專利名稱：具有取代芳酰胺部分的氨基羧化物配合體的制作方法
專利說(shuō)明 金屬螯合配合體在診斷藥物中用作襯比劑。金屬原子與螯合配合體結(jié)合可分別促進(jìn)X-射線成像、放射核素成像、超聲成像和磁共振成像。例如，螯合配合體與99mTc、111In、67Ga、140La、169Yb、68Ga、90Y、188Re、152Sm或其它放射活性金屬離子制備成螯合復(fù)合物時(shí)，它可變成放射藥物。當(dāng)分子量高于碘的鑭系元素、鉭、鉍或其它元素的穩(wěn)定同位素與螯合配合體復(fù)合時(shí)，得到的復(fù)合物能充分吸收X-射線，起X-射線襯比劑的作用。在某些情況下，用于X-射線成像的試劑能充分地吸收、反射或消散超聲輻射，可用作超聲試劑。如果螯合配合體與具有對(duì)稱電子基態(tài)的順磁金屬原子(例如Gd+3和八面體Mn+2、Fe+3、Cr+3)復(fù)合，得到的復(fù)合物可用作自旋張弛催化劑，作為襯比劑用于磁共振成像(也稱NMR成像)。如果螯合劑與具有不對(duì)稱電子基態(tài)的順磁金屬原子例如鏑(Ⅲ)、鈥(Ⅲ)和鉺(Ⅲ)復(fù)合時(shí)，得到的復(fù)合物在磁共振成像或體內(nèi)光譜學(xué)的磁共振中用作化學(xué)位移劑。此外，如Villringer等人所述，任何順磁金屬離子復(fù)合物由于其磁敏感性，均可用作襯比劑(參見(jiàn)Magnetic Resonance in Medicine，6，164-174，1988)。
螯合配合體也可是雙重功能的，即它們能夠牢固地與金屬離子結(jié)合而形成螯合物，同時(shí)具有第二種功-給予其理想的化學(xué)、物理和/或生物性質(zhì)。螯合劑的理想的物理性質(zhì)各不相同，它取決于金屬螯合物的診斷或治療目的。通常對(duì)所有用途而言，理想的物理性質(zhì)是對(duì)與螯合劑結(jié)合金屬的高親合力及易于合成。期望使用金屬螯合物作為NMR成像或一般目的的X-射線成像的襯比介質(zhì)時(shí)，理想的物理性質(zhì)是高的水溶解性和配成藥物溶液后與人體血液盡可能接近的粘度和滲透壓度。此外，在自旋張弛催化劑的具體情況下，最大可能的張弛性是理想的。本文所用的張弛性應(yīng)理解為每摩爾復(fù)合物改變成像核的張弛時(shí)間的效果。
人血的滲透壓度為0.3 Osmol/kg水，對(duì)于注射襯比介質(zhì)的有害的耐受反應(yīng)，高滲透壓度是公知的貢獻(xiàn)者;較新的X-射線劑的低滲透壓度是由于它們是非離子分子(凈總電荷為零)，參見(jiàn)下列文獻(xiàn) Shehadi，W.H.;“Contrast media adverse reactionsoccurrence，reoccurrence and distribution patterns”，Radiol，1982，143，11-17.Bettman，M.A.;“Angiographic contrast agents;conventional and new media compared”，Am.J.Roentgen，1982，139，787-794.Bettman，M.A.and Morris，T.W.;Recent advances in contrast agents，Radiol.Clin.North Am.，1986，24，347-357. 先有技術(shù)中使用的許多釓基NMR試劑具有負(fù)的凈總電荷，因此它們的水配制溶液有高的滲透壓度。例如Gd(DTPA)2(其中DTPA代表二亞乙基三胺五乙酸)作為N-甲基還原葡糖胺鹽配制成0.5M的水溶液使用。該溶液的滲透壓度是1.6-2.0 Osmol/kg水。新的非離子Gd復(fù)合物在U.S.4，859，451和4，687，659中描述過(guò)。本發(fā)明的更佳的新軋復(fù)合物是非離子的，它們不是鹽。這些非離子釓復(fù)合物當(dāng)配制成0.5M水溶液時(shí)，該水溶液的滲透壓度是0.3-0.6 Osmol/kg水。除了通常的組織分配和經(jīng)腎路排泄外，該復(fù)合物應(yīng)不與機(jī)體發(fā)生反應(yīng)，長(zhǎng)期使用在組織中沒(méi)有或很少有Gd金屬沉積。大環(huán)氨基羧化物的Gd復(fù)合物在化學(xué)上通常比線形氨基羧化物的Gd復(fù)合物更惰性，參見(jiàn)下列文獻(xiàn) P.Wedeking and M.Tweedle，Nucl.Med.Biol.，15，395-402，1988;M.Tweedle et al.，Magn.Reson.Imog.，9，409-415，1991;and M.Tweedle，“Contrast and Contrast Agents in Magnetic Resonance Imaging”，edited by P.A.Rink，European Workshop on Magnetic Resonance in Medicine，1989。
因此，Gd的優(yōu)選的氨基羧化物配合體是大環(huán)氨基羧化物類的成員，而且是非離子的。這些性質(zhì)對(duì)于NMR成像是重要的，此外，通過(guò)改變化學(xué)結(jié)構(gòu)使金屬螯合能力增加從而影響水質(zhì)子的張弛時(shí)間，可增加NMR成像劑的效果。
在放射藥物成像中，所給的劑量相當(dāng)小，所以藥物制劑的物理性質(zhì)與人血的物理性質(zhì)的一致性并不十分重要，在這種情況下，生物專一性更重要。具體地講，可以使用金屬99mTc和具有生物活性存在的螯合配合體(例如膽酸、脂肪酸、氨基酸、肽、蛋白或已知能與體內(nèi)受體結(jié)合的許多化合物之一)。NMR襯比介質(zhì)也可以利用生物專一性。
在放射藥物治療中，金屬離子可以選自本專業(yè)已知的那些金屬離子，例如90Y、188Re、和153Sm。對(duì)此目的，螯合配合體通常共價(jià)地與疾病專一實(shí)體(例如單克隆抗體)結(jié)合。當(dāng)這種金屬-螯合劑-抗體結(jié)合物注入人體時(shí)，它集中在疾病部位，通常是惡性腫瘤。在這方面應(yīng)用中，螯合配合體必須含有反應(yīng)性官能團(tuán)，該官能團(tuán)允許在螯合配合體和抗體間形成共價(jià)鍵。反應(yīng)性官能團(tuán)的重要特征如下(1)它必須是共價(jià)地連到螯合劑上，以便其不明顯降低該螯合劑對(duì)金屬離子的親合力;(2)它必須允許以高產(chǎn)率合成金屬-螯合劑-抗體結(jié)合物，所形成的結(jié)合物對(duì)其抗原應(yīng)具有最大的親合力，由于共價(jià)地連接金屬-螯合劑，所述親合力降低最小;(3)它最好應(yīng)能允許當(dāng)金屬-螯合劑-抗體結(jié)合物在體內(nèi)分解或代謝時(shí)，放射活性金屬螯合劑能迅速排泄和/或最理想地測(cè)定其劑量。
當(dāng)金屬是非放射活性的和順磁的，例如釓(Ⅲ)時(shí)，雙重功能的螯合物作為襯比劑用于磁共振成像中，所述螯合劑或者作為分離的分子，或者與物質(zhì)結(jié)合，例如與脂、糖、醇、但酸、脂肪酸、鍵合受體的配合體、氨基酸、肽、多肽、蛋白和單克隆抗體。當(dāng)金屬是放射活性的例如釔(Ⅲ)(90Y)時(shí)，雙重功能螯合物用于放射治療中標(biāo)記單克隆抗體。當(dāng)金屬是99mTc、111In、201T1、67Ga、68Ga等時(shí)，螯合物用于放射藥物成像。
兩個(gè)普通方法已用來(lái)由螯合劑制備雙重功能螯合物。在第一個(gè)方法中，將多氨基、多羧酸螯合劑的一個(gè)或多個(gè)羧酸基團(tuán)活化，將其轉(zhuǎn)變成活化基團(tuán)，例如分子內(nèi)的或混合的酸酐、活化酯(如對(duì)硝基芐基酯，N-羥基琥珀酰亞胺等)或?qū)I(yè)人員公知的其它衍生物?；罨^(guò)的羧酸基團(tuán)然后與蛋白反應(yīng)。金屬離子再加成到蛋白-螯合劑復(fù)合物上。
該方法存在兩個(gè)問(wèn)題。首先，由于使用潛在的供體基團(tuán)，與蛋白反應(yīng)的羧酸不僅降低螯合強(qiáng)度，而且貢獻(xiàn)化學(xué)易變性給金屬離子。由于該螯合配合體具有反應(yīng)活性不同的幾種羧化物，這就產(chǎn)生了第二個(gè)問(wèn)題。當(dāng)該螯合配合體與活化劑結(jié)合時(shí)，由于不能充分控制活化基團(tuán)的數(shù)目和化學(xué)位置，故可產(chǎn)生多種結(jié)果。當(dāng)將這些不同活化的螯合配合體混合物加到蛋白上時(shí)，可形成可變的和不確定的螯合強(qiáng)度蛋白-螯合劑復(fù)合物。此外，螯合劑上羧酸的多種活化導(dǎo)致分子內(nèi)和分子間交聯(lián)，這是降低免疫專一性的主要原因。通過(guò)分離由活化劑與螯合配合體反應(yīng)形成的所有產(chǎn)物能克服上述問(wèn)題，但此方法是非常費(fèi)力的，而且使整個(gè)合成效率極低。
制備雙重功能螯合物的第二種方法是用活性一致的官能團(tuán)(例如異硫氰酸酯)制備螯合配合體，將其連到螯合配合體的基本不降低強(qiáng)度的某一位置上，螯合配合體用它鍵合金屬離子。一篇標(biāo)題為“DTPA和EDTA的1-(對(duì)異硫氰酸基芐基)衍生物的合成，抗體標(biāo)記和腫瘤研究”的文章解釋了上述的第二種方法，參見(jiàn)Martin W.Brechbiel，Otto A.Gansow，Robert W.Atcher，Jeffrey Schlom，Jose Esteban，Diane E.Simpson，David Colcher，Inorganic Chemistry，1986，25，2772 美國(guó)專利4885363號(hào)也描述了這些方法，他們特別應(yīng)用于非離子的大環(huán)氨基羧化物。
下述文獻(xiàn)描述了下式化合物;
