專利名稱:新的苯甲酰胺類的制作方法
本發(fā)明涉及N-雜環(huán)取代的苯甲酰胺類，它們的制備方法，含有這些化合物的配方及其在醫(yī)療上的應用。
取代的苯甲酰胺類已顯示具有許多藥理性質(zhì)，多數(shù)是關(guān)于它們對抗多巴胺的中樞及外周作用和/或促進向胃腸道平滑肌中的蕈毒堿樣受體釋放乙酰膽堿的能力。這些性質(zhì)使它們能成功地臨床用作止吐劑及治療廣泛圍的由身體，心理因素及醫(yī)原性起因所致的胃腸道失調(diào)。
然而，在用苯甲酰胺類藥物如胃復安及克力搏哌(clebop-ride)治療時，對某些病人在紋狀體及垂體中的多巴胺受體的阻斷常伴隨發(fā)生錐體囊外的癥狀及血內(nèi)促性腺激素過多的有關(guān)副反應，這限制了它們的廣泛應用。
我們發(fā)現(xiàn)向N-4-哌啶基系列的苯甲酰胺的環(huán)氮原子上引入各種環(huán)醚或環(huán)硫醚后所得到的化合物，在保持所需的胃活動活性的同時，會顯著地降低抗多巴胺的活性。
因此，本發(fā)明提供了通式Ⅰ的化合物及其藥學上可接受的鹽
其中R代表烷氧基，鏈烯氧基或炔氧基，基團中含有多至7個碳原子，R1是氫或NR4R5，或NR6COR7基，其中R4。R5及R6可以相同也可不同，各為氫或烷基，R7為烷基或三氟甲基，R2是氫，鹵原子或硝基，或氨磺?；?，R3代表氫，或甲基或甲氧基，x代表含1～4個碳原子的碳氫鏈，其中之一也可被氧原子所取代y代表一個非芳香的環(huán)醚基或一個非芳香的環(huán)硫醚基。
本發(fā)明化合物中提到的關(guān)于R1-R7基團的烷基或烷氧基通常為“較低級”的烷基或烷氧基，它們含有多至6個碳原子，特別是多至4個碳原子，碳氫鏈為支鏈或直鏈。
在本發(fā)明的化合物中，y代表一個非芳香的環(huán)醚基或非芳香的環(huán)硫醚基。這意味著y不含有芳香環(huán)系統(tǒng)，但含有至少一個環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)具有至少兩個環(huán)碳原子及一個或多個環(huán)氧或環(huán)硫原子。環(huán)系統(tǒng)可以是一個含至少三個環(huán)原子的單核環(huán)或一個螺環(huán)或一個稠合的或非稠合的雙核或多核環(huán)系統(tǒng)。這樣的螺環(huán)或其他雙或多核環(huán)系統(tǒng)將含有至少六個環(huán)原子。含有5～8個環(huán)原子的單核環(huán)是特別重要的，環(huán)原子中至少一個是氧或硫，其余的環(huán)原子通常為碳。這些環(huán)醚或環(huán)硫醚系統(tǒng)亦可含有多于一個的環(huán)氧原子和/或環(huán)硫原子，當存在多于一個的環(huán)氧和/或環(huán)硫原子時，它們在環(huán)中處于非相鄰位置。環(huán)醚或環(huán)硫醚系統(tǒng)可以含有雙鍵，但該雙鍵應不形成芳香環(huán)系統(tǒng)的一部分。環(huán)醚或環(huán)硫醚系統(tǒng)除含有環(huán)醚或環(huán)硫醚外，還可含有另一個環(huán)系統(tǒng)，這另一個環(huán)系統(tǒng)可以是包含另一環(huán)醚或環(huán)硫醚的非芳香的碳環(huán)系統(tǒng)，或非芳香雜環(huán)系統(tǒng)，這另一個環(huán)系統(tǒng)與第一個環(huán)醚或環(huán)硫醚可以從稠合的形式或以一個直接的鍵或通過一個兩價的連結(jié)基如亞甲基或C2-C6的聚亞甲基相連。
