專利名稱：用?；奏ず塑仗幚砘瘜W(xué)療法試劑和抗病毒試劑的毒性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用非甲基化的嘧啶核苷的?；苌锾幚砘瘜W(xué)療法試劑和抗病毒試劑的毒性。這些化合物能夠減輕對正接受抗病毒或抗腫瘤化學(xué)療法的動物中促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的損害。本發(fā)明還涉及保護(hù)其它受抗病毒或抗腫瘤化學(xué)療法影響的組織，這些組織包括胃腸上皮。
癌癥化學(xué)療法和抗病毒化學(xué)療法的一個(gè)主要麻煩是損傷骨髓細(xì)胞或抑制它們的功能。特別是，化學(xué)療法會損傷或破壞主要聚集于骨髓和脾臟中的促紅細(xì)胞生成的母體細(xì)胞，減少新的血細(xì)胞(粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板等)的產(chǎn)量。比如，用5-氟尿嘧啶(5-FU)治療癌癥患者會減少他們白細(xì)胞(淋巴細(xì)胞和/或粒細(xì)胞)的數(shù)目，并且會提高患者對感染的敏感度。許多癌癥患者死于化學(xué)療法后紅細(xì)胞生成作用的失效所造成的感染或其它后果?；瘜W(xué)療法試劑還會使血小板的生成量低于正常水平，由此又會出現(xiàn)出血的傾向。紅細(xì)胞生成的抑制會導(dǎo)致貪血。損害促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)或其它重要組織的危險(xiǎn)性在于它會妨礙使化學(xué)療法試劑的使用劑量大到足以發(fā)揮好的抗腫瘤或抗病毒效力的程度。
許多抗腫瘤或抗病毒的化學(xué)療法試劑靠抑制核苷酸的生物合成、代謝或其功能來發(fā)揮作用，或者實(shí)際上它們是取代核酸中正常核苷酸，產(chǎn)生有缺陷的RNA或DNA的核苷酸取代衍生物。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是一種臨床上非常重要的細(xì)胞還原抗腫瘤化學(xué)療法試劑，它部分地是通過進(jìn)入RNA、產(chǎn)生有缺陷的RNA而發(fā)揮作用;用熒光脫氧尿苷的一磷酸鹽來抑制胸苷酸合成酶還可能提高5-FU的細(xì)胞毒性。5-FU的臨床應(yīng)用(尤其是用在骨髓上)受其毒性的限制。特別是，其臨床應(yīng)用受到治療比低的限制;治療比就是毒物劑量與有效劑量之比，高治療比意味著藥物具有低毒性的治療效力。
5-FU和許多其它化學(xué)療法試劑還影響其它組織，特別是影響胃腸粘膜，造成粘膜炎、腹瀉和潰瘍?？谘?口中粘膜的潰瘍)對患者來說特別麻煩，會使進(jìn)食和吞咽非常痛苦。
D.S.Martin等人在Cancer Res.42∶3964-70上報(bào)道，如果在施用5-FU幾小時(shí)后開始給小鼠施用大劑量的尿苷、具有強(qiáng)烈的抗腫瘤活力的5-FU的毒物劑量施用給小鼠可以是無害的?，F(xiàn)已證明這種“補(bǔ)救”策略能夠增加5-FU在動物腫瘤模型中的治療指數(shù)，能允許使用大劑量、有毒性的5-FU，這樣大劑量的5-FU是使腫瘤消退或防止腫瘤生長所必須的，與此同時(shí)通過隨后施用尿苷以優(yōu)先保護(hù)正常組織(特別重要的是骨髓)(D.S.Martin等，Cancer Res 43∶4653-61)。
由于尿苷自身生物學(xué)性質(zhì)的原因，包括施用尿苷在內(nèi)的臨床試驗(yàn)非常復(fù)雜?？诜竽蜍瘴盏煤懿?腹瀉是人體中的劑量限制因素(Van Groeningen等;Proceedings of the AACR 28∶195)。結(jié)果，為在臨床上顯著改變5-FU的毒性，需要非腸道使用尿苷，這需要使用一根靜脈內(nèi)部導(dǎo)管，后來早期的臨床試驗(yàn)就表明，當(dāng)通過一根小的靜脈內(nèi)的導(dǎo)管注入尿苷時(shí)，靜脈炎就已成為一個(gè)問題(Van Groeningen等，Cancer Treat Rep.70∶745-50)。由于通過靜脈內(nèi)部導(dǎo)管進(jìn)行灌輸需要很長時(shí)間，需要把患者送入醫(yī)院治療。另外，還存在一些使患者感到很不舒適和很不方便的問題。
就尿苷的情形而言，藥品口服后生物利用率很差這樣的問題限制了施用脫氧胞苷、胞苷和脫氧尿苷這幾種藥物來減緩化學(xué)療法試劑毒性的臨床使用價(jià)值。
阿糖胞嘧啶(Ara-C)是一種治療白血病的重要試劑，同時(shí)作為一種免疫抑制劑使用效果也很好?？梢酝ㄟ^使用脫氧胞苷來部分地預(yù)防使用Ara-C對骨髓(髓細(xì)胞和紅細(xì)胞)和毒性(Belyanchikova等，Bull.Exp.Biol.Med，91∶83-85)，而脫氧胞苷對Arp-C對淋巴細(xì)胞毒性的作用比對白血球細(xì)胞強(qiáng)(K.Bhalla等，Blood 70∶568-571)。脫氧胞苷還會緩解細(xì)胞培養(yǎng)液中5-氮雜-2′-脫氧胞苷和阿糖5-氮雜胞嘧啶的毒性(K.Bhalla等，Leukmia 1∶814-819)。建議用一根靜脈內(nèi)部導(dǎo)管進(jìn)行很長時(shí)間(5天)大劑量脫氧胞苷的灌注來作為臨床上實(shí)現(xiàn)用脫氧脫苷來減輕Ara-C毒性的一種手段(K Bhall等，Leukemia 2∶709-710)。
N-膦酰基乙?；?L-天冬氨酸(PALA)是一種抗腫瘤試劑，它抑制被稱為天冬氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶的這種酶，這種酶間接參與嘧啶核苷酸的生物合成。PALA的副作用主要是對胃腸的毒性損傷和粘膜炎。吡唑呋喃菌素(一種碳連接的嘧啶類似物)、6-氮雜尿苷和6-氮雜胞苷都會妨礙嘧啶核苷酸的合成和代射。
3′-疊氮脫氧胸苷(AZT)在臨床上用于受人類免疫缺損病毒(即HIV，AIDS的傳染媒介)感染的病人。AZT延長了受HIV感染患者的壽命，但也損害了紅細(xì)胞生成作用，造成白細(xì)胞減少和貪血。在細(xì)胞培養(yǎng)物中，尿苷降低了AZT帶給粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的祖代細(xì)胞的毒性，同時(shí)并沒有降低AZT的抗病毒作用(Sommadossi等，(1988)Antimicrobial Agents and Chemotherapy，32∶997-1001);而胸苷同時(shí)降低了AZT的毒性和抗病毒活性。對小鼠以非腸道方式使用大劑量的尿苷可以在一定程度上緩解AZT導(dǎo)致的貪血，但研究中發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)尿苷劑量達(dá)到使死亡率增加的程度才會有這樣的效果;較低的、非毒劑量的尿苷(500mg/Kg/d)不會降低AZT所致的血液學(xué)的毒性(A.Falcone等，Blood 76∶2216-21)。Sommadossi和el Kouni在美國專利5077280中提出用周期性靜脈注射的方法使用尿苷來降低AZT的毒性。據(jù)Bhall等報(bào)道，脫氧胞苷能保護(hù)活體外部的正常的人類骨髓祖代細(xì)胞免受AZT細(xì)胞毒性的損害，同時(shí)又能保留其抗逆病毒的活性。(Blood 74∶1923-1928)。
5-氟乳清酸酯是嘧咳苷酸先質(zhì)乳清酸的一種類似物，它對人類細(xì)胞具有抗增生的作用，不過它特別適用于治療瘧疾寄生物的感染，這些瘧疾寄生物比如是Yoelii瘧原蟲或惡性瘧原蟲，這些瘧原蟲依賴于新的嘧啶生物合成。對用5-氟乳清酸酯治療過的小鼠使用尿苷會降低5-氟乳清酸酯的宿主毒性，這是由于后者不會破壞其抗瘧疾的活性(ZM Gomez and PK Rathod，Antimicrob，Agents.Chemother.34∶1371-1375)。
二脫氧胞苷(ddc)還可用于抗包括HIV在內(nèi)的逆病毒的感染，ddc的副作用包括引發(fā)周圍神經(jīng)病，口腔潰瘍，降低血小板的數(shù)量。用脫氧胞苷可以緩解ddc對培養(yǎng)物中的人類骨髓祖代細(xì)胞的毒性，而且不會相應(yīng)損害ddc抗逆病毒的效力，(K Bhalla等AIDS 4∶427-31)。
上述已有技術(shù)中公開的、使用這些嘧啶核苷改善臨床處置中化學(xué)療法的方法或者實(shí)用性差(通過一靜脈內(nèi)部導(dǎo)管灌輸脫氧胞苷或尿苷所需時(shí)間太長以至需要送入醫(yī)院治療，存在受感染的危險(xiǎn)性，患者感到不舒適)，或者不能令人滿意(口服尿苷吸收得很差;口服尿苷達(dá)到治療所需劑量時(shí)會出現(xiàn)腹瀉)。
為公眾所擁有的、流水號為438493的美國專利申請說明了如何用胞苷和尿苷的酰化衍生物來提高血液中胞苷或尿苷含量。
現(xiàn)已合成出一些嘧啶核苷的?；苌?，用于保護(hù)低核苷酸或核苷類似物合成過程中的中間產(chǎn)物，這些衍生物如5′-O-苯甲酰尿苷、三乙酰胞苷和三乙酰尿苷。見Sigma化學(xué)公司1991年產(chǎn)品索引，第155、980、和981頁。
本發(fā)明的一個(gè)主要目的是提供一種能有效防止或治療抗病毒或抗腫瘤化學(xué)療法的中毒癥狀的方法，這些癥狀包括(但不限于)對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)和對胃腸粘膜的損害。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供一些能允許使用大劑量化學(xué)療法試劑的化合物和方法。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供一些通過口服一種或一些化合物以提高尿苷和胞苷及它們相應(yīng)的脫氧核苷、脫氧胞苷及脫氧尿苷在血液和組織中的含量的方法。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供一種防止或緩解細(xì)胞毒性化學(xué)療法試劑對胃腸上皮的損害的方法。
本發(fā)明的這些目的和其它目的的實(shí)現(xiàn)是通過對動物(包括人等哺乳動物)口服或非腸道使用非甲基化的嘧啶核苷的?；苌?，如尿苷脫氧尿苷、胞苷或脫氧胞苷的?；苌?。單獨(dú)或一同使用這些化合物有助于防止或緩解動物中細(xì)胞脫氧化學(xué)療法的毒性作用。
于是，單獨(dú)或一同使用本發(fā)明的化合物有助于治療化學(xué)試劑所致的紅細(xì)胞生成作用失常;有助于配合癌癥和抗病毒的化學(xué)療法;有助于治療其它病理學(xué)的癥狀。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面是發(fā)現(xiàn)非甲基化的嘧啶核苷的?；苌镉谐鋈艘饬系闹委熜Ч?。
本發(fā)明的化合物在除專門指定以外的所有情形中，在本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中代表可變?nèi)〈牟粠聵?biāo)和帶下標(biāo)的那些字母只能加在就位于該符號所述的位置之前的那個(gè)結(jié)構(gòu)上。
用于緩解抗癌或抗病毒試劑所致毒性的化合物的通用結(jié)構(gòu)如下(1)尿苷的?；苌铮Y(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)?；?只是所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)或取代基在藥物學(xué)上可接受的一種鹽。
(2)胞苷的?；苌铩＝Y(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)?；?只有所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)或取代基的一種在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(3)脫氧胞苷的酰基衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)?；?只有所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)或取代基的一種在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(4)脫氧尿苷的?；苌铮Y(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)?；?只有所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)或取代基的一種在藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明用于緩解抗癌或抗病毒化學(xué)療法試劑毒性的化合物包括下列化合物(5)尿苷的?；苌铮Y(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)酰基，這些物質(zhì)為a.一種帶5至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.一種帶3至22個(gè)碳原子的二羧酸，
d.一種羧酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)的一種或多種，這些物質(zhì)為乙醇酸、丙酮酸、乳酸、烯醇丙酮酸、硫辛酸、泛酸、乙酰乙酸、P-氨基苯甲酸、β-羥丁酸、乳清酸以及肌酸。
(6)一種胞苷的酰基衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)酰基，這些物質(zhì)為a.一種帶5至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型苯基丙氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.一種帶3至22個(gè)碳原子的二羧酸，d.一種羧酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)的一種或多種，這些物質(zhì)為乙醇酸、丙酮酸、乳酸、烯醇丙酮酸、硫辛酸、泛酸、乙酰乙酸、p-氨基苯甲酸、β-羥丁酸、乳清酸，以及肌酸。
(7)一種脫氧胞苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)酰基，這些物質(zhì)為a.一種帶3至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.煙酸，d.一種帶3-22個(gè)碳原子的二羧酸，(條件是R1、R2和R3不全是H，并且當(dāng)R3不是H時(shí)，R1和/或R2也可以是酰基)或?yàn)槠湟环N在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(8)一種脫氧尿苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)?；@些物質(zhì)為a.一種帶3至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.煙酸，d.一種帶3-22個(gè)碳原子的二羧酸(條件是R1，R2和R3不全是H，并且當(dāng)R3不是H時(shí)，R1和/或R2也可是酰基)或?yàn)橐环N在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(9)一種尿苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2或R3至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基氧化羰基部分或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
(10)一種胞苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、R3或R4至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基氧化羰基部分或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
(11)一種脫氧胞苷的酰基衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、或R3至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基氧化羰基部分或烴基部分或H或磷酸鹽。
(12)一種脫氧尿苷的?；苌铮Y(jié)構(gòu)式為
其中R1或R2中至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基氧化羰基部分或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
閱讀下列的詳細(xì)敘述部分并參考下列例子中所討論實(shí)驗(yàn)的所附結(jié)果，可以更清楚，全面地理解本發(fā)明及其其它目的，特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。
本附屬發(fā)明涉及使用非甲基化的嘧啶核苷的?；苌?即尿苷，脫氧尿苷，胞苷或脫氧胞苷的酰基衍生物(如三乙酰尿苷)來緩解在活的機(jī)體中的化學(xué)療法試劑和抗病毒試劑的毒性。本發(fā)明還涉及對動物單獨(dú)或一同使用這些嘧啶核苷化合物，同時(shí)使用或不使用其它試劑。
對許多抗腫瘤或抗病毒試劑的情形而言，受它們作用的細(xì)胞當(dāng)暴露在適當(dāng)?shù)奶烊缓塑障聲r(shí)可以避免或緩解上述試劑對那些細(xì)胞的損害。本附屬發(fā)明的化合物和方法使在維持抗病毒或抗瘤試劑治療效力不變的同時(shí)降低其毒性成為可能。反過來，也使把毒性維持在一可接受水平的同時(shí)增大化學(xué)療法試劑的劑量成為可能。
本發(fā)明提供了通過口服或非腸道使用非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物來治療或防止抗病毒或抗癌化學(xué)療法的中毒癥狀的化合物或方法。
