、干燥以及蒸發(fā)，則得到棕/橙膠粘的泡沫體。將其通過SPC用體系B(970∶20∶10)洗脫純化則得到標(biāo)題化合物(5.73g)。
T.l.c.體系B(970∶20∶10)Rf＝0.11。
中間物10[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲苯基]硼酸在氮?dú)庀掠?78℃將丁基鋰(21.5ml的于己烷中的1.6M溶液)滴加至于干燥THF(60ml)中的中間物9(5.77g)的攪拌溶液中。于-78℃放置1小時后，將該混合物暖至0℃，然后再冷至-78℃。滴加入三異丙基硼酸酯(7.96ml，6.48g)，在暖至室溫保溫1小時之前于-78℃攪拌該混合物30分鐘。加入水(20ml)并加入鹽酸(2N)至PH7。通過蒸發(fā)使其體積減小，加入硅膠(Merck9385)并將該混合物蒸干。然后將其加到硅膠柱上并用體系B(945∶50∶5)洗脫通過柱色譜而純化，則得到首先發(fā)明的原料，隨后得到呈淺黃色的泡沫體(1.87g)，熔點(diǎn)78-80℃。
T.l.c.體系B(890∶100∶10)Rf＝0.07。
類似的制備是中間物11[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基]苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸，呈乳色泡沫體(280mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(50∶45∶5)Rf0.04通過將正丁基鋰(7.5ml的于己烷中的1.6M溶液)在-90至-100℃滴加到于干燥THF(20ml)中的中間物8(404mg)和三異丙基硼酸酯(2.77ml)的攪拌溶液中而制得。
中間物124-溴-3-甲基苯甲胺在氮?dú)庀掠?℃將于THF(25.5m)中的甲硼烷滴加至于THF(干燥的，20ml)中的4-溴-3-甲基苯基腈(1.0g)溶液中。于0℃放置該溶液30分鐘，然后于室溫?cái)嚢柽^夜。小心地加入甲醇使該反應(yīng)物驟冷。加入鹽酸(2N，20ml)并于室溫?cái)嚢柙撊芤?小時。再加入2N鹽酸(20ml)并加熱該混合物回流幾小時。將碳酸氫鈉加到冷的混合物中至堿性并用二氯甲烷(4×50ml)萃取，干燥及緩慢蒸發(fā)以得到橙/黃色油。然后將其加到甲醇并通過硅膠快速柱，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)→乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(790∶200∶10)洗脫，則得到呈黃/橙色油的標(biāo)題化合物(364mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶甲醇∶氨(890∶100∶10)Rf＝0.42。
中間物13[(4-溴-3-甲苯基)甲基]氨基甲酸乙酯在氮?dú)庀掠谑覝貙⒙燃姿嵋阴?0.73ml，0.82g)滴加到于甲醇(20ml)中的中間物12(383mg)和氫氧化鈉(0.5g)的攪拌溶液中。該清澈的黃色溶液變白并混濁，并攪拌該溶液過夜。將該混合物蒸干并用醚(約30ml)研制所得固體。將固體在真空下濾掉，并將濾液蒸干則得到黃色油(446mg)。將其加到最小體積的二氯甲烷中并通過硅膠快速柱用己烷∶乙酸乙酯(850∶150)洗脫，則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(314mg)，溶點(diǎn)180～182℃。
中間物144-溴-3，N-二甲基苯甲酰胺將4-溴-3-甲基苯甲酸(20g)于5℃加入到于干燥的THF(250ml)中的1，1-羰基二咪唑(18.1g)懸浮液中并于5℃攪拌所得懸浮液2.5小時。在5分鐘內(nèi)滴加甲胺(33%W/V，于50ml甲醇中的溶液)并于23℃攪拌所得混合液15小時。蒸發(fā)該溶液并用2M鹽酸水溶液(150ml)處理殘余物。用醚(4×150ml)萃取該混合物并蒸發(fā)合并的、干燥的有機(jī)萃取液。該殘余物從熱乙酸乙酯(～50ml)中結(jié)晶則得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(8.7g)。
實(shí)測值C，47.3;H，4.4;N，6.1;Br，34.9C9H10BrNO計(jì)算值C，47.4;H，4.4;N，6.1;Br，35.0%中間物154-溴-3，N-二甲基苯甲胺在氮?dú)庀掠?3℃在15分鐘內(nèi)將甲硼烷(1.0M的于THF的溶液，187ml)加入到于干燥THF(50ml)中的中間物14(8.54g)的攪拌溶液中。2.5小時后，將該溶液于回流下攪拌3.5小時，冷卻，并在15分鐘內(nèi)小心地加入5M氫氧化鈉水溶液(220ml)。該水相層被分離，用醚(4×250ml)萃取，并蒸發(fā)合并的、干燥的有機(jī)層。通過真空蒸餾而純化該殘余油則得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(3.8g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(89∶10∶1)Rf＝0.34。
中間物16N-[(4-溴-3-甲苯基)甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺于0～5℃將甲氧基乙酰氯(0.96ml)滴加到于干燥吡啶(10ml)中的中間物15(1.50g)的攪拌溶液中并于0-5℃連續(xù)攪拌1小時。于23℃攪拌該混合物15小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)處理并蒸發(fā)。蒸發(fā)該混合物，用水(30ml)處理，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。蒸發(fā)合并的、干燥有機(jī)萃取液，通過FCC用一梯度的乙酸乙酯-己烷(1∶1→4∶1)洗脫來純化該殘余油則得到呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(779mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶1)Rf＝0.17。
中間物171-溴-4-(氯甲基)-2-甲苯在氮?dú)庀掠?5至0℃在20分鐘內(nèi)將于二氯甲烷(25ml)中的三苯膦(7.83g)溶液加入到于二氯甲烷(100ml)中的中間物3(4.00g)的攪拌混合物中并于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?7天。蒸發(fā)該混合物，用水(200ml)處理，并用醚(2×250ml)萃取。蒸發(fā)合并的干燥萃取液并通過FCC用己烷洗脫來純化該殘余油，則得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(2.73g)。
T.l.c.(己烷)Rf0.34。
中間物181-溴-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-甲苯在氮?dú)庀?，用己?3×5ml)洗滌氫化鈉(368mg60%的于油中的分散液)，然后用于DMF(10ml)中的中間物17(1.80g)溶液處理。攪拌加入2-甲氧基乙醇(0.65ml)并冷卻，保持在20～25℃。24小時后，蒸發(fā)該混合物，用水(20ml)處理，并用醚(2×100ml)萃取。蒸發(fā)合并的干燥的有機(jī)萃取液，并通過FCC用乙酸乙酯∶己烷(10∶90→15∶85)純化該殘余物則得到呈白色油狀的標(biāo)題化合物(1.76g)。
實(shí)測值C，51.2;H，6.0;Br，31.0C11H15BrO2計(jì)算值C，51.0;H，5.8;Br，30.8%
中間物194-溴-N，N，3-三甲基苯甲酰胺將4-溴-3-甲基苯甲酸(1.0g)和亞硫酰氯(3ml)的混合物在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時并蒸發(fā)。將于THF(10ml)中的殘余物用一份二甲酰胺水溶液(40%，3ml)處理。將該溶液放置冷卻至室溫(15分鐘)，用碳酸鈉水溶液(1M;50ml)處理并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。蒸發(fā)干燥的萃取液則得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(0.95g)。
T.l.c.乙醚，Rf0.4。
中間物204-溴-N-甲苯磺酰胺將于THF(5ml)中的4-溴苯磺酰氯(2.0g)溶液用甲胺水溶液(40%，6ml)按二份處理。將所得的放熱反應(yīng)物平靜，用水(10ml)稀釋該溶液并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。蒸發(fā)該干燥的萃取液則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.0g)T.l.c.乙醚 Rf0.9。
中間物21N-(4-溴-3-甲苯基)甲磺酰胺在氮?dú)庀掠?10℃至-14℃，將甲磺酰氯(0.88ml)滴加到于吡啶(9ml)中的4-溴-3-甲苯胺(1.02g)的攪拌溶液中。2小時后，加入碳酸氫鈉水溶液(8%，35.6ml)并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取該混合物。蒸發(fā)合并的干燥的有機(jī)萃取液，該殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶則得到呈白色粉末的標(biāo)題化合物(100mg)。將母液蒸發(fā)后加到硅膠(Merck7734，3ml)上，并將殘余物作為塞子加到硅膠快速柱上(Merck9385)。用己烷∶乙酸乙酯(85∶15)洗脫，則得到呈白色固體的另一標(biāo)題化合物的樣品(250mg)。
實(shí)測值C，36.4;H，3.6;N，5.0%C8H10BrNO2S.0.04H2O計(jì)算值C，36.3;H，3.8;N，5.3%水實(shí)測值H2O 0.32%W/W＝0.04mol。
中間物224-(4-溴苯甲基)嗎啉用嗎啉(0.32ml，317mg)緩慢地處理含有碳酸鉀(380mg)的于干燥THF(10ml)中的1-溴-4-(溴甲基)苯(100mg)溶液。在過濾前，在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢杷没旌衔?8小時，并在真空下濃縮則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(620mg)，熔點(diǎn)82-83℃。
中間物234-(4-溴苯甲基)硫代嗎啉用硫代嗎啉(0.36ml，369mg)一滴一滴地處理含有碳酸鉀(386mg)的于干燥THF(10ml)中的1-溴-4-(溴甲基)苯(760mg)溶液。在過濾前，在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢杷没旌衔?0小時，并在真空下濃縮，則得到不純的標(biāo)題化合物，通過FCC用二氯甲烷洗脫純化則得到呈結(jié)晶的白色固體的標(biāo)題化合物(634mg)。熔點(diǎn)74-75℃。
中間物243-(4-溴-3-甲苯基)-1，2，4-噁二唑在10分鐘內(nèi)將于甲醇(15ml)中的甲醇鈉(1.93g)溶液滴加到于甲醇(30ml)中的鹽酸胲(2.48g)溶液中。在20℃攪拌該混合物1小時，然后過濾。將4-溴-3-甲基苯基腈(7g)加到該濾液中，并將該混合物加熱回流18小時。將溶劑蒸發(fā)掉則得到灰色固體，將其一部份(2.2g)溶解在三甲氧基甲烷(20ml)中并加熱回流18小時。將冷卻的混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。蒸發(fā)干燥的萃取液則得到淺綠色油(1.8g)。將該物料在硅膠(Merck9385)上作色譜分離用乙酸乙酯∶己烷(1∶5)洗脫，則得到呈無色固體的標(biāo)題化合物(656mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4)，Rf 0.54。
