專(zhuān)利名稱(chēng)：制備13，14-二氫-15(r)-17-苯基-18，19，20-三正-pgf的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備通式為(Ⅰ)的13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α酯的新方法，
其中，R代表飽和的或不飽和的直的、分枝的或環(huán)狀的C1-7烷基、苯基或芐基。
已經(jīng)知道，許多前列腺素的衍生物在局部使用時(shí)能夠減小眼內(nèi)的張力，即它們可用于治療青光眼(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)NOS.0170258和0253094)。PCT專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi))No，WO 90/02553曾報(bào)導(dǎo)過(guò)一些具有特別優(yōu)良效果的前列腺素衍生物。由此證實(shí)式(Ⅰ)的化合物是特別適合的。合成式(Ⅰ)化合物的方法已公開(kāi)于上述PCT申請(qǐng)中。
本發(fā)明的目的在于提供一種改進(jìn)的合成方法，它能以高產(chǎn)率并按所要求的純度大量地生產(chǎn)式(Ⅰ)的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)的化合物可通過(guò)以下方法以高純度和高產(chǎn)率獲得還原式(Ⅶ)化合物側(cè)鏈上的羰基，
將所獲式(Ⅵ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基戊-1′-烯基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃
通過(guò)氫化作用轉(zhuǎn)化成式(Ⅴ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃，
將式(Ⅴ)的化合物還原成式(Ⅳ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃，
從式(Ⅳ)的化合物中除去保護(hù)基，獲得式(Ⅲ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2，5-二羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃，
然后使用4-羧丁基-三苯基鹵化鏻將式(Ⅲ)的化合物轉(zhuǎn)化，得到式(Ⅱ)的13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α酯，
最后，用通式為R-X的化合物(其中R的含義同上，X是鹵素、硫酸根、甲磺?；?、甲苯磺酰基或任何其它適宜的基團(tuán))將式(Ⅱ)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰ)的13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α酯。
式(Ⅶ)的化合物由苯基鏻鹽和3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-(5′-苯基-3-羰戊-1′-烯基)-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃來(lái)制備，后者是一種已知的前列腺素中間產(chǎn)品，并且可以按照例如美國(guó)專(zhuān)利NO.3，778，450的方法獲得。所使用的其它試劑均有市售。
把式(Ⅶ)化合物還原成式(Ⅵ)化合物的步驟可以使用任何公知的，適用于還原烯酮的試劑來(lái)進(jìn)行，具體方法可以參考有關(guān)前列腺素的化學(xué)文獻(xiàn)，例如可以使用三(仲-丁基)氫硼化鋰或氫硼化鈉來(lái)進(jìn)行〔J.Am.Chem.Soc.94，8616(1972);J.Am.Chem.Soc.106，6717(1984)。而把式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅴ)化合物的步驟，可以在通常用于氫化的催化劑(如鈀/碳或銠/碳，而優(yōu)選為鈀/碳)存在的情況下完成，較佳的是在堿或鈉鹽(如氫氧化鈉或硝酸鈉)存在下完成。