在磁共振成像中，該化合物用于螯合順磁離子，盡管張弛性是可接受的，但該化合物水溶性很差。所述文獻(xiàn)是 Wedeking et al.，“Biodistribution and Excretion of New Gd-Complexes in Mice”，Abstracts of the 8th Annual Meeting of the Society of Magnetic Resonance in Medicine，801，1989. 本發(fā)明目的之一是提供新的金屬-螯合配合體。
本發(fā)明目的之二是提供新的非離子的金屬螯合復(fù)合物。
本發(fā)明目的之三是提供金屬螯合配合體，當(dāng)該配合體與比碘重的金屬(例如Ba、Ta、Pb、Bi、鑭系金屬)復(fù)合時(shí)，它是有效的X-射線襯比劑。
本發(fā)明目的之四是提供金屬螯合配合體，當(dāng)其與γ放射核素(例如99mTc或111In)復(fù)合時(shí)，是有效的成像放射藥物。
本發(fā)明目的之五是提供金屬螯合配合體，當(dāng)其與β或α放射核素(例如90Y、153Sm、188Re、212Bi)復(fù)合時(shí)，是有效的治療性放射藥物。
本發(fā)明目的之六是提供金屬螯合配合體，它的金屬螯合復(fù)合物的水溶液具有低的滲透壓度。
本發(fā)明目的之七是提供金屬螯合配合體，它的金屬螯合復(fù)合物具有低的急性毒性。
本發(fā)明目的之八是提供金屬螯合配合體，當(dāng)其與順磁金屬原子復(fù)合時(shí)，在磁共振成像中它是有效的張弛催化劑。
本發(fā)明目的之九是提供雙重功能的金屬螯合配合體，它具有共價(jià)地結(jié)合到蛋白質(zhì)或其它生物活性分子上去的能力，因此將生物專一性給予了該金屬螯合復(fù)合物。用上述方法可完成本文描述的新分子的轉(zhuǎn)變，成為雙重功能的螯合物。
本發(fā)明的目的之十是提供具有較高張馳性的新的金屬?gòu)?fù)合物。
本發(fā)明目的之十一是提供雙重功能的金屬螯合配合物，該配合體在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的，動(dòng)力學(xué)上是惰性的，并且需要時(shí)，在電學(xué)上是中性的。
會(huì)受到本發(fā)明實(shí)施者贊賞的上述和其它目的可通過(guò)下法達(dá)到在氨基羧化物配合體的氮原子之一上用下式Ⅰ的取代芳酰胺部分進(jìn)行取代
式中 A1是-(CH2)m′或單鍵; (CH2)m和(CH2)m′可分別用烷基或羥烷基取代; R13是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，羥烷基; R1和R2各自是氫，烷基，-NO2，-NH2，-NH-C(S)-NHR12，NCS，-CO-NR3R4，-NR3COR9，其中R9是烷基或羥烷基，前提是至少R1和R2中之一必須不是氫; R3和R4分別是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基和羥烷基; R12是氫，烷基或羥烷基; m和m′分別是1至5; 及其多聚體形式。
A1是單鍵的那些化合物是優(yōu)選的。
說(shuō)明書(shū)中所用“烷基”和“烷氧基”指的是直鏈和支鏈基團(tuán)，含1至5個(gè)碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的，最優(yōu)選的烷基是甲基。
說(shuō)明書(shū)中用的“芳基”指的是苯基和取代的苯基。優(yōu)選的取代苯基是用1，2或3個(gè)囟素、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、氨甲?；?、羧酰胺基、酰氨基或羧基取代的那些基團(tuán)。
“羥烷基”指的是帶有基團(tuán)R-OH的直鏈和支鏈烷基，例如-CH2-CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2等。這些化學(xué)是專業(yè)人員熟知的，參見(jiàn) Sovak，M.，editor Radiocontrast Agents，Springer-Venlag，1984，pp.1-125. 如上所述，用式Ⅰ的取代芳酰胺部分可提供本專業(yè)公知的氨基羧化物核，以得到本發(fā)明的新化合物。
具有取代芳酰胺部分的新氨基羧化物實(shí)例包括下列各式化合物
在式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd中，m、R13、A1、R1、R2和R16的定義同上述式Ⅰ中定義，另外 X1是-COOY1，PO3HY1或-CONHOY1; Y1是氫原子，金屬離子當(dāng)量和/或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或氨基酸的生理學(xué)上生物適合的陽(yáng)離子; A2是
其中X1的定義同上; 每個(gè)R5是氫或甲基; R6和R7一起代表亞丙基或亞丁基，或者分別是氫原子，低級(jí)烷基(例如1-8碳)，苯基，芐基，或者R6是氫原子和R7是-(CH2)p-C6H4-W-蛋白，其中p是0或1，W是-NH-，-NHCOCH2-或-NHCS-，蛋白代表蛋白殘基; n是1，2或3; Z是氧原子或硫原子，或者是基團(tuán)NCH2X1或NCH2CH2OR8，其中X1的定義同前和R8是C1-8烷基; V是X1或是-CH2OH，-CONH(CH2)rX1或-COB，其中X1的定義同上，B是蛋白或脂殘基，r是整數(shù)1-12，或者當(dāng)R5、R6和R7都是氫時(shí)，兩個(gè)V一起形成下式基團(tuán)
其中X1的定義同前，W是1、2或3，前提是至少兩個(gè)取代基Y1代表元素的金屬離子當(dāng)量，所述元素的原子序數(shù)為21-29，42，44，或57-83;1至4個(gè)M，優(yōu)選2或3個(gè)M，最好3個(gè)M是-OH，其余的分別是-OR13，-NH2，-NHR10和/或NR10R′10，其中R10和R′10選自可被取代的多至18個(gè)碳原子的有機(jī)烷基。
式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd化合物及其鹽可以與順磁金屬原子復(fù)合，用作磁共振成像的張弛促進(jìn)劑。這些試劑當(dāng)給予哺乳宿主(例如人類)時(shí)，以各種濃度分配于不同的組織。并催化由于吸收了來(lái)自磁共振成像儀的射頻能量而激發(fā)的質(zhì)子(組織中)的張弛。當(dāng)用磁共振成像儀掃描宿主時(shí)，激發(fā)質(zhì)子張弛速率的加速提供了不同襯比的圖像。磁共振成像儀用于記錄各種時(shí)間點(diǎn)的圖像，通常是所述試劑經(jīng)予之前和之后，由組織中試劑的存在而產(chǎn)生的圖像差異用于診斷。在質(zhì)子核磁共振成像中，順磁金屬原子例如釓(Ⅲ)，八面體錳(Ⅱ)，鉻(Ⅲ)和鐵(Ⅲ)(都是具有對(duì)稱電子構(gòu)型的順磁金屬原子)作為式Ⅰ配合體的復(fù)合金屬是優(yōu)選的，釓(Ⅲ)是最優(yōu)選的，因?yàn)楫?dāng)與適宜的配合體復(fù)合時(shí)，它具有最高的順磁性，低的毒性和協(xié)調(diào)水的高易變性。
本發(fā)明的金屬螯合配合體能夠與鑭系金屬(原子序數(shù)58-71)復(fù)合，并且在磁共振成像或體內(nèi)光譜學(xué)的磁共振中用作化學(xué)位移劑。
盡管本發(fā)明金屬螯合配合體的上述用途是優(yōu)選的，但診斷領(lǐng)域的工作者鑒賞下述用途本發(fā)明的配合體可與適宜金屬?gòu)?fù)合，在X射線成像、放射核素成像和超聲成像中用作襯比劑。
本發(fā)明的配合體要用于成像的話，它們必須首先與適當(dāng)?shù)慕饘購(gòu)?fù)合。這可按本專業(yè)公知的方法學(xué)進(jìn)行。例如將金屬以氧化物或囟化物或醋酸鹽形式加入水中，用等摩爾量的本發(fā)明配合體處理。配合體以水溶液或混懸液形式加入。必要時(shí)可加入稀酸或堿以維持中性PH。有時(shí)需要在高達(dá)100℃的溫度下加熱多至4小時(shí)，這取決于金屬和螯合劑及它們的濃度。
本發(fā)明配合體的金屬?gòu)?fù)合物的藥學(xué)上可接受鹽也可用作成像劑。所述鹽可按下法制得用一種堿(例如堿金屬氫氧化物，葡甲胺或精氨酸)中和上述制備的金屬?gòu)?fù)合物溶液。某些金屬?gòu)?fù)合物形式上是無(wú)電荷的，不需要陽(yáng)離子作為抗衡離子。這樣的中性復(fù)合物作為靜脈給藥的X射線和NMR成像劑比有電荷復(fù)合物優(yōu)越，因?yàn)樗鼈兊妮^低滲透壓度可提供更大生理耐受的溶液。
可將螯合復(fù)合物的無(wú)菌水溶液以口服、膜內(nèi)和最好靜脈給藥形式給予哺乳動(dòng)物(例如人類)，濃度為0.003-1.0摩爾。例如將磁共振成像用于狗腦損傷的顯影，以每公斤動(dòng)物體重0.05-0.5毫摩爾，最好以每公斤體重0.1-0.3毫摩爾的劑量靜脈給予式Ⅰ配合體的釓復(fù)合物。就腎顯影而言，劑量最好是0.05-0.25毫摩爾/公斤體重。心臟顯影的劑量最好是0.25-1.0毫摩爾/公斤體重。制劑的PH是約6.0-8.0，優(yōu)選6.5-7.5。制劑中可存在生理學(xué)上可接受的緩沖劑(例如三(羥甲基)氨基甲烷)和其它生理學(xué)可接受的添加劑(例如穩(wěn)定劑，如對(duì)羥苯甲酸酯類)。
最好利用雙重清除賦形劑，例如共同未決申請(qǐng)U.S.Ser NO.682487(1991.4.9日提交，標(biāo)題為;“金屬螯合襯比劑的雙功能賦形劑”)中所述的賦形劑。這些賦形劑的通式為 式中X和X′分別是Ca或Zn;L′是有機(jī)配合體，它可不同或相同于用于復(fù)合金屬的配合體;m和n分別是1，2或3。
