專利名稱:二氫苯并[b]噻吩及其用作抗真菌藥物的配方的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于具有抗真菌活性的2-烷基、2-鏈烯基及2-炔基-2，3-二氫-2-〔1H-氮雜茂基(C1-C2)烷基〕-苯并〔b〕噻吩，及其有關(guān)的衍生物，它們的藥用配方，及使用它們治療包括溫血?jiǎng)游?如人)在內(nèi)的宿主真菌感染的方法。
現(xiàn)有各種2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩類抗真菌劑是已知的。例如美國(guó)專利4，431，816號(hào)描敘了3-羥基-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩類;歐洲專利申請(qǐng)EP54，233號(hào)描敘了順-6-氯-3-烯丙氧基-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩。
然而，還沒(méi)有文獻(xiàn)注意到本發(fā)明中的2-烷基、2-鏈烯基或2-炔基化合物。
本發(fā)明的化合物用如下化學(xué)式Ⅰ表示。它們以外消旋或旋光體的形式，或者以可藥用的鹽形式存在。
式中X為從鹵素、(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、氰基、硝基、取代與未取代苯基、或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基中獨(dú)立選擇的一個(gè)或一個(gè)以上的基團(tuán)，其中的取代基包括從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷?；?、(低級(jí))烷基及鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基;
Y為取代或未取代的咪唑基，或取代與未取代的1，2，4-三氮雜茂基，該取代基為從(低級(jí))烷基、取代或未取代苯基或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中獨(dú)立選擇的一至三個(gè)取代基。而苯基上的取代基包括從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷?；?、(低級(jí))烷基和鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基。
R1和R2為各自獨(dú)立的氫原子、-CH2NR4R5、-NR4R5、-OR4、-SR5、(低級(jí))烷基、(低級(jí))炔基、鹵素、取代與未取代苯基、或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基。其中的取代基包括從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷?；?、(低級(jí))烷基及鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基;或者R1和R2同它們與之相連的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、或基團(tuán)
R3為
此處R6、R7、R8和R9為各自獨(dú)立的氫原子、(低級(jí))烷基;或者是取代與未取代苯基，或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基，其中取代基包括從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))烷基、(低級(jí))鏈烷酰基及鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中獨(dú)立選擇的一至四個(gè)取代基;或者是取代與未取代雜環(huán)基，該雜環(huán)上的取代基為鹵素、(低級(jí))烷基、(低級(jí))鏈烷酰基、取代與未取代苯基或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基，而其中苯基上的取代基又包括從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷?；?低級(jí))烷基及鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基;
R4和R5為各自獨(dú)立的氫原子、(低級(jí))烷基、(低級(jí))鏈烯基、N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?、N，N-二(低級(jí))烷基硫代氨基甲?；?、芳羰基、取代與未取代苯基、或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基，其中苯基上的取代基包括從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷?；?、(低級(jí))烷基及鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基;或者R4和R5與它們?cè)?NR4R5及-CH2NR4R5基團(tuán)中與之相連的氮原子一起，形成如前面所定義的取代或未取代雜環(huán)基;
Z為O、S或NR5，其中R5與前面的定義相同;
m為1、2、3或4;
n為1或2。
本發(fā)明同時(shí)提供了由抗真菌有效量的化學(xué)式Ⅰ所代表的化合物，或該化合物可藥用的酸式鹽與可藥用的載體或稀釋劑所組成的藥用配方。
本發(fā)明還提供了治療敏感性真菌感染的方法。該方法包括給需要進(jìn)行這種治療的宿主，如包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游?，使用抗真菌有效量的化學(xué)式Ⅰ所代表的化合物，或含有該化合物及可藥用的載體或稀釋劑的藥用配方。
當(dāng)在說(shuō)明書及權(quán)利要求
書使用到有關(guān)術(shù)語(yǔ)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鹵素”指的是溴、氯或氟，優(yōu)先選用氯和氟;而氟最好。術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))烷基”指的是具有一至六個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的烴基，如甲基、乙基、正-和異-丙基、正-、另-、和特-丁基、正-、另-、異-、特-和新-戊基、正-、另-、異-和特-己基。術(shù)語(yǔ)“鹵代(低級(jí))烷基”指的是至少具有一種鹵原子取代的(低級(jí))烷基，如-CH2-CF3、-CF2-CH3和全鹵基團(tuán)如-CF2-CF3或-CF3;三氟甲基較好。術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))鏈烷酰基”指的是具二至八個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷?；缫阴；⒈；?、丁?；?、2-甲基丙?；?、3-甲基丙?；?、戊酰基、2-甲基丁?；?、3-甲基丁?；?、4-甲基丁酰基、5-甲基戊?；?、庚酰基、2-甲基庚?；?、辛?；?、2-乙基己?；邦愃奇溚轷；?。乙酰基較好。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指的是含碳和一至四個(gè)從N、O、和S中選擇的雜原子的五元和六元環(huán)體系。適用的典型雜環(huán)基包括嗎啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基、哌啶子基、咪唑基、1，2，4-三氮雜茂基、呋喃基、3-噻吩基、硫二氮雜茂基(特別是1，2，3-硫二氮雜茂-4-基和1，2，3-硫二氮雜茂-5-基)、硫代嗎啉代和吡啶基。雜環(huán)可通過(guò)一碳原子鍵合上去，如N-甲基哌啶-4-基、和N-甲基-嗎啉-2-基;或者通過(guò)氮原子鍵合上去，如哌啶-1-基(通常叫作哌啶子基)、嗎啉-4-基(通常叫作嗎啉代)、N-甲基哌嗪-4-基(通常叫作N-甲基哌嗪子基)、1H-1-咪唑-1-基或4H-1，2，4-三氮雜茂環(huán)-4-基。氮雜茂環(huán)基，其中特別是1H-1-咪唑基和1H-1，2，4-三氮雜茂環(huán)基、吡啶基，其中特別是2-吡啶基和2-或3-噻吩基為優(yōu)先選擇的雜環(huán)基。