把式(Ⅲ)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅱ)化合物的步驟則可使用通常在Witting反應(yīng)中所用的任意組合的條件(堿，溶劑等)來(lái)進(jìn)行?？蓛?yōu)先選用氨基鈉、叔丁酸鉀、氯化鈉或丁基鋰作為所說(shuō)的堿，而用二甘醇二甲醚、DMSO、DMF或四氫呋喃作為所說(shuō)的溶劑。把式(Ⅴ)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅳ)化合物的步驟以及后續(xù)的把式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅲ)化合物的步驟也可在不分離式(Ⅳ)化合物的情況下，在適當(dāng)選擇的條件下完成。本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員清楚地懂得，式(Ⅱ)至式(Ⅶ)以及通式(Ⅰ)的化合物還可含有其他取代基，在此情況下所要求保護(hù)的工藝仍然有效。因而這類(lèi)反應(yīng)顯然仍屬于本專(zhuān)利申請(qǐng)的范圍。
現(xiàn)將我們的方法歸納為以下流程Ⅰ。
下面通過(guò)非限定性的實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的方法。
實(shí)施例13，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-(5′-苯基-3-羰基戊-1′-烯基)-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅶ)化合物〕的制備。
將含有3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-羥甲基-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃(18g，51mmol)的無(wú)水甲苯(110ml)溶液冷卻至18℃，然后往其中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(18g，83mmol)和1摩爾磷酸溶液(8ml，8mmol)在無(wú)水二甲基亞砜中的溶液。在連續(xù)冷卻條件下將反應(yīng)混合物保持在25℃以下。30分鐘后，在30分鐘一段時(shí)間內(nèi)向反應(yīng)混合物加入下列試劑1M磷酸在二甲基亞砜中的溶液(4ml);二環(huán)己基碳化二亞胺(9g，41mmol)和1M磷酸溶液(5ml)在二甲基亞砜中的溶液。
接著，將反應(yīng)混合物在20～22℃下攪拌2小時(shí)。同時(shí)將三苯基-(4-苯基-3-羰丁基)-碘化鏻(27.3g，50mmol)和5M氫氧化鈣溶液(10ml)在甲苯中的溶液于45℃下攪拌90分鐘;然后將所得溶液每次用100ml45～50℃的水洗滌3次，直至變?yōu)橹行?，然后減壓除去該溶液中的甲苯，將殘留溶液以保持其溫度不超過(guò)30℃的速率加入其它反應(yīng)混合物中。2小時(shí)后，將溶液加熱至35℃，再過(guò)1小時(shí)后，加入濃鹽酸(4ml)的水(30ml)溶液，再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀，沉淀用甲苯洗滌，在將甲苯溶液合并后，用水(150ml)洗滌，再用鹽水(30ml)洗滌4次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至350ml。
將上述溶液轉(zhuǎn)移入一個(gè)含有硅膠(135g)和甲苯的柱子中，并用5∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脫。蒸發(fā)該溶液后，獲得一種深褐色的固體(21g)，將其溶于沸騰的甲醇(840ml)中。將該溶液冷卻至0℃后，過(guò)濾沉淀并用冷甲醇(30ml)洗滌，將所獲產(chǎn)物在室溫下干燥，結(jié)果以12.0g(48.7%)的產(chǎn)率得到白色的通式為(Ⅶ)的標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.129～130℃，〔α〕D＝-145°(C＝1，乙酸乙酯)。
實(shí)施例23，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-(5′-苯基-3-羰基-戊-1′-烯基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅶ)化合物〕的制備a)向冷卻到17℃的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-羥甲基-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔a〕呋喃(27kg)的甲苯(165L)溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(27kg)和磷酸的二甲基亞砜1M溶液(12L)。