A.定義這里所用的“非甲基化的嘧啶核苷”一詞表示天然存在的核苷，而不是指胸苷(5-甲基脫氧尿苷)或5-甲基胞苷及其它類似的天然存在的甲基化的核苷。非甲基化的嘧啶核苷的例子包括尿苷，胞苷，脫氧尿苷，和脫氧胞苷。
這里所用的“酰基衍生物”一詞指一種非甲基化的嘧啶核苷的衍生物，其中以一羧酸衍生出的一個(gè)基本無毒的有機(jī)酰化取代基通過一個(gè)酯鍵接到一非甲基化的嘧啶核苷中核糖部分的一個(gè)或多個(gè)自由羥基上，并且/或者這樣一個(gè)取代基通過一個(gè)酰胺鍵接到胞苷或脫氧胞苷的嘧啶環(huán)上的胺取代基上。這樣的酰取代基是從以下羧酸衍生的。這些羧酸包括(但不限于)選自下列物質(zhì)組成的一組化合物，這些物質(zhì)是脂肪酸，氨基酸，煙酸，二羧酸，乳酸，對氨基苯甲酸和乳清酸，比較好的?；〈鶠轸人?，它們或者作為食物構(gòu)成成分或者作為中間代謝產(chǎn)物存在于體內(nèi)。
這里所用的“類似物”一詞指通過不同于酰化或附著其它在生物學(xué)上不穩(wěn)定的取代基(如糖上的羥基的磷酸化)的方法在嘧啶環(huán)或核糖(或脫氧核糖)部分上經(jīng)過化學(xué)改性的一種核苷。本發(fā)明范圍中的核苷類似物特別指那些結(jié)構(gòu)與天然存在的核苷類似，但具有抗病毒、抗腫瘤或細(xì)胞毒性作用的藥物?？鼓[瘤核苷類似物的例子包括(但不限于)下列物質(zhì)5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU藥物前體[如呋氟尿嘧啶(ftorafur)，5′-脫氧氟尿苷，己胺甲酰氟尿嘧啶(carmofur)]，氟尿苷，2′-脫氧氟尿苷，氟尿苷或2′-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物，氟胞嘧啶，阿糖胞嘧啶，阿糖胞嘧啶的藥物前體，環(huán)胞苷，5-氮雜-2′-脫氧胞苷，阿糖5-氮雜胞嘧啶，6-氮雜尿苷，楝堿(azaridine)6-氮雜胞苷，三氟-甲基-2′-脫氧尿苷，胸苷，以及3-脫氮雜尿苷。抗病毒核苷類似物的例子包括(但不限于)下列物質(zhì)5-乙基-2′-脫氧尿苷，5-碘代-2′-脫氧尿苷，5-溴代-2′-脫氧尿苷，5-甲氨基-2′-脫氧尿苷，阿糖尿嘧啶，二脫氧尿苷，二脫氧胞苷，2′，3′-二脫氧胞苷，-2′-烯，3′-脫氧胸苷-2′-烯，3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧尿苷，以及3′-疊氮脫氧胸苷(AZT)。本詞也包括了嘧啶核苷先質(zhì)的類似物(如N-膦酰乙?；?L-天冬氨酸，即PALA)。
據(jù)認(rèn)為一些核苷類似物的結(jié)構(gòu)與特定的天然存在的核苷的結(jié)構(gòu)相似。在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)，如果核苷類似物在嘧啶環(huán)的4位置有一個(gè)外環(huán)氨基(在該位置有一個(gè)氨基表明了胞苷和尿苷之間的區(qū)別)，則可把這些核苷類似物細(xì)分為胞苷類似物。專指胞苷類似物的那些核苷類似物包括(但不限于)氟胞嘧啶，阿糖胞嘧啶，阿糖胞嘧啶的藥物前體，環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷，阿糖5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷和二脫氧胞苷。特指尿苷類似物的那些核苷類似物包括(但不限于)5-FU，5-FU的藥物前體[如呋氟尿嘧啶(ftorafur)、5′-脫氧氟尿苷，己胺甲酰氟尿嘧啶(carmofur)]、氟尿苷、2′-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物、2′-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2′-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷、楝堿(azaribine)、3-脫氮雜尿苷、5-乙基-2′-脫氧尿苷、5-碘代-2′-脫氧尿苷、5-溴代-2′-脫氧尿苷、5-甲氨基-2′-脫氧尿苷，阿糖尿嘧啶和二脫氧尿苷。一些細(xì)胞毒性核苷類似物也是特定的胸苷類似物，如AZT。
這里所用的“在藥物學(xué)上可接受的鹽”一詞指的是那些帶有衍生物的在藥物學(xué)上可接受的酸的加成鹽的鹽，那些酸包括(但不限于)硫酸，鹽酸或磷酸。
這里所用的“共同引入的”一詞指在一時(shí)間段的時(shí)期至少引入兩種本發(fā)明的化合物，在這一時(shí)間段內(nèi)各藥物相應(yīng)的藥物活性期間相重疊。
這里所用的“烴基羰基”一詞指羧酸的一個(gè)?；人嶂信c羰基碳原子相連的原子是另一個(gè)碳原子。母羧酸比如可以是一種脂肪酸，一種芳香酸，(如苯甲酸，煙酸或同類物)，一種氨基酸，一種環(huán)烷基羧酸或一種二羧酸。
此處所用的“烴基氧化羰基”一詞指一羧酸中的一個(gè)?；人嶂信c羰基碳原子相鄰的是氧原子，該氧原子又與另一個(gè)碳原子共價(jià)連接。也可把該基看做是醇的碳酸酯的基。當(dāng)使用后從一種非甲基化的嘧啶核苷上斷裂開時(shí)進(jìn)一步降解為二氧化碳和一種醇。比較合適的醇應(yīng)該是那些毒性較小，特別是那些很容易進(jìn)入正常代謝或排泄通道的醇。
這里所用的“脂肪酸”一詞指帶2-22個(gè)碳原子的脂族羧酸。這樣的脂肪酸可以是飽和的，部分飽和的或聚合不飽合的。
這里所用的“氨基酸”一詞包括(但不限于)甘氨酸，L型丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，苯基丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，甲硫氨酸，色氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，鳥氨酸，羥基賴氨酸，肉堿，以及其它天然存在的氨基酸。
此處所用的“二羧酸”一詞指帶第二個(gè)羧酸取代基的脂肪酸。
此處所用的“療效量”一詞指對一特定的條件和使用方法能達(dá)到治療效果的量。
B.本發(fā)明的化合物在除專門指定以外的所有情形中，在本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中代表可變?nèi)〈牟粠聵?biāo)的和帶下標(biāo)的那些字母只能加在就位于該符號所述的位置之前的那個(gè)結(jié)構(gòu)上。
用于緩解抗癌抗病毒試劑所致毒性的化合物的通用結(jié)構(gòu)如下
用于緩解抗癌或抗病毒試劑所致毒性的化合物的通用結(jié)構(gòu)如下(1)尿苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)?；?只是所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)或取代基在藥物學(xué)上可接受的一種鹽。
(2)胞苷的酰基衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)酰基(只是所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)，或取代基的一種在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(3)脫氧胞苷的酰基衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)?；?只是所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)或取代基的一種在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(4)脫氧尿苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1，R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或代謝產(chǎn)物的一個(gè)酰基(只是所述的R取代基中至少有一個(gè)不是氫原子)或取代基的一種在藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明用于緩解抗癌或抗病毒化學(xué)療法試劑毒性的化合物包括下列化合物(5)尿苷的酰化衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1，R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)酰基，這些物質(zhì)為a.一種帶5至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.一種帶3至22個(gè)碳原子的二羧酸，d.一種羧酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)的一種或多種，這些物質(zhì)為乙醇酸、丙酮酸、乳酸、烯醇丙酮酸、硫辛酸、泛酸、乙酰乙酸、p-氨基苯甲酸、β-羥丁酸、乳清酸，以及肌酸。
(6)一種胞苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)酰基，這些物質(zhì)為a.一種帶5至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型苯基丙氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.一種帶3至22個(gè)碳原子的二羧酸，d.一種羧酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)的一種或多種，這些物質(zhì)為乙醇酸、丙酮酸、乳酸、烯醇丙酮酸、硫辛酸、泛酸、乙酰乙酸、p-氨基苯甲酸、β-羥丁酸、乳清酸，以及肌酸。
(7)一種脫氧胞苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)?；@些物質(zhì)為a.一種帶3至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.煙酸，d.一種帶3-22個(gè)碳原子的二羧酸，條件是R1，R2和R3不全是H，并且當(dāng)R3不是H時(shí)，R1和/或R2也可是酰基，或?yàn)槠湟环N在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(8)一種脫氧尿苷的?；苌铮Y(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2和R3可以相同或不同，分別可以是氫原子或下列物質(zhì)的一個(gè)?；?，這些物質(zhì)為a.一種帶3至22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸，L型丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，酪氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，組氨酸，肉堿和鳥氨酸，c.煙酸，d.一種帶3-22個(gè)碳原子的二羧酸，條件是R1，R2和R3不全是H，并且當(dāng)R3不是H時(shí)，R1和/或R2也可酰基，或?yàn)槠湟环N在藥物學(xué)上可接受的鹽。
(9)一種尿苷的酰基衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1，R2或R3至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基化羰基部分或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
(10)一種胞苷的?；苌?，結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、R3或R4至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基氧化羰基部分，或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
(11)一種脫氧胞苷的?；苌铮Y(jié)構(gòu)式為
其中R1，R2或R3至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基氧化羰基部分或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
(12)一種脫氧尿苷的酰基衍生物，結(jié)構(gòu)式為
其中R1或R2中至少有一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是烴基氧化羰基部分或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
本發(fā)明還包括上述化合物的在藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明中有益的化合物為尿苷和脫氧胞苷的脂肪酸酯，特別是那些在酰取代基中帶4個(gè)或更少的碳原子的脂肪酸酯。特別有益的化合物是酰取代基中帶2或3個(gè)碳原子的尿苷或脫氧胞苷的脂肪酸酯。
本發(fā)明中其它有益的化合物為尿苷和脫氧胞苷的烴基氧化羰基衍生物，特別是那些烴基氧化羰基部分中帶3-6個(gè)碳原子的衍生物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，通過把磷酸鹽接到?；说姆羌谆奏ず塑盏娜┨遣糠稚系囊粋€(gè)自由羥基上，制備出了水溶性提高了的本發(fā)明化合物的藥物前體。
C.本發(fā)明的制劑本發(fā)明的制劑包括與一種在藥物學(xué)上可接受的載體結(jié)合在一起的一種或多種上述化合物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，除本發(fā)明的一種或多種化合物外，本發(fā)明的制劑還包括下列至少一種能增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成作用的試劑羥基嘌呤核苷、羥基嘌呤核苷的同類物，羥基嘌呤核苷的?；苌锛八鼈兊耐愇?，如鳥苷或脫氧鳥苷的脂肪酸酯，(見1991年2月8日入藏的，流水號為653882的美國專利申請，在此引入以供參考)，一種非離子表面活性劑，一種中間白細(xì)胞素，(如IL-1，-2，-3，-4，-5，-6，-7，-8，較好的為IL-1，3，或6)，一種菌落刺激因子，如粒細(xì)胞菌落刺激因子，(G-CSF)，粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞菌落刺激因子(GM-CSF)，以及干細(xì)胞因子，(SCF)促紅細(xì)胞生成素，(EPO)葡聚糖，聚肌苷-聚胞苷，或者其它任何對促進(jìn)紅細(xì)胞生成有積極作用的試劑。
能提高促紅細(xì)胞生成作用并可任意與本發(fā)明的化合物一同使用的羥基嘌呤核苷的?；苌锏慕Y(jié)構(gòu)通式如下
RA＝H或帶2至30個(gè)碳原子的羧酸的?；⑶襌B＝H或帶2至30個(gè)碳原子的羧酸的?；⑶襔＝H，OH，＝O，或者NHRc，其中Rc＝H或帶2-30個(gè)碳原子的羧酸的酰基，并且L＝H或ORD，這里RD＝H，或帶2-30個(gè)碳原子的羧酸的?；⑶襇＝H或ORE，這里RE＝H，或帶2-30個(gè)碳原子的羧酸的?；?，并且
Q＝H、-鹵素、NHRF，在這里RF為H或含1至10個(gè)碳原子的一個(gè)?；蛲榛(S以二價(jià)鍵連接在碳上，在這種情況下，相鄰的碳氮雙鍵是一個(gè)鍵并且一個(gè)H隨后接到N上)、SRG(這里RG是H或含1至10個(gè)碳原子的一個(gè)?；蛲榛?、O(O與C二價(jià)鍵合，在這種情況下相鄰的碳氮雙鍵為一個(gè)鍵并且一個(gè)H隨后接到N上)，或者是ORH(這里RH為H或一個(gè)含1至10個(gè)碳原子的酰基或烷基)，并且醛糖部分的2′和3′位置之間的C-C鍵可有可無。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，?；说姆羌谆奏ず塑帐峭ㄟ^使一種能促進(jìn)核苷向細(xì)胞內(nèi)攝入和磷酸化的化合物，(如胰島素或一種能生成胰島素的碳水化合物)而制成的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，制劑包括至少一種本發(fā)明的化合物和一種抗病毒或抗腫瘤試劑(見下面題為“本發(fā)明化合物和試劑的治療用途”部分中對這些試劑的詳細(xì)敘述。)在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的試劑包括一種尿苷或脫氧尿苷的?；苌锖鸵环N能抑制尿苷磷酸化酶的化合物。尿苷磷化酶是一種初級酶，參與尿苷的分解代謝，代謝后生成尿嘧啶和核糖磷酸酯。使用抑制尿苷磷酸化酶的化合物將提高尿苷和脫氧尿苷的藥物動力學(xué)和生物學(xué)活性，所述的尿苷和脫氧尿苷是通過對這兩種非甲基化的嘧啶核苷的酰化衍生物進(jìn)行脫酰作用而生成的，尿苷磷酸化酶的合適的抑制劑的例子包括(但不限于)5-芐基巴比妥酸酯或5-亞芐基巴比妥酸酯的衍生物，包括5-芐基巴比妥酸酯，5-芐氧基芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基-1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基乙?；?1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯、5-甲氧芐基乙?；鶡o環(huán)巴比妥酸酯、2′，2′-脫水-5-乙基尿苷;以及無環(huán)尿苷類化合物，特別是被5-芐基取代的無環(huán)尿苷同類物，包括(但不限于)芐基無環(huán)尿苷、芐氧基芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐氧基芐基無環(huán)尿苷、羥甲基-芐基無環(huán)尿苷以及羥甲基-芐氧基芐基無環(huán)尿苷。另見WO89/09603和WO91/16315，在此引入以供參考。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，制劑包括一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌镆约耙环N化合物，該化合物能抑制細(xì)胞攝入或排泄非甲基化嘧啶核苷，進(jìn)而在使用一定劑量的非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物而發(fā)生酶的脫酰作用后有助于維持血液中的核苷含量，這樣的尿苷輸送或排泄的調(diào)節(jié)劑包括(但不限于)潘生丁(dipyridamole)、4-苯甲酸，利多氟嗪(lidoflazine)或硝基芐基巰肌苷(nitrobenzylthioinosine)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，制劑包括胞苷的一種酰基衍生物和一種能抑制尿苷磷酸化酶這種酶的化合物。因?yàn)楫?dāng)胞苷的酰基衍生物經(jīng)脫酰作用后胞苷在血液中被部分脫氨，所以抑制這種酶連同胞苷一起有助于向組織提供尿苷。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，制劑包括胞苷或脫氧胞苷的一種?；苌锖鸵环N能抑制脫氧胞苷脫氨基酶的化合物。通過抑制脫氧胞苷或胞苷的脫氨基作用，胞苷脫氨基酶或脫氧胞苷脫氨基酶的抑制劑(如四氫尿苷或四氫-2′-脫氧尿苷)，提高了胞苷或脫氧胞苷的?；苌锏男Я?。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，使用一種胞苷脫氨基酶或脫氧胞苷脫氨基酶的抑制劑來減輕一種抗病毒或抗癌核苷類似物的毒性(見例11)