雙功能金屬螯合配合體可與單克隆抗體或其碎片結(jié)合，用于放射治療中。單克隆抗體是十分有用的，當(dāng)它們以放射核素為目標(biāo)用于癌或腫瘤時(shí)具有極大的專一性。R1不是氫的本發(fā)明化合物然后連于單克隆抗體或其碎片上。
將雙功能螯合物連接到抗體或抗體碎片上的方法是本領(lǐng)域公知的(Brechbiel，文獻(xiàn)同前)，它首先取決于具體的雙功能螯合物，其次取決于抗體或其碎片。例如當(dāng)式Ⅰ化合物是R1＝H，R2＝-NCS或-NH-C(S)NHR12時(shí)，將10μl式Ⅰ螯合劑的5.0mM水溶液與0.5ml單克隆抗體(5.0mg/ml，B72.3，可以Damon Biotech公司買到)在PH8.5的50mM Hepes緩沖液中反應(yīng)，加入16μl 1.5M三乙胺水溶液。反應(yīng)2小時(shí)后，滲析純化單克隆抗體。此方法使一至二個(gè)式Ⅰ螯合劑分子與每一單克隆抗體結(jié)合。然后按本專業(yè)已知方法，將放射活性金屬離子(例如90Y)加入單克隆抗體結(jié)合的螯合劑中。例如90Y以90Y(Ⅲ)(醋酸根)3·(H2O)4(水溶液中的大概結(jié)構(gòu)式)形式與單克隆抗體結(jié)合的螯合物溶液反應(yīng)，所述溶液的濃度是10-5至10-7，PH是6。然后用檸檬酸鹽的滲析來(lái)純化該產(chǎn)物。
一個(gè)變異的和優(yōu)選的方法如下如上所述，只是用金屬螯合復(fù)合物代替螯合配合體。要使用此方法，首先將金屬氧化物或囟化物或硝酸鹽或醋酸鹽等與式Ⅰ螯合劑反應(yīng)，制得金屬螯合復(fù)合物。對(duì)于上述的螯合劑，90Y(濃度＜10-6M)與螯合劑(濃度約為10-3，PH6)反應(yīng)，通過(guò)離子交換或反相HPLC色譜法純化該螯合復(fù)合物，然后與上述的螯合劑的單克隆抗體反應(yīng)。按下法應(yīng)用雙功能的、含金屬的連接的抗體例如，用90Y-式Ⅰ螯合劑-單克隆抗體化合物的水溶液，通過(guò)靜脈、皮下、腹膜內(nèi)或淋巴內(nèi)注射，給予患有腫瘤的人或動(dòng)物，對(duì)于所述腫瘤，該單克隆抗體是專一的。這就允許放射活性金屬離子指向欲治療的腫瘤。靜脈注射所用的劑量是每公斤體重0.1-0.4毫居里。
當(dāng)本發(fā)明化合物與蛋白相連接時(shí)，優(yōu)選實(shí)例是R1和/或R2是-NCS，并與蛋白反應(yīng)，得到蛋白結(jié)合物。優(yōu)選的蛋白是血清中的那些蛋白，其中將R1和/或R2是-NCS的化合物直接注射。
應(yīng)該知道本專業(yè)公知的其它官能團(tuán)也可用來(lái)連接本發(fā)明的雙功能金屬螯合配合體到單克隆抗體或其碎片上。
在形成用于一般目的的磁共振成像的Gd(Ⅲ)螯合物的優(yōu)選實(shí)例中，每個(gè)R1和R2是-CO-NR3R4，而每個(gè)R3是羥烷基。形成Gd(Ⅲ)螯合物的最優(yōu)選實(shí)施例是每個(gè)R3是-CH2-CH(OH)-CH2OH或-CH(CH2OH)2特別是-CH2-CH(OH)-CH2OH，每個(gè)R4基團(tuán)是氫。
本發(fā)明也包括式Ⅰ化合物的多聚體形式，例如二聚體，三聚體，四聚體等。如上面關(guān)于與生物分子結(jié)合的討論一樣，已知的官能團(tuán)和工藝很容易用于提供這樣的多聚體。提供到下式苯環(huán)上的官能團(tuán)可以是例如R2＝NCS或-NH-C(S)NHR12，特別是R12甲基或乙基，所述苯環(huán)是
式中Q是Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd的氨基羧化物核，它的多聚體實(shí)例表示如下 二聚體
三聚體
八聚體
其中X是
要制備式Ⅰa化合物，在堿(例如NaOH)存在下，于溶劑(例如水)中，將式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)，式Ⅱa是
式中L是離去基團(tuán)，如囟素。式Ⅱ化合物的制備是公知的(例如，參見(jiàn)U.S.4，885，363，Tweedle et al)。例如在制備式Ⅱ化合物中，式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物的反應(yīng)最好在PH8.5-9的水中進(jìn)行，式Ⅳ為
其中L是離去基團(tuán)，例如囟素。反應(yīng)溫度保持在約45-55℃。最好開(kāi)始只用約2當(dāng)量的式Ⅴ化合物進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)開(kāi)始2-3小時(shí)后再將其余當(dāng)量的式Ⅴ化合物分多次加入。總反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選8-24小時(shí)。通過(guò)本專業(yè)已知的技術(shù)，包括選擇性沉淀、色譜和結(jié)晶法，從反應(yīng)混合物中可分離到期望的三取代產(chǎn)物，反應(yīng)混合物含有一、二、三和四取代衍生物。
R12是氫的式Ⅱ化合物最好按下法制備在苯的存在下，將本專業(yè)已知的1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)得到1，4，7，10-四氮雜三環(huán)[5.5，1.0]十三烷。該“三環(huán)”化合物與乙醇/水混合物反應(yīng)，得1-甲?；?1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷。此甲?；衔镌倥c溴代乙酸叔丁酯反應(yīng)，得1-甲?；?4，7，10-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷三叔丁基酯。最后在強(qiáng)酸存在下(例如硫酸)，除去該酯基，得式Ⅱ化合物，其中R12是氫。最優(yōu)選的方法包括在下述文獻(xiàn)中Dischino，et al，Inorg.Chem.30，1265，1991. 每個(gè)R1和R2是-CONHR3和X是-NH-的式Ⅲ化合物按下法制備在溶劑(例如甲醇)中，將式Ⅵ化合物
與式Ⅶ化合物 Ⅶ H2NR3 反應(yīng)，得式Ⅷ中間體
然后，例如在鈀/炭催化劑存在下用氫還原式Ⅶ化合物，得式Ⅸ化合物
在溶劑(例如二甲基乙酰胺)中，將式Ⅸ化合物與式Ⅹ化合物反應(yīng) Ⅹ
式中L和L′是相同或不同的離去基團(tuán)，例如囟素，得到式Ⅲ′化合物
即R1和R2分別是-CO-NHR3、A1是單鍵和X是NH的式Ⅲ化合物。
當(dāng)中間體Ⅶ中R3基團(tuán)含有羥烷基部分時(shí)，在化合物Ⅵ和Ⅶ的反應(yīng)中，該羥基被轉(zhuǎn)變成乙酰氧基。于是，按已知的方法處理，例如于溶劑(如甲醇)中用甲醇鈉處理，將中間體Ⅲ′中的乙酰氧基轉(zhuǎn)變成羥基。例如，如果式Ⅶ化合物是下述式Ⅶ′時(shí)
按上述與式Ⅵ化合物的反應(yīng)，得到式Ⅷ′化合物
式中Ac是乙?；Ｈ缓筮€原成相應(yīng)的苯胺，接著再與化合物X反應(yīng)，將式Ⅲ′的相應(yīng)中間體轉(zhuǎn)變成上述的它們的羥烷基對(duì)應(yīng)物。
其中A1是-CH2-，X是

，p是0，Y是＝0，L是氯，R1和R2分別是-CO-NHR3的式Ⅲ化合物按下法制備在催化劑(例如鈀/炭)存在下，于稀無(wú)機(jī)酸中將式Ⅷ化合物
與氫氣反應(yīng)，制得式Ⅸ的苯胺
該苯胺在酸性介質(zhì)中用亞硝酸重氮化，然后用NaCN處理，得式Ⅺ化合物
在鉑催化劑存在下，于低壓(如3個(gè)大氣壓)下用氫氣還原腈Ⅺ，得式Ⅻ化合物
式Ⅻ化合物與式ⅩⅢ化合物反應(yīng)，
式中L是離去基團(tuán)，例如氯，得到式Ⅲ″化合物
如果R4不是氫(例如是甲基)，在還原條件(例如用硼氫化鈉)下用醛R8CHO(例如甲醛，其中R8是氫)處理式Ⅻ化合物，得式Ⅸ′化合物
式中R4是甲基。式Ⅸ′化合物與式ⅩⅢ的氯化物反應(yīng)可提供期望的式Ⅲ′′′中間體
其中X是-CH2-或單鍵，P是1，Y是-OH，m是1，R1和R2分別是-CONHR3的式Ⅰ化合物按下法制備在堿水介質(zhì)中，將式Ⅱ化合物與式ⅪⅤ的環(huán)氧化合物物反應(yīng)。

式中q是1或0。如果q是1，反應(yīng)產(chǎn)生X是CH2的式Ⅰ化合物;如果q是0，反應(yīng)產(chǎn)生X是單鍵的式Ⅰ化合物。
式ⅪⅤ化合物按下法制備重氮化式Ⅸ的胺，得式ⅩⅤ的重氮鹽
式中X-是非親核基團(tuán)(例如BF-4)。用四烯丙基錫和醋酸鈀催化劑處理式ⅩⅤ化合物，得式ⅩⅥ化合物
用過(guò)酸(例如間氯過(guò)氧苯甲酸)使ⅩⅥ環(huán)氧化，得式ⅪⅤ′化合物
即q是1的式ⅪⅤ化合物。另外，用三丁基乙烯基錫(式ⅩⅦ)化合物
處理式ⅩⅤ的重氮鹽，得式ⅩⅧ化合物
在苯腈存在下用過(guò)酸或H2O2或者用專業(yè)人員已知的任何其它方法環(huán)氧化式ⅩⅧ化合物，得式ⅪⅤ″化合物
即q是0的式ⅪⅤ化合物。
同樣，在堿(例如NaOH)存在下，于溶劑(如水)中將式Ⅰ的各種化合物與下列相應(yīng)的化合物反應(yīng)，可制得式Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd化合物
美國(guó)專利4，647，447號(hào)中描述了式Ⅱb和Ⅱc化合物。美國(guó)專利4，859，451號(hào)描述了式Ⅱd化合物。