60分鐘后將反應(yīng)混合物的溫度保持在低于25℃。在60分鐘一段時(shí)間內(nèi)將下列試劑按下述順序加入反應(yīng)混合物中磷酸的DMSO 1M(6L)溶液、DCC(13.5kg)、磷酸的DMSO 1M(6L)溶液。將反應(yīng)混合物在20-25℃下再攪拌7小時(shí)(TLC檢測(cè))。TLC Rf＝0.32(硅膠，AcOEt甲苯)(硅膠，甲苯-AcOEt-AcOH30∶15∶12)b)將三苯基-2-羰基-4-苯基丁基碘化鏻(38.4kg)、氫氧化鉀(5kg)的水(105L)溶液、甲苯(210L)和二氯甲烷(90L)猛烈攪拌3小時(shí)，繼而加入氯化鈉(5kg)。分離出有機(jī)層并用鹽水(3×113L)洗滌，用硫酸鎂干燥，在真空下濃縮至70L，以保持反應(yīng)混合物的溫度不超過(guò)25℃的速率將此溶液加入到本實(shí)施例的a)部分所述方法制備的溶液中。7小時(shí)后，將該溶液冷卻至18℃(TLC檢測(cè))。加入濃HCl(6L)的水(45L)溶液并將此混合物攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀，用甲苯(2×45L+2×23L)洗滌沉淀。有機(jī)層用水(225L)和鹽水(4×45L)洗滌，水溶液用甲苯(2×23+1×30L)萃取，合并有機(jī)層并用硫酸鈉(15kg)干燥，過(guò)濾，用甲苯(2×15L)洗滌，并真空蒸發(fā)至85L，加入甲醇(240L)，冷卻至0℃，過(guò)濾，用甲醇∶甲苯為9∶1的混合液(49L)和甲醇(98+60L)洗滌，結(jié)果得到一種白色結(jié)晶產(chǎn)物，m.p.129-130℃，(產(chǎn)率19.4kg，52.7%)，〔α〕20D＝-116°(C＝1.26，CH3CN)。
實(shí)施例33，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基戊-1′-烯基〕-5-(4′-苯基-苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅵ)化合物〕的制備將含有1.04M三(仲-丁基)-氫硼化鋰(418ml，0.434mol)的四氫呋喃溶液和無(wú)水乙醚(420ml)的混合液冷卻至-130℃。將式(Ⅶ)的化合物(200g)溶于四氫呋喃(1000ml)和乙醚(900ml)中，冷卻至-130℃，并在1分鐘內(nèi)加入上述氫硼化物溶液中。5分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒入含有水(5.5L)，2M硫酸鈉溶液(250ml)和鹽水(500ml)的混合液中，并在室溫下攪拌15分鐘。將該溶液依次用水(2L)，乙酸乙酯(1L)洗滌，并用鹽水洗滌兩次，每次200ml，用無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。將所得液態(tài)殘留物移至含硅膠(5kg)的柱子中。用含二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液(7∶1)洗脫并使產(chǎn)物從乙酸乙酯(80ml)、二異丙醚(160ml)和己烷(80ml)的混合液中結(jié)晶出來(lái)，結(jié)果得到了白色結(jié)晶態(tài)的式(Ⅵ)的標(biāo)題化合物(69.7g)，m.p.129-130℃，〔α〕D＝-108°(C＝1、乙酸乙酯)。
實(shí)施例43，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基戊-1′-烯基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅵ)化合物〕的制備向冷卻至-3至5℃并被攪拌著的由式(Ⅶ)的烯酮(19.3kg)懸浮于甲醇(11.5L)和氯仿(200L)的懸浮液中加入氫硼化鈉(2.38kg)(TLC檢測(cè))。將反應(yīng)混合物倒入水(20L)中，繼而加入濃HCl(12.6L)。所獲混合物用硅膠(30kg)干燥，過(guò)濾并用氯仿(60+30L)洗滌。將有機(jī)層濃縮至60L并在兩個(gè)柱子上作色譜分離。兩個(gè)柱子均用硅膠(135kg)和甲苯(300L)充滿(mǎn)。依次地使用甲苯∶AcOEt為666L∶133L+(250L∶150L)的混合液以及AcOEt250L作為兩個(gè)柱子的洗脫劑。將級(jí)分V(410L)在真空中濃縮至35L。向殘留物中加入二異丙醚(90L)，冷卻至0℃/-5℃，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出白色結(jié)晶產(chǎn)物并用DIPE-AcOEt為3∶1的混合液(16L)洗滌。產(chǎn)率7.38kg(38%)。TLC∶Rf＝0.5(硅膠;AcOEt)(0.36(AcOEt∶己烷1∶1))〔α〕＝-101.59(C＝0.69CH3CN)。