中間物254-溴-N，N，3-三甲基苯胺將甲醛(37%，aq2ml)滴加到于甲酸(2ml)中的4-溴-3-甲基苯胺(1.0g)溶液中。于100℃將該溶液加熱4小時，冷卻并加入到碳酸氫鈉水溶液(1N，50ml)中，蒸發(fā)干燥的萃取液。將殘余物經(jīng)硅膠柱(Merck 9385)上用己烷-乙醚(3∶1)洗脫純化則得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(150mg)，溶點(diǎn)47-49℃。
中間物263-氯-4-羥基-N，N-二甲基苯甲酰胺將于亞硫酰氯(10ml)中的3-氯-4-羥基苯甲酸半水合物(3.0g)的懸浮液在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時。加入四氫呋喃(10ml)以助溶并將該懸浮液回流加熱3小時并蒸發(fā)。將殘余物懸浮于THF(20ml)中并用二甲胺水溶液(40%，15ml)按三份處理。將溶液攪拌1小時，用碳酸氫鈉水溶液(1N，50ml)處理并用二氯甲烷-甲醇(19∶1，3×100ml)萃取。蒸發(fā)干燥的萃取液，該殘余物從乙酸乙酯(30ml)中結(jié)晶則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.0g)。
T.l.c.乙醚Rf0.3。
中間物272-氯-4-[(二甲基氨基)羰基]苯基三氟甲烷磺酸脂將三氟甲烷磺酸酐(315mg)在氮?dú)庀掠?℃滴加到于二氯甲烷(5ml)中的中間物26(250mg)和吡啶(0.2ml)的溶液中。于室溫?cái)嚢柙撊芤?小時，并加到鹽酸(1N，25ml)中。用二氯甲烷(25ml)萃取該混合物并蒸發(fā)該干燥的萃取液。在硅膠柱(Merck 9385)上用乙醚洗脫純化殘余物則得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(333mg)。
T.l.c.乙醚Rf0.5。
中間物284-溴-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基苯甲酰胺將于亞硫酰氯(24ml)中的4-溴-3-甲基苯甲酸(3.65g)溶液于氮?dú)庀禄亓鲾嚢?0分鐘并蒸發(fā)。將于THF(20ml)中殘余物溶液用2-甲氧基乙胺(1.3g)處理并在氮?dú)庀聰嚢?4小時。蒸發(fā)該溶液，用碳酸氫鈉(50ml)處理殘余物并用乙酸乙酯(6×50ml)萃取。蒸發(fā)該合并的、干燥的有機(jī)萃取液。該殘余物用熱乙醇(20ml)吸收放于硅膠(Merck 7734)上并作為塞子放到硅膠(Merck 9385)快速柱上。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1至1∶1)梯度洗脫，則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.0g)，溶點(diǎn)79-81℃。
中間物294-溴-N-(2-甲氧基甲基)-3，N-二甲基苯甲酰胺將于DMF(20ml)中的中間物28(1.5g)的溶液在氮?dú)庀掠?3℃加到于干燥DMF(5ml)中的氫化鈉(于油中的60%的分散體0.32g，并用環(huán)己烷(3×10ml)洗滌)懸浮液中。加入碘代甲烷(0.74ml)并將反應(yīng)物攪拌4小時。然后通過用注射器將該反應(yīng)物加到2M鹽酸(16ml)和水(10ml)中。蒸發(fā)該混合物，用水(70ml)處理，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。蒸發(fā)合并的有機(jī)萃取液并經(jīng)FCC用乙酸乙酯∶己烷∶(1∶1)洗脫純化該殘余物則得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.5g)。
T.l.c.己烷∶乙酸乙酯(1∶1)Rf 0.3。
中間物304-(4-溴-3-甲基苯甲?；?嗎啉在氮?dú)庀掠?5至+5℃在10分鐘內(nèi)將于干燥THF(60ml)中的4-溴-3-甲基苯甲酸(5.00g)溶液滴加到1，1′-羰基雙[1H-咪唑](4.90g)中并攪拌。于+23℃保持?jǐn)嚢?小時，在1分鐘內(nèi)滴加嗎啉(6.1ml)。16小時后蒸發(fā)該溶液，用2M鹽酸水溶液(80ml)處理，并用乙酸乙酯(4×75ml)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌合并的干燥有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)。將于二氯甲烷(60ml)中的殘余油溶液吸至硅膠(Merck 7734)上并將該混合物作為塞子加到硅膠(Merck 9385)快速柱上。用乙酸乙酯∶己烷(3∶7→6∶4)梯度洗脫則得到乳色固體的標(biāo)題化合物(5.75g)。
實(shí)測值C，50.8;H，5.0;N4.9;Br，28.3C12H14BrNO2計(jì)算值C，50.7;H，5.0;N，4.9;Br，28.1%中間物314-溴-3-甲基苯甲酸甲脂將4-溴-3-甲基苯甲酸(10g)懸浮于含有濃硫酸(2ml)的甲醇(50ml)中。加熱回流該混合液18小時。一旦將8%NaHCO3(100mg)加入到冷卻的反應(yīng)物中，則將絮凝的固體濾掉并于40-45℃在真空下干燥則得到呈液態(tài)的標(biāo)題化合物，該化合物在冷卻時再結(jié)晶(10.25g)，熔點(diǎn)39.5-40.5℃。
中間物324-(三氟甲基)苯基三氟甲烷磺酸脂在氮?dú)庀掠?℃將于二氯甲烷(2ml)中的三氟甲烷磺酸酐(1.0g)的溶液滴加到于二氯甲烷(10ml)和吡啶(0.5ml)中的4-(三氟甲基)酚(0.5g)的溶液中。于室溫?cái)嚢杷玫膽腋∫?小時，用二氯甲烷(20ml)稀釋并用碳酸鈉水溶液(2N，20ml)洗滌。蒸發(fā)干燥的有機(jī)相并經(jīng)FCC用乙醚洗脫來純化該殘余物則得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(710mg)。
T.l.c.乙醚 Rf0.8。
中間物334-溴-N，N，3-三甲基苯甲酰胺在氮?dú)庀聦?-溴-3-甲基苯甲酸(1.0g)和亞硫酰氯(3ml)的混合液回流加熱1小時并蒸發(fā)。用二甲胺(40%，3ml)水溶液按1份將于THF(10ml)中的殘余物處理。放置該溶液以冷卻至室溫(15分鐘)并用碳酸鈉水溶液(1M，50ml)處理，以及用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。蒸發(fā)干燥的萃取液則得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(0.95g)。
T.l.c.乙醚 Rf0.4。
中間物341-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪將2-氯-5-硝基苯胺(7.95g)和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺氫氯化物(8.86g)在氯苯(40ml)中的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?天，然后冷卻并用二氯甲烷(60ml)稀釋。然后用水(2×500ml)萃取反應(yīng)混合液，該含水層合并并用2N氫氧化鈉堿化，然后用二氯甲烷(4×400ml)萃取。將合并、干燥的萃取液在真空下濃縮，得到暗褐色油狀物(7.82g)，將其通過快速柱色譜用乙醚洗脫提純，得到暗褐色油狀物，它在儲藏時結(jié)晶。將該物料溶入乙醇(40ml)并與一些活性炭(300mg)煮沸。過濾熱的乙醇懸浮液并在真空下濃縮，得到呈黃色油狀的標(biāo)題化合物(5.25g)，它在儲藏時結(jié)晶，其熔點(diǎn)63-64℃。
中間物354-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺將中間物34(5.06g)在乙醇(60ml)和水(10ml)中的溶液在氮?dú)庀掠萌顑?nèi)鎳(2g水料漿)處理。將混合物冷卻到18℃并在15分鐘內(nèi)滴加水合肼(4ml)來處理。在室溫將得到的混合液攪拌2小時，然后過濾。將濾液在真空下濃縮，得到一種油狀物，它冷卻時結(jié)晶。在真空下將該淺褐色晶體干燥，得到呈褐色晶體的標(biāo)題化合物(4.36g)，其熔點(diǎn)96-97℃。
中間物36[4-[[[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸向冷的(0℃)攪拌的(4-羧苯基)硼酸(166mg)在無水吡啶(5ml)中的溶液添加亞硫酰氯(0.08ml)。將混合物攪拌30分鐘，然后添加中間物35(225mg)。在20°繼續(xù)攪拌18小時。加水(40ml)并用乙酸乙酯(2×40ml)洗滌該混合物。收集在含水層形成的沉淀物并干燥，得到標(biāo)題化合物(196mg)。
T.l.c.體系(10∶8∶1)Rf0.1中間物371-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪將2-氟-5-硝基苯胺(4.06g)和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺氫氯化物(5.006g)在氯苯(20ml)中的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?.5天。將暗色固體溶入甲醇(150ml)，然后在真空下將溶液濃縮到硅石上并通過FCC用體系A(chǔ)(400∶8∶1)洗脫提純，得到不純的物質(zhì)(1.9g)。再通過FCC用體系A(chǔ)(300∶8∶1)洗脫提純，得到呈褐色晶體的標(biāo)題化合物(360mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(400∶8∶1)Rf0.15中間物384-氟-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺將中間物37(350mg)在乙醇/水(5∶2，10ml)中的溶液在真空下添加到10%炭載鈀、50%漿料(166mg)在乙醇/水(5∶2，4ml)中的預(yù)氫化懸浮液中。在室溫將得到的懸浮液在氫氣氛下攪拌30分鐘。通過Hyflo過濾該懸浮液，并用乙醇/水(5∶2，50ml)洗滌濾餅。將合并合的濾液在真空中濃縮，將殘余物溶入二氯甲烷(20ml)并干燥。將過濾的溶液在真空中濃縮，得到呈米色固體標(biāo)題化合物(272mg)，熔點(diǎn)155-156℃。
中間物394-溴-3-甲基-N-[4-氟-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺將4-溴-3-甲基苯甲酸(3.01g)在亞硫酰氯(10ml)中的懸浮液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時。過了這段時間在真空下除去多余的亞硫酰氯，用THF稀釋殘余物，并將該溶液滴加到含水(5ml)和氫氧化鈉(930mg)的中間物38(1.90g)在THF中的溶液中。在室溫將混合液攪拌24小時，之后在真空中除去多余的THF。用水(20ml)稀釋含水殘余物，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。將合并、干燥的萃取液在真空下濃縮，得到暗褐色油狀物，通過FCC用體系A(chǔ)(梯度350∶8∶1到200∶8∶1)洗脫提純，得到橙色油狀物(4.29g)，在真空中將其干燥，得到呈淺褐色泡沫體標(biāo)題化合物(3.436g)。