當環(huán)醚或環(huán)硫醚系統(tǒng)含有另一個環(huán)系統(tǒng)時，環(huán)醚或環(huán)硫醚最好是直接與通式Ⅰ中的X基團鍵合。
環(huán)醚或環(huán)硫醚系統(tǒng)可以被烷基，烷氧基或烷氧烷基取代基所取代。當這種取代基存在時，烷基或在烷氧基或烷氧烷基中的烷基殘基最好含有1～6個碳原子，這里可具體提及甲基，甲氧基或甲氧甲基的取代。
在本發(fā)明化合物中作為y基團的典型的環(huán)醚或環(huán)硫醚如下所示
本發(fā)明化合物中的x基團為含有1～4個原子的直鏈或支鏈的碳氫鏈。這一鏈最好是亞甲基或聚亞甲基鏈，但當聚亞甲基鏈存在時，其中一個亞甲基可被醚氧取代。當X基團為支鏈時，X基可為甲基亞丙基或乙基亞乙基等。雖然在正常情況下X將是飽和的，但亦可能在基團的一個位置上存在碳-碳不飽和鍵，如烯烴雙鍵。
在分子中的苯甲酰胺殘基部分在2-位上將有一個醚基。這就是R基。在正常情況下R將含有多至7個碳原子，最好R是一個直鏈的或支鏈的烷氧基。當R為一烷氧基時，最好該基團含有多至6個碳原子，因為已發(fā)現(xiàn)該基團能明顯地影響該化合物的抗多巴胺的活性。因此，R可以是烷氧基，如，甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，正-丁氧基，正-戊氧基或正-己氧基。
R基也可代表不飽和醚基，如鏈烯氧基或炔氧基，在這種情況下，可能是直鏈或支鏈的不飽和基最好含有2～6個碳原子，如烯丙氧基或炔丙氧基。
R基可能是苯甲酰胺殘基上唯一的取代基。然而，最好苯甲酰胺殘基是雙取代的，通常三取代的更好。在這種情況下，R2基可代表鹵素，如溴或氟但最好是氯，或可代表硝基。另一種情況，R2可代表氨磺酰基，并也可為N-取代的，或可被含有多至6個碳原子的一到兩個烷基所取代，如N-乙基或N，N-二乙氨基磺?；?br>R1基最好是一個氨基，或一個N-烷氨基或N，N-二烷氨基，其中每個烷基含1～6個碳原子或一個酰氨殘基，其中?；呛?～6個碳原子的鏈烷?；?，特別是乙?；蛉阴；?。
本發(fā)明也提供了結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物，與生物學上及藥學上可接受的無機酸或有機酸形成的鹽，這些鹽的例子是硫酸鹽，氫鹵酸鹽，磷酸鹽，D1～C6烷基磺酸鹽，芳基磺酸鹽，含1～20個碳原子的脂肪酸鹽或芳香酸鹽，但并不限于這些，這些酸可含一個或幾個雙鍵或其他官能團，如羥基，烷氧基，氨基或酮基。通式Ⅰ化合物的藥學上可接受的季胺鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其中哌啶環(huán)上的叔氮原子，例如與C1～C6的烷基鹵化物或硫酸酯反應而季胺化。
根據(jù)本發(fā)明的特點，本發(fā)明化合物按以下方法制備，該方法包括通式Ⅱ的苯甲酸的活性衍生物與通式Ⅲ的哌啶衍生物反應。
式Ⅱ中R，R1，R2規(guī)定如上，
式Ⅲ中R3，x，y已如上述。所述苯甲酸的活性衍生物可以是酰鹵(最好是酰氯)，烷基酯(最好是甲酯)，酸酐或混合酸酐。
反應最好在惰性的有機溶劑中進行，如苯、甲苯，氯仿，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷，溫度在-5℃和120℃之間。