實(shí)施例53，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅴ)化合物〕的制備向含有3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基戊-1′-烯基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃(70g，144mmol)在18-20℃的乙醇(2L)溶液中，加入鈀/碳催化劑(7.0g)和硝酸鈉(3.5g，50mmol)懸浮于水(100ml)中的懸浮液。在5巴壓力的氫氣氛下攪拌該混合物90分鐘，然后過(guò)濾分離催化劑，加入1M鹽酸溶液(100ml)，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑后，將所得油狀殘留物溶于乙酸乙酯(700ml)中。用乙酸乙酯(200ml)萃取該水相兩次，合并乙酸乙酯溶液并用鹽水(100ml)洗滌兩次。用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)掉溶劑，結(jié)果以產(chǎn)率95%獲得一種油狀的殘留物，此即式(Ⅴ)的標(biāo)題化合物，其Rf值為0.23(展開(kāi)體系己烷/乙酸乙酯1∶1)，〔α〕D＝-66°(C＝1，乙酸乙酯)。IR光譜(采取Zeiss Specord M-80型光譜儀)，(KBr，γcm-1)3500(OH)，3080，3020(CH芳族的)，2940，2860(CH脂族的)，1770，1710(C＝0)，1610，1500(芳族環(huán)振動(dòng))，1290，1190，1100(C-0-C，850(P-取代芳族的)，750，700(單取代基芳族的)。
實(shí)施例6
3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅴ)化合物〕的制備向式(Ⅵ)化合物(7.2kg)在15-20℃下的無(wú)水乙醇溶液中加入10%pd/C(1.4kg)和硝酸鈉(0.72kg)在水(36L)中的懸浮液。將該溶液在氫氣氛下(1200KbL)攪拌3小時(shí)(TLC檢測(cè))。加入2M HCl(105L)并在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，用無(wú)水乙醇(20L)洗滌。真空除去溶劑使體積減至50L。將殘留的油狀物溶于甲苯(140L)中，用15%的鹽水(3×30L)洗滌。水相用甲苯(20L)洗滌。合并的有機(jī)萃取液分別硫酸鈉(10kg)和碳酸氫鈉(0.5kg)干燥并過(guò)濾。沉淀用甲苯(30L)洗滌。在真空下除去溶劑，得到殘留物(90L)，它被直接用于下一步驟。該殘留物含有式(Ⅴ)的化合物(7.03kg，96.7%)。
實(shí)施例73，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅳ)化合物〕的制備將3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃(65.7g，135mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃(330ml)中，然后在-65℃至-75℃的溫度下往其中滴加二異丁基氫化鋁(150ml，297mmol)的無(wú)水己烷(150ml)溶液。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，然后將溶液倒入水(1L)和2M硫酸氫鈉溶液(500ml)的混合物中，并攪拌30分鐘。將溶液用乙酸乙酯洗滌(先用1升洗，然后用500ml洗兩次)，再將合并的有機(jī)相用鹽水(200ml)洗滌兩次。減壓蒸發(fā)有機(jī)相后，獲得一種無(wú)色油狀殘留物，此即式(Ⅳ)的標(biāo)題產(chǎn)物，它不經(jīng)提純即用于下一步驟Rf＝0.25(苯/乙酸乙酯1∶1)。