取代雜環(huán)基包括(低級(jí))烷基雜環(huán)基，其中特別是N-(低級(jí))烷基雜環(huán)基(如N-甲基嗎啉-4-基、N-乙基哌嗪子基、及2-甲基吡咯烷子基、4-甲基哌啶子基、5-甲基-1H-1，2，4-三氮雜茂環(huán)-3-基、3-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三氮雜茂環(huán)-5-基和2-甲基吡啶基);(低級(jí))鏈烷酰雜環(huán)基(如2-乙?；搅蚧?、2-乙?；量┩樽踊?;鹵代雜環(huán)基(如2-鹵代-3-噻吩基、2，5-二鹵代-3-噻吩基和5-鹵代-2-噻吩基);N-(低級(jí))鏈烷酰雜環(huán)基(如N-乙?；哙鹤踊?-乙?；哙ぷ踊?;芳基取代雜環(huán)包括文中所定義的芳基取代的雜環(huán)基，如N-苯基哌嗪子基、N-(4-氯苯基)哌嗪子基、2-(4-三氟甲基苯基)哌嗪子基和類似的雜環(huán)基。取代的氮雜茂環(huán)基、硫二氮雜茂基、3-噻吩基和吡啶基為優(yōu)先選擇的取代雜環(huán)基。
文中使用的術(shù)語(yǔ)“(低級(jí))炔基”，意為具有二至八個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基如1-丁炔基。
術(shù)語(yǔ)“苯基烷基”指的是苯基(低級(jí))烷基，特別是芐基、α-和β-苯乙基及α-、β-和γ-苯丙基。優(yōu)先選擇的苯烷基是芐基。適用的典型芳基包括苯基、鹵代苯基(如4-氯苯基或4-氟苯基、2，4-二氯或2，4-二氟苯基、2，5-二氯或2，5-二氟苯基、2，6-二氯或2，6-二氟苯基、2，4，6-三氯或2，4，6-三氟苯基和2，3，4，6-四氯或2，3，4，6-四氟苯基);(低級(jí))鏈烷?；〈谋交?如4-乙酰基苯基);被-NR4R5取代的苯基〔如4-(N，N-二甲氨基)苯基〕;由兩個(gè)不同的基團(tuán)取代的苯基(如4-硝基-3-三氟甲基苯基或3-硝基-4-三氟甲基苯基);(低級(jí))烷基取代的苯基(如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，3，4，6-四甲基苯基);鹵代(低級(jí))烷基取代的苯基〔如4-三氟甲基苯基、4-(1，1-二氟乙基)苯基〕和類似的取代苯基烷基，特別是類似的取代芐基;二氟或三氟苯基為優(yōu)先選擇的芳基基團(tuán);2，6-二氟苯基較好。
術(shù)語(yǔ)“芳羰基”指的是連有取代或未取代苯基、取代或未取代苯基(低級(jí))烷基的羰基，其中芳基上的取代基包括從鹵素、硝基、-NR4R5(R4和R5如前所述)、(低級(jí))鏈烷?；?低級(jí))烷基和鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基。
優(yōu)先選擇的OR4基團(tuán)包括苯甲酰氧基、芐氧基、取代苯甲酰氧基和取代芐氧基，該苯甲酰氧基和芐氧基的取代基為從鹵素、(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、硝基、-NR5R6(其中R5和R6為前面定義的基團(tuán))、或低級(jí)烷氧?；?-或5-鹵代-3-噻吩基、3-鹵代-2-噻吩基或2，5-二鹵代-3-噻吩基所組成的基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基。
適用的典型取代芐氧基包括4-氯芐氧基、4-氟芐氧基、2，4-二氯或2，4-二氟芐氧基、2-氯-4-氟芐氧基、2，3-二氯-或2，3-二氟芐氧基、2-氯-3-氟芐氧基、2，5-二氯-或2，5-二氟芐氧基、2-氯-5-氟芐氧基、2，6-二氯-或2，6-二氟芐氧基、2-氯-6-氟芐氧基、2-，3-或4-三氟甲基芐氧基、2-，3-或4-甲基芐氧基和2-，3-或4-乙酰芐氧基。鹵代芐氧基較好;2，6-二氟芐氧基和2，4-二氟芐氧基更好。
適用的典型R3基團(tuán)包括2-丙炔基、2-丙烯基、丙基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基丙基、2-丁炔基、2-丁烯基、丁基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、1-苯基-2-丙烯基、2-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-丙炔基、2-(4-氟苯基)-2-丙烯基、2-(4-氯苯基)-2-丙烯基、2-(2，4-二氟苯基)-2-丁烯基、2-(2，4-二氯苯基)-丁基、2-(4-硝基-3-三氟甲基)-2-丙烯基、2-哌嗪子基-2-丙烯基、2-(N-乙酰哌嗪子基)-2-丁基、2-(N-丙基哌嗪子基)-2-戊烯基、2-(4-乙酰哌啶子基)-2-丁烯基、2-〔N-(4-三氟甲基苯基)〕哌嗪子基-2-丙烯基、2-芐基-2-丙烯基、2-(2，4-二氟芐基)-2-丁烯基及類似基團(tuán)。順、反異構(gòu)體如順-2-丁烯基和反-2-丁烯基均在考慮之列。較好的R3基團(tuán)包括丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、2-芳基-2-丙烯基，如2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯基，和2-雜環(huán)基-2-丙烯基，如2-(N-乙酰哌嗪子基)-2-丙烯基。
本發(fā)明的化合物能以兩種異構(gòu)體的形式存在，即順-2，3-和反-2，3-式。如(±)-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩即以下列化學(xué)式所表示的順、反式存在
在標(biāo)為順-2，3的化學(xué)式中，羥基和1H-咪唑基甲基位于環(huán)的同側(cè)。在標(biāo)為反-2，3的化學(xué)式中，這兩個(gè)基團(tuán)位于環(huán)的相對(duì)兩側(cè)。兩種形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，為兩個(gè)獨(dú)立的旋光異構(gòu)體，如可以使用在這方面富有經(jīng)驗(yàn)者所熟知的常規(guī)方法，如分步結(jié)晶法或色譜分離法，從內(nèi)消旋混合物〔(±)-順-2，3〕中分離得到(+)-順-2，3和(-)-順-2，3。
本發(fā)明的化合物中優(yōu)先選擇的基團(tuán)包括這樣一些基團(tuán)，其中(1)、R1和R2中的一個(gè)為氫原子，另一個(gè)為羥基，和/或
(2)、n等于1;和/或(3)、Y為咪唑-1-基，和/或(4)、R3為-CHR7-CR9＝CHR8優(yōu)先選擇的化合物包括2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，2-烯丙基-3-(2-氯-6-氟芐氧基)-2，3-二氫-6-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，2-烯丙基-3-(2，6-二氟芐氧基)-2，3-二氫-6-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，2-烯丙基-2，3-二氫-6-氯-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，2-烯丙基-2，3-二氫-5-氟-3-羥基-2-(1，2，4-三氮雜茂-1-基甲基)苯并〔b〕噻吩，6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-2-〔2-(4-氯苯基)-2-丙烯基〕苯并〔b〕噻吩，和6-氯-2，3-二氫-3-(1H-1-咪唑基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-烯丙基-苯并〔b〕噻吩。
