專(zhuān)利名稱(chēng)：制備含2-甲氧基甲基-青霉烯衍生物的藥用組合物方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種制備如式(Ⅰ)所示的旋光純的(5R，6S，1′R)構(gòu)型的6-(1-羥乙基)-2-甲氧甲基-青霉烯-3-羧基衍生物及其可作藥用的鹽的方法，
其中R為酯化基或氫原子。
本發(fā)明還涉及制備還含有藥學(xué)上適用的載體或稀釋劑的藥用組合物的方法，該組合物可以作為治療人和哺乳動(dòng)物感染的抗菌劑。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“旋光純的”是指其可能的立體異構(gòu)體混合物中至少含95%(5R，6S，1′R)構(gòu)型的產(chǎn)物。術(shù)語(yǔ)“可作藥用的鹽”是指式(Ⅰ)化合物的羧基用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿皂化形成的無(wú)毒的鹽。還有術(shù)語(yǔ)“堿金屬鹽”和“堿土金屬鹽”，例如有鈉、鉀、鎂或鈣鹽，以及與氨或合適的有機(jī)胺形成的銨鹽;有機(jī)胺有低級(jí)烷基胺，例如三乙胺;羥基-低級(jí)烷基胺，例如2-羥基乙胺、雙-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺;羧酸的堿性脂肪族酯，例如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯;低級(jí)亞烷基胺，例如1-乙基哌啶;環(huán)烷基胺，例如二環(huán)己胺;芐胺，例如N，N′-二芐基乙二胺、二芐胺或N-芐基-β-苯乙胺;或堿性氨基酸，例如精氨酸。式(Ⅰ)化合物特別好的可作藥用的鹽是鈉鹽、鉀鹽和精氨酸鹽。
較好的前體藥物酯是式(Ⅱ)表示的酯，
其中R是a)酰氧甲基或1-(酰氧)乙基;
b)苯甲酰氧甲基或1-(苯甲酰氧)乙基，在環(huán)上未被取代或者被羥基、甲基化或乙?；牧u基或者氨基取代;
c)烷氧羰氧甲基或1-(烷氧羰氧)乙基;
d)3-酞基;
e)在5位上未取代或取代有C1～C4烷基的2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基;
f)在5位上未取代或取代有C1～C4烷基的(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基;
g)CH2CO2R′基，其中R′為C1～C4直鏈或帶支鏈的烷基，或R′為芐基;
h)在4位未取代或取代有C1～C4烷基的2-氧代四氫呋喃-5-基。
上述a)中R定義中的術(shù)語(yǔ)“?；卑ㄖ辨溁驇еф湹腃2～C10鏈烷?；?，或C4～C8環(huán)烷?；?br> 式(Ⅰ)化合物最好的前體藥物酯列于表1。

本發(fā)明方法的特征在于使式(Ⅲ)化合物環(huán)化，并且在需要時(shí)使生成的式(Ⅰ)化合物或其鹽與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，并且當(dāng)P不是氫且R2不是R時(shí)，脫去P和R2保護(hù)基，并且如果需要，可以將生成的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成它的鹽，和/或?qū)⑸傻氖?Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離的化合物，和/或?qū)⑹?Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)變成不同的鹽。
.