通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 10-[2-[[3，5-二[[2，3-二羥基丙基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓復(fù)合物 A. N，N′-二[[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-硝基-1，3-苯二甲酰胺 將1-氨基-2，3-丙二醇(20.2g)加入5-硝基間苯二甲酸二甲酯(23.9g，100mmol)的甲醇(300ml)溶液中，回流48小時(shí)，真空除去甲醇，殘余物溶于吡啶(150ml)中，用乙酸酐(80ml)在室溫下處理16小時(shí)，加水50ml至反應(yīng)混合物中分解過(guò)量的乙酸酐。真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯(400ml)中，用水(2×100ml)、10%鹽酸(200ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥乙酸乙酯層，除去溶劑得標(biāo)題A的硝基二酰胺(51.8g)，亮黃色粘漿狀物質(zhì)，不純化直接用于下步反應(yīng)。
B. 5-氨基-N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-1，3-苯二甲酰胺 用10%鈀/炭將標(biāo)題A的硝基二酰胺(31.5g，60mmol)的甲醇(180ml)溶液氫化3小時(shí)，濾除催化劑，真空除去溶劑，得純的標(biāo)題B的苯胺(28.6g)，粘漿狀物質(zhì)。不需純化直接用于下步反應(yīng)。
C. N，N′-二[2，3-二(乙酰氧基)丙基]-5-N-[(氯乙?；?氨基]-1，3-苯二甲酰胺 將標(biāo)題B的苯胺溶于二甲基乙酰胺(150ml)，用20分鐘滴入氯代乙酰氯(11.28g，100mmol)，攪拌3小時(shí)，真空除去二甲基乙酰胺，得到的殘余物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用水(150ml，100%碳酸氫鈉溶液(150ml)和水(150ml)洗，干燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得氯代乙酰苯胺粗品(32.0g)，于硅膠柱上層析純化，得標(biāo)題C化合物(26.3g)，無(wú)色玻璃狀固體。將該物質(zhì)1.0g于乙酸乙酯(5ml)和己烷(1.0ml)中結(jié)晶制得分析樣品。
元素分析C24H30N3ClO11 C，50.40;H，5.29;N，7.35;Cl，6.20;O，30.77; 測(cè)定值C，50.28;H，5.15;N，7.11;Cl，6.25. D. 5-[(氯代乙?；?氨基-N，N′-二[2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺 用甲醇鈉(20mmol)處理標(biāo)題C化合物(25.6g，45mmol)的甲醇(200ml)溶液，于0℃攪拌30分鐘，加Dowex 50(H+)樹(shù)脂調(diào)反應(yīng)混合物的PH至7，濾除樹(shù)脂，真空除去甲醇，得純的標(biāo)題D化合物，無(wú)色玻璃狀固體(16.8g)，不需純化，直接用于下一步反應(yīng)。
E. 10-[2-[[3，5-二[[2，3-二羥基丙基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸 將DO3A硫酸鹽(12.0g，27mmol;DO3A二1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，按Tweedle等人的美國(guó)專利4885363號(hào)方法制得)溶于80ml水中，加5M NaOH調(diào)PH至9.8。保持溶液PH9.8，同時(shí)于80℃將標(biāo)題D化合物(16.4g，40.6mmol)的水(50ml)溶液慢慢加入D03A溶液中，45分鐘加完，17小時(shí)后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加1N鹽酸使PH降到3.5，通過(guò)陽(yáng)離子交換色譜使溶液脫鹽，用陰離子交換色譜進(jìn)一步純化，得標(biāo)題E化合物的三乙胺鹽(19.9g)取6.00g三乙胺鹽將其溶于水(1L)中，用于陰離子交換柱，然后用50mM甲酸洗脫，得期望的標(biāo)題E化合物HAA-DO3A(4.9g) IR3400(OH);3115(NH);1631(COOH和ArCONH)cm-1. 質(zhì)譜714(M+H)+;712(M-H)-. 元素分析 C30H47N7O13·0.38H2O C，50.01;H，6.68;N，13.61;O，29.71; 測(cè)定值C，49.91;H，6.97;N，13.42;H2O，0.95. F 10-[2-[[3，5-二[[(2，3-二羥基丙基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 將Gd(OAc)34H2O(9.83g，24mmol)的水(80ml)溶液加入標(biāo)題E的三乙胺鹽(19.00g，18.7mmol)的水(80ml)溶液中，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，用非離子樹(shù)脂HP-20經(jīng)低壓反相柱色譜純化，得標(biāo)題化合物，無(wú)色玻璃狀固體(17.5g)，純產(chǎn)物(17.00g)用熱乙醇(300ml)結(jié)晶，得Gd(HAA-D03A)，無(wú)色針狀結(jié)晶，純度大于99.9%。該樣品再溶于水(200ml)中，除去溶劑，樣品在80℃真空(1mm)干燥4天，質(zhì)譜869(M+H)+，867(M-H)-。
元素分析 C30H44N7O13·0.36 H2O C，41.20;H，5.15;N，11.21;O，24.45 測(cè)定值C，40.96;H，5.07;N，10.93;H2O，0.75. 實(shí)施例2 10-[2-[[3，5-二[[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸 A.N，N′-二-[2-(乙酰氧基)-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-硝基-1，3-苯二甲酰胺 將2-氨基-1，3-丙二醇(16.5g，181mmol)加入5-硝基間苯二甲酸二甲酯(14.0g，58mmol)的甲醇(150ml)溶液中，回流48小時(shí)，冷卻至室溫，濾出分離出的結(jié)晶，干燥得二酰胺(19.5g)。室溫下用乙酸酐(40ml)處理二酰胺(19.0g)的吡啶(7.5ml)溶液16小時(shí)，加入水(50ml)分解過(guò)量的乙酸酐，真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯(400ml)中。該溶液用水(2×100ml)、10%HCl(200ml)和鹽水(100ml)洗，干燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得純的標(biāo)題A的硝基二酰胺(23.6g)，無(wú)色固體，于丙酮和己烷中結(jié)晶后，m.p.105-107℃。
B. 5-氨基-N，N′-二[2-(乙酰氧基)-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-1，3-苯二甲酰胺 用鈀/炭(0.5g)將標(biāo)題A化合物(18.0g，34mmol)的甲醇(180ml)溶液氫化3小時(shí)，濾去催化劑，真空除去溶劑，于丙酮和己烷中結(jié)晶后得純的標(biāo)題B的苯胺(16.6g)，m.p.152-154℃。
元素分析 C24H30N3ClO11 C，50.40;H，5.29;N，7.35;Cl，6.20; 測(cè)定值C，50.64;H，5.20;N，7.22;Cl，6.57. C. N，N′-二[2-(乙酰氧基)-1-[(乙酰氧基)甲基]乙基]-5-(氯乙酰基)氨基-1，3-苯二甲酰胺 將標(biāo)題B化合物(17.0g，34mmol)溶于二甲基乙酰胺(150ml)中，用20分鐘滴入氯代乙酰氯(7.52g，64mmol)，攪拌3小時(shí)，真空除去二甲基乙酰胺，得到的殘余物溶于乙酸乙酯(300ml)中，用水(150ml)、碳酸氫鈉水溶液(10%，150ml)和水(150ml)洗，干燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得N-氯乙酰苯胺粗品(18.5g)，于乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，得純的標(biāo)題C化合物(16.8g)，m.p.135-137℃;質(zhì)譜572(M+H)+;570(M-H)-。
元素分析 C24H30N3ClO11 C，50.40;H，5.29;N，7.35;Cl，6.20;O，30.77; 測(cè)定值 C，50.64;H，5.20;N，7.22;Cl，6.57. D. 5-[(氯乙?；?氨基]-N，N′-二[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺 用甲醇鈉(10mmol)處理標(biāo)題C化合物(16.0g，28mmol)的甲醇(200ml)溶液，該溶液在0℃攪拌30分鐘，濾出沉淀的固體，干燥得純標(biāo)題D化合物，無(wú)色玻璃狀固體(10.8g)，m.p.222-224℃;質(zhì)譜m/z404(M+H)+ 元素分析 C16H22N3ClO7 C，47.59;H，5.49;N，10.41;Cl，8.78;O，27.73; 測(cè)定值C，47.66;H，5.55;N，9.98;Cl，8.88. E. 10-[2-[[3，5-二[[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基]羰基]苯氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜十二烷-1，4，7-三乙酸 將DO3A硫酸鹽(6.0g，13.5mmol)溶于水中，用5M NaOH調(diào)PH至9.8，保持PH9.8，用45分鐘于80℃將N，N′-二[2-羥基-1-[(羥基)甲基]乙基]-5-N-(氯代乙?；?氨基苯-1，3-二甲酰胺固體(8.2g，20.4mmol)一點(diǎn)一點(diǎn)地加入D03A溶液中，20小時(shí)后冷卻至室溫，加1N鹽酸使PH降至3.5，用陽(yáng)離子交換柱色譜脫鹽，再用陰離交換柱色譜進(jìn)一步純化，得標(biāo)題E化合物，相應(yīng)的三乙胺鹽(5.2g)，將該鹽(5.2g)溶于水(1L)中，用于陰離子交換柱，用50mM甲酸洗脫，得純的標(biāo)題化合物HAS-D03A(4.4g)，無(wú)色玻璃狀固體，質(zhì)譜714(M+H)+;712(M-H)-。