本發(fā)明的化合物按下述方法制備為制備其中R1和R2同它們與之相連接的碳原子一起形成羰基，而R3為-CHR7-CR9＝CHR8的式Ⅰ化合物，則在溶劑中將化學(xué)式Ⅴ的化合物加熱，以得到化學(xué)式Ⅰa的化合物，
其中R7、R8、R9、X、Y、m、和n的定義同前所述。
化學(xué)式Ⅴ的化合物可以通過(guò)下述方法制備。
化學(xué)式Ⅱ的羥基取代的化合物(其中X、Y、m和n具有前面給定的含義)，與化學(xué)式Ⅲ的烯丙基化合物反應(yīng)，如在堿金屬堿(MOH)及溶劑或溶劑混合物存在下，于足夠的溫度下反應(yīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，得到具化學(xué)式Ⅳ的取代烯丙基醚。其中的烯丙基化合物(Ⅲ)為烯丙基-LG系列化合物，其中LG為離去基團(tuán)，例如鹵化物(如溴化物)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯;而Ⅲ式中的R7、R8和R9的定義同前所述。然后，將化學(xué)式Ⅳ的化合物氧化成化學(xué)式Ⅴ的化合物。下面的反應(yīng)過(guò)程示意圖表示了整個(gè)反應(yīng)過(guò)程
化學(xué)式Ⅱ的化合物與堿金屬堿，如堿金屬氫氧化物(特別是KOH或NaOH)或它們的水溶液、堿金屬氫化物、堿金屬氨化物或堿金屬醇化物，及化學(xué)式Ⅲ的烯丙基化合物(如烯丙基溴化物)的反應(yīng)，是在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺(HMPTA)、醚(如四氫呋喃(THF)、二噁烷或二甲氧基乙烷、低級(jí)醇或酮(如丙酮)中，在相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)(如氯化三辛酰甲基銨)的存在下，于0-60℃，特別是于20°-40℃進(jìn)行1-6小時(shí)完成的。
化學(xué)式Ⅱ的化合物按已知的方法制備，例如按美國(guó)專利4，352，808號(hào)第5欄第13-43行和第11欄第1行至第12欄第9行所描述的方法制備(見(jiàn)制備方法1)。許多化學(xué)式Ⅱ化合物的制備方法在后面的實(shí)施例中描述。
化學(xué)式Ⅳ的化合物經(jīng)氧化生成化學(xué)式Ⅴ的取代亞砜。
氧化Ⅳ的典型方法，是使化學(xué)式Ⅳ的化合物在有機(jī)溶劑中與氧化劑如過(guò)酸(例如間氯過(guò)苯甲酸或過(guò)乙酸、或過(guò)氧化氫)接觸，在約0°-20℃(最好為0°-5℃)的條件下反應(yīng)約1-4小時(shí)。所用有機(jī)溶劑為鹵代烷烴，如二氯甲烷或氯仿。
將化學(xué)式Ⅴ的取代化合物在合適的溶劑中，并通常在有鏈烷酸酐存在的條件下加熱足夠長(zhǎng)的時(shí)間，可以得到化學(xué)式Ⅰa取代酮類化合物。適用的典型溶劑包括芳烴，如苯、二甲苯和甲苯，及鹵代烷烴，如氯仿。
適用的典型鏈烷酸酐包括乙酸酐、全氯乙酸酐和全氟乙酸酐。在約50℃至約100℃的條件下加熱1至2小時(shí)通常已足夠了。
按本發(fā)明的方法完成從化學(xué)式Ⅴ的化合物得到化學(xué)式Ⅰa的化合物后，根據(jù)需要可按下面列出的后續(xù)方法(Ⅰ)至(ⅩⅢ)中的一步或幾步進(jìn)行反應(yīng)(Ⅰ)為制備其中R1和R2與它們與之相連的碳原子一起形成如下基團(tuán)的式Ⅰ化合物，可以應(yīng)用具有化學(xué)式Ⅰb的化合物與具有化學(xué)式Ⅵa或Ⅵb的化合物進(jìn)行反應(yīng)，生成是有化學(xué)式Ⅰc或Ⅰc1的化合物，
其中L1和L2為低級(jí)烷基，優(yōu)先選用甲基;R3、R6、X、Y、Z、m和n的定義同前所述。
化學(xué)式Ⅵa和Ⅵb的化合物為一般化學(xué)試劑，如在“有機(jī)合成方法概要”(“Compendium of Organic Synthetic Methods”，I·T·Harrison and S·Harrison，Wiley-Interscience，NY 1971)一書中第449-456頁(yè)，及“甾族化合物的反應(yīng)”(“Steroid Reactions”，C·Djerassi，Ed·，Holden-Day Inc.，1963)一書中第1-66頁(yè)均有記述。例如，化學(xué)式Ⅰc和Ⅰc1的縮酮和縮硫酮，可以通過(guò)Ⅰb分別與式Ⅵa的二氧戊環(huán)及式Ⅵb的二硫戊環(huán)，在溶劑(如二氯甲烷)中，并在酸(如甲苯磺酸(TsOH))的存在下進(jìn)行交換反應(yīng)來(lái)制備。
化學(xué)式Ⅵa典型的二氧戊環(huán)(其中Z為NH)，可以通過(guò)2，2-二甲基-4-甲?；?1，3-二氧戊環(huán)(化學(xué)式Ⅶ)的還原性氨化反應(yīng)來(lái)制備。瑞士專利申請(qǐng)CH644，855A(8/31/84)公開(kāi)了該制備方法。
(Ⅱ)為制備其中R1和R2與它們與之相連的碳原子形成基團(tuán)
的式Ⅰ化合物，用具有化學(xué)式R4NH2的化合物與化學(xué)式為Ⅰb的化合物反應(yīng)，得到化學(xué)式為Ⅰd的化合物
其中R3、R4、X、Y、m和n的定義同前所述。在堿(如碳酸鈉)存在下，在加熱時(shí)該反應(yīng)即發(fā)生。可以應(yīng)用甲醇作為溶劑。最好應(yīng)用R4NH2的酸加成鹽(如R4NH2HCl)。
(Ⅲ)為制備其中R1和R2與它們與之相連的碳原子一起形成硫代羰基的式Ⅰ化合物，用具有化學(xué)式為Ⅰb的化合物與加硫試劑反應(yīng)，生成化學(xué)式為Ⅰe的化合物
其中R3、X、Y、m和n的定義同前所述。優(yōu)先選用的加硫基團(tuán)為R2S5和Lawesson試劑。
(Ⅳ)為制備其中R1和R2一個(gè)為氫原子，另一個(gè)為羥基的式Ⅰ化合物，用金屬硼氫化物或氫化鋁還原下述化學(xué)式Ⅰb的化合物，生成具有化學(xué)式Ⅰf的化合物，其中R3、X、Y、m和n的定義同
前所述。優(yōu)先選用的金屬硼氫化物為堿金屬硼氫化物，特別是NaBH4和KBH4;優(yōu)先選擇的氫化鋁類為L(zhǎng)iAlH4。該反應(yīng)可在低級(jí)鏈烷醇，如甲醇中進(jìn)行。
(Ⅴ)為制備其中R1和R2一個(gè)為氫原子，另一個(gè)為-NR4R5、-OR4或-SR5的式Ⅰ化合物，用化學(xué)式為Ⅰg的化合物(其中R2′為-OH、-SH或-NH2)，與化學(xué)式為L(zhǎng)3-R4及/或L3-R5的化合物反應(yīng)，生成化學(xué)式為Ⅰh的化合物
其中R″為-NR4R5、OR4或-SR5;L3為離去基團(tuán);R3、X、Y、m和n的定義同前所述。典型的離去基團(tuán)為鹵素。該反應(yīng)在堿存在下，在有機(jī)溶劑如DMF、HMPTA、芳烴(如苯或甲苯)、THF、二噁烷、低級(jí)鏈烷醇或酮(如丙酮)中，并通常于約20℃-30℃進(jìn)行。
特別適用的式L3-R4和L5-R5的化合物，是取代芐基或苯甲酰鹵。它們都能在市場(chǎng)上購(gòu)得，或用熟知的合成方法制得。典型適用的取代芐基鹵是由基團(tuán)取代的芐基氯或芐基溴，該取代基團(tuán)為與上述取代的芐氧基有關(guān)的基團(tuán)。適用的典型苯甲酰鹵包括2-，3-，或4-鹵代(如-氯或-氟)苯甲酰氯，2，4-二鹵代、2，5-二鹵代或2，6-二鹵代苯甲酰氯(如2，6-二氟苯甲酰氯)。適用的堿包括氫氧化鈉和氫氧化鉀等。
(Ⅵ)為制備其中R3為-CHR7-CHR9-CH2R8的式Ⅰ化合物，可將化學(xué)式Ⅰj的化合物進(jìn)行催化加氫，生成化學(xué)式Ⅰk的化合物
其中R1、R2、R7、R8、R9、X、Y、m和n的定義同前所述。適用的催化劑包括Pd/C、Ph/C和Pt/C。