實(shí)測值C，55.0;H，5.1;N，10.0C19H21BrFN3O.0.3C2H5O.0.3H2O計(jì)算值C，55.3;H，5.5;N，9.9%中間物40[4-[[[4-氟-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲苯基]硼酸將中間物39(2.917g)在無水THF(30ml)的溶液在-77℃在氮?dú)庀碌渭诱』?15.5ml，1.64M在己烷中的溶液)處理20分鐘。在-76℃將溶液攪拌15分鐘，之后用硼酸三異丙酯(5.8ml)處理。將得到的混合液加熱到室溫，同時攪拌2小時，之后用水(10ml)處理。在真空中除去過量的溶液，用2N鹽酸中和(到PH6)含水殘余物。將溶液擱置至冷，同時析出油狀膠。潷去含水層并用乙醚(3×25ml)研制油狀膠，得到呈乳色粉狀固體標(biāo)題化合物(2.063g)。
n.m.r.(CH3OD)δ2.42(3H，s)，2.59(3H，s)，2.96(4H，m)，3.23(4H，m)，7.05(1H，dd)，7.30(1H，ddd)，7.40(1H，br.d)，7.52(1H，dd)，7.75-7.66(1H，m)。
中間物411-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮將1-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(3.52g)溶液溶入冰醋酸(30ml)，用三氟化硼醋酸配合物(30ml)處理并將得到的溶液在55℃保持48小時。將該溶液倒入稀鹽酸(100ml)中，加入冰(100g)并用氯仿(2×200ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉溶液(3×100ml)，然后用水(100ml)洗滌，干燥并蒸干得到油狀黑色固體。在硅石(40g)上色譜分離用乙醚∶輕質(zhì)石油醚(沸點(diǎn)60-80°)(1∶4)洗脫，得到由輕質(zhì)石油醚(沸點(diǎn)60-80°)結(jié)晶的固體，得到標(biāo)題化合物(0.3g)，溶點(diǎn)56-57°。
中間物421-[4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮將中間物41(800mg)和鹽酸吡啶(4g)的混合物在氮?dú)庀录訜岬?80°并攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫，然后將該膠溶入2N碳酸鈉(50ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液中。分離有機(jī)層并將含水層進(jìn)一步用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥，在真空中濃縮并將殘余物溶入二氯甲烷(40ml)，然后用2N氫氧化鈉(60ml)萃取。然后將含水萃取液用二氯甲烷(2×50ml)洗滌，用2N鹽酸中和并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。將合并的干燥有機(jī)萃取液在真空下濃縮，得到暗黃色膠質(zhì)玻璃狀物(60mg)。將最初萃取的2N碳酸鈉層用2N鹽酸中和并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。將合并的干燥萃取液在真空下濃縮，得到淺黃色固體(106mg)。將中和過的碳酸鈉層和氫氧化鈉層用2N鹽酸酸化。然后將兩個酸化過的層用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的干燥的萃取液在真空下濃縮。得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(274mg)。通過FCC用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫進(jìn)一步提純，得到呈白色晶體的標(biāo)題化合物(220mg)，熔點(diǎn)168-170℃。
中間物434-乙?；?2-(三氟甲基)苯基三氟甲烷磺酸酯將中間物42(200mg)在含無水吡啶(0.14ml)的無水二氯甲烷(6ml)中的攪拌溶液在氮?dú)庀吕鋮s到0℃，慢慢添加三氟甲烷磺酸酐(0.25ml)。在0℃將混合液攪拌1.5小時，然后加熱到室溫。將反應(yīng)混合液添加到8%碳酸氫鈉溶液(25ml)中，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。將合并的干燥萃取液在真空下濃縮，得到暗黃色油狀物，通過FCC用己烷∶乙酸乙酯(12∶1)洗脫純化并在真空下干燥，得到油狀物(298mg)。通過FCC用甲苯∶己烷(1∶1)洗脫進(jìn)一步純化，得到呈無色油狀的標(biāo)題化合物(240mg)。
實(shí)測值C，35.8;H，1.6;
C10H6O4F6S計(jì)算值C，35.7;H，1.8%類似地制備是中間物444-乙?；?2-甲氧苯基三氟甲烷磺酸酯，一種白色晶體(648mg)，熔點(diǎn)34-34℃。
由1-(4-羥基-3-甲氧苯基)乙酮(0.50g)在含無水吡啶(0.4ml)和三氟甲烷磺酸酐(0.8ml)的無水二氯甲烷(15ml)中的溶液制備。
中間物454′-[(二甲氨基)羰基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-羧酸將中間物33(3.75g)和4-硼苯甲酸(2.334g)在DME(75ml)和碳酸鈉(2N，25ml)中的混合液在氮?dú)庀掠盟?三苯基膦)鈀(O)(50mg)處理。將得到的混合液加熱回流并攪拌20小時，然后冷卻到室溫，加到水(50ml)中并用二氯甲烷(200ml)洗滌。將鹽酸(2N)滴加到含水層直到獲得PH為3。用二氯甲烷(3×200ml)萃取酸化的含水層，將合并的干燥萃取液在真空下濃縮，得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(4.58g)，熔點(diǎn)190-192℃。
中間物461-(2-溴-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪將2-溴-5-硝基苯胺(26.0g)和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺氫氯化物(23.0g)在氯苯(150ml)中的懸浮液在氮?dú)庀录訜峄亓鞑嚢?5小時，之后冷卻到室溫。將該膠狀混合物用二氯甲烷(150ml)稀釋并用水(4×400ml，用2N HCl酸化過的)萃取。將合并的含水萃取液用2N氫氧化鈉堿化(到pH12)并用二氯甲烷(4×500ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥并在真空下濃縮，得到褐色的油狀物，將其通過FCC用體系A(chǔ)(梯度300∶8∶1到200∶8∶1)洗脫提純，得到呈褐色固體的標(biāo)題化合物(9.498g)，熔點(diǎn)100-103℃。
中間物474-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺將中間物46(8.68g)在乙醇(80ml)和水(20ml)中的懸浮液在氮?dú)庀掠萌顑?nèi)鎳(～3g帶水的淤漿)處理。然后將懸浮液冷卻到17℃，并在慢慢添加水合肼(6ml)期間，在低于28℃溫度下保持20分鐘。然后在氮?dú)庀聦⒗鋮s的混合液攪拌2小時并用Hyflo過濾。用乙醇∶水(280ml，6∶1)將濾餅充分洗滌，將合并的濾液在真空下濃縮，得到一種膠質(zhì)固體，將其溶入二氯甲烷、脫水和在真空中濃縮，得到暗灰色/褐色固體。在己烷∶乙醚(1∶1，50ml)中將該固體研制過夜。將該固體過濾并干燥，得到一種固體標(biāo)題化合物(3.28g)。在真空下濃縮濾液得到進(jìn)一步的產(chǎn)物。將橙色固體殘余物通過FCC用體系A(chǔ)(300∶8∶1)洗脫提純，得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(3.38g)，熔點(diǎn)120-121.5℃。
中間物481-(4-溴-3-甲基苯甲酰基)吡咯烷將4-溴-3-甲基苯甲酸(400mg)和亞硫酰氯(0.4ml)的混合液在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時并蒸發(fā)。將在THF(2ml)中的殘余物加到吡咯烷(0.8ml)在THF(2ml)中的溶液中。將懸浮液攪拌1小時，加到含水碳酸鈉(2N，25ml)中并用二氯甲烷(2×25ml)萃取。蒸發(fā)干燥的萃取液，得到呈米色固體的標(biāo)題化合物(430mg)，熔點(diǎn)55-57℃。
類似的制備是中間物494-溴-N-丁基-N，3-二甲基苯甲酰胺，一種黃色油狀物(485mg)。T.l.c.乙醚 Rf＝0.85由4-溴-3-甲基苯甲酸(400mg)、亞硫酰氯(0.4ml)和N-甲基-1-丁胺(0.8ml)制取。
中間物504-溴-N-(1，1-二甲乙基)-3-甲基苯甲酰胺，一種白色固體(430mg)，熔點(diǎn)124-125℃。
由4-溴-3-甲基苯甲酸(400mg)、亞硫酰氯(0.4ml)和1，1-二甲基乙胺(0.8ml)制取。
中間物511-(4-溴-3-甲基苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷，一種白色固體(445mg)，熔點(diǎn)104-105℃。
由4-溴-3-甲基苯甲酸(400mg)、亞硫酰氯(0.5ml)和氮雜環(huán)丁烷(1g)制取。
實(shí)施例14′-羥基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將催化量的四(三苯基膦)鈀(O)(0.021g)添加到中間物8(0.145g)、中間物2(0.108g)和碳酸鈉(0.114g)在1，2-二甲氧乙烷(8ml)和水(5ml)中的脫氣溶液(通過溶液N2吹泡5分鐘)。然后將反應(yīng)混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?6小時。將反應(yīng)物吸收到硅膠[Merck Art7734]上，產(chǎn)物通過SPC用體系A(chǔ)(95∶5∶0.5)洗脫由該硅膠塞提純，得到米色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(0.098g)，熔點(diǎn)120-123℃。
實(shí)測值C，69.0;H，6.85;N，9.0C25H27N3O30.8CH3CO2C2H5計(jì)算值C，69.4;H，6.9;N，8.6%實(shí)施例24′-(羥甲基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將4-溴苯甲醇(130mg)、中間物10(400mg)、三(2-甲苯基)膦(15mg)、乙酸鈀(Ⅱ)(10mg)、DMF(2ml)和三乙胺(1ml)在氮?dú)庀录訜峄亓?小時。冷卻量加水(20ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取反應(yīng)混合液，將萃取液干燥和蒸發(fā)，得到綠色/橙色油狀物(600mg)。通過FCC用體系B(967∶30∶3)洗脫提純，得到呈乳色泡沫體的標(biāo)題化合物(49mg)。
T.l.c.體系B(967∶30∶3)Rf＝0.03n.m.r.(250MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.38(3H，s)，2.65(4H，br.m)，3.15(4H，br.m)，3.88(3H，s)，4.78(2H，s)，6.85(1H，m)，7.22-7.35(5H，m)，7.45(2H，1/2AA′BB′)，7.7(1H，dd)，7.78(2H，m)。