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，特別是為防止或治療對胃腸粘膜的損害，制劑包括一種非甲基化嘧啶核苷的一種酰基衍生物和一種或多種用于幫助粘膜恢復(fù)或降低不舒適程度的試劑。這樣的試劑的例子包括(但不限于)硫糖鋁(sacralfate)、兩種或更多種1989年4月21日入藏的，流水號為341，925，的美國專利申請(在此引入以供參考)中所公開的脫氧核糖核苷組成的混合物，別嘌呤醇，抗菌素[如洗必泰葡萄糖酸鹽(chlorhexidine gluconate)]或局部麻醉劑(如苯坐卡因)。
根據(jù)預(yù)期的用途，可以把制劑制成液體，懸浮體，片劑，膠囊，糖衣藥丸，可注射的溶液，局部使用的溶液或者栓劑等多種形態(tài)(見下面對配方的討論)。
作為對含本發(fā)明一種化合物和另一種活潑試劑(見上述的討論)的制劑的配方的一種替換物，在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物與其它活潑劑共同使用。
D.本發(fā)明化合物和試劑的治療用途本發(fā)明的化合物可用于防止或治療對動物體內(nèi)紅細(xì)胞生成作用過程和免疫系統(tǒng)功能的損害。這些化合物在抗病毒或抗腫瘤試引起對骨髓的損傷或抑制之后通過將血細(xì)胞數(shù)的損失降至最低的方式來減小對紅細(xì)胞生成作用的損害，所述抗病毒或抗腫瘤試劑影響核苷酸的生物合成、代謝和利用。本發(fā)明的化合物可用于對人的治療不過，本發(fā)明并不打算僅限于此，本發(fā)明期望能用來治療所有那些使用了本發(fā)明的活性化合物后效果良好的動物。
本發(fā)明還進(jìn)一步體現(xiàn)在分別或一同使用本發(fā)明的一種藥物化合物或試劑，以達(dá)到預(yù)防，減弱或改變與使用能影響核苷酸的生物合成、代謝或利用的抗病毒或抗腫瘤試劑有關(guān)的毒性的目的。
使用本發(fā)明的化合物，制劑和方法而獲益的特定情況包括促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)已受到或很可能受到化學(xué)療法(特別是能影響核苷酸的生物合成，代謝或利用的化學(xué)療法)損害的情況。這樣的情況包括治療受到細(xì)胞還原癌癥化學(xué)療法或抗病毒化學(xué)療法影響的動物(如人類患者)，此外，還特別包括需要保持血細(xì)胞數(shù)的獸醫(yī)上的應(yīng)用。
化合物和制劑還可用于防止和治療抗癌或抗病毒化學(xué)療法試劑對其它組織(包括-但不限于-胃腸上皮)造成的損害。用于該目的時(shí)，可以任選口服、栓劑或非腸道方式使用這些化合物和制劑。
通過減輕抗癌或抗病毒化學(xué)療法對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的損害，本發(fā)明的化合物和方法可降低對機(jī)會感染或二次感染(細(xì)菌，病毒或真菌感染)敏感度高的危險(xiǎn)。
通過與能促進(jìn)嘧啶核苷被細(xì)胞攝入和磷酸化的試劑一同使用，可以提高本發(fā)明化合物的效力。這樣的試劑包括促紅細(xì)胞生長因子(如G-CSF，GM-CSF，SCF，?；说牧u基嘌呤核苷及其同類物，促紅細(xì)胞生成素，及中間白細(xì)胞素)、胰島素，以及能生成胰島素的碳水化合物(如單糖或單糖聚合物)。
與抗癌化學(xué)療法有關(guān)的并發(fā)癥的治療用標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤化療試劑[如5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、長春花生物堿(vinca alkafoids)，環(huán)磷酰胺和其它氮芥子氣的烷化試劑、道諾紅霉素、道克索紅霉素、阿霉素(doxorubicin)氨甲蝶呤、胞嘧啶阿糖(cytosine arabinosine)、6-巰基嘌呤、硫代烏嘌呤、鬼臼毒、二氨二氯鉑、或者這些細(xì)胞還原試劑的組合物]治療的病人的白血細(xì)胞數(shù)(特別是嗜中性白細(xì)胞數(shù))經(jīng)常會急劇減少。對靠影響核苷酸的生物合成，代謝或利用而發(fā)揮作用的細(xì)胞毒性試劑的情形來說，每天使用(口服或非腸道使用)一有效劑量(如0.1-10.0克)的本發(fā)明的一種化合物(如三乙酰尿苷或其它尿苷、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的?；苌?，連續(xù)使用幾天，可以降低嗜中性白細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度，而這種病經(jīng)常在開始化學(xué)療法后幾天至幾周內(nèi)出現(xiàn)。這樣就減少了整個(gè)療程中病人受感染的可能性，使病人可能接受更大劑量的化學(xué)療法試劑和/或接受比沒有使用尿苷衍生物的對照組的病人更頻繁的重復(fù)劑量藥物的治療，與此類似，通過使用本發(fā)明的化合物和試劑，可以彌補(bǔ)化學(xué)療法所致的其它類型血細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等)數(shù)目的變化。
與本發(fā)明的化合物和方法一起使用特別有用的抗瘤試劑包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU的藥物前體(如呋氟尿嘧啶ftorafur)、5′-脫氧氟尿苷、己胺甲酰氟尿嘧啶(carmofur)、氟尿苷、2′-脫氧氟尿苷、氟尿苷或2′-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、氟胞嘧啶(它還具有抗真菌活性)、阿糖胞嘧啶、阿糖胞嘧啶的藥物前體、環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、阿糖5-氮雜胞嘧啶、N-磷酰基乙?；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮雜尿苷、氮尿苷乙酯(azaribine)、6-氮雜胞苷、三氟-甲基-2′-脫氧尿苷、胸苷，以及3-脫氮雜尿苷。這樣的抗腫瘤試劑以及各種其它治療用的核苷類似物通過影響核苷或核苷酸的生物合成，利用或代謝起作用，于是，可通過使用本發(fā)明的嘧啶化合物來降低它們的毒副作用。
可在使用抗腫瘤或抗病毒試劑過程之前，之中和/或之后使用本發(fā)明的化合物。典型的情況是，在使用了一定劑量的癌癥化學(xué)療法試劑之后使用本發(fā)明的化合物，作為在使用了有效劑量的抗瘤試劑之后對正常組織的一個(gè)“補(bǔ)救”措施。
胃腸上皮對癌癥化學(xué)療法試劑(如氟尿嘧啶)很敏感。胃腸粘膜的粘膜炎、口炎或潰瘍是化學(xué)療法很普通的副作用，能導(dǎo)致腹瀉、電解質(zhì)不平衡和消瘦。本發(fā)明的化合物和制劑可用于防止或治療由癌癥化學(xué)療法試劑引起的對胃腸通道(包括口腔)的損害。為這種目的使用本發(fā)明的化合物和制劑時(shí)可以隨意把它們制成流體形態(tài)的溶液或懸浮液(作為漱口水、作為一種吞咽的制劑、或作為灌腸劑)，膠囊、糖衣藥丸、藥片、注射溶液或栓劑。有計(jì)劃地使用本發(fā)明的化合物和制劑也能減輕抗癌或抗病毒核苷類似物對胃腸粘膜造成的損害。
局部使用本發(fā)明的化合物(如對頭皮)可用來防止化學(xué)療法所致的脫發(fā)癥。
尿苷的?；苌镉兄诜乐够蛑委熡捎诜蜞奏せ蚰蜍盏挠嘘P(guān)的氟化類似物(如氟尿苷或其藥物前體，氟脫氧尿苷及其藥物前體、呋氟尿嘧啶(ftorafur)，5′-脫氧氟尿苷)引起的毒性反應(yīng)。對口服情形來說，有益的尿苷?；苌锸悄切┯枚替溨舅崛〈难苌?，(特別是醋酸酯)，或者用短鏈二價(jià)碳基氧基碳酸鹽(如乙氧基碳酸酯)取代的衍生物。胞苷或脫氧胞苷的?；苌镆灿兄谥委煼蜞奏せ蛴嘘P(guān)的氟化嘧啶類似物引起的毒性反應(yīng)。
在典型的治療過程中，患者接受一定劑量的氟尿嘧啶，氟尿嘧啶可以作為一種單獨(dú)用的治療試劑，或作為還包括使用其它抗腫瘤藥物(如氨甲蝶呤、甲酰四氫葉酸、PALA或環(huán)磷酰胺)的治療方法的一部分。使用5-FU幾小時(shí)至一天以后，患者口服1至10克劑量的三乙酰尿苷。在隨后2至4天的療程中患者每隔6至8小時(shí)還口服一次同樣劑量的5-FU?；颊哌€可每周(或在更長時(shí)間間隔內(nèi))另外接受5-FU加TAU療程的治療。
尿苷(其次是胞苷)的?；苌镆灿幸嬗谥委熁蝾A(yù)防由N-膦酰基乙?；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮雜尿苷、氮尿苷乙酯(azaribine)、三氟-甲基-2′-脫氧尿苷和3-脫氮雜尿苷引起的毒性反應(yīng)。
脫氧胞苷的?；苌镉兄谥委熁蝾A(yù)防由抗腫瘤核苷類似物引起的毒性反應(yīng)，上述類似物特指胞苷的類似物，如阿糖胞嘧啶或其藥物前體、環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷，阿糖5-氮雜胞嘧啶或6-氮雜胞苷。對口服的情形，脫氧胞苷有益的?；苌餅槟切┍欢替溨舅崛〈难苌?特別是乙酸酯)在一個(gè)涉及使用阿糖胞嘧啶或有關(guān)的胞苷的抗腫瘤類似物(主要用它們治療白血病)的典型臨床過程中，在使用一定劑量Ara-C之前或之后或與其同時(shí)口服0.5-10克劑量的脫氧胞苷的?；苌?。此后每隔6至8小時(shí)繼續(xù)服用該劑量的脫氧胞苷的?；苌?至4天。根據(jù)臨床反應(yīng)，每星期(或在更長的時(shí)間間隔內(nèi))重復(fù)這種治療方法。
我們的意圖是用抗腫瘤試劑來治療它們常用來治療的那些類型的腫瘤，比如，Ara-C及其有關(guān)的胞苷類似物對白血病有效，而氟尿嘧啶及其有關(guān)的氟化尿苷類似物則用于治療結(jié)腸，胃，胰腺以及頭頸部的腫瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，用通常的劑量使用這些抗腫瘤試劑，在這種情況下，本發(fā)明的化合物主要是緩解了毒副作用的程度。在另一個(gè)實(shí)施例中，作用高于通常劑量的抗腫瘤試劑，在這種情況下能保證使用這樣劑量較高的，療效積極的劑量抗癌藥物的安全。此外，由于使用本發(fā)明的化合物和制劑提高了抗癌試劑的治療指數(shù)，可以使用一些特定的抗腫瘤試劑來治療目前的標(biāo)準(zhǔn)療法中不用它們來治療的那些腫瘤。
病毒感染引起的并發(fā)癥的治療受HIV感染的病人，特別是那些感染已經(jīng)發(fā)展到“獲得性免疫缺損綜合癥”(AIDS)的病人，會出現(xiàn)多種免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損引起的癥狀和疾病，而這些癥狀和疾病在一些情況下又進(jìn)一步加重了免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的程度。這些病人中有很多都使用了抗病毒化學(xué)療法試劑(如AZT)，這些試劑同時(shí)對人體的免疫功能和紅細(xì)胞生成作用有不利影響，會進(jìn)一步降低人體對所有形式感染的抵抗力。使用本發(fā)明的化合物(口服，靜脈注射或非腸道注射)能提高因抗病毒化學(xué)療法試劑(特別是那些促進(jìn)核苷酸的合成、代謝或利用的試劑，如AZT或二脫氧胞苷)而降低的血細(xì)胞數(shù)。因?yàn)樵贏IDS病人的化學(xué)治療中貧血和對感染較高敏感度是限制劑量和限制速率的因素，所以用這些化合物治療病人會降低化學(xué)治療的副作用(進(jìn)而提高人的健康程度)，并且如果適合，允許采用強(qiáng)度更大的化學(xué)治療方法。AZT和二脫氧胞苷對骨髓以外的組織(包括肌肉和周圍神經(jīng)系統(tǒng))有不利的副作用。本發(fā)明的化合物和制劑也可用于治療或預(yù)防這樣的副作用。
AZT和二脫氧胞苷以外的多種抗病毒核苷類似物都用于治療病毒感染，包括(但不限于)HIV、皰疹或肝炎。這樣的試劑的例子包括5-乙基-2′-脫氧尿苷、5-碘代-2′-脫氧尿苷、5-溴代-2′-脫氧尿苷、5-甲氨基-2′-脫氧尿苷、2′，3′-二脫氧胞苷-2′-烯、3′-脫氧胸苷-2′-烯、3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧尿苷、阿糖尿嘧啶、二脫氧尿苷、2′，3′-二脫氧-3′-氟胸苷以及(S)-1-(3-羥基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)，參見WO89/09603，在此引入以供參考。本發(fā)明的化合物可用來治療或預(yù)防這些和有關(guān)的其它抗病毒核苷類似物的有害副作用。
在治療或預(yù)防抗病毒化學(xué)療法引起的毒性反應(yīng)過程中，可以在使用抗病毒試劑過程之前，之中和/或之后使用這些化合物和制劑。常用的抗病毒化學(xué)療法(特別是用于治療慢性病毒感染，如HIV感染的療法)涉及每天，(經(jīng)常是每天數(shù)次)使用一種或多種抗病毒試劑。根據(jù)觀察到的臨床效果，本發(fā)明化合物的使用可以每天幾次，每天一次或次數(shù)更少。在所有的情形中，按通常的治療方法，用這些抗病毒藥物來治療在臨床上已證實(shí)上述藥物對它們有效的那些類型的病毒感染。用抗病毒核苷類似物來治療病人，或者可以降低標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物的副作用，或者可允許使用高于常規(guī)容許的或使用的劑量的抗病毒試劑。
為治療AZT引起的毒性反應(yīng)，可以使用尿苷和/或胞苷的酰基衍生物或者脫氧胞苷的?；苌铩Ｃ撗醢盏孽；苌锾貏e有益。對口服使用方法來說，用短鏈脂肪酸(特別是乙酸酯)，或用短鏈二價(jià)碳基氧基碳酸酯(如乙氧碳酸酯)取代的脫氧胞苷，尿苷和胞苷的?；苌镙^為可取。
在通常的臨床條件下，患者每天需接受AZT2至4次，而且一般須無限期地使用下去。根據(jù)臨床反應(yīng)，可以每周一次乃至每天經(jīng)4次口服1-10克劑量的尿苷、胞苷或脫氧胞苷(或者兩種或全部上述核苷混合物)的?；苌?。
脫氧胞苷的?；苌镉幸嬗谥委熁蚍乐苟撗醢找鸬亩拘苑磻?yīng)。
與瘧疾感染有關(guān)的并發(fā)癥的治療瘧疾寄生物(如yoelli瘧原蟲或惡性瘧原蟲)，依賴于嘧啶核苷酸生物合成的新生合成通道(de novo sythesis pathway);哺乳動物的細(xì)胞一般能利用新生通道或“搶救”通道，通過這些通道高級的核苷酸先質(zhì)(如尿苷或胞苷)被結(jié)合進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的核苷酸集中處。
5-氟乳清酸酯(一種嘧啶核苷酸先質(zhì)乳清酸的類似物)對依賴于新生嘧啶生物合成的瘧疾寄生物有毒。其它新生嘧啶生物合成的抑制劑(如PALA、吡唑呋喃菌素或6-氮雜尿苷也對瘧疾寄生物有類似的毒性。嘧啶生物合成的抑制劑(特別包括氟乳清酸酯)還對哺乳動物有毒。不過對用5-氟乳清酸酯(或其它嘧啶生物合成的抑制劑)治療過的哺乳動物使用尿苷會減弱前者的宿主毒性而不會降低其抗瘧疾的活性?？诜玫哪芴岣哐褐心蜍蘸康幕钚栽噭┦潜疚闹心蜍盏挠幸娴膩碓础＿@樣的試劑包括本發(fā)明的尿苷的?；苌?。在治療瘧疾過程中，使用了有效抗瘧疾劑量的氟乳清酸酯。在使用氟乳清酸酯之前，之后或與此同時(shí)，使用了尿苷或胞苷的?；苌?三乙酰尿苷特別有益)，其使用劑量足以減輕氟乳清酸酯的毒性。?；说哪蜍栈虬昭苌?如三乙酰尿苷)的常用劑量為1-10克，使用次數(shù)應(yīng)滿足使氟乳清酸酯的毒性降至最低的要求，如每天一至四次，根據(jù)需要可重復(fù)使用上述劑量的氟乳清酸酯或尿苷，以分別克服瘧疾感染和降低宿主毒性。
E.本發(fā)明化合物和試劑的使用和組成根據(jù)治療情況，可以采用口服，非腸道注射、靜脈注射、局部使用或其它方式使用本發(fā)明的化合物和試劑。
通過監(jiān)視治療效果，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地確定三乙酰尿苷，(或尿苷、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的其它酰基衍生物)的最佳劑量和服藥次數(shù)安排。
可以長期或間歇地使用本發(fā)明的化合物和試劑。根據(jù)化學(xué)治療試劑的毒性特征，可以選擇在使用細(xì)胞還原或抗病毒化學(xué)治療試劑之前，之中或之后使用這些化合物和試劑。