通式Ⅱ的苯甲酸的酰鹵可用酸與二氯亞砜或磷鹵化物在惰性有機溶劑，如苯，甲苯或鹵代碳氫化合物存在下反應而制得。通式Ⅱ的苯甲酸的混合酸酐可用酸與烷基甲酰氯等在有機含氮堿，如三乙胺的存在下，在惰性有機溶劑，如四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，溫度在-20℃和+25℃之間反應而制得。在上述方法中可作為原料的通式Ⅱ的酯及酸酐可從苯甲酸用已知方法制備。
在其R1代表氨基的通式Ⅰ的那些化合物的制備中，有時建議采用其氨基用酰基保護的相應的化合物作為原料，?；Ｗo基最好是乙?；纫阴；?，三氟乙?；蜞彵蕉柞；?。反應后，對N-?；闹虚g體產(chǎn)物進行堿水解，得到相應的通式Ⅰ的化合物，其中R1代表一個氨基。N-酰化化合物的堿水解最好在溫度在20°到90℃之間用氫氧化鈉或氫氧化鉀在水-醇溶液中進行。當本發(fā)明的化合物的R2已如上所規(guī)定，但為硝基以外的基團時，它也可從通式Ⅳ的N-未取代的化合物制備
其中R′2與上述R2所規(guī)定的但不是硝基，R，R1及R3如上面所規(guī)定的。
化合物Ⅳ可用相應的N-芐基化合物在溶劑如C1～C6的醇中，在貴金屬催化劑，如吸附在惰性支持劑如碳或硫酸鋇上的鈀或鉑的存在下，在氫氯中，常壓或加壓下，室溫到100℃之間進行催化氫解而制得?；衔铫粢部稍谟袡C溶劑，如乙醇或異丙醇中，在溶劑沸點溫度下，用氫氧化鈉或氫氧化鉀對式Ⅴ的乙氧基羰基化合物水解而制得。
其中R，R1R′2及R3如上面所規(guī)定。然后化合物Ⅳ可與結(jié)構(gòu)Ⅵ的適當?shù)柠u化物或磺酸酯反應
其中w為鹵原子或甲基磺酸酯，對甲苯磺酸酯或苯磺酸酯基，x及y如上面所規(guī)定的，該反應在堿如碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下，在有機溶劑如甲苯，二噁烷或甲基異丁基酮中，在溫度40℃～140℃之間進行。
通式Ⅰ的本發(fā)明的化合物也可用包括在合成的最后一步形成環(huán)醚或環(huán)硫醚的方法制備。更明確地，通式Ⅰ的化合物可以從通式Ⅶ相應的羥基或硫基衍生物制備。
其中A及B可以相同或不同，各為一個氧或硫原子，m為0，1，2，3，或4，R9為氫或C1-C6的烷基，R，R1，R2，R3及x均如上面所規(guī)定的，化合物Ⅶ可用脫水劑，雙羥化合物或醛在溶劑如苯或甲苯存在下，在提高溫度如溶劑沸點的條件下環(huán)化。
根據(jù)本發(fā)明的另一特點，通式Ⅰ的化合物也可用通式Ⅱ的苯甲酸在適當?shù)拿撍畡┑拇嬖谙屡c通式Ⅲ的哌啶衍生物直接反應而制備。這種脫水劑包括四氯化硅，單、雙或三烷基氯化硅，四氯化鈦，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，羰基雙-咪唑，二氯亞砜，在二甲基亞砜中的三氧化硫，對-甲苯磺酰氯，丙酮縮二甲醇或多聚脫水劑。反應可在惰性有機溶劑，如二氯甲烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯或二噁烷中，在溫度20°～110℃之間進行。
通式Ⅰ的本發(fā)明化合物也可從通式Ⅷ的羥基衍生物與通式Ⅸ的鹵代衍生物反應而制備。
其中R1，R2，R3，x及y為上面所規(guī)定，
其中Z為氯，溴，碘，R如上面所規(guī)定的。反應可在有機溶劑如甲基異丁基酮，甲苯，二噁烷中，在溫度40°到140℃之間并在有機堿或無機堿如碳酸鉀或碳酸鈉存在下進行。