實(shí)施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(甲基亞硫?；?-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將碳酸鈉(147mg)在水(5ml)中的溶液添加到中間物9(300mg)在DME(10ml)中的溶液中，再加上四(三苯基膦)鈀(O)(32mg)和中間物1(127mg)，將攪拌過的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時。添加另外量的中間物1(60mg)，并繼續(xù)加熱4小時。當(dāng)冷卻時將混合液蒸發(fā)，用水(30ml)處理并用乙酸乙酯(6×50ml)萃取。將合并的干燥的有機(jī)萃取液蒸發(fā)，通過FCC用體系A(chǔ)(89∶10∶1)洗脫將殘余物提純，得到一種固體，將其從乙醇(5ml)中結(jié)晶，得到呈細(xì)小白色晶體的標(biāo)題化合物(162mg)，熔點(diǎn)210-212.5℃。
實(shí)測值C，67.8;H，6.6;N，8.6;
C27H31N3O3S計(jì)算值C，67.9;H，6.5;N，8.8%類似的制備有實(shí)施例44′-乙?；?N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，細(xì)小白色晶體(79mg)，熔點(diǎn)167-169.5℃。
實(shí)測值C，71.1;H，7.0;N，8.7;
C28H31N3O3·0.78H2O計(jì)算值C，71.3;H，7.0;N，8.9%水實(shí)測值H2O，2.97% W/W≡0.78mol由中間物9(400mg)和兩部分中間物4(400mg)與(100mg)制取。
實(shí)施例5N-[4-甲氧基-3-[4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將中間物11(100mg)、溴苯(47mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(30mg)、DME(5ml)和碳酸鈉水溶液(2N，1ml)的混合液在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時。用水(25ml)處理該混合液，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。將干燥的萃取液蒸發(fā)，將殘余物在硅柱上用體系B(240∶10∶1)洗脫提純，得到呈白色泡沫體的標(biāo)題化合物(57mg)。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.6實(shí)測值C，72.7;H，6.8;N，10.0C25H27N3O2·0.7H2O計(jì)算值C，72.5;H，6.7;N，10.1%類似的制備有實(shí)施例6N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-甲氨基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺(165mg)T.l.c.體系A(chǔ)(967∶30∶3)Rf＝0.25
n.m.r.(250MHz，DMSO d6)δ2.28(6H，2xs)，2.5(4H，m)，2.76(3H，d)，3.03(4H，br.m)，3.82(3H，s)，5.79(1H，br.q)，6.5-6.58(2H，m)，6.97(1H，d)，7.06(1h，d)，7.06(1H，d)，7.35-7.6(4H，m)，8.0(2H，1/2AA′BB′)，10.15(1H，br.s)。
由中間物11(1.3g)和4-溴-3，N-二甲基苯胺(0.9g)制取。
實(shí)施例7[4′-[[[4-甲氧基-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)]苯基]氨基]羰基]-2-甲基-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)]甲氨基甲酸乙酯將攪拌過的含三乙胺(2ml)、三(2-甲苯基)膦(40mg)和乙酸鈀(Ⅱ)(20mg)的中間物13(610mg)在DMF(4ml)中的溶液用中間物11(0.950g)按一份處理。將該混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時，加水(20ml)，將混濁的混合液在真空下濃縮到體積為10ml，之后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1，50ml)萃取。將有機(jī)萃取液干燥并在真空中濃縮，得到暗橙色油(1.23g)，將其通過FCC用體系A(chǔ)(160∶8∶1)洗脫提純，得到淺褐色脆性固體標(biāo)題化合物(160mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(75∶8∶1)Rf＝0.5實(shí)測值C，68.4;H，7.1;N，10.25;
C30H36N4O4·0.5H2O計(jì)算值C，68.6;H，7.1;N，10.7%實(shí)施例84′-[1-(羥基亞氨基)乙基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)將羥基胺氫氯化物(532mg)添加到實(shí)施例4的產(chǎn)物(500mg)在吡啶(9ml)中的溶液中，在23℃將混合液在氮?dú)庀聰嚢?4小時。添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)并蒸發(fā)混合液。加水(50ml)并用二氯甲烷(6×80ml)萃取該混合液。將合并的干燥的有機(jī)萃取液蒸發(fā)，用(Z)-2-丁烯二酸(250mg)處理，接著用乙醇(50ml)并加熱回流。10分鐘后，將混合液過濾，將濾液在23℃靜止16小時。收集沉淀物，得到細(xì)小乳色晶體標(biāo)題化合物(158mg)，熔點(diǎn)219-223℃。
實(shí)測值C，64.7;H，6.2;N，9.3;
C28H32N4O3·C4H4O4·0.16H2O計(jì)算值C，65.0;H，6.2;N，9.5%水實(shí)測值H2O.0.61 W/W≡0.16mol實(shí)施例94′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-二甲基氨基甲酸酯將4-溴苯基二甲基氨基甲酸酯(222mg)和中間物10(350mg)在DME(18ml)中的混合液用碳酸鈉(194mg)在水(9ml)中的溶液處理，接著用四(三苯基膦)鈀(O)(42mg)，將攪拌過的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時。蒸發(fā)混合液，用水(30ml)處理，并用乙酸乙酯(6×40ml)萃取。將合并的干燥有機(jī)萃取液蒸發(fā)，將殘余物通過FCC用梯度體系A(chǔ)(967∶30∶3→945∶50∶5)洗脫提純，得到無光澤泡沫體(355mg)。將該泡沫體的一部分(175mg)通過SPC(Merck7729)用梯度體系A(chǔ)(967∶30∶3→956∶40∶4)洗脫進(jìn)一步提純，得到白色泡沫體標(biāo)題化合物(175mg)，熔點(diǎn)90-94℃。
T.l.c.體系A(chǔ)(89∶10∶1)Rf 0.47實(shí)施例104′-[[(甲氧基乙酰基)甲氨基]甲基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺氫氯化物將碳酸鈉(144mg)在水(5ml)中的溶液，接著將四(三苯基膦)鈀(O)(31mg)添加到中間物11(250mg)和中間物16(194mg)在DME(10ml)中的溶液中，將攪拌過的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時。將混合液蒸發(fā)，用水(20ml)處理并用乙酸乙酯(6×50ml)萃取。將合并的干燥有機(jī)萃取液蒸發(fā)，將殘余物通過FCC用梯度體系A(chǔ)(945∶50∶5→934∶60∶6)洗脫提純，得到淺乳色泡沫體(159mg)。將在乙酸乙酯(5ml)中的一部分泡沫體(100mg)通過添加醚的氫氯化物酸化到PH1，濾出沉淀，得到細(xì)小白色晶體的標(biāo)題化合物(50mg)實(shí)測值C，61.1;H，7.1;N，9.0;Cl，7.1C31H38N4O4·1.2HCl.1.74H2O計(jì)算值C，61.3;H，7.1;N，9.2;C17.1%水實(shí)測值H20.5.2%W/W≡1.74mol水T.l.c.體系A(chǔ)(89∶10∶1)，Rf 0.48實(shí)施例114′-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將碳酸鈉(230mg)在水(11ml)中的溶液，接著將四(三苯基膦)鈀(O)(50mg)添加到中間物18(281mg)和中間物11(400mg)在DME(22ml)中的混合液中，將攪拌過的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?小時。將混合液蒸發(fā)，用水(50ml)處理，并用乙酸乙酯(6×40ml)萃取。將合并的干燥有機(jī)萃取液蒸發(fā)，將剩余油狀物由乙醇(30ml)吸收到硅膠(Merck7734)上。將所得到的硅膠作為快速硅膠柱塞，它用梯度體系A(chǔ)(967∶30∶3→956∶40∶4)洗脫，得到粗標(biāo)題化合物(264mg)。從乙酸乙酯(6ml)中結(jié)晶得到細(xì)小白色晶體標(biāo)題化合物(166mg)，熔點(diǎn)147-148℃。
實(shí)測值C，71.0;H，7.4;N，8.15;
C30H37N3O4·0.15H2O計(jì)算值C，71.2;H，7.4;N，8.3%水實(shí)測值H2O，0.54%W/W≡0.15mol實(shí)施例12N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N′，2，2′-四甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺將中間物10(250mg)、中間物19(160mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(20mg)、DME(8ml)和碳酸鈉水溶液(2N;2ml)的混合液在氮?dú)庀禄亓骷訜?8小時。將混合液加到水(50ml)中并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將干燥的萃取液蒸發(fā)，將殘余物通過FCC用體系B(485∶15∶1.5)接著用(240∶10∶1)洗脫提純，得到白色泡沫體標(biāo)題化合物(75mg)。
T.l.c.體系B(240∶10∶1)，Rf 0.3n.m.r.(CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.23(3H，s)，2.37(3H，s)，2.64(4H，br.m)，3.14(6H，br.s)，3.6(4H，br.m)，3.88(3H，s)，6.86(1H，d)，7.11(1H，d)，7.18(1H，d)，7.23-7.32(4H，m)，7.36(1H，br.s)，7.71(1H，dd)，7.77(1H，br.s)，7.80(1H，br.s)。
類似的制備實(shí)施例13N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′N′，2-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種白色固體(175mg)，熔點(diǎn)177-178℃。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.6。
由中間物10(250mg)和4-溴-N，N-二甲基苯甲酰胺(160mg)制取。用乙醚(2×1ml)研制得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種白色泡沫體(120mg)。