用于口服的尿苷、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的有益的?；苌锸悄切┖颂腔蛎撗鹾颂黔h(huán)上的羥基被短鏈(2-6個(gè)碳原子)脂肪酸取代的衍生物。用于口服的、有益的衍生物還有羥基被含3-7個(gè)碳原子的烴基氧化羰基取代的嘧啶核苷。
口服尿苷、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的酰基衍生物的劑量一般在每天0.5-20克之間，最常見的是在每天2-10克之間。
粉末狀的尿苷、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的?；苌锒际且阅z囊或藥片形式口服，盡管溶液、乳劑或懸浮液形式也可用于口服。
本發(fā)明的化合物可隨意在可生物降解，可生物腐蝕或其它逐漸釋放的基質(zhì)中配制而成，以便在口服或皮下注入后持續(xù)釋放這些化合物。對靜脈內(nèi)或肌肉注射的情形，可隨意在脂質(zhì)體中配制上述化合物。
將具有藥理學(xué)活性的化合物與適當(dāng)?shù)脑谒幬飳W(xué)上可接受的載體任意結(jié)合到一起，上述載體包括使上述活性的化合物便于處理的賦形劑和助劑?？梢园阉鼈冎瞥伤幤且滤幫?，膠囊和栓劑來使用。制劑比如可以口取，經(jīng)直腸或陰道的方式使用，或通過口腔的頰囊釋放，并且可隨意以溶液的形態(tài)注射、口服或局部使用。制劑可以含約0.1-99%，(最好約50-90%)的活性化合物，并使它(們)與賦形劑結(jié)合在一起。
對注射或靜脈內(nèi)輸注這樣的非腸道使用方法，活性化合物懸浮或溶解在水溶介質(zhì)(如無菌水或鹽水溶液)之中?？勺⑸涞娜芤夯驊腋∫嚎呻S意含一種表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨醇酯、脫水山梨醇酯、聚乙烯醚或溶劑(如丙二醇或乙醇)。溶液通常含0.01-5%的活性化合物?；钚曰衔锟呻S意溶解在藥物及植物油中供肌肉內(nèi)注射用。這樣的制劑是一種油溶液其中含約10%-50%的活性化合物。
合適的賦形劑包括填料以及粘合劑，填料比如可以是糖，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨醇，纖維素制劑和/或鈣的磷酸鹽(如磷酸三鈣，磷酸氫鈣);粘合劑可以是用比如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉或土豆淀粉制成的淀粉糊、或者是明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。
輔助劑包括流動調(diào)節(jié)試劑和潤滑劑，比如硅石、滑石、硬脂酸及其鹽(比如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。糖衣藥丸的核心外有一適當(dāng)?shù)陌鼘?，需要的話它?yīng)能抗胃液的腐蝕。為此，采用了濃縮的糖溶液，溶液可隨意含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。為制備抗胃液腐蝕的包層，采用了適當(dāng)?shù)睦w維素制劑(如鄰苯二甲酸乙酰纖維素或鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素)的溶液。比如，也可隨意把染料或色素加入藥片或糖衣藥丸的包層中，用來區(qū)別或表現(xiàn)不同劑量化合物的特性。
制備本發(fā)明的藥物制劑的方法本身是眾所周知的，比如，可通過通常的混合、造粒、制造糖衣、分離以及凍干工藝來完成。于是，生產(chǎn)口服藥物制劑的方法是，使活性化合物與固態(tài)賦形劑結(jié)合，并且如果想要或需要的話，可以隨意粉碎所得的混合物并加工粒狀的混合物，最后得到藥片或糖衣丸。
其它用于口服的藥物制劑包括用明膠做的擠壓成形的膠囊，以及用明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)做的軟包皮膠囊。擠壓成形的膠囊含有粒狀的活性化合物，這些化合物可隨意與填料(如乳糖)、粘合劑(如淀粉)和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂以及增塑劑相混合。在軟膠囊中，活性化合物最好溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w(如脂肪酸、液態(tài)石蠟或聚乙二醇)中。此外，也可隨意加入穩(wěn)定劑。
非腸道使用試劑的合適的配方包括水溶性活性化合物(如水溶性鹽)的水溶液。此外，也可使用適于與油溶性注射懸浮液共容的活性化合物的懸浮液。適用的親油溶劑或媒介包括脂肪油(如芝麻油或椰子油)或合成的脂肪酸酯(比如油酸乙酯或甘油三酯)。水溶性注射懸浮液可隨意包括能提高懸浮液粘度的物質(zhì)，這些物質(zhì)比如可以包括羧基甲基纖維素鈉，山梨醇和/或葡聚糖。懸浮液可隨意含有穩(wěn)定劑。
在另一個(gè)實(shí)施例中，活性化合物可以配制成皮膚洗劑的一部分，用于局部使用。適用的親油溶劑或媒介包括脂肪油(如芝麻油或椰子油)或合成的脂肪酸酯(比如油酸乙酯或甘油三酯)。
在另一個(gè)實(shí)施例中，把活性化合物配在用于直接治療胃腸粘膜疾病的媒介中。這樣的例子包括口腔漱洗液，即將要吞下去的液體(溶液或懸浮液)，或粘性液體(例如甲基纖維素、羧基甲基纖維素，黃原膠等的溶液。這些液體是通過口服或通過直腸使用的。
直腸使用的其它藥物制劑(特別是用于治療結(jié)腸和直腸的制劑)包括如由活性化合物與一種栓劑的基劑結(jié)合而成的栓劑。適用的栓劑基劑比如可以是天然的或合成的甘油三脂、鏈烷烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。此外，也可用由活性化合物與一種基劑結(jié)合而成的明膠直腸膠囊。基劑材料比如可包括液態(tài)的甘油三酯、聚乙二醇或鏈烷烴。
F.本發(fā)明化合物的合成通過使一種嘧啶核苷與一種被活化的羧酸反應(yīng)，可以合成出非甲基化的嘧啶核苷的?；苌?，被活化的羧酸是已用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚磉^的羧酸，處理后其羧酸根的C比原來羧酸中的C對親核的侵襲更加敏感。用于合成本發(fā)明化合物的有用的活性羧酸的例子為?；取⑺狒?、n-羥基丁二酰胺酯或者用BOP-DC活化的羧酸。作為另一種選擇，羧酸也可通過偶合劑(像二環(huán)己基碳二亞胺，如DCC)與嘧啶核苷相連接。
在制備本發(fā)明的?；衔锏倪^程中，當(dāng)期望的?；苌锏乃醽碓磶в杏绊戸；磻?yīng)的基團(tuán)(例如羥基或氨基)時(shí)，這些基團(tuán)在制備酐之前分別被保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷醚或t-BOC基團(tuán)阻擋住。比如乳酸被用帶叔丁基二甲基氯硅烷轉(zhuǎn)化為的2-叔丁基二甲基甲硅烷氧丙酸，然后所生成的甲硅烷酯被水溶性基劑水解。通過使被護(hù)酸與DCC反應(yīng)可以生成酐。采用標(biāo)準(zhǔn)工藝，用氨基酸制備出N-t-BOC或N-CBZ衍生物，然后N-t-BOC或N-CBZ又被DDC轉(zhuǎn)化為酐。在含有多于一個(gè)羧酸根的酸(如琥珀酸、富馬酸或己二酸)的參與下，所期望的二羧酸的酸酐與嘧啶核苷在嘧啶中或在嘧啶加上二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中發(fā)生反應(yīng)。
按照標(biāo)準(zhǔn)方法，在一適當(dāng)?shù)娜軇?，特別是在(ⅰ)二氯甲烷以及(ⅱ)在二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺的混合物中使用DCC，使氨基酸與胞苷和脫氧胞苷的外向環(huán)氨基、以及與嘧啶核苷的醛糖部分上的羥基相偶合。
通過使核苷在溶劑(例如嘧啶或者嘧啶加上二甲基甲酰胺)中在酐條件下與適當(dāng)?shù)亩r(jià)碳基氯甲酸酯反應(yīng)，可以制備出非甲基化嘧啶核苷的二價(jià)碳基氧化羰基衍生物。在真空環(huán)境下排除溶劑，用柱色譜法提純殘?jiān)?br> 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯然清楚，用其它合成方法也可制備出本發(fā)明的化合物。
下列例子示意了(但不限定)本發(fā)明的方法和制劑。其它對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的，在臨床治療中經(jīng)常遇到的，其它適當(dāng)改進(jìn)和相互適應(yīng)的多項(xiàng)條件和參數(shù)也應(yīng)包括在本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍之中。
實(shí)施例例1口服三乙酰尿苷緩解5-氟嘧啶的血液學(xué)毒性目的進(jìn)行這項(xiàng)研究的目的是想確定口服TAU以使小鼠擺脫5-FU毒性影響的效果是否比口服尿苷本身更好。用骨髓細(xì)胞構(gòu)成(Bone marrow Cellularity)和周圍血細(xì)胞數(shù)作為5-FU毒性的指數(shù)。
方法在實(shí)驗(yàn)開始那天的中午12時(shí)對45個(gè)雌性Balb/C小鼠(每個(gè)20克重)使用5-FU[150mg/Kg，腹膜內(nèi)注射(i.p.)]然后把這些動物分為5組對照組[水，口服(i.p.)]，口服尿苷400mg/Kg劑量，口服尿苷800mg/Kg劑量，非腸道使用(腹膜內(nèi)注射)尿苷400mg/Kg劑量以及口服TAU500mg/Kg/劑量。
使用5-FU2小時(shí)后，開始用尿苷或三乙酰尿苷進(jìn)行搶救治療。各組在使用5-FU當(dāng)天下午2時(shí)，4時(shí)，6時(shí)以及次日上午9時(shí)、11時(shí)、下午1時(shí)、3時(shí)、和5時(shí)接受指定的治療。根據(jù)情況，每劑量的尿苷或TAU溶解在0.2ml水中用管飼法使用，或溶解在0.2ml鹽水中用i.p.注射法使用。
使用5-FU7天后，從每組5個(gè)小鼠的眼眶之下的竇中采集0.2-0.3ml血，注入到EDTA中，供隨后血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)用。用頸部脫位法處死小鼠，取下股骨，排出其中的血細(xì)胞供計(jì)數(shù)用;取出脾并進(jìn)行稱重。使用5-FU13天后，對每組剩下的5個(gè)小鼠進(jìn)行放血、處死并取出它們的脾臟。
結(jié)果第7天使用5-FU致使所有檢測到的類型的血細(xì)胞都下降。使用5-FU7天后，通過口服TAU治療過的動物中的嗜中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板數(shù)都顯著地高于對照組的動物(表1)。特別值得注意的是接受了TAU的小鼠中的白細(xì)胞數(shù)比腹膜內(nèi)注射同等摩爾數(shù)劑量的尿苷的小鼠高。口服TAU的小鼠中的細(xì)胞數(shù)也比口服同樣摩爾數(shù)(400mg/Kg/劑量)或兩倍摩爾數(shù)(800mg/Kg/劑量)劑量的尿苷的小鼠高。
口服TAU及腹膜內(nèi)注射尿苷的小鼠中的血小板數(shù)在正常范圍內(nèi)(700-800K/μl)。血小板數(shù)在其他組中低于正常水平，在對照組小鼠中最低(表1)。
用口服TAU及非腸道使用尿苷法治療過的小鼠中的骨髓細(xì)胞數(shù)顯著高于其他組中的任何一個(gè)(表2)。
第11天一個(gè)重要的結(jié)果是，接受TAU的組中小鼠的嗜中性白細(xì)胞和RBC的含量高于用其他方法治療過的組，包括腹膜內(nèi)注射同等摩爾數(shù)劑量尿苷的那些小鼠(表3)。
脾重是從骨髓損傷中恢復(fù)的小鼠中促紅細(xì)胞生成活性的一個(gè)指數(shù)。使用5-FU11天后，口服TAU的小鼠中的脾重顯著大于其他治療組，對照組中的脾重最小(表4)。
結(jié)論這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，口服TAU使小鼠從5-FU毒性中解救出來的效果好于僅口服同等摩爾數(shù)或兩倍摩爾數(shù)的尿苷，并且好于腹膜內(nèi)注射同等摩爾數(shù)劑量尿苷的效果。
表2 使用5-FU7天后髓細(xì)胞數(shù)和脾重髓細(xì)胞數(shù) 脾重對照 1.5±0.2×106/股骨 71±2.6mg尿苷400口服 1.6±0.2×10674±2.4尿苷800口服 2.9±0.9×10674±6.4尿苷400i.p. 5.0±0.7×106** 78±5.5TAU 500口服 3.0±0.5×106* 78±3.5＊＝大于對照值，P＜0.05＊＊＝大于對照值，P＜0.01
表4 使用5-FU11天后的脾重脾重對照 76±7mg尿苷400口服 103±15尿苷800口服 99±6*尿苷400i.p. 104±6*TAU 500口服 143±11**＊＝大于對照值，P＜0.05＊＊＝大于對照值，P＜0.01例2 按一種劑量依賴關(guān)系TAU加速用5-FU治療過的動物的促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的恢復(fù)目的這項(xiàng)試驗(yàn)的目的是為了證實(shí)和發(fā)展以前的一些發(fā)現(xiàn)，即口服TAU能加速用5-氟尿嘧啶(5-FU)治療過的小鼠中促紅細(xì)胞生長系統(tǒng)的恢復(fù)，以及觀察TAU劑量的增加與這些用5-FU治療過的小鼠的促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的響應(yīng)之間的關(guān)系。
方法在實(shí)驗(yàn)開始那天下午1時(shí)，對70只各重約20克的雌性Balb/C小鼠中的每一個(gè)在腹膜內(nèi)注射5-FU(1500mg/Kg)。然后把這些動物分成5個(gè)不同的治療組對照組(水)以及劑量分別為100、250、500和1000mg/Kg/治療的口服TAU組。在使用5-FU當(dāng)天下午3時(shí)、5時(shí)、7時(shí)30分、10時(shí)以及第二天上午9時(shí)、11時(shí)、下午1時(shí)、3時(shí)、6時(shí)和10時(shí)使用試驗(yàn)的化合物;最后一次使用化合物是在那一次注射5-FU兩天后的上午11時(shí)。每次治療都是用管飼法與0.2ml體積的水同時(shí)口服，只有最后一份劑量的TAU是和0.4ml水一起使用的。
使用5-FU后的第7天和第11天，用眼眶后放血法從每組7個(gè)小鼠中采集0.2-0.3ml血并注入EDTA，供隨后血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)用。用頸部脫位法處死小鼠，取出它們的右股骨，排出骨內(nèi)物質(zhì)供細(xì)胞計(jì)數(shù)用;取出它們的脾進(jìn)行稱重。
結(jié)果第7天TAU劑量增加時(shí)，骨髓中有核細(xì)胞的數(shù)量也增加。接受TAU100這一組中這樣的細(xì)胞數(shù)近似、等于對照組中的細(xì)胞數(shù)，而與對照組相比，TAU500和TAU1000組中骨髓細(xì)胞構(gòu)成的差別顯然更大(表5)。
TAU劑量為500和1000mg/Kg/治療的治療過程使其白細(xì)胞數(shù)顯著大于對照組。
總的嗜中性白細(xì)胞數(shù)也顯示出隨劑量的增加而增加，TAU1000組中的上述數(shù)量約達(dá)到對照組的3倍。
與對照組相比，TAU500和TAU1000組中的淋巴細(xì)胞數(shù)顯著提高。
TAU250、500和1000組中的血小板數(shù)顯著提高。劑量響應(yīng)曲線在500mg/Kg/治療處達(dá)到平直部分(表6)。
表5 TAU劑量增加對使用5-FU7天后小鼠中紅細(xì)胞生長作用的影響。所有的血細(xì)胞數(shù)單位都是K/μl。
髓細(xì)胞 WBC 嗜中 淋巴對照 1.70±.35 2.46±0.13 0.026±0.011 2.43±0.13TAU100 1.77±0.18 2.47±0.04 0.014±0.008 2.46±0.04TAU250 2.91±0.48 2.76±0.20 0.027±0.012 2.71±0.20TAU500 3.93±0.39* 4.06±0.14* 0.037±0.020 3.99±0.15*TAU1000 4.42±0.34* 3.57±0.25* 0.071±0.027 3.44±0.23*＊表示不同于對照組，P＜0.01表6 TAU劑量增加對使用5-FU7天后小鼠中紅血細(xì)胞(RBC)和血小板(PLT)的影響RBC(M/μl) PLT(K/μl)對照 8.38±0.18 308±52TAU100 8.20±0.07 440±46TAU250 8.51±0.06 601±46**TAU500 8.43±0.16 712±42**TAU1000 8.65±0.15 715±35**＊＊表明不同于對照組，P＜0.01第11天與對照組相比，每個(gè)劑量的TAU處的脾重都略微增加，但只在TAU250組中有統(tǒng)計(jì)重要性(104.2±3.5mg比79.7±3.1;P＜0.05)
與對照值相比，TAU250、500和1000組中的總的嗜中性白細(xì)胞數(shù)顯著提高。
對紅細(xì)胞數(shù)來說，與對照值(每微升7.90±0.09×106)相比，在TAU500組(每微升8.72±0.18×106)和TAU1000組(每微升8.63±0.16×106)中顯著增加了的血細(xì)胞容量遵循一種類似的模式(表7)。
結(jié)論本試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)和發(fā)展了以前的發(fā)現(xiàn)，即用TAU治療接受了5-FU化學(xué)療法試劑的動物可以迅速扭轉(zhuǎn)5-FU對紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的有害作用，并且TAU的效果與使用的劑量有關(guān)。