R3為氫的通式Ⅲ的中間體胺本身就是新化合物并形成本發(fā)明的另一方面。其R3為氫的通式Ⅲ的那些化合物的制法是在二乙醚或四氫呋喃中，在溫度為5°～65℃之間，用氫化鋰鋁對通式Ⅹ相應的肟還原而制備
其中x，及y如上所規(guī)定。肟X可由通式Ⅺ的4-哌啶酮肟與通式Ⅵ的鹵代物或磺酸酯衍生物在酸結(jié)合劑如堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下，在有機溶劑如甲苯，二噁烷或甲基異丁基酮中在溫度為40～140℃之間進行反應而制備。
肟X也可由通式Ⅻ相應的酮與羥胺用已知的方法反應制備。
用作制備本發(fā)明的化合物的中間體Ⅱ也為已知化合物，并在GB1，507，462，GB1，088，531及GB1，019，781中有描述。
一系列N-雜環(huán)取代的苯甲酰胺衍生物的藥理篩選已充分證明在缺乏多巴胺拮抗劑作用時，它具有強烈的胃運動活性。
該類化合物對于胃腸運動效應最佳化的藥理篩選用以下實驗進行1.大鼠胃排空，經(jīng)口服(0.1～1毫克/公斤)及腹膜內(nèi)給化合物(1～10毫克/公斤)(見Jacoby，H.I.and Brodie，D.A.，Gastroenterol.52，676～684，1967)。
胃排空指數(shù)計算如下以0.1，0.3及1毫克/公斤的劑量口服試驗化合物后，給每只大鼠40個玻璃小珠(直徑約1毫米)，按公式計算出結(jié)果
R= (nX- nC)/(40 - nC) × 100其中nc＝被對照動物排空的珠數(shù)nx＝被給藥動物排空的珠數(shù)及R＝最大反應的百分數(shù)SEI＝胃排空指數(shù)SEI= (R(0.1)+R(0.3)+R(1))/3對中樞和外圍D2(DA2)-多巴胺受體不合適效應的藥理篩選用以下實驗進行2.大鼠由阿樸嗎啡(Apomorphine)誘導的刻板行為，腹膜內(nèi)給試驗化合物。(見Janssen，P.A.J.，Niemegeers，C.J.E.及Jageneau，A.H.Arzneim，F(xiàn)orsch.10，1003～1005，1960)。
3.阿樸嗎啡誘導的狗嘔吐，靜脈給試驗化合物，最大劑量1毫克/公斤靜注。(見Prala，J.J.，High，J.P.，Hasses，G.L.，Burke，J.C.及Craveni，B.N.，J.Pharmac.Exp.Therap.，127，55～65，1959)。
在上述試驗2中，腹膜內(nèi)給藥試驗至30毫克/公斤及上述試驗3中，靜脈內(nèi)給藥試驗至1毫克/公斤時，結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系表示，通式Ⅰ的物質(zhì)可保留克力搏哌的強的胃排空性質(zhì)，但有所降低，在一些試驗中甚至沒有抗多巴胺的活性。
例如，通式Ⅰ的樣品化合物在上述1，2，3試驗中的試驗結(jié)果與胃復安(metoclopramide)及克力搏哌相比較的結(jié)果，列于表Ⅰ。為了對比的目的，有芳香雜環(huán)的本發(fā)明化合物的類似物也按上述1，2，3試驗法試驗，其結(jié)果與胃復安及克力搏哌所給結(jié)果比較，列于表Ⅱ。
表Ⅰ.
化合物(實例 經(jīng)口服大鼠的 抗多巴胺活性 抗多巴胺活性2后面的表) 胃排空指數(shù) 阿樸嗎啉誘導 狗嘔吐篩選大鼠刻板行為 ID50(微克/ID50(毫克公斤)靜注.
內(nèi)給藥.