(Ⅶ)為制備其中R3為-CHR7-C≡CR8的式Ⅰ化合物，可將化學(xué)式為Ⅰl的化合物進(jìn)行鹵化，
式中R1、R2、R7、R8、X、Y、m和n的定義同前所述。然后，用制得的化合物與強(qiáng)堿(最好為氫氧化鉀或氫氧化鈉)反應(yīng)，接著與氨基鉀或氨基鈉反應(yīng)。優(yōu)先選擇的鹵素是溴。反應(yīng)歷程推測(cè)如下(僅示出R3)
(Ⅷ)為制備其中R1或R2中一個(gè)為鹵素的式Ⅰ化合物，用下面化學(xué)式Ⅰm的化合物，與能以其鹵原子取代羥基的化合物反應(yīng)，生成化學(xué)式Ⅰn的化合物，其中Hal代表鹵素;
R1、R3、X、Y、m和n的定義同前所述。能以其鹵原子取代羥基的典型化合物包括SOCl2、SOBr2、PCl5、PBr3和PCl3。
(Ⅸ)為制備其中R1、R2二者都為氫的式Ⅰ化合物，用下面化學(xué)式(Ⅰ)的化合物與鹵素取代試劑反應(yīng)，生成化學(xué)式為(2)的化合物。
其中Hal為鹵素;R3、X、Y、m和n的定義同前所述。優(yōu)先選擇的鹵素取代試劑有氫化三(正-丁基)錫。在溶劑(如甲苯)中，在加熱時(shí)，取代反應(yīng)即發(fā)生。
(Ⅹ)為制備其中R2為取代或未取代雜環(huán)基的式Ⅰ化合物，(雜環(huán)上取代基的定義同前所述)，用化學(xué)式為(3)的化合物，與化學(xué)式為H-Het的化合物反應(yīng)，生成化學(xué)式為(4)的化合物
其中Het為取代或未取代雜環(huán)基;Hal為鹵素;R1、R3、X、Y、m和n的定義同前所述。在溶劑(如DMF)中，當(dāng)加熱時(shí)反應(yīng)即發(fā)生。
(Ⅺ)為制備其中R1和R2的一個(gè)為(低級(jí))烷基或(低級(jí))炔基，而另一個(gè)為羥基的式Ⅰ化合物，用化學(xué)式為Ⅰb的化合物與能引入氫原子及(低級(jí))烷基或(低級(jí))炔基的化合物反應(yīng)，生成化學(xué)式(5)的化合物。
式中Alk為(低級(jí))烷基或(低級(jí))炔基;R3、X、Y、m和n的定義同前所述。
能導(dǎo)入氫原子及低級(jí)炔基的典型化合物有(低級(jí))炔烴，如3，3-二甲基-1-丁炔。該反應(yīng)于溶劑(如THF)中，在室溫或低于室溫的條件下進(jìn)行。
能導(dǎo)入氫和(低級(jí))烷基的典型化合物有格利雅試劑，如CH3MgBr，該試劑是熟知的。與格利雅試劑的反應(yīng)是在溶劑(如THF)中，在室溫或高于室溫的條件下進(jìn)行的。
(Ⅻ)在制得所要求的化合物之后，可以用色譜法或分步結(jié)晶法從其旋光異構(gòu)體混合物中分離得到各個(gè)異構(gòu)體。
(ⅩⅢ)這些化合物可以通過(guò)已知的方法轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
在常規(guī)抗真菌篩選試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物對(duì)人體及動(dòng)物病原體顯示出具有廣譜的抗真菌活性，如本發(fā)明化合物可以抗曲霉屬、念珠菌屬、地絲菌屬、小孢子菌屬、單孢子菌屬、紅酵母屬、酵母屬、珠擬酵母屬、毛癬菌屬真菌。
本發(fā)明的化合物在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中，顯示出抗局部真菌的活性。它優(yōu)于市場(chǎng)產(chǎn)品咪康唑。例如，(±)-順-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-羥-2-(1H-1-咪唑基甲基)-苯并〔b〕噻吩在倉(cāng)鼠陰道念珠菌屬局部感染試驗(yàn)中，表現(xiàn)出較咪康唑更強(qiáng)的抗菌能力。
本發(fā)明還提供了由有效抗真菌量的化學(xué)式Ⅰ所示化合物或它們的可藥用鹽，與可藥用載體或稀釋劑組成的藥用配方。
優(yōu)先選擇的可藥用鹽為無(wú)毒性酸加成鹽。這類鹽是通過(guò)將化學(xué)計(jì)算量的無(wú)機(jī)酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4，或者有機(jī)酸如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、軟脂酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸及類似酸加到本發(fā)明化合物中而制成的。
本發(fā)明的藥用配方適合口服給藥、非經(jīng)腸胃道給藥或局部用藥。通過(guò)將本發(fā)明的化合物，或其相當(dāng)量可藥用鹽與合適的藥用惰性載體或稀釋劑混合，可以配制成各種藥用劑型。較好的給藥方式是局部用藥。
適用的配方實(shí)例包括口服(例如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、溶液劑、糖衣劑、混懸液或乳劑)的各種固體或液體配方。也可將其制成在使用時(shí)可溶于無(wú)菌水、生理鹽水、或其他無(wú)菌注射溶媒中的無(wú)菌固體配方。
典型的劑型可以按有關(guān)熟知的方法來(lái)制備。它們可含各種成分、賦形劑和添加劑。局部用藥的劑型包括軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、粉劑、氣溶膠、陰道栓及噴霧劑。在這些劑型中，軟膏、洗劑及霜?jiǎng)┛梢院兴?、油、脂肪、碏、聚酯、醇或聚合醇，還可加上其他添加成分如香料、乳化劑和防腐劑。粉劑可通過(guò)將活性成分，與現(xiàn)有的惰性粉末分散劑(如滑石粉、碳酸鈣、磷酸三鈣或硼酸)混合而制得。上述粉末可制成水混懸劑。溶液劑或乳劑可使用惰性溶劑來(lái)配制。惰性溶劑最好是不可燃的、無(wú)味、無(wú)色和無(wú)毒的，例如食用油和異丙醇。同樣地，可以應(yīng)用在合適溶劑中形成的溶液劑或混懸劑，來(lái)制備氣溶膠和非氣溶膠的噴霧劑，例如應(yīng)用二氟二氯甲烷為溶劑，可以制備氣溶膠。
用于靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射的非腸道藥用劑型，通常為無(wú)菌溶液，并且可以含有鹽或葡萄糖以形成等滲溶液。
基于在體內(nèi)本發(fā)明的化合物與咪康唑相比具有更高的局部作用，因此用于消除包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的某一真菌感染的劑量，本發(fā)明的化合物往往比現(xiàn)有市場(chǎng)產(chǎn)品，如咪康唑要小一些。
應(yīng)當(dāng)了解的是，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽的實(shí)際選用的劑量，將隨配制的特定配方、使用方式和部位、治療的疾病和宿主的不同而變化。使用本藥物的醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)當(dāng)考慮影響藥物作用的各種因素，如年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速度、宿主狀態(tài)、合并用藥、過(guò)敏性及疾病的嚴(yán)重程度?？梢栽谧罡咴试S劑量的范圍內(nèi)進(jìn)行連貫的或周期性給藥。在一系列給定條件下，最佳給藥方案可以由醫(yī)務(wù)人員通過(guò)常規(guī)的劑量測(cè)定試驗(yàn)很容易地確定。
一般說(shuō)來(lái)，人體的局部用量可在每天約50毫克至約800毫克之間?？梢淮涡越o藥，也可分多次給藥，每天約100毫克至約200毫克的劑量較好。每次配料量應(yīng)與約10克載體相混合。
一般地說(shuō)，人體的口服劑量為每天約50毫克至800毫克。可一次性給藥，也可多次給藥。每天的劑量在約100毫克至400毫克較好。
一般地說(shuō)，人體的非經(jīng)腸胃道的給藥劑量約為每天5毫克至約50毫克之間，可一次給藥，也可多次給藥。每天用約10毫克較好。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