例3.尿苷的?；苌餃p輕了5-FU對骨髓的毒性目的本實(shí)驗(yàn)的目的是試驗(yàn)和比較尿苷和尿苷的衍生物對緩解化學(xué)療法試劑5-氟尿嘧啶(5-FU)對小鼠促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)損害的效力。
方法在研究開始的那天下午1時(shí)，對98個(gè)重約20克的雌性Balb/c小鼠中的每只進(jìn)行一次性腹膜內(nèi)注射5-FU(150mg/Kg)。然后把這些動物分為7組，對照(鹽水)、尿苷(300mg/Kg/治療)、三乙酰尿苷(TAU;455mg/Kg/治療)、苯甲酰尿苷(BU，428mg/Kg/治療)、乙氧羰基尿苷(ECU，389mg/Kg/治療)，辛酰尿苷(OU;455mg/Kg/治療)和戊酰尿苷(VU;403mg/Kg/治療)。所有這些劑量都是等摩爾數(shù)的，并且藥物溶于0.4ml水中通過腹膜內(nèi)注射使用。在開始日的下午330，600和830，用與其相應(yīng)的試劑治療這些組中的小鼠。次日上午930、中午1200、下午230和500使用這些化合物。再次日的上午1000進(jìn)行最后一次治療。
使用5-FU后的第7天和11天，用眼窩后放血法從每組7個(gè)小鼠中采集0.2-0.3ml血并注入EDTA，供隨后血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)用，用頸部脫位法處死小鼠，取出它們的右股骨，排出血細(xì)胞供細(xì)胞計(jì)數(shù)用;取出它們的脾并進(jìn)行稱重。
結(jié)果第7天即使在這個(gè)第一時(shí)間點(diǎn)處，每一個(gè)尿苷衍生物都能加速促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的一方面或多方面從5-FU損傷中恢復(fù)的過程。這樣，與鹽水對照組相比，所有組中的脾重都提高了。尿苷(80.4±7.8mg)ECU(75.7±5.0mg)和VU(69.1±1.7mg)組與對照62.7±1.8的差別達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)意義(P＜.05)的程度。
TAU的骨髓細(xì)胞數(shù)比對照值提高了40%(分別為每微升4.50±.77×103和每微升2.78±.45×103)。
對白血細(xì)胞數(shù)而言，與鹽水對照(每微升4.60±.70×103)相比，用ECU治療過的(每微升7.26±.31×103，P＜.01)和用VU治療過的(每微升6.57±.49×103;P＜.05)都顯著提高。
對血小板而言，與鹽水治療過的對照，(每微升523.2±71.4×103)相比，用尿苷(每微升785.3±57.5×103P＜.02)、BU(每微升829.6±×103，P＜.01)和VU(每微升825.7±26.7×103;P＜.002)治療過的組中有顯著提高。
與鹽水對照組(每微升0.013±0.009×103)相比，差不多所有的治療中的總的嗜中性白細(xì)胞數(shù)都有升高的趨勢，但只有VU組(每微升0.141±.027×103)的提高確實(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義(P＜.002)。
對淋巴細(xì)胞數(shù)而言，用ECU(每微升7.19±0.32×103;P＜.01)和VU(每微升6.42±0.49×103)治療過的組顯著大于鹽水治療的對照組，(每微升4.59±0.70×103)。
僅就本實(shí)驗(yàn)中所用的劑量而言，和任何其它衍生物相比碳鏈最長的辛酰尿苷被證明略帶毒性。本組中動物數(shù)量不足，無法提供第11天的數(shù)據(jù)。不過劑量最優(yōu)化研究(見例3A)表明使用較低劑量的辛酰尿苷對使用5-FU后促紅細(xì)胞生成作用的恢復(fù)具有良好的效果。
第11天通過利用本實(shí)驗(yàn)中所用的尿苷衍生物的治療，事實(shí)上促紅細(xì)胞生成功能的每一個(gè)指數(shù)都得到顯著改善，這些指數(shù)包括脾重、白血細(xì)胞數(shù)、紅血細(xì)胞數(shù)、血細(xì)胞容量、嗜中性白細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)(表8)。每個(gè)治療組的脾重都高于對照組(94.7±7.4)其中尿苷組(121.6±9.7)BU組(126.9±12.3)和VU組(139.4±8.0)與對照組的差別具有統(tǒng)計(jì)意義(P＜.05)。
結(jié)論本發(fā)明種類繁多的尿苷衍生物都助于減輕使用化學(xué)療法試劑5-FU所造成的損害。
＊表明不同于對照組，P＜.05＊＊表明不同于對照組，P＜.01Con＝對照，Urd＝尿苷;TAU＝三乙酰尿苷;BU＝苯甲酰尿苷;ECU＝乙氧羰基尿苷;VU＝戊酰尿苷例3A 辛酰尿苷緩解了5-FU的血液學(xué)毒性。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的在于檢驗(yàn)辛酰尿苷(Oct-U)緩解5-氟尿嘧啶(5-FU)對紅細(xì)胞生成作用的毒性作用的效力。
方法在研究開始當(dāng)天的上午1100，對重約20克的14只Balb/c雌性小鼠中的每只進(jìn)行一次性腹膜內(nèi)注射5-FU75mg/Kg。隨后對這些動物中的一半進(jìn)行Oct-U治療(100mg/Kg/治療，腹膜內(nèi)注射)，同時(shí)對另一半(對照)注射生理鹽水。在開始日的下午230、430和700以及次日上午930、中午12時(shí)，下午230和500使用Oct-U和鹽水。另外一組7只小鼠(基礎(chǔ))不接受5-FU，也不接受治療。
結(jié)果正如利用本頂研究中所采用的每一頂和所有各頂指數(shù)所測量的那樣，使用5-FU造成對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)具有統(tǒng)計(jì)意義的損害，這些指數(shù)包括脾重，骨髓細(xì)胞構(gòu)成、WBC數(shù)、總嗜中性白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、RBC數(shù)、血細(xì)胞容量百分比和血小板數(shù)(表9和10)。隨后用Oct-U治療接受了5-FU的小鼠，結(jié)果使得促紅細(xì)胞生成作用的每一項(xiàng)以及各項(xiàng)參數(shù)都得顯著的改善(表9和10)。
結(jié)論用辛酰尿苷治療接受了5-FU的小鼠可以緩解5-FU對紅細(xì)胞生成作用的毒性作用。
表9.辛酰尿苷對使用5-FU7天后的小鼠中骨髓細(xì)胞構(gòu)成和骨髓細(xì)胞生成的影響。
骨髓細(xì)胞 白細(xì)胞 嗜中性白細(xì) 淋巴細(xì)胞數(shù)(WBC) 胞數(shù)(Nent) (Lym)基礎(chǔ) 8.96±.32 6.89±.25 1.85±.24 4.78±.23對照 4.16±.40* 4.04±.19* 0.26±.03* 3.74±.19*Oct-U 7.73±.68** 5.96±.47** 1.19±.22** 4.62±.29**＊表明對基礎(chǔ)組P＜.01＊＊表明對對照組P＜.01表10.辛酰尿苷對使用5-FU7天后的小鼠紅血細(xì)胞(RBC)、血小板(PLT)和脾重的影響RBC PLT 脾重(M/μl) (K/μl) (mg)基礎(chǔ) 8.56±.17 897±21 83.6±1.7對照 7.98±.13* 963±13* 75.4±2.4*Oct-U 8.13±.14 1243±59* 87.2±3.7**＊表示對基礎(chǔ)P＜.05＊＊表示對對照組P＜.05
例4.使用尿苷的?；苌锖蟮难獫{尿苷含量。
方法在使用例3中用來減輕5-FU所致毒性的尿苷的?；苌锖蟮亩鄠€(gè)時(shí)間點(diǎn)處(15分鐘，30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí))，測定小鼠中血漿的尿苷含量。小鼠(每種化合物每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的n＝3)接受下列化合物的腹膜內(nèi)注射尿苷(300mg/Kg)三乙酰尿苷(TAU，455mg/Kg/治療)、苯甲酰尿苷(BU;428mg/Kg/治療)、乙氧羰基尿苷(ECU;389mg/Kg/治療);辛酰尿苷(OU;455mg/Kg/治療)以及戊酰尿苷(VU;403mg/Kg/治療)。尿苷的?；苌锏膭┝颗c300mg/Kg尿苷的摩爾數(shù)相等。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)，從小鼠眼窩后的竇處取出血樣(200μl)并立刻進(jìn)行離心處理。離心處理后用2倍體積的甲醇對75μl所得的血漿進(jìn)行去蛋白。用50mM磷酸鈉緩沖溶液(PH6.0)對上層清液進(jìn)行冷凍干燥和重建，并且用HPLC法在一倒相(C13)柱上分析尿苷含量。用甲醇梯度法(15分鐘內(nèi)從2%至35%)將50mM磷酸鉀緩沖溶液(PH6.0)中的尿苷從其它血漿成分中分離出來。用260nM處的UV吸收定量化檢測尿苷。
結(jié)果如表11中所示，使用所有試驗(yàn)的尿苷?；苌锒寄芴岣哐獫{尿苷含量。對照動物(沒有接受任何外來的尿苷或胞苷衍生物的小鼠)中的血漿尿苷含量為1.1±0.1μm。
表11 使用尿苷的?；苌锖笮∈笾械难獫{尿苷濃度時(shí)間: 15分 30分 1小時(shí) 2小時(shí)化合物: 血漿尿苷濃度(μM)尿苷 911 415 185 5.3±35 ±86 ±21 ±1.5三乙酰尿苷 666 348 24.5 15.1±70 ±28 ±7.5 ±1.6苯甲酰尿苷 1160 353 178 8.6±45 ±87 ±54 ±1.7戊酰尿苷 1001 347 266 7.4±113 ±117 ±41 ±0.4辛酰尿苷 56 14 17 2.2±22 ±7.4 ±2.9 ±0.04乙氧羰基尿苷 250 83 44 2.0±18 ±0.1 ±12 ±1.6使用所有的尿苷的酰基衍生物都能提高血漿尿苷含量，如表11所示，通過脫酰作用，?；苌锍掷m(xù)不斷地形成尿苷。這并不能從血漿尿苷含量中反映出來，因?yàn)楫?dāng)通過?；蜍昭苌锏拿擋Ｗ饔枚赡蜍諘r(shí)，尿苷被攝入細(xì)胞會使過程中產(chǎn)生出來的尿苷不斷減少。重要的是應(yīng)注意到，?；蜍昭苌飳徑?-FU毒性的作用通常比等摩爾量的尿苷更好(見例子中的表8)。
例5.提高了5-FU的治療指數(shù)(Ⅰ)TAU對單獨(dú)將5-FU用于帶腫瘤小鼠的補(bǔ)救作用。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的在于評價(jià)和比較尿苷和TAU提高帶腫瘤小鼠模式中5-FU治療指數(shù)的能力。
方法對60個(gè)CD8F1(BALB/C×DBA/8)雌性小鼠(移植了第一代CD8F1自發(fā)哺乳動物的腺癌)進(jìn)行每周一次的化學(xué)療法治療，治療包括一次性使用150mg/Kg 5-FU，然后采取各種補(bǔ)救措施?；瘜W(xué)療法開始時(shí)平均腫瘤大小是157mg。將這樣的每周一次的化學(xué)療法過程重復(fù)進(jìn)行三次。
為評價(jià)各種補(bǔ)救療法，將這些動物分成6組，每組10個(gè)，各種情況如下1.鹽水 鹽水(沒有5-FU)2.單獨(dú)用5-FU 5-FU(150mg/Kg i.p.)3.5-FU+媒介 5-FU(150mg/Kg i.p.)+媒介14.5-FU+i.p尿苷 5-FU(150mg/Kg i.p.)+尿苷(3500mg/Kg i.p.)5.5-FU+口服尿苷 5-FU(150mg/Kg i.p.)+尿苷(5000mg/Kg p.o.)26.5-FU+口服TAU 5-FU(150mg/Kg i.p.)+TAU(7582mg/Kg p.o.)21.1∶1油水乳劑+2.5%吐溫-802.7582 mg TAU和5000mg尿苷為等摩爾數(shù)劑量。
結(jié)果在這三周化療的結(jié)論中，比較了每個(gè)組中的死亡率，并且對足夠數(shù)量的存活動物，比較它們的體重和腫瘤的大小。結(jié)果歸納在下面的表12中。
表12 聯(lián)合使用5-FU和TAU或尿苷的作用組別 死亡率 平均最終腫瘤重量(mg)1.鹽水 3/10 73912.只用5-FU 9/10 *3.5-FU+媒介 10/10 *4.5-FU+i.p.尿苷 1/10 16045.5-FU+口服尿苷 0/10 8966.5-FU+口服TAU 1/10 1013＊由于死亡率高而變得沒有意義只接受鹽水的組中的死亡是由于疾病的發(fā)展，接受了5-FU但不接受補(bǔ)救的組中的死亡是由于5-FU本身的毒性。
結(jié)論TAU和尿苷有搶救帶腫瘤小鼠脫離5-FU的毒害作用的效果。兩種試劑都提高了5-FU對帶腫瘤小鼠的治療指數(shù)，并容許使用與提高抗癌效果相稱的更大劑量的藥物。
例65-FU治療指數(shù)的提高(Ⅱ)用TAU結(jié)合化學(xué)療法搶救帶腫瘤小鼠。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的在于評價(jià)和比較TAU和尿苷在與膦?；阴；?L-天冬氨酸(PALA)、甲氨喋呤鈉(MTX)和甲酸四氫葉酸(LV)一起使用時(shí)提高5-FU的治療指數(shù)的能力，采用的是一種能提高5-FU的細(xì)胞毒性潛力的藥物劑量投配方式。
方法對40個(gè)移植了CD8F1自發(fā)胸部腫瘤(初始腫瘤重量為155mg)的雄性CD8F1小鼠進(jìn)行下列方法的每周一次的治療。
PALA-19小時(shí)→MTX-2.5小時(shí)→5-FU-100mg/Kg 300mg/Kg 150mg/Kg2小時(shí)→LV-19小時(shí)→LV300mg/Kg 300mg/Kg為評價(jià)和比較TAU和尿苷的效力，將小鼠分成四組，每組10個(gè)動物。
1.對照 鹽水2.尿苷i.p. 尿苷(3500mg/Kg)3.尿苷(口服) 尿苷(4000mg/Kg)4.TAU(口服) TAU(6066mg/Kg)11與4000mg/Kg尿苷同等摩爾數(shù)劑量在每周開始使用一定劑量的5-FU兩小時(shí)之后，每隔8小時(shí)使用一次鹽水、尿苷或TAU，共進(jìn)行5次這樣的治療。這樣每周一次的治療共連續(xù)進(jìn)行三周。在化療方法的第三個(gè)階段的一周之后，檢查每組的死亡率，對足夠數(shù)量的存活動物，測量它們的體重和腫瘤的重量。
結(jié)果表13 TAU對接受聯(lián)合的化療方法的帶腫瘤小鼠死亡率的影響組別 死亡率 平均最終腫瘤重量對照 10/10 **尿苷i.p. 0/10 110尿苷p.o. 5/10 **TAUp.o. 1/10 162＊＊由于死亡率高而變得無意義對照組的死亡是由于5-FU的毒性。未治療小鼠在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)的腫瘤重量平均值約為3000mg。
結(jié)論TAU和尿苷提高了使用這樣的試劑的臨床相關(guān)組合的5-FU的治療指數(shù)?？诜AU與腹膜內(nèi)注射尿苷同樣有效，并且比口服同等摩爾數(shù)劑量的尿苷效果更好。
例7 口服二乙酰脫氧胞苷緩解了阿糖胞嘧啶對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的毒性。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的是檢驗(yàn)二乙酰脫氧胞苷(DAdC)和棕櫚酰脫氧胞苷(PdC)對緩解化療試劑阿糖胞嘧啶(Ara-C)對促紅細(xì)胞生長系統(tǒng)的毒性作用的效力。
方法21個(gè)重約20g的Balb/C雌性小鼠中的每一個(gè)每天腹膜內(nèi)注射Ara-C100mg/Kg，共注射5天。將這些小鼠分成三個(gè)治療組口服水(對照組);口服DAdC(411mg/Kg。/治療)以及腹膜內(nèi)注射PdC(200mg/Kg/治療，在0.2%的吐溫-80中使用)。在每天上午9時(shí)和下午6時(shí)兩次用水、DAdC或PdC治療小鼠。在每種情況下治療容量為0.2ml。另外7個(gè)小鼠不接受Ara-C，也根本不接受治療(基礎(chǔ)組)。
在使用5-FU后的第7天和第11天，用眼窩后竇放血法從每組7個(gè)小鼠中采集0.2-0.3ml血，并注入EDTA，供隨后血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)用。用頸部脫位法處死小鼠，取下它們的脾并進(jìn)行稱重。
結(jié)果與基礎(chǔ)小鼠相比，使用Ara-C顯著抑制了對照組小鼠的脾重、WBC數(shù)、總嗜中性白細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)(表14)。沒有發(fā)現(xiàn)Ara-C對促紅細(xì)胞生長作用本身(RBC數(shù)、血紅蛋白和血球容量)有任何毒性。
口服DAdC和腹膜內(nèi)注射PdC對小鼠進(jìn)行治療顯著扭轉(zhuǎn)了Ara-C對紅細(xì)胞生成作用的毒害。其脾重、WBC數(shù)、總嗜中性白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)都顯著高于對照組小鼠(表14)。
結(jié)論對接受了Ara-C的小鼠使用DAdC和PdC緩解了Ara-C對促紅細(xì)胞生長系統(tǒng)的毒性作用。
表14.二乙酰脫氧胞苷(DAdC)或棕櫚酰脫氧胞苷(PdC)對接受阿糖胞嘧啶(Ara-C)達(dá)5天之久的小鼠的紅細(xì)胞生成作用的治療效果。
脾 WBC Neut PLT基礎(chǔ) 93.0±2.5 8.66±0.53 1.84±0.12 854±30對照 37.1±1.3 3.60±0.55 0.04±0.02 230±21DAdC 87.8±3.5** 5.00±0.42 0.42±0.05** 728±64**PdC 126.0±5.3** 5.20±0.35* 1.22±0.27** 327±30*＊表示相對于對照組 P＜0.05＊＊表示相對于對照組 P＜0.001例8口服TAU緩解了飲用水中的抗病毒化療試劑疊氮胸苷(AZT)對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的有害作用。