T.l.c.體系B(240∶10∶1)，Rf0.15。
實(shí)測值C，69.6;H，6.9;N，10.9;
C29H34N4O3·0.7H2O計(jì)算值C，69.8;H，7.15;N，11.2%由中間物11(200mg)和中間物19(145mg)制取。
實(shí)施例154′-(氨基磺?；?-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種白色固體(42mg)。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)，Rf0.45n.m.r.(CH3OD d4)δ2.22(3H，s)，2.28(3H，s)，2.58(4H，m)，3.04(4H，m)，3.70(3H，s)，7.45(2H，1/2AA′BB′)，7.72(1H，dd)，7.8(1H，br.s)，7.9(2H，1/2AA′BB′)。
由中間物10(250mg)和4-溴苯磺酰胺(165mg)制取。第二次萃取用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)(3×50ml)，得到更純的樣品，用乙醚(2×20ml)研制得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-[(甲氨基)磺酰基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種白色固體(140mg)T.l.c.體系B(90∶10∶1)，Rf0.5實(shí)測值C，61.9;H，6.3;N，10.4;
C27H32N4O4S·0.8H2O計(jì)算值C，62.0;H，6.5;N，10.7%由中間物10(250mg)和中間物20(150mg)制取。
實(shí)施例173′-乙?；?N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種淺黃色泡沫體(221mg)，熔點(diǎn)82-84℃。
T.l.c.體系A(chǔ)(150∶8∶1)，Rf＝0.33
由中間物10(280mg)和3-溴乙酰苯(133mg)制取。
實(shí)施例18N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(4-嗎啉基甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種淺黃色泡沫體(95mg)，熔點(diǎn)80-84℃。
n.m.r.(CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，2.5(4H，m)，2.64(4H，m)，3.15(4H，m)，3.57(2H，s)，3.75(4H，m)，3.88(3H，s)，6.87(1H，d)，7.24-7.43(6H，m)，7.68-7.82(3H，m)。
由中間物10(250mg)和中間物22(211mg)制取。進(jìn)一步提純通過FCC用體系A(chǔ)(400∶8∶1)洗脫，得到淺黃色泡沫體標(biāo)題化合物，在60℃將其在真空下干燥30小時。
實(shí)施例19N-(4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-4′-(4-硫代嗎啉基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種淺黃色泡沫體(78mg)，熔點(diǎn)88-90℃。
n.m.r.(CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，2.6-2.8(12H，m)，3.15(4H，m)，3.58(2H，s)，3.88(3H，s)，6.85(1H，d)，7.25-7.4(6H，m)，7.68-7.82(3H，m)。
由中間物10(254mg)和中間物23(165mg)制取。提純通過FCC用體系A(chǔ)(150∶8∶1)洗脫，得到一種粘性膠體，將其溶入乙醚在真空下濃縮，得到淺黃色泡沫體。在60℃在高真空下將其干燥2小時，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[(甲磺?；?氨基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將中間物21(250mg)在氮?dú)庀绿砑拥街虚g物11(470mg)、碳酸鈉(288mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(63mg)在水(15ml)和DME(30ml)中的溶液中，將攪拌過的混合液加熱回流24小時。冷卻時將混合液蒸發(fā)到硅膠(Merck7734)上。將得到的硅膠作為硅膠(Merck9385)的快速柱的塞子，用體系A(chǔ)(967∶30∶3)洗脫，得到一種白色泡沫體(200mg)。進(jìn)一步提純通過從乙酸乙酯(5ml)中再結(jié)晶，得到細(xì)小的乳色晶體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)220-221℃。
n.m.r.(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，2.63(4H，m)，3.08(3H，s)，3.16(4H，m)，3.89(3H，s)，6.86(1H，d)，7.09-7.28(2H，m)，7.2-7.35(3H(+CHCl3)，m)，7.42(2H，1/2AA′BB′)，7.76(1H，br.s)，7.93(2H，1/2AA′BB′)。
實(shí)施例21N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(甲硫基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將1-溴-4-(甲硫基)苯(106mg)、中間物10(200mg)、碳酸鈉(111mg)、水(5ml)和DME(10ml)的混合液在氮?dú)庀聰嚢杌亓骷訜?小時。將冷卻的混合液蒸發(fā)，用水(30ml)和乙酸乙酯(40ml)搖動，并過濾得到固體Ⅰ。將含水相用乙酸乙酯(3×40ml)進(jìn)一步萃取，將合并的干燥有機(jī)層蒸發(fā)，得到一種殘余物。將其加到固體Ⅰ，用乙醇(30ml)處理，將混合液加熱回流產(chǎn)生溶液。將該溶液與硅膠(Merck7734)混合，將混合液蒸發(fā)。將得到的固體通過FCC用梯度體系A(chǔ)(967∶30∶3→945∶50∶5)洗脫提純，得到粗標(biāo)題化合物(175mg)。從乙醇(0.75ml)中結(jié)晶并用乙醚(5ml)洗滌，得到細(xì)小白色晶體標(biāo)題化合物。
T.l.c.體系A(chǔ)(945∶50∶5)，Rf0.17。
n.m.r.(D6-DMSO)δ2.27(3H，s)，2.37(3H，s)，2.43-2.60(7H(+DMSO)，m+s)，3.02(4H，m)，3.81(3H，s)，6.95(1H，d)，7.32-7.45(6H，d+s)，7.5(1H，dd)，7.87(1H，dd)，7.92(1H，d)，10.1(1H，br.s)。
實(shí)施例22N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(1-氧代戊基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將碳酸鈉(111mg)在水(5ml)中的溶液，接著將四(三苯基膦)鈀(O)(24mg)添加到1-(4-溴苯基)戊酮(125mg)、中間物10(200mg)和DME(10ml)的混合液中，將攪拌過的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?6小時。將冷卻的混合液蒸發(fā)，用水(20ml)處理，并用乙酸乙酯(5×60ml)萃取。將合并的干燥有機(jī)萃取液蒸發(fā)，將殘余物通過SPC用體系A(chǔ)(967∶30∶3)洗脫提純，得到乳色泡沫體標(biāo)題化合物(73mg)，熔點(diǎn)65-67℃。
T.l.c.體系A(chǔ)(945∶50∶5)，Rf0.16實(shí)施例234′-氰基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將中間物24(220mg)、中間物11(250mg)、碳酸鈉(292mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(19mg)在(1∶1)含水DME(20ml)中的混合液在氮?dú)庀录訜峄亓?8小時。將混合液冷卻，并添加硅膠(5g)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在硅膠(Merck9385)上用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫色譜分離，得到近似灰白色泡沫體標(biāo)題化合物(166mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1)Rf＝0.51質(zhì)譜分析結(jié)果[MH]+＝441。
實(shí)施例244-[4-(二甲氨基)磺酰基]苯基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺將中間物10(200mg)、4-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺(185mg)、DME(8ml)、碳酸鈉水溶液(2N，2ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(20mg)的混合液在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時。將混合液加到水(50ml)中并用二氯甲烷(3×70ml)萃取。將干的萃取液蒸發(fā)，并將殘余物在硅膠(Merck9385)柱上用體系B(485∶15∶1)接著是(240∶10∶1)洗脫提純，得到白色固體標(biāo)題化合物(155mg)，熔點(diǎn)176-177℃。
T.l.c.體系B(240∶10∶1)Rf0.3。
類似的制備有實(shí)施例254′-(二甲氨基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種白色固體(125mg)。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)，Rf0.5實(shí)測值C，72.9;H，7.6;N，11.8C28H34N4O2計(jì)算值C，73.3;H，7.5;N，12.2%由中間物11(200mg)、中間物25(120mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(10mg)、碳酸鈉水溶液(2N，2ml)和DME(8ml)的混合液制取。
實(shí)施例262-氯-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種白色粉末(180mg)，熔點(diǎn)203-205℃T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf＝0.5由中間物11(220mg)、中間物27(200mg)、碳酸鈉水溶液(2N;2ml)、DME(8ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(15mg)的混合液制取。
實(shí)施例274′-(N-乙?；?N-甲氨基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種白色固體(160mg)，熔點(diǎn)204-206℃。
實(shí)測值C，70.5;H，7.1;N，11.0;