實(shí)施例83，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅳ)化合物〕的制備將二異丁基氫化鋰(DIBAL)(9.1kg)的無(wú)水甲苯(31L)溶液在-72/-80℃下加入攪拌著的式(Ⅴ)化合物(6.8kg)的甲苯(70L)溶液中，1小時(shí)后(TLC檢測(cè))加入乙酸乙酯(5L)，繼而加入硫酸氫鈉1M(240L)。分離出有機(jī)層并用硫酸鈉(9kg)干燥，過(guò)濾，用甲苯∶AcOEt(5L∶5L)洗滌。用AcOEt(3×35L)洗滌水相。收集有機(jī)層并用硫酸鈉(9kg)干燥，過(guò)濾，用甲苯∶AcOEt1∶1(40L)洗滌。收集有機(jī)層并加入甲苯(100L)、三乙胺(0.5L)，以便使該三元醇穩(wěn)定。將該三元醇溶液在充滿(mǎn)了甲苯(60L)的硅膠(34kg)柱上作色譜分離，分別使用甲苯∶AcOEt(1∶1)(400L)和AcOEt(560L)作為洗脫液，以下列次序收集以下的級(jí)分級(jí)分Ⅰ(50L)，級(jí)分Ⅱ和Ⅲ各(400L)，級(jí)分Ⅳ(230L)。級(jí)分Ⅲ富含所需產(chǎn)物。真空除去溶劑。向殘留物(20L)中加入二異丙醚(DIDE)(65L)，冷卻至0℃。形成一種固體物質(zhì)，過(guò)濾并用DIDE∶AcOEt3∶1(2×10L)洗滌，得到一種白色的結(jié)晶產(chǎn)物(2.8kg，63.1%)。使用過(guò)量的DIBAL以除去PPB，同時(shí)式(Ⅴ)的化合物被還原成式(Ⅳ)的化合物。
實(shí)施例93，3a，4，5，6，6a-六氫-2，5-二羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅲ)化合物〕的制備將含有3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃(65.2g，133.4mmol)、碳酸鉀(19.0g，133.4mmol)和甲醇(330ml)的混合物在40-45℃下攪拌5小時(shí)，然后冷卻至0℃，并滴加1N磷酸溶液以把pH值調(diào)節(jié)至7-8。過(guò)濾分離沉淀，并將沉淀用水(70ml)洗滌兩次，然后用2∶1的甲醇(30ml)和水的混合物洗滌兩次。
在向?yàn)V液加入鹽水并用乙酸乙酯(250ml)萃取4次之后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥并減壓蒸發(fā)。將所得固體溶于60℃的乙酸乙酯(100ml)中，向溶液中加入二異丙醚(100ml)，冷卻至室溫然后緩慢地添加己烷(200ml)。在0℃下攪拌該混合物，然后過(guò)濾出結(jié)晶狀沉淀，用2∶1的二異丙醚(30ml)和乙酸乙酯的混合液洗滌，再將其干燥，結(jié)果得到白色結(jié)晶的式(Ⅲ)的標(biāo)題化合物(35.93g，87.9%)，m.p.103-106℃，〔α〕D＝-47℃(C＝1，乙酸乙酯)。
IR光譜(采取Ztiss Specord M-80型光譜儀)(KBr，Cm-1)3380(OH)，3030(CH芳族的)，2980，2960，2920，2860(CH脂族的)，1600，1590，1570，1500(芳族的環(huán)振動(dòng))，1090(C-0-C)，1000〔C-0-(H)〕，750，700(單取代基芳族的)。｀H-NMR光譜(采用Bruker WP80裝置，CDCl3，TMS標(biāo)準(zhǔn)，δppm)7.23(S，5H，芳族的H)，5.64，5.51(d，1H，3-H)，4.63(m，1H，1-H)，3.90(1H，7-H)，3.60(1H，3′-H)。
該產(chǎn)物是由外和內(nèi)異構(gòu)體組成的1∶1混合物。
實(shí)施例1013，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α〔式(Ⅱ)化合物〕的制備將4-羧基丁基-三苯基溴化鏻(147.2g，3.32mmol)和叔丁氧鉀(186g，1.66mmol)加入3，3a，4，5，6，6a-六氫-2，5-二羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃(33.9g110.7mmol)〔式(Ⅲ)化合物〕的四氫呋喃(500ml)溶液中，將該溶液冷卻至-25℃。將此混合物先在-20℃攪拌，再在0℃攪拌，共攪拌6小時(shí)，然后通過(guò)添加2M硫酸氫鈉水溶液將PH值調(diào)至8-9，減壓蒸餾除去四氫呋喃。向殘留物加水(200ml)后，將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾沉淀，用飽和碳酸氫鈉(200ml)洗滌兩次，然后用水(100ml)洗滌兩次。合并的水相用二氯甲烷(150ml)洗滌兩次，用硫酸氫鈉溶液將PH值調(diào)至3-4，然后用乙酸乙酯(500ml)萃取兩次。將合并的乙酸乙酯用鹽水(100ml)洗滌兩次并蒸發(fā)。將這種稠的液態(tài)懸浮液與丙酮(100ml)一起搖動(dòng)10分鐘，過(guò)濾沉淀物，用100ml比例為40∶25(體積)的二異丙醚和丙酮和混合物洗滌6次，將濾液減壓蒸發(fā)，結(jié)果得到油狀的殘留物，此即式(Ⅱ)的化合物，產(chǎn)率85%，它不需提純即可轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的化合物。