目的本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖菣z驗(yàn)口服三乙酰尿苷(TAU)對緩解抗病毒化療試劑疊氮胸苷(AZT)對促紅細(xì)胞生長系統(tǒng)的損害。
方法將每個(gè)重約19克的42個(gè)Balb-C雌性小鼠分成三個(gè)不同的組，每組各14個(gè)。這三個(gè)組分別為基礎(chǔ)組(不服用AZT，不接受治療)、對照組(AZT，水)以及TAU組(AZT，TAU的劑量為460mg/Kg/治療)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中把AZT隨意放入飲用水中使用，濃度為1.5mg/ml。在所有治療組中所用的AZT溶液的量相似，平均每只小鼠每天2.25ml，使AZT每天的劑量為每天約170mg/Kg。在研究的前24天里，水和TAU每天使用3次，每次用量0.2ml，以后改為每天兩次。
在實(shí)驗(yàn)開始那天，每星期一次以及就在處死前對所有的動物進(jìn)行稱重。第24天和第35天對小鼠稱重后，用眼窩后竇放血法從每組7個(gè)小鼠體內(nèi)采集0.2-0.3ml血，并注入EDTA中，供隨后血細(xì)胞(包括網(wǎng)織紅血球)分類計(jì)數(shù)用。隨后用頸部脫位法處死小鼠，取出它們的右股骨，排出其內(nèi)部血液供細(xì)胞計(jì)數(shù)之用，取下它們的脾并進(jìn)行稱重。
結(jié)果與基礎(chǔ)組動物(重19.78±0.38)相比，在第7天只接受了AZT的小鼠的體重顯著減小(17.55±0.47克，P＜0.002)，而在同一時(shí)間點(diǎn)，用TAU治療過的小鼠的體重(19.51±0.38)卻與基礎(chǔ)組基本相同，并且顯著大于(P＜0.005)對照組。在第13天，雖然各組之間的數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差別，仍可發(fā)現(xiàn)這種趨勢。在本實(shí)驗(yàn)的第24天，AZT對照組的體重同樣在統(tǒng)計(jì)意義上都低于基礎(chǔ)組(P＜0.001)和用TAU治療過的小鼠(P＜0.05)。在這一時(shí)間點(diǎn)，用TAU治療過的動物的體重還低于基礎(chǔ)組動物。
第24天對只接受AZT的小鼠的RBC數(shù)(8.49±0.16)顯著低于(P＜0.01)基礎(chǔ)組(9.07±0.11)。用TAU治療過的動物的RBC數(shù)(9.01±0.09)與基礎(chǔ)組沒有明顯區(qū)別，并且顯著高于(P＜0.02)對照組。
只接受AZT的小鼠中的總的嗜中性白細(xì)胞數(shù)(0.67±0.09)也顯著低于(P＜0.02)基礎(chǔ)組(1.02±0.08)。用TAU治療過的那些動物中的嗜中性白細(xì)胞的量(0.91±0.06)與基礎(chǔ)組沒有顯著區(qū)別，并且顯著大于(P＜0.05)只接受AZT的組。
第35天基本上從這一時(shí)間點(diǎn)上所測得的每一參數(shù)中都可以看出AZT有很強(qiáng)的有害作用。就象RBC數(shù)、血紅蛋白以及血球容量一樣，與基礎(chǔ)小鼠相比，骨髓細(xì)胞構(gòu)成、WBC數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)也顯著減少(表15)。與基礎(chǔ)組小鼠相比，對照組小鼠的平均細(xì)胞體積、平均細(xì)胞血球容量和血小板數(shù)都顯著提高(表14)。所有這些參數(shù)都表明AZT造成了對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的損害。
正象能使平均細(xì)胞體積、平均細(xì)胞血球容量和血小板數(shù)顯著低于對照組的值(表16)一樣，口服TAU的療法還使RBC數(shù)、血紅蛋白和血球容量顯著高于AZT對照組(表15)。
在對照組的網(wǎng)織紅血球數(shù)(每微升0.256×106，P＜0.001)比基礎(chǔ)組數(shù)(每微升0.129×106)顯著提高的同時(shí)，用TAU治療過的那些小鼠的網(wǎng)織紅血球數(shù)(每微升0.371×106)顯著高于基礎(chǔ)組(P＜0.001)和對照組(P＜0.01)。
結(jié)論從這些數(shù)可以看出，口服TAU對AZT對促紅細(xì)胞生長系統(tǒng)造成的損害有有益的治療效果。
表15.TAU緩解了AZT對小鼠紅細(xì)胞生成作用的有害作用。紅血細(xì)胞(RBC)數(shù)的單位是M/μl，血球容量(HCT)用百分比表示，血紅蛋白(HGB)的單位是gm/dl。
RBC HCT HGB基礎(chǔ) 9.04±0.08 42.52±0.34 15.57±0.09對照 7.53±0.13 39.29±0.59 14.57±0.26TAU 8.20±0.20** 41.26±0.62* 15.14±0.12*＊表示相對于對照組 P＜0.05＊＊表示相對于對照組 P＜0.01表16.TAU緩解了AZT所致的細(xì)胞損害。血小板數(shù)(PLT)單位為K/μl，平均細(xì)胞體積(MCV)的單位為fl，平均紅細(xì)胞血球容量(MCH)的單位為微微克。
PLT MCV MCH基礎(chǔ) 736±24 47.03±.16 17.23±.13對照 903±18 52.16±.37 19.37±.20TAU 809±06** 50.41±.48* 18.49±.28＊表示相對于對照組，P＜.05＊＊表示相對于對照組，P＜.01例9口服TAU緩解了腹膜內(nèi)注射AZT對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的有害作用。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的在于檢驗(yàn)口服TAU對扭轉(zhuǎn)非腸道使用疊氮胸苷(AZT)對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)造成的損害的效力。
方法在每天上午9時(shí)，下午4時(shí)和10時(shí)，對56個(gè)每只重約19克的雌性Balb/C小鼠使用AZT(100mg/Kg i.p)三次。每天三次(上午9時(shí)、下午4時(shí)和10時(shí))用口服劑量為230、460、或920/Kg/治療的水(對照)或TAU的方式治療這些動物。治療藥量為對于對照組和TAU460組0.2ml，對TAU230組0.1ml，對TAU920組0.4ml。另一組14只小鼠沒有接受AZT和任何治療(基礎(chǔ)組)。
在實(shí)驗(yàn)開始日，第6天和第13天對所有動物稱重。在第6天和第13天稱重后，用眼窩后放血法從每組7個(gè)小鼠中采集0.2-0.3ml血，并注入EDTA中，供隨后血細(xì)胞(包括網(wǎng)織紅血球)分類計(jì)數(shù)用。然后用頸部脫位法處死小鼠，取出它們的右股骨，排出其內(nèi)部物質(zhì)供細(xì)胞計(jì)數(shù)用;并取下它們的脾，進(jìn)行稱重。
結(jié)果第6天用230mg/Kg TAU治療過的組中的骨髓細(xì)胞構(gòu)成(Bone marrow cellularty)(8.89±0.46)顯著高于(P＜.05)只接受AZT的組(7.54±0.23)。
基礎(chǔ)組中的白血細(xì)胞數(shù)為每微升8.23±0.38×103。AZT使WBC數(shù)降低到每微升6.8±0.66×103，但如果除接受AZT外，還用TAU(920mg/kg)治療，則WBC的量恢復(fù)到基礎(chǔ)水平(每分?jǐn)?shù)升8.46±0.63×103)。
使用AZT使RBC水平從每升9.14±0.10×106(基礎(chǔ)組)降低到每微升8.80±0.31×106(對照組)。在接受TAU(460mg/Kg/治療)的小鼠和接受AZT(每微升9.15±0.07×106)的小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)這樣幅度的下降。
第13天在這項(xiàng)研究中所用的每一個(gè)參數(shù)都可成為那些只使用了AZT13天的小鼠的促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)受到損害的有統(tǒng)計(jì)意義的證據(jù)。于是，WBC數(shù)、RBC數(shù)、血紅蛋白、血球容量、網(wǎng)織紅血球數(shù)、總的嗜中性白細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)都顯著降低，同時(shí)，平均細(xì)胞血球容量和血小板數(shù)都顯著提高。對接受AZT的小鼠對TAU進(jìn)行的伴隨治療(460mg/Kg/治療)使所有這些測量值的每一個(gè)都出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)意義的提高(表17和18)。
結(jié)論用AZT和TAU對小鼠進(jìn)行的伴隨治療顯著改善了促紅細(xì)胞生成功能。這對白血細(xì)胞和紅血細(xì)胞指數(shù)都是如此。
表17 口服TAU緩解了AZT對小鼠中骨髓生成系統(tǒng)的損害。這些數(shù)據(jù)是在研究的第13天得到的。
WBC Neutro 淋巴 血小板K/μl K/μl K/μl K/μl基礎(chǔ) 6.8±0.6 1.27±0.11 5.14±0.33 680±30對照 5.1*±0.28 0.49*±0.07 4.02±0.27 1025*±44TAU 7.0**±0.37 0.62±0.03 6.06**±0.38 863**±26＊＝不同于基礎(chǔ)組，p＜.05＊＊＝不同于對照組，p＜.05
表18.口服TAU緩解了AZT對小鼠中骨髓生成系統(tǒng)的損害。這些數(shù)據(jù)是在研究的第13天得到的。
RBC HGB HCT 網(wǎng)織紅血球M/μl G/dl % M/μl基礎(chǔ) 9.16±0.06 15.32±0.18 43.18±0.54 0.298±0.028對照 8.15*±0.07 14.08±0.13 38.90±0.43 0.086*±0.007TAU 8.58**±0.08 14.54**±0.13 40.83±0.37 0.162**±0.014＊＝不同于基礎(chǔ)組，p＜.05＊＊＝不同于對照組，p＜.05例10口服二乙酰脫氧胞苷(DAdC)緩解了腹膜內(nèi)使用AZT對DBA小鼠促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)所造成的毒性。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的在于檢驗(yàn)DAdC對扭轉(zhuǎn)非腸道使用抗病毒化學(xué)療法試劑疊氮胸苷(AZT)對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)所造成的損害的作用。
方法在每天上午9時(shí)、下午4時(shí)和10時(shí)，對28只每只重約20克的雌性小鼠使用AZT三次(100mg/Kg i.p.)。每天上午9時(shí)，下午4時(shí)和10時(shí)，用把管子插進(jìn)口中的方法對動物進(jìn)行三次水(對照)或者DAdC(411mg/Kg/治療)的治療。治療藥量為0.2ml。另一組14只小鼠不接受AZT及任何治療(基礎(chǔ))在開始幾天的治療過程中，共有8只小鼠死于口服水和DAdC過程中的意外情況。于是，在處死日時(shí)對照組和DAdC中的動物數(shù)目如下在第6天，在對照組內(nèi)有4只小鼠，DAdC組內(nèi)有5只小鼠;在第13天，在對照組內(nèi)有7只小鼠，在DAdC內(nèi)有3只小鼠。在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，基礎(chǔ)組動物的數(shù)目都是7只。
在第6天和第13天，用眼窩后放血法從每組7個(gè)小鼠中采集0.2-0.3ml血，并注入EDTA中，供隨后血細(xì)胞(包括網(wǎng)織紅血球)分類計(jì)數(shù)用。然后用頸部脫位法處死小鼠;取下它們的右股骨，排出其內(nèi)部液體供細(xì)胞計(jì)數(shù)用;并取下它們的脾，進(jìn)行稱重。
結(jié)果第6天在第6天，使用AZT造成對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的損害，特別是對那些沒有接受DAdC的小鼠(對照組)更是如此。這樣，就象RBC數(shù)、血紅蛋白(HGB)血球容量(HCT)和網(wǎng)織紅血球數(shù)一樣，WBC和淋巴細(xì)胞數(shù)也顯著低于基礎(chǔ)組(表17)。這些對照組小鼠中的血小板數(shù)顯著提高。與基礎(chǔ)組相比，對照組的骨髓瘤細(xì)胞數(shù)還降低了23%。
與此相反，那些接受了AZT但也接受了DAdC治療的小鼠的骨髓細(xì)胞構(gòu)成只略微(2.5%)降低，并且與基礎(chǔ)組相比沒有統(tǒng)計(jì)上的區(qū)別。DAdC組中的RBC數(shù)、HGB、HCT和網(wǎng)織紅血球數(shù)與基礎(chǔ)組相比并無區(qū)別，但卻顯著高于對照組(表19)。
第13天與基礎(chǔ)組動物相比，只接受AZT13天的小鼠差不多在每個(gè)方面的數(shù)據(jù)都成為AZT對促紅細(xì)胞系統(tǒng)損害的有統(tǒng)計(jì)意義的證據(jù)。正如在第6天數(shù)據(jù)中所看到的那樣，用DAdC對小鼠所進(jìn)行的伴隨治療顯著緩解或者扭轉(zhuǎn)了AZT所致的對促紅細(xì)胞生成作用的損害(表20)。用DAdC治療過的小鼠中的血小板數(shù)(769±32，P＜.02)也顯著高于對照組動物(950±34)。
結(jié)論用DAdC治療接受了AZT的小鼠可以顯著改善促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的功能，特別是紅細(xì)胞生成作用。
表19 二乙酰脫氧胞苷(DAdC)對接受了AZT達(dá)6天的小鼠中紅細(xì)胞生成作用的治療作用RBC HGB HCY 網(wǎng)織紅血球基礎(chǔ) 9.47±.18 13.93±.20 40.83±.83 .326±.039對照 8.53±.33* 12.60±.40* 36.32±1.54* .017±.004*DAdc 9.49±.32** 13.96±.40** 40.84±1.35** .205±.075**＊表示不同于基礎(chǔ)組，P＜.05＊＊表示不同于對照組，P＜.05表20 二乙酰脫氧胞苷(DAdC)對接受了AZT達(dá)13天的小鼠中紅細(xì)胞生成作用的治療作用RBC HGB HCT 網(wǎng)織紅血球基礎(chǔ) 9.95±.13 14.83±.19 42.83±.41 .637±.044對照 8.51±.05* 13.06±.07* 37.21±.13* .365±.022*DAdc 9.16±.32** 13.97±.39** 41.53±1.17** .814±.069**＊表示不同于基礎(chǔ)，P＜.05＊＊表示不同于對照，P＜.05
例11口服二乙酰胞苷(DAdC)或四氫尿苷(THU)緩解了腹膜內(nèi)注射使用AZT對Balb/C小鼠的促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的有害作用。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的在于檢驗(yàn)口服DAdC或非腸道使用THU對扭轉(zhuǎn)非腸道使用抗病毒化療試劑疊氮胸苷(AZT)對促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的損害的效力。
方法在每天上午9時(shí)、下午4時(shí)和10時(shí)，對21只每只重約20克的雌性Balb/C小鼠使用AZT三次(100mg/Kg/i.p)，每天上午9時(shí)、下午4時(shí)和10時(shí)，對7只動物進(jìn)行水(對照，p.o.)或者DAdC(300mg/Kg/p.o.)或THU(12.5mg/Kg/治療，在0.2%的吐溫80中，腹膜內(nèi)注射)的治療。治療藥量為0.2ml。另一組7只小鼠不接受AZT及任何治療(基礎(chǔ))。
在第13天，用眼窩后放血法從每組小鼠中采取0.2-0.3ml血，并注入EDTA中，供隨后血細(xì)胞(包括網(wǎng)織紅血球)分類計(jì)數(shù)用。然后用頸部脫位法處死小鼠，取下它們的右股骨，排出其內(nèi)部液體供細(xì)胞計(jì)數(shù)用;并取下它們的脾進(jìn)行稱重。
結(jié)果用DAdC對小鼠進(jìn)行的伴隨治療顯著緩解或扭轉(zhuǎn)了AZT對促紅細(xì)胞生成作用的損害(表21)。用DAdC治療過的小鼠中的總的嗜中性白細(xì)胞數(shù)(1.39±0.14;P＜.01)也顯著高于對照組動物(0.74±0.10)。
象紅細(xì)胞生成作用一樣，接受AZT并接受THU治療的小鼠的骨髓組織生成也比對照組有顯著改善。THU組中的總的白血細(xì)胞數(shù)(6.06±0.35，P＜.05)也顯著高于對照組(4.73±0.36)。此外還觀察到，用THU治療過的組中的總的嗜中性白細(xì)胞數(shù)(1.16±0.15)與對照組(0.74±0.10)相比有顯著的差別(P＜.05)。淋巴細(xì)胞數(shù)也有改善，但在本實(shí)驗(yàn)中其差別不具有統(tǒng)計(jì)意義。此外，THU治療過的組中的網(wǎng)織紅血球指數(shù)(百分比和M/μl)也顯著高于(P＜.05)對照組。
結(jié)論用DAdC或THU治療接受了AZT的Balb/C小鼠可以改善促紅細(xì)胞生長功能。
表21 二乙酰脫氧胞苷(DAdC)對接受了AZT達(dá)13天的Balb/C小鼠中紅細(xì)胞生成作用的治療作用RBC HGB HCT 網(wǎng)織紅血球基礎(chǔ) 8.63±.11 15.37±.08 41.01±0.52 .089±.009對照 7.55±.11* 13.71±.22* 35.96±0.46* .039±.004*DAdc 8.26±.13** 14.97±.15** 39.51±0.61** .059±.006**＊表示不同于基礎(chǔ)，P＜.05＊＊表示不同于對照，P＜.05例12.在有或沒有潘生丁參與的情況下口服尿苷或二乙酰尿苷(TAU)后的血漿尿苷水平。