制備方法1(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩A)、(±)-順-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩1)、3-溴-7-氯二氫苯并噻喃-4-酮將7-氯二氫苯并噻喃-4-酮(10克，50.3毫摩爾)溶解在氯仿(100毫升)中，并冷卻至0-5℃。在10分鐘時(shí)間里滴加溴(2.60毫升，50.3毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入氯仿(100毫升)。用10%亞硫酸鈉水溶液(100毫升)萃取，繼之用水(200毫升)萃取。加無(wú)水硫酸鎂干燥氯仿溶液。然后過(guò)濾，抽真空蒸發(fā)至干。殘余物在環(huán)己烷中進(jìn)行重結(jié)晶，得到3-溴-7-氯二氫苯并噻喃-4-酮，其熔點(diǎn)為109-110℃。
2)、3-溴-7-氯二氫苯并噻喃-4-醇將3-溴-7-氯二氫苯并噻喃-4-酮(59.6克，215毫摩爾)制成甲醇(500毫升)混懸液，冷卻至0-5℃。邊攪拌邊分三次加入硼氫化鈉(8.18克，215毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)后，將其倒入冰水(4升)中，用氯仿(2升)萃取。加無(wú)水硫酸鎂干燥氯仿溶液，過(guò)濾，抽真空蒸發(fā)至干。用氯仿/己烷研磨殘余物，得到3-溴-7-氯二氫苯并噻喃-4-醇。熔點(diǎn)為141-142℃。
3)、(±)-順-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將3-溴-7-氯二氫苯并噻喃-4-醇(5.27克，18.8毫摩爾)和咪唑(12.8克，188毫摩爾)加入乙腈(100毫升)中，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(500毫升)中，用氯仿(500毫升)萃取。用水(500毫升)洗滌有機(jī)層。加無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾并抽真空蒸發(fā)。以無(wú)水乙醚研磨殘余物，過(guò)濾。然后在乙腈中重結(jié)晶，得到(±)-順-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，其熔點(diǎn)為164-165℃。
B、按上述制備1A(1-3)的方法，用等當(dāng)量的下列各化合物分別替換7-氯二氫苯并噻喃-4-酮
a)、二氫苯并噻喃-4-酮，b)、6-氯二氫苯并噻喃-4-酮，c)、8-氯二氫苯并噻喃-4-酮，d)、5，7-二氯二氫苯并噻喃-4-酮，e)、6，7-二氯二氫苯并噻喃-4-酮，f)、6，8-二氯二氫苯并噻喃-4-酮，g)、7-三氟甲基二氫苯并噻喃-4-酮，h)、6-三氟甲基二氫苯并噻喃-4-酮，i)、6-氟二氫苯并噻喃-4-酮，j)、7-氟二氫苯并噻喃-4-酮，k)、8-氟二氫苯并噻喃-4-酮，l)、6，7-二氟二氫苯并噻喃-4-酮，m)、6-甲基二氫苯并噻喃-4-酮，n)、7-異丙基二氫苯并噻喃-4-酮，o)、6-氰基二氫苯并噻喃-4-酮，p)、7-氰基二氫苯并噻喃-4-酮，q)、6-硝基二氫苯并噻喃-4-酮，r)、7-硝基二氫苯并噻喃-4-酮，s)、6-硝基-7-三氟甲基二氫苯并噻喃-4-酮，t)、6-(2，6-二氟苯基)-二氫苯并噻喃-4-酮，u)、7-(2，6-二氟苯基)-二氫苯并噻喃-4-酮，v)、6-(2-氯，6-氟苯基)-二氫苯并噻喃-4-酮，w)、7-(2，4，6-三氟苯基)-二氫苯并噻喃-4-酮。
經(jīng)提純和分離它們各自的順、反異構(gòu)體，可以得到
a)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，b)、(±)-順-5-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，c)、(±)-順-7-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，d)、(±)-順-4，6-二氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，e)、(±)-順-5，6-二氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，f)、(±)-順-5，7-二氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，g)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，h)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，i)、(±)-順-2，3-二氫-5-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，j)、(±)-順-2，3-二氫-6-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，k)、(±)-順-2，3-二氫-7-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，l)、(±)-順-5，6-二氟-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，
m)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-甲基苯并〔b〕噻吩，n)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-異丙基苯并〔b〕噻吩，o)、(±)-順-5-氰基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，p)、(±)-順-6-氰基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，q)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-硝基苯并〔b〕噻吩，r)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-硝基苯并〔b〕噻吩，s)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-硝基-6-三氟甲基-苯并〔b〕噻吩，t)、(±)-順-5-(2，6-二氟苯基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，u)、(±)-順-6-(2，6-二氟苯基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，v)、(±)-順-5-(2-氯-6-氟苯基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，w)、(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-(2，4，6-三氟苯基)-苯并〔b〕噻吩，及產(chǎn)物a)-w)的反式異構(gòu)體。
實(shí)施例1(±)-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-3-酮A、(±)-順-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將3.0克(0.01摩爾)(±)-順-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩、3.44克(0.045摩爾)的烯丙基氯、25毫升50%(重量)氫氧化鈉和3滴氯化三辛?；谆@的混合物置于50毫升THF中，攪拌過(guò)夜。用300毫升二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。分出有機(jī)層并用水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去有機(jī)溶劑，得到3.2克標(biāo)題化合物，其分子離子質(zhì)荷比m/e(此后以m/e表示)為306。