實(shí)施例1113，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α〔式(Ⅱ)化合物〕的制備在0-5℃和在氮?dú)夥障?，向攪拌著?-羧丁基三苯基溴化鏻(5.32kg)在THF(40L)中的懸浮液中加入丁氧鉀(4.49kg)，并在室溫下攪拌20分鐘。在-15/-10℃下向所得的橙紅色的內(nèi)鎓鹽溶液中加入式(Ⅲ)化合物(1.23kg)的THF(8L)溶液，攪拌該混合物4-7小時(shí)(TLC檢測(cè))。用水(25L)稀釋該反應(yīng)混合液，用甲苯(25L)洗滌，分離有機(jī)相。水相層依次用氯仿(3×6L)洗滌，用硫酸氫鈉2M(15L)溶液酸化，用AcOEt(18L和22×6L)萃取。有機(jī)層用15%氯化鈉溶液(2×6L)洗滌，用硫酸鈉(0.4kg)干燥，再過(guò)濾。沉淀用AcOEt(4L)洗滌兩次。真空除去溶劑，把漿液與DIPE∶丙酮為2∶1(18L)的混合液一起搖動(dòng)，結(jié)晶出副產(chǎn)物氧化三苯基膦，用過(guò)濾法將其除去，用DIPE∶丙酮為1∶1(4×3L)的混合液洗滌，真空濃縮該有機(jī)層，得到式(Ⅱ)化合物，它不經(jīng)分離即直接用于下一步驟。
實(shí)施例1213，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α異丙基酯〔式(Ⅰ)化合物〕的制備將無(wú)水碳酸鉀(22.95g)和異丙基碘(37.55g，221.4mmol)加入由實(shí)施例6獲得的粗13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α溶于200ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液，接著在50℃下攪拌該混合物5小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入由水(900ml)、2M硫酸氫鈉溶液(120ml)和乙酸乙酯組成的混合物中。水相再另外一份乙酸乙酯(500ml)萃取。合并的乙酸乙酯相依次用2%氯化鋰溶液(500ml)洗滌2次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，并用鹽水洗滌兩次，將其干燥，然后減壓蒸發(fā)乙酸乙酯。將油狀殘留物在硅膠柱(1kg)上進(jìn)行色譜分離，洗脫時(shí)使用20∶1的二氯甲烷和異丙醇的混合物作為洗脫液，然后再在硅膠柱(900g)上吸附和使用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，將洗脫液蒸發(fā)后獲得式(Ⅰ)的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(16g)，Rf＝0.42(二異丙醚/丙酮/水為40∶25∶1)，〔α〕D＝+34°(C＝1，乙腈)。
IR光譜(采取Zeiss Specord M-80型光譜儀，在兩片NaCl晶體之間使用液膜法)(Cm-1)3400(OH)，3060(CH芳族的)，2990，2930，2860(CH脂族的)，1730(C＝0)，1600，150(芳族環(huán)振動(dòng))，1100(C-0-C)，750，700(單取代基芳族的)。
1H-NMR光譜(采取Bruker AC400裝置，CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo)，δppm)7.24(S，5H，芳族的H)，5.44(dd，1H，6-H)，5.41(aa，1H，5-H)，4.99(m，1H，-CH-異丙醇)，4.17(S，1H，9-H)，3.94(S，1H，11-H)，3.66(m，1H，15-H)。
實(shí)施例1313，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α異丙基酯〔通式(Ⅰ)化合物，其中R是異丙基〕的制備向溶于DMF(6L)中的式(Ⅱ)粗產(chǎn)物加碳酸鉀(1.24kg)和異丙基碘(1.15L)，在5-7小時(shí)內(nèi)將該混合物溫?zé)嶂?5-50℃，在該段時(shí)間內(nèi)反應(yīng)完全(TLC檢測(cè))?；旌衔镉盟?2.8L)稀釋?zhuān)昧蛩釟溻c1M(13L)將其酸化至PH2-3。水相用AcOEt∶己烷為3∶2(3×9L)的混合液萃取，隨后將所獲有機(jī)相用水(2×4L)洗滌，并用硫酸鈉(1.5kg)干燥，再過(guò)濾。沉淀用AcOEt(2×1.5L)洗滌，再將濾液真空濃縮，最后獲得淡褐色油狀的目標(biāo)化合物。將該粗油(2.7kg)在硅膠上進(jìn)行柱色譜提純兩次。