目的本實(shí)驗(yàn)的目的在于證明TAU是一種比尿苷本身更有效的提高血漿尿苷水平的口服活性試劑，并且還證明潘生丁(即DPM，一種核苷的攝入-阻塞劑，還具有抗病毒活性)對使用TAU或尿苷后血漿尿苷水平的影響。
方法將體重約20克的雌性Balb/C小鼠分成4組，每組8只1.尿苷(1000mg/Kg)p.o.
2.TAU(1500mg/Kg)p.o.
3.尿苷(1000mg/Kg)p.o+DPM(25mg/Kg i.p)4.TAU(1500mg/Kg)p.o+DPM(25mg/Kg i.p.)(1500mg/Kg TAU為與1000mg/Kg尿苷等摩爾數(shù)的劑量)在使用尿苷或TAU之前30分鐘用腹膜內(nèi)注射的方式使用潘生丁。
用管飼法口服尿苷的0.4ml的水溶液。
用管飼法把TAU配在一種乳劑媒介(1∶1的玉米油/水對2.5%吐溫80)。
從每組取2個(gè)小鼠從眼眶下部血管網(wǎng)處放血在使用TAU或尿苷后在下列每個(gè)時(shí)間點(diǎn)0(在TAU或尿苷使用前的基礎(chǔ)尿苷水平)0.5、1、2、和4小時(shí)。
加入0.2ml甲醇，對血漿樣品(0.1ml)進(jìn)行脫蛋白，然后進(jìn)行離心處理。用HPLC緩沖溶液(100mM醋酸銨，PH6.5，供隨后用254nm處的Uv吸收法借助倒相HPLC來測定尿苷)對樣品進(jìn)行冷凍干燥和重建。
數(shù)據(jù)點(diǎn)為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)處兩個(gè)樣品的平均值。
結(jié)果口服尿苷后，血漿中的尿苷達(dá)到6微摩爾的峰值濃度。相反，口服等摩爾劑量的TAU使峰值血漿尿苷水平達(dá)到260微摩爾，這樣就證明TAU做為一種提高血漿尿苷水平的口服活性試劑比尿苷出色得多。
潘生丁進(jìn)一步提高了(大約2倍)口服TAU后血液中尿苷水平的幅度(峰值尿苷水平達(dá)460微摩爾)和具有持久性。
與此類似，潘生丁也提高了口服尿苷后血液尿苷水平的持久性，雖然上述水平比接受了TAU的相應(yīng)的小鼠低得多，(蜂值血槳尿苷水平為20微摩爾)。
這些結(jié)果歸納在表22中。
表22.在有或沒有潘生丁參與的情況下口服尿苷或TAU后的血漿尿苷濃度。
口服TAU或尿苷之后的血漿尿苷水平治療 0小時(shí) 0.5小時(shí) 1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)尿苷 2 4 6 4 2TAU 2 240 260 110 12尿苷+DPM 2 10 20 10 4TAU+DPM 2 280 460 440 32結(jié)論口服TAU后的血漿尿苷水平比口服尿苷后所觀察到的水平高得多。這樣TAU口服后就是一個(gè)比尿苷本身好得多的血漿尿苷源。潘生丁抑制了尿苷被攝入進(jìn)某一些類型的細(xì)胞，這樣就提高了口服TAU或尿苷后血漿尿苷濃度的幅度和持久性。
例13乙氧羰基尿苷的合成將2.64mM(1.5倍等效量)的乙基氯甲酸酯一滴滴加入到0.5克2′，3′-異亞丙基尿苷(1.76mM)與10ml嘧啶的冰冷溶液，加入時(shí)不斷攪拌?？梢园逊磻?yīng)加熱到室溫(25℃)下進(jìn)行，并整夜攪拌(18小時(shí))直到TLC(9∶1氯仿/甲醇)顯示出所有的起始物質(zhì)都轉(zhuǎn)變成一種單一的產(chǎn)品。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法在高真空度下去除溶劑，得到一種淡米黃色漿汁，此漿汁被移至下面的脫蛋白步驟。
把漿汁溶解在15ml50%的甲酸中，在60-70℃下加熱2小時(shí)，直到TLC顯示出足量的亞丙基組分已完全被去除。在高真空度下用蒸發(fā)法去除水和甲酸，得到一種淡米黃色漿汁，然后把它放入一硅膠柱中，并用95∶5的氯仿/甲醇洗提。收集、集中并蒸發(fā)含有產(chǎn)品的組分，得到一種略微粉紅色的玻璃狀產(chǎn)品。
上述內(nèi)容意在闡述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。在不背離本發(fā)明真實(shí)精神和范圍的情況下本發(fā)明可以有各種有效的變型和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和治療一種嘧啶核苷類似物所致毒性的方法，包括對一種動物使用具有藥物學(xué)療效量的一種非甲基化的嘧啶核苷的一種?；苌铩?br> 2.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍?、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的一種?；苌铩?br> 3.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的毒性是對促紅細(xì)胞生成組織的損害。
4.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的毒性是對粘膜組織的損害。
5.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是一種抗腫瘤試劑。
6.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是一種抗病毒試劑。
7.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是一種抗瘧疾試劑。
8.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是一種尿苷的細(xì)胞毒性類似物。
9.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是一種胞苷的細(xì)胞毒性類似物。
10.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是嘧啶核苷生物合成的一種抑制劑。
11.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU的藥物前體、氟尿苷、2′-脫氧氟尿苷、氟尿苷或2′-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、氟胞嘧啶、三氟-甲基-2′-脫氧尿苷、阿糖胞嘧啶、阿糖胞嘧啶的藥物前體、環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、阿糖5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷、N-膦?；阴；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮雜尿苷、氮尿苷乙酯、胸苷和3-脫氮尿苷。
12.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)AZT、二脫氧胞苷、5-乙基-2′-脫氧胞苷、5-碘代-2′-脫氧胞苷、5-溴代-2′-脫氧尿苷、5-甲氨基-2′-脫氧尿苷、阿糖尿嘧啶、二脫氧尿苷和(S)-1-(3-羥基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶。
13.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是5-氟乳清酸酯。
14.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸侨阴Ｄ蜍铡?br> 15.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸且已豸驶蜍?。
16.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸侨阴０?。
17.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸嵌阴Ｃ撗醢?。
18.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的酰化衍生物是尿苷、脫氧尿苷或胞苷的酰化衍生物，并且所述的使用步驟還包括使用一種尿苷磷酸化酶的抑制劑。
19.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的尿苷磷酸化酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)芐基無環(huán)尿苷、芐氧基芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐氧基芐基無環(huán)尿苷、羥基甲基-芐基無環(huán)尿苷，羥基甲基-芐氧基芐基-無環(huán)尿苷和2，2′-脫水-5-乙尿苷、5-芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基-1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯、5-芐氧基芐乙?；?1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯，和5-甲氧基芐基乙?；鶡o環(huán)巴比妥酸酯。
20.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸前?、脫氧胞苷的?；苌?，并且所述的使用步驟還包括使用一種胞苷脫氨基酶的抑制劑。
21.一種如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的胞苷脫氨基酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)四氫尿苷或四氫-2′-脫氧尿苷。
22.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍?、胞苷或脫氧胞苷的一種酰化衍生物，并且所述的使用步驟還包括使用一種核苷轉(zhuǎn)移的抑制劑。
23.一種如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的核苷轉(zhuǎn)移的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)潘生丁、4-苯甲酸、利多氟嗪(lidoflazine)或硝基芐基巰肌苷。
24.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的使用步驟還包括使用一種能提高紅細(xì)胞生成作用的試劑。
25.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的使用步驟還包括使用一種能促進(jìn)細(xì)胞的攝入和核苷磷酸化的化合物。
26.一種預(yù)防使用化學(xué)療法后的機(jī)會感染的方法，包括對一種動物使用具有藥物療效的量的一種非甲基化的嘧啶核苷的一種酰基衍生物。
27.一種治療癌癥的方法，包括(a)使用一種嘧啶核苷類似物，并且(b)使用一種具有藥物療效的量的非甲基化的嘧啶核苷的?；苌?。
28.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU的藥物前體、氟尿苷、2′-脫氧氟尿苷、氟尿苷或2′-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、氟胞嘧啶、三氟-甲基-2′-脫氧尿苷、阿糖胞嘧啶、阿糖胞嘧啶的藥物前體、環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、阿糖5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷、N-膦?；阴；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮尿苷、氮尿苷乙酯、胸苷和3-脫氮尿苷。
29.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是5-氟嘧啶或5-氟嘧啶核苷的類似物，并且所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍?、胞苷、或脫氧尿苷的一種?；苌?。
30.一種如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的5-氟嘧啶或5-氟嘧啶核苷類似物是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU的藥物前體、氟尿苷、2′-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物、2′-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、5-氟胞嘧啶、5-氟胞苷或5-氟胞苷的藥物前體衍生物。
31.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是N-膦?；阴；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮尿苷、氮尿苷乙酯、三氟-甲基-2′-脫氧尿苷或3-脫氮雜尿苷，并且所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍栈虬盏囊环N酰基衍生物。
32.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物是尿苷、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的一種?；苌?。
33.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸侨阴Ｄ蜍铡?br> 34.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸且已豸驶蜍?。
35.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸侨阴０?。
36.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸嵌阴Ｃ撗醢?。
37.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是胞苷的一種抗腫瘤類似物，并且所述的非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸敲撗醢盏囊环N?；苌?。
38.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的胞苷的抗腫瘤類似物是阿糖胞嘧啶或其藥物前體、環(huán)胞嘧啶、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、阿糖5-氮雜胞嘧啶或6-氮雜胞苷。
39.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是尿苷的一種類似物，所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍铡⒚撗跄蜍栈虬盏囊环N?；苌铮⑶宜龅氖褂貌襟E(b)還包括使用尿苷磷酸化酶的一種抑制劑。
40.一種如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的尿苷磷酸化酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)芐基無環(huán)尿苷、芐氧基芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐氧基芐基無環(huán)尿苷、羥基甲基-芐基無環(huán)尿苷，羥基甲基-芐氧基芐基-無環(huán)尿苷和2，2′-脫水-5-乙尿苷、5-芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基-1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯、5-甲氧基芐基乙酰基無環(huán)巴比妥酸酯。
41.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸前栈蛎撗醢盏囊环N?；苌?，并且所述的使用步驟(b)還包括使用胞苷脫氨基酶的一種抑制劑。
42.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的胞苷脫氨酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)四氫尿苷或四氫-2′-脫氧尿苷。
43.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的酰化衍生物是尿苷、胞苷或脫氧胞苷的一種?；苌铮⑶宜龅氖褂貌襟E(b)還包括使用一種核苷轉(zhuǎn)移的抑制劑。
44.一種如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述的核苷轉(zhuǎn)移的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)潘生丁、4-苯甲酸、利多氟嗪(lidoflazine)或硝基芐基巰肌苷。
45.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的使用步驟(b)還包括使用一種能促進(jìn)紅細(xì)胞生成作用的試劑。
46.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的使用步驟(b)還包括使用一種能增強(qiáng)細(xì)胞的攝入和核苷磷酸化的化合物。
47.一種如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的使用步驟(b)還包括使用AZT。