元素分析 C30H47N7O13 C，50.48;H，6.64;N，13.74;O，29.14; 測(cè)定值C，50.34;H，6.83;N，13.54. 用實(shí)施例1的相同方法，制備了該配合體的Gd復(fù)合物。
元素分析 C30H44N7O13Gd 3.48 H2O C，38.72;H，5.52;N，10.53;O，28.33; 測(cè)定值C，39.01;H，5.37;N，10.26. 實(shí)施例3 10-[2-[[3，5-二[[(2-甲基丁基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓復(fù)合物 A. N，N′-二[(2-甲基丁基)氨基]-5-硝基-1，3-苯二甲酰胺 將2-甲基丁胺(12.5g，150mmol)加入5-硝基間苯二甲酸二甲酯(14.0g，50mmol)的甲醇溶液中，回流48小時(shí)，真空除去甲醇，殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，分別用10%HCl(200ml)、10% NaHCO3液(20ml)和水(100ml)洗，干燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得期望化合物，將其于乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，得標(biāo)題A化合物，無(wú)色針狀結(jié)晶(19.6g)，m.p.147-148℃ B. 5-氨基-N，N′-二[(2-甲基丁基)氨基]-1，3-苯二甲酰胺 用10%鈀/炭(500mg)將標(biāo)題A化合物(17.45g，50mmol)的甲醇(180ml)溶液氫化3小時(shí)，濾去催化劑，真空除去溶劑，得標(biāo)題苯胺，無(wú)色固體，于兩酮和己烷中結(jié)晶，得標(biāo)題B化合物，無(wú)色針狀結(jié)晶(15.8g)，m.p.170-172℃。
C. 5-[(氯代乙?；?氨基]-N，N-二[(2-甲基丁基)氨基]-1，3-苯二甲酰胺 用20分鐘將氯代乙酰氯(5.6g，50mmol)滴入標(biāo)題B化合物(11.48g，36mmol)的二甲基乙酰胺(200ml)溶液中，攪拌3小時(shí)，真空除去二甲基乙酰胺，得到的殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用水(100ml)、10% NaHCO水溶液(100ml)和水(100ml)洗，干燥乙酸乙酯層，除去溶劑，得N-氯代乙?；桨反制?12.8g)，將其于乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，得標(biāo)題C化合物，無(wú)色針狀結(jié)晶(11.2g)，m.p.160-162℃。
D. 10-[2-[[3，5-二[[(2-甲基丁基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸 將DO3A硫酸鹽(6.0g，13.5mmol)溶于水(100ml)，用5M NaOH調(diào)PH至9.8。保持PH9.8，用1小時(shí)于80℃將N-氯代乙?；桨?8.2g，27mmol)的乙醇(100ml)溶劑慢慢加入D03A溶液中，17小時(shí)后冷卻至室溫，加1N HCl將PH降至3.5，通過(guò)陽(yáng)離交換色譜將溶液脫鹽，經(jīng)陽(yáng)離子交換色譜進(jìn)一步純化，得標(biāo)題化合物的三乙胺鹽(2.8g)，將其溶于水，用于陰離子交換柱，然后甲50mM甲酸洗脫，得期望的AAA-DO3A(2.2g)，通過(guò)反相CHP-20柱色譜再除去樣品中存在的少量不純物，得標(biāo)題化合物，無(wú)色玻璃狀固體(1.8g)，質(zhì)譜706(M+H)+;704(M-H)-。
元素分析 C34H55N7O9·1.7 H2O C，55.45;H，7.99;N，13.31;O，23.24; 測(cè)定值C，55.85;H，8.37;N，13.19;H2O4.15. 按實(shí)施例1所用的同一方法制備了該配合體的Gd復(fù)合物。
元素分析 C34H52N7O9Gd，6.44 H2O C，41.84;H，6.70;N，10.04;O，26.31; 測(cè)定值C，41.80;H，6.65;N，10.28. 測(cè)定了9個(gè)已知釓復(fù)合物(1-9)的T張弛性，并與用實(shí)施例1、2和3配合體(下表中的編號(hào)分別是＃10，11，12)的新釓復(fù)合物比較。用IBM Minisepec回旋分析儀在20MH和39±1℃測(cè)定張弛性。用水溶液測(cè)定，濃度范圍是0.1-5mM Gd。


表1 水溶性Gd復(fù)合物和離子數(shù)據(jù)，表明通過(guò)N-羥基烷基或N-烷基間苯二甲酰胺基和通過(guò)芳基或通過(guò)羥基芳基或烷酰氨基可促進(jìn)張弛性 Gd(L),L= T1(張弛性) 1. DTPA 3.7 2. DTPA-HA 4.4 3. DOTA 3.4 4. NH2-DO3A 3.6 5. MA-DO3A 4.3 6. HEA-DO3A 4.3 7. PA-DO3A 4.1 8. HP-DO3A 3.7 9. PG-DO3A 3.4 10. HAA-DO3A (Ex. 1) 5.8 11. HAS-DO3A (Ex. 2) 5.4 12. AAA-DO3A (Ex. 3) 5.9 只是在取代的芳基化合物(10，11和12)，即Gd(HAA-DO3A)、Gd(HAS-D03A)和Gd(AAA-D03A)中張弛性特別高。單獨(dú)的一或二個(gè)羥基并不促進(jìn)張弛性，這從L＝HP-DO3A，PG-DO3A中可以看出。如MA-DO3A和PA-DO3A中所見(jiàn)，烷基或芳基取代基只輕微促進(jìn)張弛性。芳環(huán)上的烷基和羥基烷基取代基促進(jìn)張弛性是有效的。(就增加水溶性而言，羥烷基是優(yōu)選的)。
實(shí)施例4 10-[2-[甲基-[3，5-二[[(2-甲基丁基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二環(huán)-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 A. N，N′-二(2-甲基丁基)-5-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，3-苯二甲酰胺 將氯甲酸芐酯(9.4g，55.2mmol)于0℃加入實(shí)施例3化合物A(15.4g，46mmol)的無(wú)水DMA(75ml)冷溶液中，將該清澈溶液于0℃攪拌2小時(shí)，真空除去DMA，殘余物溶于Et OAc(150ml)中，用NaHCO3水溶液(30ml)和水(2×50ml)洗，用無(wú)水MgSO4干燥有機(jī)層，除去溶劑，得油狀液體粗產(chǎn)物，于Et OAc/己烷(5/1)中結(jié)晶，得標(biāo)題A化合物，白色固體(17.0g)，m.p.130.5-132.5℃。
元素分析 C26H35N3O4 C，68.85;H，7.78;N，9.26;O，14.11; 測(cè)定值C，68.64;H，7.91;N，9.20. B. N，N′-二(2-甲基丁基)-5-[甲基[(苯甲氧基)羰基]氨基]-1，3-苯二甲酰胺 將標(biāo)題A化合物(10.0g，22mmol)的無(wú)水THF(60ml)溶液加入NaH(0.58g，24.2mmol)的無(wú)水THF(25ml)混懸液中，室溫下攪拌1小時(shí)，真空除去THF，固體溶于Et OAc(150ml)中，用水(2×50ml)，然后用NaCl水溶液(50ml)洗，用無(wú)水MgSO4干燥Et OAc層，除去溶劑得標(biāo)題B化合物。
元素分析 C27H37N3O4 C，69.35;H，7.98;N，8.99;O，13.69; 測(cè)定值C，69.10;H，8.03;N，8.91. C. 5-(甲氨基)-N，N′-二(2-甲基丁基)-1，3-苯二甲酰胺 將1，4-環(huán)己二烯(20ml)和10%Pd/C(3.24g)加入標(biāo)題B化合物(13g，27.8mmol)的MeOH(50ml)溶液中，回流0.5小時(shí)，通過(guò)硅藻土墊除去固體。除去溶劑后得粗產(chǎn)物，于熱Et OAc中重結(jié)晶得標(biāo)題C化合物，白色結(jié)昌(5.2g)，m.p.160-160.8℃。