胃復安 24.7 5.4 76.7克力搏哌 50.0 0.3 9.6化合物57 51.0 ＞30.0 ＞1000.0化合物66 53.7 ＞30.0 ＞1000.0化合物109 61.3 ＞30.0 ＞1000.0化合物98 60.1 ＞30.0 ＞1000.0化合物95 49.0 ＞30.0 ＞1000.0化合物91 54.9 ＞30.0 ＞1000.0化合物108 51.0 ＞30.0 ＞1000.0化合物116 56.2 ＞30.0 ＞1000.0化合物39 45.8 ＞30.0 ＞1000.0
表2.芳香化合物化合物 經(jīng)口服大鼠的 抗多巴胺活性 抗多巴胺活性胃排空指數(shù) 阿樸嗎啡誘發(fā)大 狗嘔吐篩選鼠刻板行為 ID50(微克/ID50(毫克/ 公斤)靜注公斤)腹腔內(nèi)給藥胃復安 24.7 5.4 76.7克力搏哌 50.0 0.3 9.6化合物A 40.3 3-10 10-30化合物B 17.7 10-30 30-100化合物C 25.0 10-30 30-100化合物D 19.3 3-10 10-30克力搏哌是N(1-芐基哌啶-4-基)-2-甲氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺。
胃復安是N〔2-(二乙胺基)乙基-〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺。
化合物AN-〔1-(2-噻吩甲基)哌啶-4-基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺。
化合物BN-〔1-(2-噻吩甲基)哌啶-4-基〕-2-甲氧基4-氨基-5-硝基苯甲酰胺。
化合物CN-〔1-(2-吡啶甲基)哌啶-4基〕-2-甲氧基4-氨基-5-氯代苯甲酰胺。
化合物DN-〔1-(2-呋喃甲基)哌啶-4-基〕-2-甲氧基-5-氯代苯甲酰胺。
因此，新化合物對已有的治療某些胃腸能動性失調(diào)的藥物是一個重要的進步，它在于在這些化合物的治療劑量水平上，可避免與多巴胺受體阻斷有關(guān)的不希望有的付反應(如錐體囊外的付反應，增加催乳激素的分泌等)。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包括至少一種通式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，并與藥學上可接受的載體或稀釋劑組合。這些組合物最好制成便于口服，局部給藥，經(jīng)皮膚給藥或非腸道給藥的形式。
藥學上可接受的載體或稀釋劑用以與活性化合物或幾個活性化合物或這些化合物的鹽混合，以形成本發(fā)明的組合物，本身都是已知的，所用的賦形劑尤其取決于準備服用該組合物的方法。本發(fā)明組合物的給藥方法最好是口服，在這種情況下，口服組合物可采用片劑，膠囊，錠劑或泡騰顆粒劑的形式，或液態(tài)制劑，如合劑，配劑，糖漿或懸浮液，所有這些制劑均含有一個或多個本發(fā)明的化合物，這些制劑均可按工藝上熟知的方法制備。
在制備組合物過程中，可用的稀釋劑包括那些與活性成份適合的液態(tài)或固體稀釋劑，如果需要，還可與著色劑或調(diào)味劑合用。片劑或膠囊可方便地含有1～20毫克的活性成份或它們相當量的酸加成鹽。
口服用的液體組合物可用溶液或懸浮液形式。溶液可以是活性化合物的可溶性鹽或其它衍生物的水溶液與，例如，蔗糖一起形成糖漿。懸浮液可含有與水混合的本發(fā)明不溶的活性化合物或其藥學上可接受的鹽，和懸浮劑或調(diào)味劑。
注射劑組合物可從可溶性鹽制備，可以亦可不冷凍干燥，可以溶于水中或溶于其他適合于注射用的液體中。
本發(fā)明的另一方面提供了一個治療各種胃腸道失調(diào)，包括哺乳類動物(包括人)的嘔吐的方法，它是將有效量的通式Ⅰ的化合物或其鹽，用上面描述的適當?shù)慕M合物及途徑給藥。正常的有效劑量為每天1～100毫克活性成份。
本發(fā)明的再一個方面，該化合物可與抗酸及抗?jié)兊幕钚晕?不包括抗膽堿藥)混合作口服或在適宜情況下非腸道服用。
以下參考實例及實例闡明本發(fā)明化合物的制備。
參考實例哌啶-4-酮肟(46克;0.40摩爾)，2-四氫呋喃甲基磺酸甲酯(79.3克;0.44摩爾)及無水碳酸鉀(56.5克;0.40摩爾)在甲基異丁基酮(625毫升)中的混合物，迴流攪拌48小時。冷卻后，反應混合物用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑，殘留物從二異丙醚中重結(jié)晶，得1-(2-四氫呋喃甲基)-哌啶-4-酮肟(42.5克)，熔點104-106℃將1-(2-四氫呋喃甲基)哌啶-4-酮肟(42.5克;0.22摩爾)在無水四氫呋喃(700毫升)中的溶液滴加至氫化鋁鋰(24.4克;0.64摩爾)在無水四氫呋喃(300毫升)的懸浮液中。反應混合物在室溫攪拌過夜，然后依次加入水(24.5毫升)，4N氫氧化鈉水溶液(24.5毫升)及水(73.5毫升)，過濾，濾液干燥(Na2SO4)，在真空中蒸干。將所得到的油(28克)蒸餾，得(1-(2-四氫呋喃甲基)-4-氨基哌啶，沸點94-98℃/0.2毫米汞柱。