48.一種治療病毒感染的方法，包括(a)使用一種嘧啶核苷類似物，并且(b)使用一種具有藥物療效量的一種非甲基化的嘧啶核苷的?；苌铩?br> 49.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的病毒感染是AIDS。
50.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的病毒感染是皰疹。
51.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的病毒感染是肝炎。
52.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)AZT、二脫氧胞苷、2′，3′-二脫氧胞苷-2′-烯、3′-脫氧胸苷-2′-烯、3′-疊氮-2′，3′-二脫氧尿苷、5-乙基-2′-脫氧尿苷、5-碘代-2′-脫氧尿苷、5-溴代-2′-脫氧尿苷、2′，3′-二脫氧-3-氟胸苷、5-甲氨基-2′-脫氧尿苷、阿糖尿嘧啶、二脫氧尿苷和(S)-1-(3-羥基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶。
53.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸鞘悄蜍?、胞苷、脫氧胞苷或脫氧尿苷的一種?；苌?。
54.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸侨阴Ｄ蜍?。
55.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸鞘且已豸驶蜍?。
56.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸侨阴０铡?br> 57.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸嵌阴Ｃ撗醢铡?br> 58.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是AZT，并且所述的一種非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物是尿苷、胞苷或脫氧胞苷的一種酰基衍生物。
59.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是二脫氧胞苷，并且所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸敲撗醢盏囊环N?；苌铩?br> 60.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的酰化衍生物是尿苷、脫氧尿苷或胞苷的一種酰化衍生物，并且所述的使用步驟(b)還包括使用一種尿苷磷酸化酶的抑制劑。
61.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的尿苷磷酸化酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)芐基無環(huán)尿苷、芐氧基芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐氧基芐基無環(huán)尿苷、羥基甲基-芐基無環(huán)尿苷，羥基甲基-芐氧基芐基-無環(huán)尿苷和2，2′-脫水-5-乙尿苷、5-芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基-1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯、5-芐氧基芐乙?；?1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯，和5-甲氧基芐基乙酰基無環(huán)巴比妥酸酯。
62.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的酰化衍生物是胞苷或脫氧胞苷的一種?；苌?，并且所述的使用步驟(b)還包括使用一種胞苷脫氨基酶的抑制劑。
63.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的胞苷脫氨酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)四氫尿苷或四氫-2′-脫氧尿苷。
64.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍?、胞苷或脫氧胞苷的一種?；苌?，并且所述的使用步驟(b)還包括使用一種核苷轉(zhuǎn)移的抑制劑。
65.一種如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述的核苷轉(zhuǎn)移的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)潘生丁、4-苯甲酸、利多氟嗪(lidoflazine)或硝基芐基巰肌苷。
66.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的使用方法(b)還包括一種能促進(jìn)紅細(xì)胞生成作用的試劑。
67.一種如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的使用步驟(b)還包括作用一種能促進(jìn)細(xì)胞的攝入和核苷磷酸化的化合物。
68.一種治療病毒感染的方法，包括(a)使用一種嘧啶核苷類似物，并且(b)使用一種具有藥物療效量的一種脫氧胞苷脫氨基酶的抑制劑。
69.一種如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述的嘧啶類似物是選自由AZT和二脫氧胞苷組成的一組物質(zhì)。
70.一種如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述的脫氧胞苷脫氨基酶的抑制劑是四氫尿苷或四氫-2′-脫氧尿苷。
71.一種治療瘧疾感染的方法，包括(a)使用一種嘧啶核苷類似物，并且(b)使用一種具有藥物療效的量的一種非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物。
72.一種如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的嘧啶核苷類似物是5-氟乳清酸酯，并且一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍栈虬盏囊环N?；苌?。
73.一種如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍栈虬盏囊环N?；苌铮⑶宜龅氖褂貌襟E(b)還包括使用一種尿苷磷酸化酶的抑制劑。
74.一種如權(quán)利要求73所述的方法，其中所述的尿苷磷酸化酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)芐基無環(huán)尿苷、芐氧基芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐氧基芐基無環(huán)尿苷、羥基甲基-芐基無環(huán)尿苷，羥基甲基-芐氧基芐基-無環(huán)尿苷和2，2′-脫水-5-乙尿苷、5-芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基-1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯、5-芐氧基芐乙?；?1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯，和5-甲氧基芐基乙酰基無環(huán)巴比妥酸酯。
75.一種制劑，包括一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌?和一種抗腫瘤試劑。
76.一種如權(quán)利要求75所述的試劑，其中所述的抗腫瘤試劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU的藥物前體、氟尿苷、2′-脫氧氟尿苷、氟尿苷或2′-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、氟胞嘧啶、三氟-甲基-2′-脫氧尿苷、阿糖胞嘧啶、阿糖胞嘧啶的藥物前體、環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、阿糖5-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胞苷、N-膦酰基乙?；?L-天冬氨酸(PALA)、吡唑呋喃菌素、6-氮尿苷、氮尿苷乙酯、(azaribine)、胸苷和3-脫氮尿苷。
77.一種如權(quán)利要求75所述的試劑，其中所述的的一種非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物是胞苷的一種?；苌?，并且所述的抗腫瘤試劑是胞苷的一種類似物。
78.一種如權(quán)利要求77所述的試劑，其中所述的胞苷的抗腫瘤類似物是阿糖胞嘧啶或其藥物前體、環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、阿糖5-氮雜胞嘧啶或6-氮雜胞苷。
79.一種如權(quán)利要求75所述的試劑，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸敲撗醢?，并且所述的抗腫瘤試劑是一種胞苷的類似物。
80.一種如權(quán)利要求79所述的試劑，其中所述的胞苷類似物是阿糖胞嘧啶或其藥物前體、環(huán)胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷、阿糖5-氮雜胞嘧啶或6-氮雜胞苷。
81.一種制劑，包括一種非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物;和一種抗病毒試劑。
82.一種如權(quán)利要求81所述的試劑，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍?、胞苷或脫氧胞苷的一種?；苌铮⑶宜龅目共《驹噭┦茿ZT。
83.一種如權(quán)利要求81所述的試劑，其中所述的抗病毒試劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)AZT、二脫氧胞苷、2′，3′二脫氧胞苷-2′-烯、3′-脫氧胸苷-2′-烯、3′-疊氮-2′，3′-二脫氧尿苷、5-乙基-2′-脫氧尿苷、5-碘代-2′-脫氧尿苷、5-溴代-2′-脫氧尿苷、2′，3′-二脫氧-3-氟胸苷、5-甲氨基-2′-脫氧尿苷、阿糖尿嘧啶、二脫氧尿苷和(S)-1-(3-羥基-2-膦?；籽趸?胞嘧啶。
84.一種制劑，包括一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌?和一種抗瘧疾試劑。
85.一種如權(quán)利要求84所述的試劑，其中所述的一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌锸悄蜍栈虬盏囊环N?；苌铮⑶宜龅目汞懠苍噭┦?-氟乳清酸酯。
86.一種如權(quán)利要求84所述的試劑，其中所述的抗瘧疾試劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)5-氟乳清酸酯、PALA或6-氮尿苷。
87.一種制劑，包括一種非甲基化嘧啶核苷的一種?；苌?和一種能促進(jìn)紅細(xì)胞生成作用的試劑。
88.一種如權(quán)利要求87所述的試劑，其中所述的能促進(jìn)紅細(xì)胞生成作用的試劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)一種非離子表面活性劑、一種中間白細(xì)胞素、一種菌落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、葡聚糖和聚肌苷-聚胞苷。
89.一種如權(quán)利要求87所述的試劑，其中所述的能促進(jìn)紅細(xì)胞生成作用的試劑是一種羥基嘌呤核苷、一種羥基嘌呤核苷的一種同類物或一種羥基嘌呤核苷的一種?；苌锘蛞环N羥基嘌呤核苷的同類物。
90.一種制劑，包括一種非甲基化嘧啶核苷的酰基衍生物;和一種能促進(jìn)細(xì)胞的攝入和核苷磷酸化的化合物。
91.一種如權(quán)利要求90所述的試劑，其中所述的能促進(jìn)細(xì)胞的攝入和核苷磷酸化的化合物。是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)胰島素和一種能生成胰島素的碳水化合物。
92.一種制劑，包括一種非甲基化嘧啶核苷的?；苌?和一種能促進(jìn)粘膜組織愈合的試劑。
93.一種如權(quán)利要求90所述的試劑，其中所述的能促進(jìn)粘膜組織愈合的試劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)硫糖鋁(sucralfate)、兩種或多種脫氧核糖核苷的混合物、別嘌呤、一種抗菌素或一種局部麻醉劑。
94.一種試劑，包括一種尿苷的酰基衍生物;以及一種能抑制尿苷磷酸化酶的化合物。
95.一種如權(quán)利要求94所述的試劑，其中所述的尿苷磷酸化酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)芐基無環(huán)尿苷、芐氧基芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐基無環(huán)尿苷、氨甲基-芐氧基芐基無環(huán)尿苷、羥基甲基-芐基無環(huán)尿苷，羥基甲基-芐氧基芐基-無環(huán)尿苷和2，2′-脫水-5-乙尿苷、5-芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基巴比妥酸酯、5-芐氧基芐基-1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯、5-芐氧基芐乙酰基-1-[(1-羥基-2-乙氧基)甲基]巴比妥酸酯，和5-甲氧基芐基乙?；鶡o環(huán)巴比妥酸酯。
96.一種制劑，包括一種胞苷或脫氧胞苷的?；苌?和一種能抑制脫氧胞苷脫氨酶的試劑。
97.一種如權(quán)利要求96所述的試劑，其中所述的胞苷脫氨基酶的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)四氫尿苷或四氫-2′-脫氧尿苷。
98.一種制劑，包括一種尿苷、胞苷或脫氧胞苷的?；苌?、以及一種能抑制核苷轉(zhuǎn)移的化合物。
99.一種如權(quán)利要求98所述的試劑，其中所述的核苷轉(zhuǎn)移的抑制劑是選自下列物質(zhì)組成的一組物質(zhì)潘生丁、4-苯甲酸、利多氟嗪(lidoflazine)或硝基芐基巰肌苷。
100.一種尿苷的?；苌?，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2或R3中至少一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是一個(gè)烴基氧化羰基或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
101.一種胞苷的?；苌铮浣Y(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2或R3中至少一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是一個(gè)烴基氧化羰基或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
102.一種脫氧胞苷的?；苌铮浣Y(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2或R3中至少一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是一個(gè)烴基氧化羰基或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
103.一種脫氧尿苷的酰基衍生物，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2或R3中至少一個(gè)是含2-26個(gè)碳原子的烴基氧化羰基部分，并且其余的R取代基彼此不相關(guān)，可以是一個(gè)烴基氧化羰基或烴基羰基部分或H或磷酸鹽。
104.一種脫氧尿苷的?；苌?，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2或R3可以相同也可以不同，并且每一個(gè)可以是一個(gè)氫原子或從下列物質(zhì)衍生出的一個(gè)?；鵤.一種帶3-22個(gè)碳原子的無支鏈脂肪酸，b.一種氨基酸，選自由下列物質(zhì)組成的一組氨基酸甘氨酸、L型丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、肉堿和鳥氨酸，c.煙酸，d.一種帶3-22個(gè)碳原子的二羧酸，條件是R1、R2和R3不全是H，并且當(dāng)R3不全是H時(shí)，R1和/或R2也可是乙?；蚴瞧湓谒幬飳W(xué)上可接受的鹽。
105.一種藥物制劑，由權(quán)利要求100、101、102、103或104的化合物以及一種在藥物學(xué)上可接受的載體組成。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療和預(yù)防由化學(xué)治療試劑和抗病毒試劑所致的毒性化合物、制劑和方法。所公開的是非甲基化的嘧啶核苷的酰化衍生物。這些化合物能緩解接受了抗病毒或抗腫瘤化學(xué)療法的動物中促紅細(xì)胞生成系統(tǒng)所受到的損害。
文檔編號A61KGK1071577SQ92108868
公開日1993年5月5日 申請日期1992年7月4日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月5日
發(fā)明者R·W·凡伯爾斯特爾, M·K·貝馬特 申請人:浦羅紐朗公司