C29H34N4O3·0.4H2O計(jì)算值C，70.5;H，7.1;N，11.3%由中間物11(220mg)、N-(4-溴-3-甲苯基)-N-甲基乙酰胺(145mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(10mg)、碳酸鈉水溶液(2N;2ml)和DME(8ml)的混合液制取。
實(shí)施例28N-(2-甲氧基乙基)-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2，N-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺將中間物29(140mg)加到中間物11(200mg)、碳酸鈉(114mg)、四(三苯膦)鈀(O)(80mg)在DME(12ml)和水(6ml)中和溶液中，在氮?dú)庀聰嚢杌亓骷訜?小時。將混合液蒸發(fā)，用水(20ml)處理，將殘余物用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。將合并的干燥有機(jī)萃取液通過FCC用體系A(chǔ)(945∶50∶5)洗脫提純，得到黃色泡沫體標(biāo)題化合物(120mg)T.l.c.體系B(240∶10∶1)Rf＝0.2實(shí)測值C，68.7;H，7.1;N，10.1;
C30H36N4O4·0.615H2O計(jì)算值C，68.3;H，7.1;N，10.1%水實(shí)測值H2O 2.1%≡0.615mol類似的制備是實(shí)施例294′-乙?；?N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種黃色泡沫體(30mg)。
T.l.c.體系B(70∶8∶1)Rf＝0.7n.m.r.(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.4(3H，s)，2.5(4H，m)，3.04(4H，m)，3.83(3H，s)，6.97(1H，d)，7.4-7.55(3H，m)，7.58(2H，1/2AA′BB′)，7.93(1H，dd)，7.98(1h，br.s)，8.1(2H，1/2AA′BB′)，10.2(1H，br.s)。
由1-(4-溴-3-甲苯基)乙酮(115mg)、中間物11(200mg)、碳酸鈉(114mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(80mg)和DME(12ml)的混合液制取。
實(shí)施例30N-[4-甲氧基-3-[4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(4-嗎啉基羰基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種白色固體(171mg)，熔點(diǎn)125-130℃(分解)實(shí)測值C，69.7;H，7.2;N，9.9;
C31H36N4O4.0.25(CH3CH2)2O.0.17H2O計(jì)算值C，69.85;H，7.1;N，10.2%水實(shí)測值H2O，0.58%W/W≡0.17mol由中間物30(192mg)、中間物11(250mg)、碳酸鈉(144mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(31mg)、水(7ml)和DME(14ml)的攪拌混合液制取。
按照實(shí)施例12的方法制備實(shí)施例31-36。提純通過FCC用體系A(chǔ)(200∶8∶1)作為洗脫液，除了另有說明。
實(shí)施例31N-[4-氟-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-甲基亞硫?；?[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種白色粉狀固體(166mg)。
熔點(diǎn)191-192℃。
T.l.c.體系A(chǔ)(75∶8∶1)Rf＝0.4由1-溴-4-(甲基亞硫?；?苯(130mg)在DME(8ml)中的溶液，含有2N碳酸鈉(2ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(30mg)并加入中間物40(250mg)的混合液制取。
實(shí)施例324′-乙酰基-2′-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種黃色泡沫體(77mg)。
T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1)Rf0.5實(shí)測值C，69.4;H，6.5;N，8.4;
C28H31N3O4·0.5H2O計(jì)算值C，69.7;H，6.7;N，8.7%由中間物44(180mg)在DME(4ml)中的溶液，含有水(1ml)、碳酸鈉(70mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(30mg)，并用中間物11(222mg)處理過的混合液制取。
實(shí)施例334′-乙?；?2′-三氟甲基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種淺黃色固體(58mg)，熔點(diǎn)178-179℃。
T.l.c.體系A(chǔ)(300∶8∶1)Rf＝0.2由中間物43(215mg)在DME(4ml)中的溶液，含有水(1ml)和碳酸鈉(68mg)，用四(三苯膦)鈀(O)(20mg)和中間物11(222mg)處理過的混合液制取。
實(shí)施例34N-[4-氟-3-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]-2-甲基-4′-氰基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種米色泡沫體(190mg)。
T.l.c.乙醚∶甲醇(50∶1)Rf＝0.06
實(shí)測值C，71.15;H，5.7;N，12.5;
C26H25N4OF.0.6H2O計(jì)算值C，71.1;H，6.0;N，12.75%由中間物39(250mg)在DME(8ml)中的溶液，含有2N碳酸鈉(3ml)和四(三苯膦)鈀(O)(30mg)，用(4-氰基苯基)硼酸(108mg)處理過的混合液制取。
實(shí)施例35N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種乳色固體(45mg)，熔點(diǎn)241-242℃實(shí)測值C，65.4;H，6.1;N，10.6C28H31ClN4O2·1H2O計(jì)算值C，65.9;H，6.5;N，10.9%由中間物33(160mg)和中間物36(225mg)在DME(6ml)中的溶液，2N碳酸鈉(2ml)和四(三苯膦)鈀(O)(30mg)的混合液制取。
實(shí)施例36N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(2-氧-1-吡咯烷基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺，一種白色泡沫體(0.13g)，熔點(diǎn)78-81℃。
實(shí)測值C，71.0;N，6.9;N，10.60C30H34N4O3.0.5H2O計(jì)算值C，71.0;H，6.95;N，11.0%由1-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮(0.157g)、中間物10(0.25g)、2N碳酸鈉(3ml)、DME(8ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(10mg)的混合物制取。提純通過FCC用體系A(chǔ)(978∶20∶2)作為洗脫液。
實(shí)施例37N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N′-二甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺將中間物11(0.3g)、4-溴-N，N-二甲基苯甲酰胺(0.22g)、2N碳酸鈉(5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(30mg)在DME(5ml)中的混合液加熱回流18小時。冷卻時添加2N碳酸鈉(30ml)，并用乙酸乙酯(4×40ml)萃取混合物。將合并的萃取液脫水，過濾混合液并在真空下蒸發(fā)濾液。將殘余物通過FCC用體系A(chǔ)(100∶8∶1)洗脫提純，蒸發(fā)洗脫液得到白色固體標(biāo)題化合物(66mg)，熔點(diǎn)213-216℃分解T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1)Rf0.1類似的制備是實(shí)施例384′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-羧酸甲酯，一種淺黃色泡沫體(1.15g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(100∶8∶1)Rf＝0.36。
由中間物11(1.1g)、中間物31(0.68g)、四(三苯膦)鈀(O)(50mg)和2N碳酸鈉(10ml)在DME(10ml)中的混合液制取。
實(shí)施例392-甲基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將中間物10(200mg)、中間物32(170mg)、四(三苯膦)鈀(O)(10mg)、2N碳酸鈉(1ml)和DME(8ml)的混合液回流加熱6小時。將混合液加到氫氧化鈉溶液(2N;25ml)中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將脫水的萃取液蒸發(fā)，并將殘余物通過FCC用體系B(240∶10∶1)洗脫提純，得到無色膠體。將該膠體溶入乙醚(1ml)中，將其慢慢蒸發(fā)，得到白色晶體的標(biāo)題化合物(40mg)，熔點(diǎn)155-157℃。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.6。
實(shí)施例40N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[(1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將中間物11(800mg)、中間物48(173mg)、四(三苯膦)鈀(O)(10mg)、水(2ml)和DME(8ml)的混合液在氮?dú)庀禄亓骷訜?6小時。將冷卻的混合液加到氫氧化鈉水溶液(2N;25ml)中，用二氯甲烷(2×30ml)萃取。蒸發(fā)脫水的萃取液，用乙醚(3×2ml)研制殘余物，得到一種固體。將該固體通過FCC用體系B(190∶10∶1)洗脫提純，得到一種膠體，將其用乙醚(5ml)處理并蒸發(fā)，得到白色固體標(biāo)題化合物(200mg)，熔點(diǎn)187-188℃T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.5。
類似的制備是實(shí)施例41N-丁基-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，2-二甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種白色固體(185mg)，熔點(diǎn)187-188℃。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.5由中間物11(800mg)、中間物49(181mg)、四(三苯膦)鈀(O)(10mg)、水(2ml)和DME(8ml)的混合液制取。