用適宜的肟作原料，用相似的方法可制備下表列舉的化合物。
實例1將三乙胺(5.6毫升;0.04摩爾)及氯甲酸乙酯(3.84毫升;0.04摩爾)依次加至攪拌著的2-乙氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酸(8.6克;0.04摩爾)在無水四氫呋喃(300毫升)的懸浮液中，溫度保持在-5°及-10℃之間。在此溫度攪拌0.5小時后，加入1-(2-四氫呋喃甲基)-4-氨基哌啶(8.0克;0.04摩爾)在無水四氫呋喃(50毫升)中的溶液，溫度保持在-5°到-10℃一小時，然后放置過夜使至室溫?；旌衔锏娜軇┰谡婵罩谐ィ瑲埩粑锏谷胨?，用氯仿萃取，有機層用水洗。將氯仿溶液干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑，得到的油用化學計量的富馬酸在沸騰的無水乙醇中處理，得N-〔1-(2-四氫呋喃甲基)哌啶-4-基〕-2-乙氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺富馬酸鹽(10.6克)，熔點199°-201℃(分解)。
實例2N-(哌啶-4-基)-2-甲氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺(2.8克;0.010摩爾)，2-(2-氯乙基)-1，3-二噁烷(1.65克;0.011摩爾)及無水碳酸鉀(1.4克;0.010摩爾)在甲基異丁基酮(125毫升)中的混合物在攪拌下回流煮沸96小時。將反應混合物冷卻，用水洗，干燥(Na2SO4)及在真空中除去溶劑，所得到的油狀殘留物用化學計量的富馬酸在沸騰的無水乙醇中處理。冷卻后得N-〔1-(2-(1，3-二噁烷基)-乙基〕-哌啶-4-基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺富馬酸鹽(2.1克)，熔點223-225℃(分解)。
包括在下表中的通式Ⅰ的化合物是按實例1或2所公開的方法制備的。

實例3N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺(2克;0.005摩爾)及碘甲烷(1.25毫升;0.02摩爾)在氯仿(60毫升)中的溶液室溫攪拌過夜。四級沉凝的固體過濾，用丙酮及乙醚洗滌，得1.8克的N-〔1-〔2-1，3二氧戊環(huán)基)甲基〕哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5氯代苯甲酰胺碘甲烷，熔點215-217℃。
用相似方法制備以下化合物N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-己氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺碘甲烷，熔點188-190℃。
以下實例說明根據(jù)本發(fā)明的藥學組合物及其制備步驟。
實例4從以下配方制備出每片含1毫克的N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺的片劑50.000片。
N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺 50克微晶纖維素 950克噴霧干燥的乳糖 4950克羧甲基淀粉 200克富馬酸十八烷酯鈉鹽 50克膠狀的二氧化硅 50克操作步驟所有的粉末都通過篩孔為0.6毫米的篩，然后在適宜的混合器中混合20分鐘，用6毫米的圓盤及平的斜面沖頭壓成125毫克的片劑。片劑的崩解時間為60秒。
實例52，000并(125毫升體積)每并含25毫克的N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯酰甲胺按下法制備N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺 50克山梨糖醇 120000克山梨酸 250克檸檬酸 250克蒸餾水足量 250升調(diào)味劑 250升操作步驟 適量將N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺及山梨酸溶于150升水中，然后加入山梨糖醇，檸檬酸及調(diào)味劑，攪拌重溶?；旌衔镉?50升的水稀釋，用適當?shù)墓嘧C灌注到125毫升的并中。