B、(±)-順-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-1-氧化物將21.7克(70.7毫摩爾)的(±)-順-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩溶解于500毫升二氯甲烷中，并將其冷卻至0-5℃。加入14.6克(70.7毫摩爾)間-氯過(guò)氧苯甲酸(工業(yè)試劑，80-85%)，在0-5℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。用500毫升5%NaHCO3水溶液洗提反應(yīng)混合物，繼之用500毫升水洗提。用無(wú)水硫酸鎂干燥CH2Cl2層，然后濃縮，得到(±)-順-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-1-氧化物。為膠狀物。m/e為322。
C、(±)-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-3-酮15.2克(47.1毫摩爾)順-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-1-氧化物和9.97毫升(70.6毫摩爾)三氟乙酸酐，在150毫升甲苯中加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1升CHCl3中，然后用1升5%碳酸鈉水溶液洗提，繼之用1升水洗提。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后抽真空蒸去溶劑。在500克硅膠柱上，以CHCl3為洗脫劑，層析分離油狀殘余物，得到2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-3-酮，為膠狀物。其m/e為304。
實(shí)施例2(±)順-及(±)反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將10.2克(33.5毫摩爾)2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-3-酮混懸于150毫升甲醇中，冷卻該混合物至0-5℃。加入1.27克(33.5毫摩爾)NaBH4。讓溫度緩慢升高至室溫3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1升CHCl3中，用2升水洗滌兩次。用無(wú)水MgSO4干燥有機(jī)層。然后抽真空蒸發(fā)溶劑。在CH3CN中將殘余物重結(jié)晶，得到(±)順-和(±)反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，m/e為306。元素分析結(jié)果，測(cè)得值C58.74，H4.91，N9.37，Cl11.44，S10.64。按分子式C15H15ClN2OS計(jì)算，計(jì)算值C58.72，H4.93，N9.13，Cl11.55，S10.45。
在乙腈中將(±)順-、反-異構(gòu)體的混合物進(jìn)行分步重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(±)-順式異構(gòu)體(熔點(diǎn)168℃;m/e306)，并且母液可提供標(biāo)題化合物(±)-反式異構(gòu)體(熔點(diǎn)為130-132℃;m/e為306)。
實(shí)施例3(±)-順-和(±)-反-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-2-〔2-(4-氯苯基)-2-丙烯基〕苯并〔b〕噻吩A、(±)-順-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)-3-〔2-(4-氯苯基)-2-丙烯氧基〕苯并〔b〕噻吩將2.665克(10毫摩爾)制備1(A)(3)中制得的化合物溶于50毫升THF和25毫升50%NaOH水溶液中。向該溶液中邊攪拌邊加入2.315克(10毫摩爾)α-溴甲基-4-氯苯乙烯和3-5滴氯化三辛?；谆@。繼續(xù)在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜，加入500毫升CHCl3。用水洗滌有機(jī)層，直至水相pH約為7。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾、抽真空蒸發(fā)，得殘余物。在硅膠柱上將殘余物層析分離，用CHCl3洗脫，得到標(biāo)題化合物，m/e為417。
B、(±)-順-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)-3-〔2-(4-氯苯基)-2-丙烯氧基〕苯并〔b〕噻吩-1-氧化物將1.61克(9.32毫摩爾)間-氯過(guò)苯甲酸加到2.50克(5.7毫摩爾)實(shí)施例3A化合物的100毫升CH2Cl2溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌反應(yīng)混合液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，抽真空蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物。為膠狀物，m/e為433。烯基〕苯并〔b〕噻吩-3-酮將2.50克(5.7毫摩爾)實(shí)施例3B化合物，和2.42克(11.5毫摩爾)三氟乙酸酐在100毫升甲苯中的溶液加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)溶液至干，然后用二氯甲烷溶解殘余物。用水洗滌所制得的溶液。加無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得膠狀物。在硅膠柱上，以CHCl3洗脫，層析分離該膠狀物，得到標(biāo)題化合物，為油狀物，m/e為416。
D、(±)-順-和(±)-反-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-2-〔2-(4-氯苯基)-2-丙烯基〕苯并〔b〕噻吩將0.700克(1.69毫摩爾)實(shí)施例3C化合物溶于25毫升甲醇中，將該溶液冷卻至0℃。邊攪拌邊加入0.064克(1.69毫摩爾)NaBH4。繼續(xù)在0℃攪拌2小時(shí)。蒸去甲醇，將殘余物溶于500毫升CHCl3中。洗滌該溶液并用無(wú)水硫酸鎂干燥CHCl3溶液，過(guò)濾，蒸去溶劑，得到殘余物。在硅膠(TLC級(jí))柱上，用快速層析法將殘余物純化，以乙酸乙酯為洗脫劑，得到一固體。在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(順、反異構(gòu)體的混合物)，為米色固體。熔點(diǎn)165-168℃;m/e418。
實(shí)施例4(±)-順-2-烯丙基-6-氯-3-(2-氯-6-氟芐氧基)-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將1.0克(3.20毫摩爾)實(shí)施例2的(±)-順式異構(gòu)體溶于10毫升二甲基甲酰胺(DMF)中。加入0.313克(6.52毫摩爾)50%氫化鈉礦物油分散劑，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入0.83毫升(6.52毫摩爾)2-氯-6-氟芐基氯(Aldrich Chemicals Co.產(chǎn)品)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500毫升二乙醚和500毫升水中。攪拌5分鐘。分離兩液層，用水洗滌有機(jī)層。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后抽真空蒸去溶劑，得到膠狀物。在硅膠柱上進(jìn)行層析分離，以CHCl3洗脫，得到標(biāo)題化合物，為膠狀，m/e為448。