實(shí)施例42N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′-二丙基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種白色固體(199mg)，熔點(diǎn)158-159℃。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.5由中間物11(800mg)、4-溴-3-甲基-N，N-二丙基苯甲酰胺(191mg)、四(三苯膦)鈀(O)(10mg)、水(2ml)和DME(8ml)的混合液制取。
實(shí)施例43N，N-二乙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種白色固體(200mg)，熔點(diǎn)136-137℃。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.5由中間物11(800mg)、4-溴-N，N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(173mg)、四(三苯膦)鈀(O)(10mg)、水(2ml)和DME(8ml)的混合液制取。
實(shí)施例44N-(1，1-二甲乙基)-N′-(4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺，一種白色固體(198mg)，熔點(diǎn)177-180℃。
T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.5。
由中間物11(800mg)、中間物50(177mg)、四(三苯膦)鈀(O)(10mg)、水(2ml)和DME(8ml)的混合液制取。
實(shí)施例454′-[(1-氮雜環(huán)丁烷基)羰基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺將中間物11(800mg)、中間物51(175mg)、碳酸鈉水溶液(2N;2ml)、DME(3ml)和四(三苯膦)鈀(O)(10mg)的混合液在氮?dú)庀禄亓骷訜?小時，將冷卻的混合液加到水(15ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將脫水的濾液蒸發(fā)并將殘余物用乙醚(2×5ml)研制，得到一種固體。將該固體通過FCC用體系B(190∶10∶1)洗脫提純，得到一種泡沫體。將其用乙醚(2ml)處理并蒸發(fā)，得到白色固體標(biāo)題化合物(255mg)，熔點(diǎn)167-170℃(軟化130℃)T.l.c.體系B(90∶10∶1)Rf0.5。
實(shí)施例46N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺將中間物45(250mg)在無水二氯甲烷(4ml)中的懸浮液在氮?dú)庀略?℃用三乙胺(1ml，1M二氯甲烷溶液)處理。將得到的溶液用氯甲酸乙酯(1ml，1M二氯甲烷溶液)滴加處理，在室溫在氮?dú)庀聦⒒旌弦簲嚢?小時，之后用中間物47(240mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液處理。將得到的混合液在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢枰恢堋⒃撊芤旱谷?N碳酸鈉(20ml)中，用二氯甲烷(10ml)萃取含水部分，將合并的萃取液脫水并在真空下濃縮，得到一種黃色的油狀物。通過FCC用體系A(chǔ)(200∶8∶1)洗脫將其提純，得到一種黃色的油狀物，用乙醚將其研制，得到乳色固體標(biāo)題化合物(284mg)，熔點(diǎn)227-228℃。
實(shí)測值C，62.6;H，5.8;N，10.3C28H31BrN4O2計(jì)算值C，62.8;H，5.8;N，10.5%下面的實(shí)施例示出本發(fā)明的藥用配方，術(shù)語“活性組分”表示通式(Ⅰ)的化合物。
藥物實(shí)施例1口服藥片A活性組分 700mg淀粉乙醇酸鈉 10mg微晶纖維素 50mg硬脂酸鎂 4mg通過40目篩子過篩活性組分和微晶纖維素并在合適的混合器中混合。通過60目篩子過篩淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鎂，加到混合粉中并混合直到均勻。在自動壓片機(jī)上用合適的沖頭壓制。該片可用現(xiàn)有技術(shù)中熟知的薄層包覆技術(shù)包覆一層薄聚合物覆層。在薄層中可加入顏料。
藥物實(shí)施例2口服藥片B活性組分 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg淀粉乙醇酸鈉 10mg硬脂酸鎂 4mg藥片重 667mg通過40目篩過篩活性組分、乳糖和玉米淀粉，在合適的混合器中混合這些粉。制聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(5-10%W/V)。將該溶液加到混合的粉中并混合直到?；?使該顆粒通過12目篩子，并在合適的爐中或流化床干燥器中將該顆粒干燥。用60目的篩子將剩余的組分過篩并與該干顆?；旌?。使用合適的沖頭在自動壓片機(jī)是壓制。
該片可用現(xiàn)有技術(shù)中熟知的薄層包覆技術(shù)包覆一層薄聚合物覆層。在該薄層中可加入顏料。
藥物實(shí)施例3吸入藥筒活性組分 1mg乳糖 24mg在合適的粉末混合器中將活性組分與乳糖混合，顆粒尺寸降到很細(xì)的顆粒尺寸(重均直徑約5μm)，并將該粉末混合物裝入到NO.3硬膠囊中。
藥筒中的藥可用粉末吸入器供藥。
藥物實(shí)施例4注射配方 %W/V活性成分 1.00注射B.P.水 到100.00可添加氯化鈉以調(diào)整溶液的張力，PH可調(diào)整到最大的穩(wěn)定性和/或使用稀酸或堿或通過添加合適的緩沖劑鹽以促進(jìn)活性組分溶液。也可含有抗氧化劑和金屬螯合鹽。
將溶液配制，澄清并裝入合適尺寸的針?biāo)幑苤?，通過融化玻璃封口。在高壓滅菌器中使用合適的循環(huán)加熱將注射劑消毒。另一種方法，可通過過濾將溶液消毒，并在滅菌條件下裝入滅菌針?biāo)幑苤小Ｔ撊芤嚎稍诙栊詺夥盏獨(dú)庀卵b入。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物的方法，
式中，R1表示鹵素或氫原子或C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2表示可任意被一或二個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、-CF3、-CN、-NO2、-CO2R10、-COR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CR6=NOR7、-CONR6R7、-CONR6(CH2)mCO2R7、-CONR6(CH2)mOC1-4烷基、-SO2NR6R7、-OC(O)NR6R7、-(CH2)nNR8R9、-(CH2)nOC(O)C1-4烷基或任意被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷氧基烷基；R3表示基團(tuán)
R4和R5可相同或不同，每個可單獨(dú)表示氫原子或鹵素原子或選自羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團(tuán)；R6、R7和R8可相同或不同，每個可單獨(dú)表示氫原子或C1-6烷基；或-NR6R7形成一個具有4、5或6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)，當(dāng)有6節(jié)環(huán)時，可在環(huán)中任意含一個氧或硫原子；R9表示氫原子或選自C1-6烷基、-COR12或-SO2R13的基團(tuán)；或-NR8R9形成一個具有5或6節(jié)雜環(huán)的飽和雜環(huán)，可任意被氧基取代，當(dāng)有6節(jié)環(huán)時，可在環(huán)中任意含一個氧或硫原子；R10表示氫原子或被一或兩個取代基任意取代的C1-6烷基，該取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或-NR6R7；R11表示氫原子或C1-6烷基；R12表示氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-4烷氧基烷基的基團(tuán)；R13表示C1-6烷基或苯基；m表示1-3的整數(shù)；和n表示0或1-3的整數(shù)。該方法包括(1)使苯胺(Ⅱ)與鹵苯基化合物(Ⅲ)反應(yīng)
式中R3、R4和R5定義如通式(Ⅰ)，
式中Y表示鹵原子或-OSO2CF3基團(tuán)，而R1和R2定義如通式 (Ⅰ)，反應(yīng)在一氧化碳和催化劑存在下進(jìn)行，如果需要，接著除去存在的任何保護(hù)基，或(2)用通式(Ⅴ)的二鹵化胺處理通式(Ⅳ)化合物
其中Hal是氯、溴或碘原子，如果需要，接著除去存在的任何保護(hù)基；或(3)使通式(Ⅱ)的苯胺與通式(Ⅵ)的活性羧酸衍生物反應(yīng)
式中L是離去基團(tuán)，如果需要，接著除去任何存在的保護(hù)基；或(4a)用通式(IXa)的化合物或其酯或酐處理通式(Ⅷa)的化合物
式中Y表示溴或碘原子或-OSO2CF3基團(tuán)，或(4b)用通式(Ⅸb)的化合物處理通式(Ⅷb)的化合物或其酯或酐
式中Y表示溴或碘原子或-OSO2CF3基團(tuán)，如果需要，接著除去存在的任何保護(hù)基；當(dāng)通式(Ⅰ)的化合物以對映體的混合物獲得時，任意拆分該混合物以獲得需要的對映體；和/或，如果需要，將得到的通式(Ⅰ)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其生理上可允許的鹽或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1所要求的制備通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物的方法，
式中R1表示鹵素或氫原子或C1-6烷基或C1-6烷氧基;R2表示被一或二個取代基任意取代的苯基，該取代基選自鹵原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、-CN、-NO2、-CO2R10、-COR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CR6＝NOR7、-CONR6R7、-CONR6(CH2)mCO2R7、-CONR6(CH2)mOC1-4烷基、-SO2NR6R7、-OC(O)NR6R7、-(CH2)nNR8R9、-(CH2)nOC(O)C1-4烷基或被C1-4烷氧基或羥基任意取代的C1-4烷氧基烷基;R3表示基團(tuán)
R4和R5可相同或不同，每個可單獨(dú)表示氫原子或鹵素原子，或選自羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團(tuán);R6、R7和R8可相同或不同，每個可單獨(dú)表示氫原子或C1-6烷基;或-NR6R7形成一個具有5或6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)，當(dāng)有6節(jié)環(huán)時，可在環(huán)中任意含一個氧或硫原子;R9表示氫原子或選自C1-6烷基、-COR12或-SO2R13的基團(tuán);或-NR8R9形成具有5或6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)，當(dāng)有6節(jié)環(huán)時，可在環(huán)中任意含一個氧或硫原子;R10表示氫原子或被一或二個取代基任意取代的C1-6烷基，該取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或-NR6R7;R11表示氫原子或C1-6烷基;R12表示氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-4烷氧基烷基的基團(tuán);R13表示C1-6烷基或苯基;m表示1-3的整數(shù);和n表示0或1-3的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1或2所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R2基團(tuán)連接在苯環(huán)A的相對于酰胺鍵的間位或?qū)ξ?，?yōu)選在苯環(huán)A的相對于酰胺鍵的對位。