實例6每支含0.5毫克的N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酸胺的針劑10，000支從以下配方制備N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺 5克氯化鈉 250克乳酸 5克1N氫氧化鈉水溶液 適量至pH＝4注射級水足量 50升操作步驟將N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺，乳酸及氯化鈉溶于40升的水中。所得溶液用氫氧化鈉溶液中和至pH＝4，稀釋至50升，然后通過一濾菌過濾器，在無菌條件下按已知方法灌注入5毫升的玻璃安瓿中。
實例7每個含1毫克的N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺的栓劑5，000個按下法制備N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺 5克可可油 9995克操作步驟將可可油熔化，將活性化合物懸浮其中。然后將混合物注入適宜的栓劑模中以制成2.0克的栓劑。
實例8每個含1毫克N-〔1-〔2-(1，3二氧戊烷基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基氯化苯甲酰胺的膠囊100，000個的制備如下N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊烷基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基氯代苯甲酰胺 100克乳糖 10500克玉米淀粉 9000克膠體二氧化硅 200克硬脂酸鎂 200克操作步驟所有的粉末預先通過篩孔為0.6毫米的篩，混和20分鐘，用灌注機分裝入100，000個大小適宜的膠囊中。
實例9每個含10毫克的N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺的栓劑8，000個的制備如下N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺 80克可可油 15920克操作步驟將可可油熔化及將活性化合物懸浮其中?；旌衔镒⑷脒m當?shù)乃▌┠Ｖ幸灾瞥?.0克的栓劑。
權(quán)利要求
1.制備N-哌啶基苯甲酰胺的方法，其特征在于通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽按下列方法制備
其中R代表一個烷氧基，鏈烯氧基或炔氧基，在基團中含多至7個碳原子，R1是氫或一個NR4R5，或NR6COR7基，其中R4，R5及R6可以是相同的也可以不同，各為氫或一個烷基及R7為一烷基或三氟甲基，R2是氫，鹵素，或硝基，或氨磺?；?，R3代表氫或一個甲基或甲氧基，x代表碳氫鏈，含1-4個碳原子，其中一個可隨意地被一個氧原子取代，y代表非芳香環(huán)醚或一個非芳香環(huán)醚或一個非芳香環(huán)硫醚基a)將通式Ⅱ的化合物
或其活性的羧酸衍生物與通式Ⅲ的胺反應
其中R，R1，R2，R3，x及y如上所規(guī)定?；?b)對R2為氫，鹵素或氨磺?；幕衔铮瑢⑼ㄊ綖棰舻幕衔锱c通式為Ⅳ的化合物
其中R′2為氫，鹵素或氨磺?；?，R，R1，R3如上所規(guī)定，其中w為鹵素或磺酸酯基，x，y如上規(guī)定?；?c)環(huán)合通式Ⅶ的化合物
其中R，R1，R2，R3及x如上所規(guī)定，A及B可以相同或不同，各為氧或硫，m為0，1，2，3或4及R9為氫或C1-C4烷基?；?d)用醚化劑醚化通式Ⅷ的2-羥基化合物，將2-OH轉(zhuǎn)化為2-OR，并且如果需要用藥學上可接受的酸將游離堿轉(zhuǎn)化成鹽。
其中R，R1，R2，R3，x及y如上所規(guī)定。
2.按權(quán)利要求
1的方法，其特征在于y為環(huán)狀醚基。
3.權(quán)利要求
1或2的方法，其特征在于y為單核環(huán)系統(tǒng)該系統(tǒng)含5-8個環(huán)原子，其中1個或2個為環(huán)氧及/或環(huán)硫原子，其余的為碳原子的。
4.按前面任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于y在環(huán)的非相鄰位置上包含多于一個的環(huán)氧或環(huán)硫原子。
5.按照前面任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于y包含一個直接或間接與另一個非芳香環(huán)系統(tǒng)稠合或連接的環(huán)醚或環(huán)硫醚。
6.按權(quán)利要求