式Ⅲ中，P是氫，或者是羥基保護(hù)基;R2與上述式(Ⅱ)中定義的R相同，或者是羧基保護(hù)基;Y是氧或硫原子;A代表氧或PPh3基團(tuán)，
式Ⅴ中，R的定義同上，X為氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。羥基最好的保護(hù)基P是三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、四氫吡喃基、烯丙氧羰基或?qū)?硝基芐氧羰基。當(dāng)R2為羧基保護(hù)基(R2不是R)時(shí)，R2最好為烯丙基、對(duì)-硝基芐基或?qū)?甲氧芐基。
脫去上述保護(hù)基的條件本身是已知的。式(Ⅲ)化合物的環(huán)化是在惰性有機(jī)溶劑(最好為苯、甲苯或二噁烷)中，通過(guò)簡(jiǎn)單的加熱回流或于接近回流溫度下進(jìn)行的，或者是在惰性有機(jī)溶劑(例如氯仿、苯、甲苯、二甲苯或二噁烷)中，與三甲基亞磷酸酯或三乙基亞磷酸酯進(jìn)行反應(yīng)。
式(Ⅰ)化合物或其鹽與式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)是在惰性有機(jī)溶劑(最好為二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜)中，于-10～+40℃(最好0～+25℃)下，在堿(例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶)存在與否隨意的情況下進(jìn)行。
中間體式(Ⅲ)可以用下列氮雜環(huán)丁酮前體通過(guò)已知的方法制得
其中P和R2的定義同上，L為離去基團(tuán)(最好為乙酰氧基、芐氧基、苯磺?；蚵?制備中間體式(Ⅲ)化合物的方法用反應(yīng)式總結(jié)如下
式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)化合物是已知的，或者可以從已知化合物通過(guò)已知的方法制得。
式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌具有顯著的抗菌活性，并且當(dāng)給人或哺乳動(dòng)物服用時(shí)它們還具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。由于以上特點(diǎn)以及它們的毒性非常低，在治療上述細(xì)菌所引起的感染中，可以達(dá)到很高的治療指數(shù)。
我們發(fā)現(xiàn)，6-(1′-羥乙基)-2-甲氧甲基-青霉烯-3-酸基衍生物的光學(xué)純度[依據(jù)異構(gòu)體混合物中(5R，6S，1′R)構(gòu)型異構(gòu)體的比例]在效果、抗菌譜和產(chǎn)物的化學(xué)酶催化穩(wěn)定性方面起著重要的作用。因此，根據(jù)試驗(yàn)所用的菌株，與外消旋立體異構(gòu)體的復(fù)雜混合物(在美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)4，272，437中公開(kāi)的，按其中實(shí)例36所述方法制備的)相比，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的鈉鹽體外活性增加到8～30倍(表2)。此外，與先有技術(shù)敘述的混合物相比，按本申請(qǐng)所述方法制備的式(Ⅰ)純的(5R，6S，1′R)構(gòu)型化合物對(duì)于細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶和腎臟的脫氫肽酶顯示出極好的穩(wěn)定性，并且明顯地改進(jìn)了在整個(gè)pH范圍內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定性。上述結(jié)果由體內(nèi)試驗(yàn)確證(表3);確實(shí)，在革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌引起的小白鼠試驗(yàn)感染的對(duì)照組和治療組的比較中，式(Ⅰ)化合物的鈉鹽顯示出極好的效果，在相同的試驗(yàn)條件下，先有技術(shù)的混合物未顯示出在治療上有用的抗菌活性。將二個(gè)產(chǎn)物進(jìn)行分析和比較時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，先有技術(shù)混合物含有微量(5R，6S，1′R)構(gòu)型的差向立體異構(gòu)體，很難用核磁共振譜(NMR)測(cè)定。該結(jié)果與同一作者公布的用相同路線制得的類(lèi)似青霉烯的差向異構(gòu)體混合物的結(jié)果是一致的(Y，Ueda，A.Martel，J.P.Daris.B.Belleau和M.Menard，Can.J.Chem.60.904，1982)。因此，先有技術(shù)產(chǎn)物的主要成分是5，6-順式-1′R外消旋物，即為等分子量的對(duì)映體5R，6S，1′R和(5S，6S，1′S。