4.權(quán)利要求1-3的任一個所要求的制備通式(Ⅰ)的化合物的方法，其中R2表示被單個原子或在連接通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的對位的基團(tuán)所取代的苯基。
5.權(quán)利要求1-3任一個所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R2表示被二個原子或其中一個取代基在連接通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的對位而第二個取代在連接通式(Ⅰ)中苯環(huán)A的鍵的鄰位的兩個基團(tuán)所取代的苯基。
6.權(quán)利要求1-5的任一個所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R2表示被一或二個取代基任意取代的苯基，所述取代基選自鹵素原子;或C1-6烷基，特別是甲基;羥基甲基;羥基;-CN;-COR6，其中R6是C1-6烷基，特別是甲基、乙基、丙基或丁基;-SR6，其中R6是C1-6烷基，特別是甲基;-SOR6，其中R6是C1-6烷基，特別是甲基;-CR6＝NOR7，其中R6是氫原子或C1-6烷基，特別是甲基，而R7是氫原子或C1-6烷基，特別是甲基;-CONR6R7，其中R6和R7各自單獨(dú)表示C1-6烷基，特別是甲基或-NR6R7形成具有6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)基并在環(huán)中含一個氧原子，特別是嗎啉環(huán);-CONR6(CH2)nOC1-4烷基，其中R6是C1-6烷基，特別是甲基，而n為2;-SO2NR6R7，其中R6和R7各自單獨(dú)表示氫原子或C1-6烷基，特別是甲基;-OC(O)NR6R7，其中R6和R7各自單獨(dú)表示C1-6烷基，特別是甲基;-(CH2)nNR8R9，其中R8是氫原子或C1-6烷基，特別是甲基，R9是C1-6烷基，特別是甲基，或-COR12(其中R12是C1-6烷基，特別是甲基，C1-6烷氧基，特別是甲氧基或C1-4烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基)或-SO2R13(其中R13是C1-6烷基，特別是甲基)，或-NR8R9形成具有6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)基并在環(huán)中含一個氧或硫原子，特別是嗎啉或硫代嗎啉環(huán)而n是0、1或2;或C1-4烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基或甲氧基乙基，被C1-4烷氧基，特別是甲氧基取代的。
7.權(quán)利要求6所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，通式(Ⅰ)式中R2表示被一個基團(tuán)取代的苯基，該基團(tuán)選自羥基甲基、羥基，-COCH3，-SOCH3，-C(CH3)＝NOH，-CON(CH3)2，-SO2NH2，-SO2NHCH3，-SO2N(CH3)2，-OC(O)N(CH3)2，-NHCH3，-N(CH3)2，-N(CH3)COCH3，-CH2NHCO2CH2CH3，-CH2N(CH3)COCH2OCH3，-NHSO2CH3，
并進(jìn)一步被氯原子或甲基任意取代。
8.權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1表示氫原子或C1-6烷基，特別是甲基。
9.權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R4連接在相對于酰胺鍵的對位。
10.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R4表示鹵素原子，特別是氟或氯原子，或羥基或C1-6烷氧基，特別是甲氧基。
11.權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R5是氫原子。
12.權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R5是鹵素原子，特別是氯或氟原子。
13.權(quán)利要求1-12的任一項(xiàng)所要求的制備通式(Ⅰ)化合物的方法，其中R11是C1-6烷基，特別是甲基。
14.權(quán)利要求1所要求的制備通式(Ⅰ)化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物的方法，其中R1表示氫原子或C1-6烷基;R2表示被一或二個取代基任意取代的苯基，該取代基選自鹵素原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、-CF3、-CN、-CO2R10、-COR6、-SR6、-SOR6、-CR6＝NOR7、-CONR6R7、-CONR6(CH2)mOC1-4烷基、-SO2NR6R7、-OC(O)NR6R7、-(CH2)nNR8R9、或被C1-4烷氧基任意取代的C1-4烷氧基烷基;R3表示基團(tuán)
R4和R5可相同或不同，各自單獨(dú)表示氫原子或鹵素原子，或C1-6烷氧基;R6、R7和R8可相同或不同，各自單獨(dú)表示氫原子或C1-6烷基;或-NR6R7形成具有4、5或6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)，當(dāng)有6節(jié)環(huán)時，可在環(huán)中任意含一個氧或硫原子;R9表示氫原子或選自C1-6烷基、-COR12或-SO2R13的基團(tuán);或-NR8R9形成具有5或6節(jié)環(huán)的飽和雜環(huán)，可任意被一個氧基取代，當(dāng)有6節(jié)環(huán)時，可在環(huán)中任意含一個氧或硫原子;R10表示C1-6烷基;R11表示C1-6烷基;R12表示選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-4烷氧基烷基的基團(tuán);R13表示C1-6烷基;n表示0或1。
15.權(quán)利要求1所要求的制備選自下列化合物和其生理上可允許的鹽與溶劑化物的方法，該化合物為4′-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;4′-氰基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;4′-(二甲基氨基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;2-氯-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，N-二甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;N-(4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;N-(1，1-二甲基乙基)-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;4′-[(1-氮雜環(huán)丁烷基)羰基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;4′-乙酰基-2′-三氟甲基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′，2′-三甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;4′-羥基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;4′-乙?；?N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-[4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(4-嗎啉基羰基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;4′-乙?；?2′-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′-二甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[(1-吡咯烷基)羰基][1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;N，N-二乙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[(甲基磺?；?氨基]-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;N-丁基-N′-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N，2-二甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-N′，N′-二丙基[1，1′-聯(lián)苯基]-4，4′-二甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(甲基亞磺?；?-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;4′-乙?；?N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-甲氨基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺;[4′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)]苯基]氨基]羰基]-2-甲基-([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)]甲基氨基甲酸乙酯;4′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-二甲基氨基甲酸酯;4′-[[(甲氧基乙?；?甲氨基]甲基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺。
16.一種藥物組合物，它包括至少一種按照權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所要求的方法制備的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可允許的鹽或溶劑化物，連同至少一種生理上容許的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供制備通式(I)化合物或其生理許用鹽或其溶劑化物的方法。式中R
文檔編號A61P25/18GK1071922SQ9211166
公開日1993年5月12日 申請日期1992年9月17日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月18日
發(fā)明者A·W·奧克斯福德, W·L·米歇爾, J·布雷德肖, J·W·克里瑟羅, I·B·肯貝爾 申請人:格拉克索公司