元素分析 C19H31N3O2 C，68.43;H，9.37;N，12.60; 測(cè)定值C，68.13;H，9.50;N，12.57. D. 5-[(氯代乙?；?甲基氨基]-N，N′-二(2-甲基丁基)-1，3-苯二甲酰胺 將氯代乙酰氯(2.43g，5.9mmol)加入標(biāo)題C化合物(5.2g，15.6mmol)的無(wú)水DMA(150ml)溶液中，室溫下攪拌1.5小時(shí)，冷卻，加入水(20ml)，真空除去溶劑，殘余物溶于Et OAc(200ml)中，用NaHCO3水溶液(50ml)和水(2×50ml)分別洗，用無(wú)水MgSO4干燥有機(jī)層，除去溶劑得粗產(chǎn)物，于熱Et OAc中重結(jié)晶，得標(biāo)題D化合物，白色結(jié)晶(6.0g)，m.p170.0-171.5℃。
元素分析 C21H32N3O3Cl C，61.53;H，7.87;N，10.25;Cl，8.65;O，11.71 測(cè)定值C，61.77;H，7.83;N，10.39;Cl，8.41. E. 10-[2-甲基[3，5-二[[(2-甲基丁基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸 將DO3A硫酸鹽(4.35g，9.8mmol)溶于水(100ml)中，用10N NaOH調(diào)PH至9.8。于85℃用45分鐘將標(biāo)題D化合物(5.7g，13.9mmol)的EtOH(100ml)溶液加入上述溶液中，加5N NaOH保持PH9.8，于85℃加熱44小時(shí)。真空除去溶劑，固體溶于水(300ml)和Et OAc(100ml)中，將該渾濁液于85℃攪拌2小時(shí)，溶液變清澈為止。分成兩層，含有粗產(chǎn)物的水層(PH7)用于300ml CHP-20樹(shù)脂柱，用EtOH/H2O(0-10%)洗脫。合并含期望化合物的餾分，除去溶劑，得標(biāo)題E化合物，單鈉鹽(2.9g) F. 10-[2-[甲基[[3，5-二[[(2-甲基丁基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 將標(biāo)題E化合物(700mg，0.97mmol)溶于水(8ml)中，用稀HOAc調(diào)PH至4.5，加入Gd(OAc)3·4H2O(1.21g，1.3mmol)的水(10ml)溶液，于45℃攪拌24小時(shí)后，該溶液用于600ml的CHP-20樹(shù)脂柱上，用EtOH/H2O(0-50%)洗脫，含目標(biāo)化合物的鎦分合并，除去溶劑，得標(biāo)題產(chǎn)物770mg。
元素分析 C34H52N7O9Gd·1.10H2O C，46.42;H，6.21;N，11.14;Gd，18.28;O，16.74; 測(cè)定值C，46.68;H，6.35;N，10.88. 實(shí)施例5 10-[2-[[4-[[(2，3-二羥基丙基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽。
A. N-(2，3-二羥基丙基)-4-甲酰胺基硝基苯 將3-氨基-1，2-丙二醇(18.2g，200mmol)加入4-硝基苯甲酸甲酯(18.1g，100mmol)的MeOH(200ml)溶液中，回流24小時(shí)，產(chǎn)物然后直接乙酰化。真空除去甲醇，殘余物溶于100ml吡啶中，加入80ml乙酐，室溫下攪拌24小時(shí)，冷卻，加水分解過(guò)量的乙酐，真空除去溶劑，殘余物溶于Et OAc(300ml)中，先后用水(2×80ml)、10%HCl(150ml)和鹽水(150ml)洗，有機(jī)層干燥，除去溶劑，得28.3g標(biāo)題A化合物，淡黃色固體(87.3mmol)，m.p.101.5-102.8℃。
元素分析 C14H16N2O7 C，51.85;H，4.97;N，8.64; 測(cè)定值C，51.69;H，5.00;N，8.58. B. N-(2，3-二乙?；?-4-甲酰胺基苯胺 將標(biāo)題A化合物(12g，37mmol)的EtOAc(120ml)溶液與5%Pd/c(1.2g)混合，在45Psi氫氣壓力下氫化至壓力降至恒定值為止。濾去固體，濃縮濾液至干，得10.8g標(biāo)題B產(chǎn)物，發(fā)泡液體(36.7mmol)TLC硅膠，Rf0.70 Et OAc，UV可見(jiàn)。
C. 4-[(氯代乙酰基)]-氨基]-N-(2，3-二羥基丙基)-1-苯甲酰胺 將氯代乙酰氯(5.3g，46.9mmol)加入標(biāo)題B化合物(9.3g，31.6mmol)的無(wú)水DMA(120ml)冷溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻，加入20ml飽和的NaHCO水溶液，真空濃縮，殘余物溶于200ml Et OAc中，用水(2×50ml)和鹽水(50ml)提取，用無(wú)水MgSO4干燥有機(jī)層，蒸干。為了除去乙酸酯基保護(hù)基，殘余物溶于130ml MeOH中，加入230mg Na的甲醇(5ml)溶液，室溫下攪拌1小時(shí)，加入Bowex 50(H+型)至PH7，濾去該樹(shù)脂，溶液濃縮至50ml體積，結(jié)晶，得6.2g標(biāo)題C化合物(21.6mmol)，固體，m.p.184.6-185.5℃。
元素分析 C12H15N2O4Cl C，50.40;H，5.39;N，9.48;Cl，12.00; 測(cè)定值C，50.78;H，5.28;N，9.59;Cl，12.19. D. 10-[2-[[4-[[(2，3-二羥基丙基)氨基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸 將DO3A硫酸鹽(6.0g，13.5mmol)溶于200ml水中，加入10N NaOH調(diào)PH至9.8，用45分鐘將標(biāo)題C化合物(5.8g，20.2mmol)的200ml乙醇溶液于85℃加入該溶液中，加5N NaOH保持PH9.8，反應(yīng)進(jìn)行后溶液變清澈?；旌衔镉?5℃加熱26小時(shí)，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物溶于500ml水中，用于2升的CHP-20樹(shù)脂柱，用Et3NH+-HCO3緩沖液梯度洗脫，先用5mM至100mM(各4升)，然后用100mM至200mM(各1升)。合并含期望化合物的鎦分，真空濃縮，得到標(biāo)題D化合物(6.1g)的單三乙胺鹽(8.8mmol)。
元素分析C32H55N7O10·0.29H2O C，54.67;H，7.97;N，13.95; 測(cè)定值C，54.71;H，8.14;N，13.94. E. 10-[2-[[4-[[2，3-二羥基丙基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 將700mg(1.0mmol)標(biāo)題D化合物(單三乙胺鹽)溶于10ml水中，加稀HOAc調(diào)PH至4.5，加入Gd(OAc)3·4H2O(540.4mg，1.3mmol)的水(15ml)溶液，于45℃攪拌24小時(shí)，稀釋至100ml，用于600ml CHP-20樹(shù)脂柱上，用水洗柱，然后用乙醇量不斷增加(5-20%)的水洗柱，合并含產(chǎn)物的鎦分，蒸發(fā)，得300mg純的標(biāo)題化合物(0.40mmol)。
元素分析 C26H37N7O10Gd·0.82H2O C，40.79;H，5.09;N，10.98; 測(cè)定值C，40.81;H，5.14;N，10.91. 實(shí)施例6 10-[N-(4-硝基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二環(huán)-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 A. 10-[N-(4-硝基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二環(huán)-1，4，7-三乙酸 將DO3A(5.8g，16.8mmol)的水(30ml)溶液用10N NaOH調(diào)PH至10，于50℃慢慢加入2-氯-4-硝基-N-乙?；桨?3g，16mmol)的DMSO(30ml)溶液，反應(yīng)在50°-60℃進(jìn)行54小時(shí)，PH保持在10，濾出黃色沉淀，并溶于水(150ml)，加1N HCl將溶液PH調(diào)至約2，然后將該溶液用于600ml CHP-20樹(shù)脂柱上，順序用水(3L)，5%(1L)、10%(1L)和20%(1.5L)乙醇洗柱，合并含期望化合物的餾分，真空濃縮，得黃色標(biāo)題A產(chǎn)物(2.6g) 元素分析 C22H32N6O91.30 H2O C，48.23;H，6.36;N，15.34; 測(cè)定值C，47.94;H，6.48;N，15.72;H2O，4.26. B. 10-[N-(4-硝苯苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 用乙酸釓(602mg，1.48mmol，1.33eq.)的水(3.5ml)溶液于65℃處理標(biāo)題A游離酸(580mg，1.114mmol)的水(5ml)混懸液，當(dāng)混合起始物時(shí)，溶液變成勻相，25分鐘后，沉淀出淡黃色固體，過(guò)濾，用水(2ml×2)洗固體，得標(biāo)題產(chǎn)物(470mg)。
元素分析 C22H29N6O9Gd·0.69 H2O C，38.23;H，4.43;N，12.16; 測(cè)定值C，38.34;H，4.48;N，12.09;H2O，1.80% 實(shí)施例7 10-[N-(4-氨基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 A. 10[N-(4-氨基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單三乙銨鹽 加10N NaOH將實(shí)施例6化合物A(5.3g，10.1mmol)的水(150ml)溶液的PH調(diào)至7.0，加入10%Pd/C催化劑(2.17g，1.0mmol Pd)，于室溫下氫環(huán)境(20-25Psi)中氫化3小時(shí)后濾去催化劑，濾液濃縮后用于5×20cm DEAE Sephadex樹(shù)脂柱上分別用5mM、10mM、25mM、40mM、80mM和100mM碳酸氫根三乙銨鹽緩沖液(每次1L)洗該柱，含期望化合物的餾分合并，濃縮，得4.2g標(biāo)題A三乙銨鹽。