式Ⅱ化合物[為式(Ⅰ)化合物前體藥物酯]，在口服之后可以得到十分滿意的生物利用度。與其它的前體藥物青霉烯酯相比，例如與該類(lèi)型的最新的化合物FCE22891(G.Franceschi等，J.Antibiotics36，938，1983)相比，由于式Ⅱ化合物可以由胃腸道很好地吸收，同時(shí)在體內(nèi)釋放出的式(Ⅰ)化合物具有很好的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，因此在血漿中濃度較高和時(shí)間較長(zhǎng)。如果將本發(fā)明的化合物1和20與FCE22101相應(yīng)的前體藥物酯，即FCE22891和FCE23761相比，由表4可見(jiàn)上述結(jié)果是顯而易見(jiàn)的。
本發(fā)明還包括供人用或獸用的含有式(Ⅰ)化合物、其可作藥用的鹽及它們的前體藥物酯的藥用制劑。
為了口服，可以應(yīng)用片劑或膠囊劑，片劑或膠囊劑含有前體藥物酯(最好選自式(Ⅱ)化合物，選擇表1所列化合物更好)，以及稀釋劑(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸)，潤(rùn)滑劑[例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣)]，和/或聚乙二醇;片劑還可以含有粘合劑[例如硅酸鋁鎂，淀粉(例如玉米、小麥、稻子或木薯粉)，明膠，黃著膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉]，和/或聚乙烯吡烷酮，如果需要，可以含有崩解劑[例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鹽(例如藻酸鈉)]，和/或泡騰混合物或吸附劑，著色劑，調(diào)味劑或甜味劑。
為了非胃腸道給藥，可以應(yīng)用輸注溶液，最好為應(yīng)用之前配制的等滲水溶液或混懸劑，例如可用冷凍干燥制品制得，輸注溶液可以單獨(dú)地含有式(Ⅰ)化合物或其可作藥用的鹽(最好選用鈉、鉀或精氨酸鹽)，或者與載體(例如甘露糖醇)并用。
上述制劑可以是滅菌的，和/或含有添加劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
如果需要，本發(fā)明的藥用制劑可以含有藥學(xué)上有價(jià)值的其它物質(zhì)，本發(fā)明的藥用制劑可以按已知的方法(例如常用的混合，溶解或冷凍干燥)制得，本發(fā)明的制劑可以含有約0.1～100%，尤其是約1%～50%(在冷凍干燥的情況下，可以直到100%)的有效成分。
根據(jù)感染的細(xì)菌情況和感染的類(lèi)型，治療體重約為70公斤的溫血?jiǎng)游?人或動(dòng)物)每天所用的劑量為125毫克～約5克。
表2旋光純的式(Ⅰ)化合物(鈉鹽)和按美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)4，272，437中實(shí)例36制備的已知立體異構(gòu)體混合物的體外抗菌活性 \\體外最小抑制濃度(μg/ml)微生物 5R，6S，1′R異構(gòu)體 立體異構(gòu)的混合物金黃色葡萄球菌 Smith 0.09 0.78金黃色葡萄球菌 39/2Pen+0.09 6.25金黃色葡萄球菌 2MR 3.12 ＞25金黃色葡萄球菌 2101MR 3.12 ＞25金黃色葡萄球菌 5635MR 0.19 3.12表皮葡萄球菌 ATCC12228 0.09 1.56釀膿鏈球菌 ATCC12384 0.022 0.39唾液鏈球菌 ATCC9758 0.022 0.19糞鏈球菌 ATCC6057 1.56 ＞25糞鏈球菌 55 3.12 ＞25屎鏈球菌 ATCC8043 3.12 ＞25大腸埃希氏菌 K12 0.39 6.25大腸埃希氏菌 R6 K(TEM1) 0.39 12.5
大腸埃希氏菌 RPI(TEM2) 0.78 25大腸埃希氏菌 P453(SHV-1) 0.39 6.25大腸埃希氏菌 R997(HSM-1) 0.39 6.25大腸埃希氏菌 RGN238(OXA-1) 0.78 12.5大腸埃希氏菌 R46(OXA-2) 0.39 12.5大腸埃希氏菌 R576(OXA-3) 0.39 6.25大腸埃希氏菌 B 0.39 6.25大腸埃希氏菌 B Cef.R 0.78 ＞25傷寒沙門(mén)氏菌 ATCC14028 0.39 6.25弗氏志賀氏菌 ATCC11836 0.19 1.56產(chǎn)氣克雷伯氏菌 1522E 0.39 3.12產(chǎn)氣克雷伯氏菌 1082E cef.R 0.39 6.25陰溝腸桿菌 1321E 0.39 3.12陰溝腸桿菌 P99 cef.R 0.39 6.25產(chǎn)氣腸桿菌 F46 0.78 12.5產(chǎn)氣腸桿菌 225 0.78 25弗氏檸檬酸細(xì)菌 ATCC8090 0.39 3.12弗氏檸檬酸細(xì)菌 4051 cef.R 6.25 ＞25粘質(zhì)沙雷氏菌ATCC2902 6.25 ＞25乙酸鈣不動(dòng)桿菌 Bg3 1.56 ＞25乙酸鈣不動(dòng)桿菌 N409 6.25 ＞25奇異變形菌 FI7474 0.78 12.5雷氏變形菌 ATCC925 1.56 ＞25摩氏變形菌 ATCC25830 1.56 ＞25普通變形菌 51 0.39 6.25普羅威登斯菌屬 stuartii Bs60 3.12 ＞25
銅綠假單胞菌 2598 ＞25 ＞25銅綠假單胞菌 ATCC 19660 ＞25 ＞25表3旋光純的式(Ⅰ)化合物，其鈉鹽和它們典型的前體藥物酯(化合物20)對(duì)小白鼠試驗(yàn)性感染的治療效果ED50感染感染后治療時(shí)間(mg/kg，累積劑量)(小時(shí)) -鈉鹽a)酯(化合物20)b)金黃色葡萄球菌Smith 2 0.21 -大腸埃希氏菌G 0.5-1.5-6 6.7 13.1a)皮下注射b)口服表4式(Ⅰ)化合物典型的前體藥物酯與FCE22101相應(yīng)的酯的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)化合物(1)參數(shù) 對(duì)比 對(duì)比化合物1 (FCE22891)化合物20 (FCE23761)
靜脈注射母體藥物的 920307 920307AUC(2)(μg.min/ml)口服前體藥物的 763151 745 85AUC口服生物利用度％(3)83 49 81 27α口服半存留期｛ 7 6 9.5(min) β 13
2)小白鼠20mg/kg3)口服生物利用度%＝ ((AUCos)前體藥物)/((AUCⅳ)藥物) ×1004)表4中“AUC”＝血液中藥物濃度-時(shí)間曲線下的面積(譯注)
實(shí)例1(5R，6S)-[1(R)叔丁基二甲基硅氧基-乙基]-2-甲氧甲基青霉烯-3-羧酸烯丙酯將(3S，4R)-1-[1-(烯丙氧羰基)-1-(三苯基正膦亞基)甲基]-3-[1(R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(銀硫代)-氮雜環(huán)丁-2-酮(727mg)溶于無(wú)水CH3CN(20ml)中，并與甲氧基乙酰氯(110μl)反應(yīng)。于室溫下攪拌10分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用鹽水洗滌二次。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物溶于甲苯(150ml)中，并加熱回流90分鐘。
溶液經(jīng)減壓濃縮，然后進(jìn)行層析(230-400目硅膠;以環(huán)己烷-乙酸乙酯80/20為洗脫劑)，得標(biāo)題化合物(360mg;87%)，為淡黃色油狀物。
紅外(CHCl3) v 1785，1700cm-1δ0.09(6H，s)0.89(9H，s)1.26(3H，d，J＝6.5 Hz)3.39(3H，s)3.67(1H，dd，J＝＜和7Hz)4.23(1H，m)4.5-4.8(4H，m)5.0-5.5(2H，m)5.56(1H，d，J＜2Hz)5.55-6.05(1H，m)
實(shí)例2(5R，6S)-6-[1(R)羥乙基]-2-甲氧基甲基青霉烯-3-羧酸烯丙酯將(5R，6S)-6-[1(R)叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-甲氧基甲基青霉烯-3-羧酸烯丙酯(360mg)在無(wú)水四氫呋喃(6ml)中的溶液在攪拌下依次用乙基(0.6ml)和氟化四丁銨三水合物(930mg)處理。
讓溶液于室溫下靜置過(guò)夜，然后濃縮至小體積，經(jīng)硅膠層析(以環(huán)己烷/乙酸乙酯1/1為洗脫劑)得標(biāo)題化合物(250mg)，為白色粉狀物。
紫外(CHCl3) i最大326nm。
實(shí)例3(5R，6S)-6-[1(R)羥乙基]-2-甲氧甲基青霉烯-3-羧酸烯丙酯將(3S，4R)-1-[1-(烯丙氧羰基)-1-(三苯基正膦亞基)甲基]-3-[1(R)羥乙基]-4-(銀硫代)-氮雜環(huán)丁-2-酮(6.1g)在無(wú)水乙腈(250ml)中的溶液于-10℃用甲氧基乙酰氯(1.2ml)處理，然后于0℃繼續(xù)攪拌15分鐘。加入乙酸乙酯，所得混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物經(jīng)快速層析(硅膠230-400目，以己烷-乙酸乙酯混合液為洗脫劑)，得(3S，4R)-1-[1-(烯丙氧羰基)-1-(三苯基正膦亞基)甲基]-3-[1(R)羥乙基]-4-(甲氧基乙酰基硫代)-氮雜環(huán)丁-2-酮(4.2g)，為淡黃色泡沫狀物。
以上制得的產(chǎn)物溶于甲苯(250ml)中并回流2小時(shí)。經(jīng)冷卻和除去溶劑后殘余物通過(guò)硅膠層析提純(以環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液為洗脫劑)，得標(biāo)題化合物(2.5g)，為白色粉末。
紅外(KBr) δ1775，1705cm-1
紫外(乙醇) i最大326nm實(shí)例4(5R，6S)-6-[1(R)-羥乙基]-2-甲氧甲基-青霉烯-3-羧酸鈉鹽將((5R，6S)-6-[1(R)羥乙基]-2-甲氧甲基青霉烯-3-羧酸烯丙酯(2.5g)溶于無(wú)水四氫呋喃(60ml)中，該溶液依次加乙酸乙酯鈉(1.05g)，三苯基膦(300mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(100g)處理。繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后經(jīng)薄層層析(TLC)檢驗(yàn)，不再有起始原料。
向上述溶液中加入乙醚(40ml)，通過(guò)離心分離沉淀，將粗制品溶于最小量的水中，經(jīng)反相層析提純(Lichroprep RP C-18 Merck)，依次用水和水-丙酮為洗脫劑，收集含產(chǎn)品的部分并冷凍干燥，得標(biāo)題化合物(1.8g)，為白色粉末。
紅外(KBr) v 1755，1600，1575cm-1紫外(H2O) i最大258nm(ε＝4044);
i最大306nm(ε＝6076)。
核磁共振(200MHz，D2O)δ1.30(3H，d，J＝6.3Hz)3.38(3H，s)3.91(1H，dd，J＝1.6和6.0Hz)4.25(1H，m)4.48和4.79(2H，二個(gè)二重峰，J＝14.0Hz)5.66(1H，d，J＝1.6Hz)
實(shí)例5(5R，6S)-6-[1(R)-羥乙基]-2-甲氧甲基-青霉烯-3-羧酸乙酰氧基甲酯將(5R，6S)-6-[1(R)羥乙基]-2-甲氧甲基青霉烯-3-羧酸鈉鹽(258mg)在無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)中的溶液于0℃用乙酰氧基甲基溴(145mg)處理，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。
在乙酸乙酯和2%Na HCO3水溶液之間進(jìn)行分配后，有機(jī)相用鹽水洗滌二次，然后干燥和真空濃縮。向粗產(chǎn)品中加入異丙醚，經(jīng)過(guò)濾和干燥得到白色沉淀(220mg)。
紅外(KBr) v3590，1780，1765，1715，1580cm-1紫外(CHCl3) i最大327nm。
核磁共振(CDCl3，90MHz)δ1.33(3H，d，J＝6.5Hz)2.12(3H，s)2.3(1H，bs，D2O交換)3.39(3H，s)3.71(1H，dd，J＝＜2和6.5Hz)4.71(1H，m)4.47和4.73(2H，二個(gè)二重峰，J＝16Hz)5.58(1H，d，J＜2Hz)5.82(2H，ABq的中心)。