實(shí)施例5(±)-順-2-烯丙基-3-(2-氯-6-氟芐氧基)-2，3-二氫-5-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩A、(±)-3-烯丙氧基-2，3-二氫-5-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩按實(shí)施例3A的方法，但用等當(dāng)量的(±)-順-2，3-二氫-6-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩(制備1(B)(j))和烯丙基溴，分別替換制備1(A)(3)化合物和α-溴甲基-4-氯苯乙烯，制得本實(shí)施例A部分標(biāo)題化合物。
B、(±)-順-3-烯丙氧基-2，3-二氫-5-氟-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-1-氧化物按實(shí)施例3B的方法，但用等當(dāng)量實(shí)施例5A標(biāo)題化合物替換(±)-順-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)-3-〔2-(4-氯苯基)-2-丙烯氧基〕-苯并〔b〕噻吩，制得本實(shí)施例B部分的標(biāo)題化合物。
C、(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-2，3-二氫-5-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩按實(shí)施例3C的方法，但用等當(dāng)量的實(shí)施例5B的化合物替換實(shí)施例3C標(biāo)題化合物，制得相應(yīng)的苯并〔b〕噻吩-3-酮，然后，按實(shí)施例3D的方法進(jìn)行處理，得到本實(shí)施例標(biāo)題化合物(±)-順式和(±)-反式異構(gòu)體的混合物。將該混合物進(jìn)行分步結(jié)晶，得到本實(shí)施例C部分標(biāo)題化合物。
D、(±)-順-2-烯丙基-3-(2-氯-6-氟芐氧基)-2，3-二氫-5-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將2.0克(6.89毫摩爾)實(shí)施例5C標(biāo)題化合物(±)-順式異構(gòu)體溶解在50毫升DMF中。邊攪拌邊加入0.662克(13.8毫摩爾)氫化鈉(50%的礦物油分散劑)，并在室溫下繼續(xù)攪拌該懸浮液30分鐘。加入1.31毫升(10.3毫摩爾)2-氯-6-氟芐基氯，并繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入由1升乙醚和1升水組成的混合物中。將該混合物攪拌10分鐘。分離，用1升水洗滌有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，抽真空蒸去溶劑，得到一殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以CHCl3為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為膠狀，m/e為432。
實(shí)施例6(±)-2-烯丙基-3，6-二氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將2克(6.5毫摩爾)實(shí)施例2化合物(±)-順式異構(gòu)體和3.38克(32.6毫摩爾)亞硫酰氯在50毫升苯中的溶液，加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，得到標(biāo)題化合物，為膠狀，m/e為324。
實(shí)施例7(±)-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將1.0克(3.25毫摩爾)實(shí)施例2的化合物(±)-順式異構(gòu)體溶于50毫升四氫呋喃中，并將該溶液冷卻至0-5℃。邊攪拌邊加入1.06克(6.50毫摩爾)三氟化二乙氨基硫(“DAST”，Aldrich Chemicals Co.產(chǎn)品)，并繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到殘余物。用二氯甲烷研磨該殘余物，并使其溶解，用水洗滌有機(jī)溶液。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，m/e為308。
實(shí)施例8(±)-順和(±)-反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-(1H-1-咪唑基)-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩將2.0克(6.1毫摩爾)實(shí)施例6標(biāo)題化合物和0.9克(13.2毫摩爾)咪唑在50毫升DMF中的溶液，在100℃加熱過(guò)夜。蒸發(fā)該溶液，得到殘余物。用CHCl3研磨該殘余物并使其溶解，用水洗滌該CHCl3溶液。加無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，蒸去溶劑，得到殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以CH3OH∶CHCl3＝1∶99(v/v)為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物順和反異構(gòu)體，為膠狀物，m/e為357。
實(shí)施例9(±)-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩取1.4克(4.3毫摩爾)實(shí)施例6標(biāo)題化合物和2.5克(8.5毫摩爾)氫化三(正-丁基)錫和20毫升甲苯組成的反應(yīng)混合物，加熱回流過(guò)夜。蒸發(fā)，得殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(v/v)為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為油狀物，m/e為290。
實(shí)施例10(±)-順-N，N-二甲基-O-〔2-烯丙基-6-氯-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-3-基〕硫代氨基甲酸酯。
將1.0克(3.2毫摩爾)實(shí)施例2標(biāo)題化合物(±)-順式異構(gòu)體溶于25毫升DMF中。邊攪拌邊加入0.086克(3.58毫摩爾)氫化鈉(為50%礦物油分散劑)，并繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)。向攪拌的溶液中加入0.6克(4.85毫摩爾)二甲基硫代氨甲酰氯(Aldrich Chemical Co.)，并繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到殘余物，用二氯甲烷研磨，使該殘余物溶解。用水洗滌有機(jī)層。加無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，然后蒸發(fā)，得到油狀物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以CH3OH∶CHCl3＝1∶99(v/v)為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物，m/e為394。