B. 10-[N-(4-氨基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 將標(biāo)題A化合物(3.39g，5mmol)溶于甲醇(95ml)和水(18ml)中，加入10%Pd/C催化劑(1.06g，0.5mmol Pd)，于室溫下在氫氣壓力(20-25Psi)下氫化10小時(shí)，濾去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干，殘余物于甲醇30ml中重結(jié)晶，得產(chǎn)物(3.04g)。
元素分析 C22H33N7O7Gd·4.18 H2O C，36.49;H，5.48;N，11.61; 測(cè)定值C，36.22;H，5.41;N，11.41;H2O，10.4%. 實(shí)施例8和9 10-[[N-4-(N′-異硫氰基)苯基]乙酰胺基]]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽和 10-[[N-4-(N′-甲硫脲基)苯基]乙酰胺基]]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 將實(shí)施例7標(biāo)題化合物(194.7mg，0.3mmol)溶于水(7.5ml)，加入硫光氣(138mg，1.2mmol)的氯仿(6ml)溶液，兩相混合物在室溫下攪拌至化合物完全反應(yīng)為止，分出水層(PH1.0-1.5)，用水(1ml×2)洗氯仿層、合并水層，用1N NaOH處理，調(diào)節(jié)形成的標(biāo)題8化合物溶液的PH至6.0，加入甲胺(18.04mg，0.58mmol)，攪拌10分鐘，得到的溶液上色譜柱，用水和乙醇洗脫，10%乙醇洗脫出期望的標(biāo)題9化合物，得產(chǎn)物129mg。
元素分析 C24H34N7O7SGd·2.99 H2O C，37.16;H，5.19;N，12.64; 測(cè)定值C，37.00;H，5.16;N，12.39;H2O，6.94%. 實(shí)施例10 10-[N-[4-(N′，N′-二乙氨基硫脲基)苯基]乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 將硫光氣(230mg，2mmol)的氯仿(10ml)溶液加入實(shí)施例7的標(biāo)題釓螯合物(324mg，0.5mmol)的水(15ml)溶液中，室溫下攪拌該兩相混合物至該螯合物完全消耗為止，得實(shí)施例8的異硫氰基產(chǎn)物的溶液，分出水層(PH1.0-1.5)，用水(2ml×2)洗氯仿層，合并水層，用1N NaOH處理，調(diào)異硫氰基化合物的溶液PH至6.0，加入二乙胺(73.1mg，1.0mmol)，攪拌10分鐘，得到的溶液上CHP-20P柱，用水和乙醇洗脫。用10%乙醇洗脫出期望的化合物，得產(chǎn)物286mg. 元素分析 C27H40N7O7SGd 2.31 H2O C，40.26;H，5.58;N，12.17; 測(cè)定值C，40.30;H，5.71;N，11.99;H2O，5.16%. 實(shí)施例11 10，10′-[[[[(1，2-亞乙基)二亞氨基]二(硫代甲基)二亞氨基]-二(4，1-亞苯基)]二亞氨基-二(2-氧代-2，1-亞乙基)]二[1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸]，釓(1∶2)鹽 按實(shí)施例8，9和10的方法制備實(shí)施例8的異硫氰基衍生物溶液后，加入乙二胺(11.2mg，0.19mmol)，混合物的PH開(kāi)始增加至10.04，攪拌3小時(shí)后降至7.88。用濃氫氧化銨清除過(guò)量的實(shí)施例8螯合物。除去水和氫氧化銨后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)CHP-20P(75-150μ)色譜(2.5×20cm)純化，用10%乙醇洗脫出期望的產(chǎn)物，得二聚體釓螯合物(150mg) 元素分析 C48H66N14O14S2Gd2·2.19 H2O C，38.92;H，4.79;N，13.24;S，4.33; 測(cè)定值C，39.07;H，4.77;N，13.19;S，3.95;H2O，2.66% 實(shí)施例12 N，N′-二[N″-[2-(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸)-1-氧代乙基]氨基苯基]硫脲，釓(1∶2)鹽 將實(shí)施例7產(chǎn)物(194.7mg，0.3mmol)溶于水(0.5ml)，并加入上述的實(shí)施例8的異硫氰基化合物溶液中。室溫下攪拌10小時(shí)，得到的溶液用于CHP-20P柱，依次用水，2%、4%和6%乙醇洗柱，6%乙醇洗出期望的化合物，得標(biāo)題產(chǎn)物259mg。
元素分析 C45H60N12O14SGd2·4.37H2O C，38.11;H，4.88;N，11.85; 測(cè)定值C，38.35;H，5.03;N，11.80;H2O，5.55%. 實(shí)施例13 10，10′-[[[[[[亞氨基三(1，2-亞乙基)三亞氨基]三(硫代甲基)]-三亞氨基]三-(4，1-亞苯基)]-三亞氨基-三(2-氧代-2，1-亞乙基)]三[1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸]釓(1∶3)鹽 將三(2-氨基乙基)胺(19.7mg，0.135mmol)溶于水(0.5ml)中，加入上述的實(shí)施例8的異硫氰基化合物溶液中，混合后溶液的PH為10.10，攪拌18小時(shí)后降至7.88，加入濃氫氧化銨清除過(guò)量的實(shí)施例8化合物，除去水和氫氧化銨后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)CHP-20P(75-150μ)色譜柱(2.5×20cm)純化，用20%乙醇洗脫期望的化合物，得三聚體釓螯合物(230mg) 元素分析 C75H105N22O21S3Gd3·6.92H2O C，38.44;H，5.11;N，13.15;S，4.10 測(cè)定值C，38.75;H，5.09;N，13.14;S，3.76;H2O，5.32% 實(shí)施例14 10-[2-[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 A. 2-氯-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺 將對(duì)硝基苯乙胺鹽酸鹽(6.0g，29.7mmol)溶于DMA(50ml)和Et3N(3.0g，29.7mmol)中，加入氯代乙酰氯(6.71g，59.4mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)，真空除去溶劑，殘余物溶于Et OAc中，用NaHCO3水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗，干燥有機(jī)層，除去溶劑，得粗產(chǎn)物，黃色固體，于熱Et OAc/己烷(10∶1)中重結(jié)晶，得苯胺化合物，白色結(jié)晶(5.5g)。
元素分析 C10H11N2ClO3 C，49.50;H，4.57;N，11.54;Cl，14.61;O，19.78; C，49.74;H，4.50;N，11.12;Cl，14.35. B.10-[2-[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸 將DO3A硫酸鹽(6.0g，13.5mmol)溶于水(100ml)中，加10N NaOH調(diào)PH至9.5，用30分鐘將標(biāo)題A化合物(5.5g，22.7mmol)的乙醇(80ml)溶液于80℃加入上述溶液中，加5N NaOH保持PH在9.5，于80℃加熱48小時(shí)，真空除去溶劑，固體溶于水(200ml)中，用Et OAc(2×50ml)洗，通過(guò)水泵于40℃蒸發(fā)水層，除去微量的Et OAc，稀釋至600ml，用于1.5升的DEAE Sephadex樹(shù)脂柱，用Et3NH+-HCO3緩沖液梯度洗脫，先用5mM至100mM(各4L)，然后用100mM至200mM(各1.5L)。合并含期望化合物的鎦分，真空濃縮，得標(biāo)題B化合物(7.67g)，單三乙銨鹽。
C. 10-[2-[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸，單釓鹽 將標(biāo)題B化合物(單三乙銨鹽，65.3mg，0.1mmol)溶于水(5ml)，加稀HoAc調(diào)溶液PH至4.5，加入Gd(OAc)3·4H2O(52.8mg，0.13mmol)的水(5ml)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，溶液用于400ml的CHP-20樹(shù)脂柱，用EtOH/H2O(0-15%)洗脫，合并含期望化合物的餾分，除去溶劑，得標(biāo)題化合物，單釓鹽(450mg)。
元素分析 C24H33N6GdO9·1.93 H2O C，38.88;H，5.01;N，11.33;Gd，21.21;O，23.57; 測(cè)定值C，38.81;H，5.15;N，11.40.