實(shí)例6(5R，6S)-6-[1(R)-羥乙基]-2-甲氧甲基-青霉烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯將(5R，6S)-6-[1(R)-羥乙基]-2-甲氧甲基青霉烯-3-羧酸鈉鹽(258mg)在無(wú)水DMF(3ml)中的溶液用(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基溴(180mg)處理，并于室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物注入乙酸乙酯/水中，有機(jī)相用水洗滌二次，然后干燥并真空濃縮。用異丙醚處理殘余物，得白色結(jié)晶(240mg)。
紫外(CHCl3) i最大326nm紅外(KBr) v3450，1820，1780，1725，1710cm-1核磁共振(CDCl3，90MHz)δ1.32(3H，d，6.5Hz)2.17(3H，s)2.37(1H，bs，D2O交換)3.38(3H，s)3.69(1H，dd，J＜2和6.5Hz)4.20(1H，m)4.43和4.70(2H，二個(gè)二重峰，J＝16Hz)4.93(2H，s)5.60(1H，d，J＜2Hz)實(shí)例7(5R，6S)-6-[1(R)-羥乙基]-2-甲氧甲基-青霉烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯步驟A在攪拌下于10℃向(3S，4R)-3-[1(R)三甲基硅氧乙基]-4-甲氧乙?；虼s環(huán)丁-2-酮(3.3克)在無(wú)水甲苯(35ml)的溶液中加入三乙胺(1.8ml)，隨后再滴加草酰氯酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)酯(2.7g)在甲苯(10ml)中的溶液。所得溶液于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥后，濃縮至20ml，加入三乙基亞磷酸酯(4ml)，將溶液回流5小時(shí)。混合物冷卻至室溫，然后用水洗滌三次，經(jīng)硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析(以正己烷-乙酸乙酯為洗脫劑)，得(5R，6S)-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧乙基]-2-甲氧甲基-青霉烯-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯(2.9g)，為無(wú)色油狀物。
步驟B將上述產(chǎn)品溶于95%乙醇(160ml)中，向其中加入乙酸(2ml)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物經(jīng)真空濃縮至干。加入異丙醚(50ml)，經(jīng)過(guò)濾和干燥，得白色結(jié)晶(2.0g)。
紫外(CHCl3) i最大326nm紅外(KBr) v3450，1820，1780，1725，1710，1580cm-權(quán)利要求
1.制備一種抗菌的藥用組合物方法，該方法包括將式Ⅰ化合物
其中R為氫原子或a)酰氧甲基或1-(酰氧)乙基；b)苯甲酰氧甲基或1-(苯甲酰氧)乙基，在環(huán)上未被取代或被羥基、甲基化或乙基化羥基或氨基取代；c)烷氧羰氧甲基或1-(烷氧羰氧)乙基；d)3-酞基；e)在5位上未取代或取代有C1-C4烷基的(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；g)CH2CO2R′基，其中R′為C1-C4直鏈或支鏈烷基，或?yàn)槠S基；h)在4位未取代，或取代有C1-C4烷基的2-氧代四氫呋喃-5-基；作為有效成份與藥用載體或稀釋劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備一種抗菌藥用組合物的制備方法，該方法包括將式I化合物其中式中基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)，作為有效成份與藥用載體或稀釋劑混合。
文檔編號(hào)A61K31/43GK1056420SQ9110393
公開(kāi)日1991年11月27日 申請(qǐng)日期1988年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1987年6月10日
發(fā)明者馬科·奧佩簡(jiǎn)妮, 古奧凡妮·弗蘭塞斯奇, 埃托爾·皮羅恩, 弗蘭科·茨里妮, 科斯坦弟諾·達(dá)拉布盧納 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴公司