5的方法，其特征在于另一個環(huán)系統(tǒng)為一環(huán)醚或環(huán)硫醚。
7.按照權(quán)利要求
5或6的方法，其特征在于環(huán)醚或環(huán)硫醚與x基團直接連接。
8.按照前面任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于y是一個1，3-二氧戊環(huán)-2-基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二氧環(huán)庚烷基或四氫呋喃-2-基環(huán)，或是一個包括它們之中之一的基團。
9.按照前面任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于x為CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
10.按照前面任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于R為C2-C4烷氧基。
11.按權(quán)利要求
10的方法，其中特征在于R為甲氧基，n-丙氧基或正-丁氧基。
12.按照前面任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于R1為NH2。
13.按照前面任何一個權(quán)利要求
的方法，其特征在于R2為Cl。
14.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于制備N-〔1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕哌啶-4-基〕-2-丁氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺。
15.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于制備N-〔1-〔4-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-甲氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺，N-〔1-〔2-(1，3-二氧環(huán)庚烷基)甲基〕-哌啶-4-基〕2-正丁氧基-4-氨基-5-氯苯甲酰胺，N-〔1-〔3-(2-四氫呋喃基)丙基〕-哌啶-4-基〕-2-正丙氧基-4-氨基5-氯代苯甲酸胺，N-〔1-〔2-(1，3-二噁烷基)甲基〕哌啶-4-基〕-2-正丙氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺，N-〔1-〔2-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二噁戊烷基)甲基〕-哌啶-4-基〕2-正丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺或N-〔1-〔2-(1，3-二噁烷基)甲基〕-哌啶-4-基〕-2-正丁氧基-4-氨基-5-氯代苯甲酰胺。
16.一種包含活性成份與藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥學組合物，其特征在于活性成份為如在權(quán)利要求
1-15中任一項中所規(guī)定的通式Ⅰ的化合物或其鹽。
17.配制由一種活性成分與一種藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物的方法，其特征在于活性成分為如權(quán)利要求
1-15中任一項新規(guī)定的通式Ⅰ的化合物或鹽。
18.制備一種胺的方法，其特征在于通式Ⅲa的化合物是由還原通式x的肟制備的，
其中，x及y為如在權(quán)利要求
1-9，14或15中任一項新規(guī)定的。
19.按照權(quán)利要求
18的方法，其特征在于制備4-氨基-1-〔2-(1，3-二氧戊環(huán)基)甲基〕哌啶。
專利摘要
通式(I)的取代苯甲酰胺及其醫(yī)藥上可接受的鹽，可用于治療胃腸失調(diào)。本發(fā)明還描述了包括式(IIIa)的新胺的各種合成法(IIIa本身由相應的肟還原而得)。下面式(I)中的R、R
文檔編號A61K31/443GK86105972SQ86105972
公開日1987年4月1日 申請日期1986年8月6日
發(fā)明者阿曼多·維加·諾弗羅拉, 何塞·曼努埃爾·普列托·索托, 費爾南多·普霍爾·諾格拉哈辛托·莫拉格斯·毛里杰弗里·威廉·斯皮克特 申請人:福多納爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan