專(zhuān)利名稱(chēng)：一種合成三甲氧基二苯乙烯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種白藜蘆醇的關(guān)鍵中間體3，4'，5_三甲氧基二苯乙烯的環(huán)境友好的合成方法。
背景技術(shù)：
3，4'，5_三甲氧基二苯乙烯是合成白藜蘆醇的關(guān)鍵中間體，例如美國(guó)專(zhuān)利US7253324和公開(kāi)號(hào)為CN101033172A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中就描述了以該中間體合成白藜蘆醇的方法。白藜蘆醇，結(jié)構(gòu)式如式I，別名虎杖甙元，英文名稱(chēng)Resveratrol，化學(xué)名稱(chēng)(E) -5- [2- (4-輕苯基)_乙稀基]_1，3-苯_■酌',3,5,4" _ 二輕基苗，苗二酌·，反式_3，5,4 '-三輕基二苯乙烯(Trans-3, 5,4 ' -trihydroxystilbene),分子式C14H1203,分子量228. 25，CAS號(hào)501-36_0，是蒽醌萜類(lèi)化合物，主要來(lái)源于寥科植物虎杖Polygonumcuspidatum Sieb. et Zucc.的根莖提取物,存在于許多植物如葡萄、桑椹、花生、苜猜之中，其中葡萄，尤是葡萄皮中含量較高。紅葡萄酒中白藜蘆醇含量可達(dá)I. 5 3mg/L。
_rrOH
OH結(jié)構(gòu)式I自藜蘆醇為具有良好應(yīng)用前景的高附加值天然產(chǎn)物，它具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗過(guò)敏、抗菌消炎、抗骨質(zhì)疏松、護(hù)膚增白等多種生理活性。近年來(lái)，包括《科學(xué)》和《自然》在內(nèi)的國(guó)際頂尖科技期刊均刊登了關(guān)于白藜蘆醇生物活性的系列研究報(bào)道和評(píng)述文章，指出白藜蘆醇可以通過(guò)激活Sirtuins酶，穩(wěn)定rDNA重復(fù)系列，從而可提高細(xì)胞存活率，延長(zhǎng)生物體壽命。此外，白藜蘆醇還能有效對(duì)抗中樞神經(jīng)缺血損傷，保護(hù)缺血區(qū)神經(jīng)元，減少梗死范圍，改善腦缺血引發(fā)的肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙等?，F(xiàn)在，白藜蘆醇的獲取主要是從植物虎杖的根部中提取，但由于其含量極低，限制了其大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。因此，白藜蘆醇的化學(xué)合成引起世界各國(guó)研究人員的關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的白藜蘆醇化學(xué)合成方法有許多條路線，但這些方法均存在著諸如反應(yīng)路線長(zhǎng)、原子經(jīng)濟(jì)性差、操作復(fù)雜、反應(yīng)選擇性不高、需要進(jìn)行順?lè)串悩?gòu)化以及脫甲基試劑成本過(guò)高等等弊端。因此，尋找高效、簡(jiǎn)捷、綠色環(huán)保的白藜蘆醇合成方法具有十分重要的意義。雖然目前生物科學(xué)界部分人認(rèn)為，自藜蘆醇的生物合成比化學(xué)合成更有前景，歷史上同一個(gè)產(chǎn)品也不乏生物法戰(zhàn)勝化學(xué)法的例子。不過(guò)，在生物發(fā)酵法有革命性突破之前，我們還是認(rèn)真研究化學(xué)合成法也許更切實(shí)際。白藜蘆醇的合成主要有以下幾種I. Perkin 縮合法 這是最為傳統(tǒng)且目前仍有人繼續(xù)研究的方法，Guy Solladie等用3, 5-二異丙氧基苯甲醛和對(duì)異丙氧基苯乙酸鈉在三乙胺和乙酸作用下縮合成烯得單一順式產(chǎn)物，在喹啉和催化劑作用下脫羧，再把順式產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成反式，最后脫去異丙氧基得到白藜蘆醇(Tetrahedron,2003, 59 :3315-3321 ;)。中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所的都建立等科研人員經(jīng)深入研究提出了一條白藜蘆醇合成的新方法以3，5- 二甲氧基苯甲醛為起始原料，在無(wú)水三氯化鋁的作用下經(jīng)脫甲基反應(yīng)得到3，5_ 二羥基苯甲醛，然后再與對(duì)羥基苯乙酸在乙酸酐和三乙胺的作用下發(fā)生Perkin縮合反應(yīng)得到(E)-2-(4-羥基苯基)-3-(3，5-二羥基苯基)丙烯酸，最后經(jīng)同步的脫羧-異構(gòu)化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物白藜蘆醇(如公開(kāi)號(hào)為CN101440023A的中國(guó)專(zhuān)利、公開(kāi)號(hào)為CN101481300A的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng))。三步反應(yīng)的收率分別為75. 4%,91. 5%,60. 8%,總收率為41.9%。上述Perkin縮合法都需要價(jià)格比較貴的3，5_ 二取代苯甲醛作為基礎(chǔ)原料，在白藜蘆醇價(jià)格不斷下降的今天沒(méi)有使用價(jià)值。近期US2010/0004483公開(kāi)了用3，5_ 二甲氧基苯甲醛和對(duì)甲氧基苯乙酸鈉Claisen縮合的方法也許更有應(yīng)用價(jià)值，其合成路線為
權(quán)利要求
1.一種合成三甲氧基二苯乙烯的方法，包括步驟(1)將3，5_二甲氧基芐醇溶解于甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺，在15°C以下滴加三光氣的甲苯溶液，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)完全，反應(yīng)液靜置后分出甲苯相，經(jīng)洗滌和減壓回收甲苯，得到粗產(chǎn)品；(2)將步驟(I)制得的粗產(chǎn)品加入亞磷酸三甲酯中進(jìn)行回流反應(yīng)，得到3，5_二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；(3)將步驟(2)制得的3，5_二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯加入甲醇鈉的甲醇溶液中，15 0C-35 0C攪拌O. 5小時(shí)-5小時(shí)，加入大茴香醛，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成，回收甲醇后冷卻,加入硫酸或硫酸水溶液中和，過(guò)濾后用乙醇或甲醇重結(jié)晶得到3，4'，5_三甲氧基二苯乙烯。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟(I)中，3，5-二甲氧基芐醇、N，N-二甲基甲酰胺和三光氣的摩爾比為I : 0.1-3 0.34-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟(I)中，3，5-二甲氧基芐醇、N，N-二甲基甲酰胺和三光氣的摩爾比為I : 0.5-2 0.35-0.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟(I)中，洗漆包括采用冰水和飽和碳酸氫鈉依次洗漆。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟⑴中，反應(yīng)液靜置后分出甲苯相后剩余的下層加入固體碳酸鈉中和，過(guò)濾，分子篩干燥后直接套用至步驟(I)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟⑵中，亞磷酸三甲酯與3，5_ 二甲氧基芐醇的摩爾比為1-3 I。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟⑵中，亞磷酸三甲酯與3，5_ 二甲氧基芐醇的摩爾比為1.05-1.5 I。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟(3)中，甲醇鈉、大茴香醛與3，5_ 二甲氧基芐醇的摩爾比為1-2 1-1.05 I。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步驟(3)中，甲醇鈉、大茴香醛與3，5-二甲氧基芐醇的摩爾比為I. 1-1.5 1-1.05 I。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種合成三甲氧基二苯乙烯的方法，將3，5-二甲氧基苯甲醇用三光氣進(jìn)行氯代，可以高選擇性得到3，5-二甲氧基芐氯，然后和亞磷酸三甲酯反應(yīng)得到膦酸酯，再與大茴香醛在甲醇鈉作用下縮合得到3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯，粗品收率可以達(dá)到95％左右，綜合純品收率90％以上。本發(fā)明方法所有物料得到充分運(yùn)用，三廢排放比較少，是一個(gè)較好的環(huán)境友好生產(chǎn)工藝，且具有高轉(zhuǎn)化率、高選擇性、原料易得、輔助原料易回收套用、三廢污染較少和適合工業(yè)生產(chǎn)的特點(diǎn)。本發(fā)明3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯可作為合成反式白藜蘆醇的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07C41/30GK102617302SQ201210045420
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月27日
發(fā)明者張小兵, 李洪武, 楊和軍 申請(qǐng)人:浙江新賽科藥業(yè)有限公司