將該粗油溶于DIP∶丙酮為3∶1的混合液(6L)中，然后在硅膠柱(70kg)上進(jìn)行色譜分離，使用DIPE∶丙酮為3∶1的混合液(1200L)作為洗脫液，以下列順序分別收集五個(gè)級(jí)分Ⅰ(280)，Ⅱ(50)，Ⅲ(10)，Ⅳ(270)以及Ⅴ(70L)，級(jí)分Ⅳ含有主要量的產(chǎn)物(TLC檢測(cè))，將其真空濃縮。將所得的油狀物溶于二氯甲烷(6L)中并在硅膠柱(20kg)上進(jìn)行色譜分離，依次用二氯甲烷(20L)和二氯甲烷∶異丙醇為40∶1(61.5L)，30∶1(20.7L)及5∶1(60L)的混合液作梯度洗脫。按下列順序分別收集五個(gè)級(jí)分Ⅰ(127L)，Ⅱ(0.5L)，Ⅲ(0.5L)，Ⅳ(12L)以及Ⅴ(5L)。各級(jí)分的純度用TLC和HPRC檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)級(jí)分Ⅳ是純的。真空除去溶劑。將所獲的淡黃色油狀產(chǎn)物用活性碳(0.11kg)在異丙醇(6.2L)中的混合物處理，過(guò)濾，用異丙醇(2×0.56L)洗滌。在40-50℃和真空(0.2巴)下除去溶劑，得到純凈無(wú)色乃至略帶黃色的油狀的目標(biāo)化合物，產(chǎn)率(0.96kg，55.5%)。
實(shí)施例143，3a，4，5，6，6a-六氫-2，5-二羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃〔式(Ⅲ)化合物〕的制備將含有3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4′-苯基苯甲酰氧基-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃(6.8g，14mmol)的無(wú)水甲苯(82ml)溶液冷卻至-80℃，并在冷卻條件下滴加溶于無(wú)水甲苯(31ml)中的二異丁基氫化鋁(9.1g，64mmol)。在-70°至-80℃的溫度下攪拌該反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完全(約1小時(shí))。然后，將反應(yīng)混合物倒入1M硫酸氫鈉溶液(240ml)中，攪拌45分鐘，在分離各相后，將留在水相中的產(chǎn)物萃取進(jìn)乙酸乙酯。將所獲有機(jī)相合并，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后將其移至由硅膠(34g)和甲苯(60ml)制備的柱子中。用甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脫目標(biāo)產(chǎn)物。把含有純產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)至體積為20-25ml，并使用二二異丙基醚(65ml)將產(chǎn)物結(jié)晶。將所得產(chǎn)物用二異丙基醚和乙酸乙酯的混合物洗滌，得到式(Ⅲ)的標(biāo)題產(chǎn)物(2.8g)，m.p.103-106℃。
權(quán)利要求
1.制備通式為(Ⅰ)的13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α酯的方法，其中R代表飽和或不飽和的直的、分枝的或環(huán)狀的C1-7烷基或苯基或芐基
該方法包括還原處于式(Ⅶ)化合物側(cè)鏈上的羰基，
將所獲的式(Ⅵ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-[5′-苯基-3′(R)-羥基戊-1′-烯基]-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊[b]呋喃，
通過(guò)氫化作用轉(zhuǎn)化成式(Ⅴ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-[5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基]-5-(4′苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊[b]呋喃
將式(Ⅴ)化合物還原成式(Ⅳ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羥基-4-[5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基]-5-(4′-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊[b]呋喃，