權(quán)利要求
1、一種含有與順磁金屬離子復(fù)合的氨基羧化物配合體的診斷試劑，其中所述的氨基羧化物中的氮原子被取代的芳酰胺基所取代。
2、權(quán)利要求1的診斷試劑，其中所述的取代的芳酰胺基團(tuán)具有下式結(jié)構(gòu)及其多聚體形式
A1是-(CH2)m′或單鍵;
(CH2)m和(CH2)m′可分別用烷基或羥烷基取代;
R1和R2各自是氫，烷基，-NO2，-NH2，-NH-C(S)-NHR12，NCS，-CO- NR3R4，-NR3COR9，其中R9是烷基或羥烷基，前提是至少R1和R2中之一必須不是氫;
R3和R4分別是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基和羥烷基;
R12是氫，烷基或羥烷基;
R13是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基或羥烷基;
m和m′分別是1至5。
3、權(quán)利要求2的診斷試劑，其中所述配合體具有下列結(jié)構(gòu)
式中
m，m′，A1，R13，R9，R1，R2，R3和R4的定義同權(quán)利要求2;和
R12是氫，烷基或羥烷基;
X1是-COOY1，PO3HY1或-CONHOY1;
Y1是氫原子，金屬離子當(dāng)量和/或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或氨基酸的生理學(xué)上生物適合的陽(yáng)離子;
A2是
其中X1的定義同上;
每一個(gè)R5是氫或甲基;
R6和R7一起代表亞丙基或亞丁基，或者分別是氫原子，低級(jí)烷基(例如1-8碳)，苯基，芐基，或者R6是氫原子和R7是-(CH2)p-C6H4-W-蛋白，其中P是0或1，W是-NH-，-NHCOCH2-或-NHCS-，蛋白代表蛋白殘基;
n是1，2或3;
Z是氧原子或硫原，或者是基團(tuán)NCH2X1或NCH2CH2OR8，其中X1的定義同前和R8是C1-8烷基;
V是X1或是-CH2OH，-CONH(CH2)rX1或-COB，其中X1的定義同上，B是蛋白或脂殘基，r是整數(shù)1-12，或者當(dāng)R5、R6和R7都是氫時(shí)，兩個(gè)V一起形成下式基團(tuán)
其中X1的定義同前，W是1、2或3，前提是至少兩個(gè)取代基Y1代表元素的金屬離子當(dāng)量，所述元素的原子序數(shù)為21-29，42，44，或57-83;1至4個(gè)M，優(yōu)選2或3個(gè)M，最好3個(gè)M是-OH，其余的分別是-OR13，-NH2，-NHR10和/或NR10R′10，其中R10和R′10選自可被取代的多至18個(gè)碳原子的有機(jī)烷基。
4、權(quán)利要求1的診斷試劑，其中所述的順磁金屬離子是釓。
5、權(quán)利要求3中定義的式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd化合物，其中包括其多聚體。
6、下式化合物及其多聚體形式
式中
A1是-(H2)m′或單鍵;
(CH2)m和(CH2)m′可分別用烷基或羥烷基取代;
R1和R2各自是氫，烷基，-NO2，-NH2，-NH-C(S)-NHR12，NCS，-CO-NR3R4，NR3COR9，其中R9是烷基或羥烷基，前提是至少R1和R2中之一必須不是氫;
R3和R4分別是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基和羥烷基;
R12是氫，烷基或羥烷基;
R13是氫，烷基，芳基或烷氧基;
m和m′分別是1至5。
7、權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R2分別是-NH-C(S)-NHR12或-CO-NR3R4，其中每個(gè)R3基團(tuán)是羥烷基。
8、權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R2分別是-NH-C(S)-NHR12或-CO-NR3R4，其中每個(gè)R3基團(tuán)選自-CH2-CH(OH)-CH2OH和-CH(CH2OH)2，和其中每個(gè)R4基團(tuán)是氫。
9、權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R2分別是
10、權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R2分別是
11、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[2-[[3，5-二[[(2，3-二羥基丙基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸。
12、權(quán)利要求11化合物的釓復(fù)合物。
13、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[2-[[3，5-二[[[2-羥基-1-(羥基甲基)-乙基氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸。
14、權(quán)利要求13化合物的釓復(fù)合物。
15、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[2-[甲基[3，5-二[[(2-甲基丁基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸。
16、權(quán)利要求15化合物的釓復(fù)合物。
17、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[2-[[4-[[2，3-二羥基丙基)氨基]羰基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸。
18、權(quán)利要求17化合物的釓復(fù)合物。
19、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[N-(4-硝基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸。
20、權(quán)利要求19化合物的釓復(fù)合物。
21、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[N-(4-氨基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-[N-(4-氨基苯基)乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸
22、權(quán)利要求21化合物的釓復(fù)合物。
23、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[[N-[4-(N′-異硫氰基)苯基]乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷1，4，7-三乙酸。
24、權(quán)利要求23化合物的釓復(fù)合物。
25、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[N-[4-(N′-甲基硫脲基)苯基]乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸
26、權(quán)利要求25化合物的釓復(fù)合物。
27、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[N-[4-(N′，N′-二乙氨基硫脲基)苯基]乙酰胺基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸。
28、權(quán)利要求27化合物的釓復(fù)合物。
29、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10，10′-[[[[[(1，2-亞乙基)二亞氨基]二(硫代甲基)-二(4，1-亞苯基)]二亞氨基-二(2-氧代-2，1-亞乙基)]二[1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸]。
30、權(quán)利要求29化合物的釓復(fù)合物。
31、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
N，N′-二[N″-[2-(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸)-1-氧代乙基]氨基苯基]硫脲。
32、權(quán)利要求31化合物的釓復(fù)合物。
33、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10，10′-[[[[[[亞氨基三(1，2-亞乙基)三亞氨基]三(硫代甲基)]-三亞氨基]三-(4，1-亞苯基)]-三亞氨基-三(2-氧代-2，1-亞乙基)]三[1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸]。
34、權(quán)利要求33化合物的釓復(fù)物。
35、權(quán)利要求6的化合物，其名稱為
10-[2-[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸。
36、權(quán)利要求35化合物的釓復(fù)合物。
37、氨基羧化物配合體和順磁金屬離子的復(fù)合物的制備方法，其中所述的氨基羧化物配合體被取代的芳酰胺基團(tuán)取代，所述制備方法包括在堿存在下，于溶劑中將氨基羧化物配合體與能提供取代芳酰胺基團(tuán)的化合物反應(yīng)，然后將該取代的氨基羧化物配合體與順磁金屬離子源化合物反應(yīng)。
38、下式化合物及其多聚體的制備方法
式中
A1是-(CH2)m′或單鍵;
(CH2)m和(CH2)m′可分別用烷基或羥烷基取代;
R1和R2各自是氫，烷基，-NO2，-NH2，-NH-C(S)-NHR12，NCS，-CO-NR3R4，-NR3COR9，其中R9是烷基或羥烷基，前提是至少R1和R2中之一必須不是氫;
R3和R4分別是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基和羥烷基;
R12是氫，烷基或羥烷基;
R13是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，羥烷基;
m和m′分別是1至5;
所述制備方法包括
在堿存在下于溶劑中，將氨基羧化物-H與下式化合物反應(yīng)
其中L是離去基因如囟素;或者
在溶劑中用堿處理下式化合物
式中R1是H，R2是
39、權(quán)利要求38的方法，其中下式化合物
由下列各式代表
40、下式Ⅰa化合物的制備方法
式中
m，R13，A1，R，R2和R12的定義同權(quán)利要求38，和
X1是-COOY1，PO3HY1或-CONHOY1;
Y1是氫原子，金屬離子當(dāng)量和/或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或氨基酸的生理學(xué)上生物適合的陽(yáng)離子;
A2是
其中X1的定義同上;
每個(gè)R5是氫或甲基;
R6和R7一起代表亞丙基或亞丁基，或者分別是氫原子，低級(jí)烷基(例如1-8碳)，苯基，芐基，或者R6是氫原子和R7是-(CH2)p-C6H4-W-蛋白，其中P是0或1，W是-NH-，-NHCOCH2-或-NHCS-，蛋白代表蛋白殘基;
n是1，2或3;
Z是氧原子或硫原，或者是基團(tuán)NCH2X1或NCH2CH2OR8，其中X1的定義同前和R8是C1-8烷基;
V是X1或是-CH2OH，-CONH(CH2)rX1或-COB，其中X1的定義同上，B是蛋白或脂殘基，r是整數(shù)1-12，或者當(dāng)R5、R6和R7都是氫時(shí)，兩個(gè)V一起形成下式基團(tuán)
其中X1的定義同前，W是1、2或3，前提是至少兩個(gè)取代基Y1代表元素的金屬離子當(dāng)量，所述元素的原子序數(shù)為21-29，42，44，或57-83;1至4個(gè)M，優(yōu)選2或3個(gè)M，最好3個(gè)M是-OH，其余的分別是-OR13，-NH2，-NHR10和/或NR10R′10，其中R10和R′10選自可被取代的多至18個(gè)碳原子的有機(jī)烷基;
所述制備方法包括在堿存在下于溶劑中將下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
式中L是離去基團(tuán)，例如囟素。
41、金屬和金屬螯合配合體的復(fù)合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述金屬螯合配合體具有下式結(jié)構(gòu)及其多聚體形式
式中
A1是-(CH2)m′或單鍵;
(CH2)m和(CH2)m′可分別用烷基或羥烷基取代;
R1和R2各自是氫，烷基，NO2，-NH2，-NH-C(S)-NHR12，NCS，-CO-NR3R4，NR3COR9，其中R9是烷基或羥烷基，前提是至少R1和R2中之一必須不是氫;
R3和R4分別是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基和羥烷基;
R12是氫，烷基或羥烷基;
R13是氫，烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，羥烷基;
m和m′分別是1至5。
42、權(quán)利要求41的復(fù)合物，其中R1和R2分別是-NH-C(S)-NHR12或-CO-NR3R4，其中每個(gè)R3基團(tuán)是羥烷基。
43、權(quán)利要求41的復(fù)合物，其中R1和R2分別是-NH-C(S)-NHR12或-CO-NR3R4，其中每個(gè)R3基團(tuán)選自
其中每個(gè)R4基團(tuán)是氫。
44、權(quán)利要求41的復(fù)合物，其中R1和R2分別是
45、權(quán)利要求41的復(fù)合物，其中R和R分別是
46、權(quán)利要求41的復(fù)合物，其中所述金屬原子的原子序數(shù)為56-83。
47、權(quán)利要求41的復(fù)合物，其中所述金屬是釓(Ⅲ)。
48、選自下列化合物的多聚體
式中Q是氨基羧化物配合體，和其它的定義同權(quán)利要求3中定義。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了新的含有氨基羧化物配合體的金屬螯合復(fù)合物，所述配合體包括取代的芳酰胺部分，具有上式結(jié)構(gòu)。 式中R13、A1、R1和R2的定義同說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)A61K51/04GK1069027SQ9210921
公開(kāi)日1993年2月17日 申請(qǐng)日期1992年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月1日
發(fā)明者R·皮萊, E·R·馬林尼利, R·S·蘭加內(nèi)芬, M·F·特威德?tīng)? S·I·康 申請(qǐng)人:E·R·斯奎布父子公司