由式(Ⅳ)化合物除去保護(hù)基，獲得式(Ⅲ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2，5-二羥基-4-[5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基]-2H-環(huán)戊[b]呋喃
然后使用4-羥丁基-三苯基鹵化鏻將式(Ⅲ)的化合物轉(zhuǎn)化，得到式(Ⅱ)的13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α，
最后用通式為R-X的化合物(其中R的含義同上，X是鹵素、硫酸根、甲磺?；?、甲苯磺?；蛉魏纹渌m宜的基團(tuán))，將式(Ⅱ)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰ)的13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α酯。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括使用三(仲-丁基)氫硼化鋰或氫硼化鈉還原式(Ⅶ)的化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括在鈀/碳催化劑存在的情況下氫化式(Ⅵ)的化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括在鈉鹽存在的條件下氫化式(Ⅵ)的化合物。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括使用二異丁基氫化鋁將式(Ⅴ)的烯酮化合物還原成式(Ⅳ)的烯醇化合物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括用碳酸鉀和甲醇的混合物從式(Ⅳ)化合物中除去4-苯基苯甲酰氧基保護(hù)基。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括在有叔-丁氧鉀在醚類(lèi)溶液中的溶液存在的條件下使式(Ⅲ)的化合物與4-羧丁基-三苯基溴化鏻反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括在有碳酸鉀在有機(jī)溶劑中的溶液存在的條件下用異丙基碘使式(Ⅱ)的PGF2α衍生物烷基化。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括在從式(Ⅶ)化合物開(kāi)始的合成工藝過(guò)程中分離出式(Ⅵ)、(Ⅴ)和(Ⅲ)的化合物，并且如果需要，通過(guò)重結(jié)晶將它們提純。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包括使用二異丁基氧化鋁在甲基中的溶液進(jìn)行式(Ⅴ)化合物的還原，并從所獲得的式(Ⅳ)的烯醇化合物中除去4-苯基苯甲酰氧基保護(hù)基。
11.式(Ⅱ)13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20-三正-PGF2α化合物。
12.式(Ⅲ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2，5-二羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃。
13.式(Ⅳ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羥基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃。
14.式(Ⅴ)的3，3a，4，5，6，6a-六氫-2-羰基-4-〔5′-苯基-3′(R)-羥基-1′-戊基〕-5-(4-苯基苯甲酰氧基)-2H-環(huán)戊〔b〕呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備通式為(I)的13，14-二氫-15(R)-17-苯基-18，19，20，-三正-PCF
文檔編號(hào)A61K31/5575GK1072408SQ9210884
公開(kāi)日1993年5月26日 申請(qǐng)日期1992年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月24日
發(fā)明者J·伊瓦尼斯, T·薩伯, I·赫默茨, G·達(dá)爾馬迪, M·I·N·尤索基, V·K·N·明德勒, R·巴拉姆 申請(qǐng)人:卡比制藥有限公司, 奇諾英藥物化學(xué)工廠(chǎng)有限公司