實(shí)施例11(±)-順和(±)-反-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩按實(shí)施例3A的方法，但用等當(dāng)量的制備1B中得到的各個(gè)(±)-順-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩化合物a)-V)，分別代替制備1(A)(3)中得到的化合物，并用烯丙氯替換α-溴甲基-4-氯苯乙烯。從而得到前述各化合物相應(yīng)的3-烯丙氧基衍生物。這些衍生物按實(shí)施3B的方法與間-氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯并〔b〕噻吩-1-氧化物衍生物。這些衍生物按實(shí)施例3C和3D的方法，先用三氟乙酸酐處理，然后用NaBH4處理，得到(±)順式和(±)反式異構(gòu)體的混合物。然后可從該混合物中分離出下列(±)順式異構(gòu)體及它們的反式異構(gòu)體a)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，b)、(±)-順-2-烯丙基-5-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，c)、(±)-順-2-烯丙基-7-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，
d)、(±)-順-2-烯丙基-4，6-二氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，e)、(±)-順-2-烯丙基-5，6-二氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，f)、(±)-順-2-烯丙基-5，7-二氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，g)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，h)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-三氟甲基苯并〔b〕噻吩，i)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-5-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，j)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-6-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，k)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-7-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，l)、(±)-順-2-烯丙基-5，6-二氟-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，m)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-甲基苯并〔b〕噻吩，n)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-異丙基苯并〔b〕噻吩，o)、(±)-順-2-烯丙基-5-氰基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，
p)、(±)-順-2-烯丙基-6-氰基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，q)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-硝基苯并〔b〕噻吩，r)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-硝基苯并〔b〕噻吩，s)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-5-硝基-6-三氟甲基-苯并〔b〕噻吩，t)、(±)-順-2-烯丙基-5-(2，6-二氟苯基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，u)、(±)-順-2-烯丙基-6-(2，6-二氟苯基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，v)、(±)-順-2-烯丙基-5-(2-氯-6-氟苯基)-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，w)、(±)-順-2-烯丙基-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-6-(2，4，6-三氟苯基)苯并〔b〕噻吩。
實(shí)施例12(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-2，3-二氫-5-氟-3-羥基-2-(1H-1，2，4-三氮雜茂環(huán)-1-基甲基)苯并〔b〕噻吩按實(shí)施例3A中的方法，但用等當(dāng)量的(±)-順-2，3-二氫-5-氟-3-羥基-2-(1H-1，2，4-三氮雜茂環(huán)-1-基甲基)苯并〔b〕噻吩替換制備1(A)(3)化合物，用烯丙氯替換α-溴乙基-4-氯苯乙烯。從而得到相應(yīng)的3-烯丙氧基衍生物，該衍生物按實(shí)施例3B的方法與間-氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯并〔b〕噻吩-1-氧化物衍生物。該衍生物按實(shí)施3C和3D的方法，先與三氟乙酸酐，然后與NaBH4反應(yīng)，生成(±)-順式和(±)-反式異構(gòu)體的混合物。通過(guò)分步結(jié)晶的方法，可將該混合物分離標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)分別為149-150℃和157-159℃，二者均為白色固體。
實(shí)施例13(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)-3-(2，4-二氯苯甲酰氧基)-苯并〔b〕噻吩1克(3.2毫摩爾)實(shí)施例2標(biāo)題化合物、1.36克(6.49毫摩爾)2，4-二氯苯甲酰氯、0.66克(6.52毫摩爾)三甲胺及50毫升二氯甲烷組成的混合物，在室溫下攪拌4小時(shí)。加水稀釋反應(yīng)混合物。分出有機(jī)相，并先用5%(重量)碳酸氫鈉，然后用水洗滌。加無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸去有機(jī)溶劑，得到一油狀物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以氯仿為洗脫劑，得到標(biāo)題(±)-順式和(±)-反式化合物，m/e為479。
實(shí)施例14(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-6-氯-3-〔(4-氯苯氧基)乙氧基〕-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩向1克(3.2毫摩爾)實(shí)施例2標(biāo)題化合物在20毫升DMSO的溶液中，加入0.086克(3.43毫摩爾)氫化鈉的50%油分散劑。得到的混懸劑攪拌1小時(shí)，然后加入1.63克(6.5毫摩爾)1-(4-氯苯氧基)-2-甲磺?；彝?。加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜。用二氯甲烷提取反應(yīng)混合物，用水洗滌有機(jī)層，然后加入無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，得到膠狀物。在硅膠柱進(jìn)行層析上，以氯仿為洗脫劑，得到278毫克標(biāo)題化合物，為油狀物，m/e為461。
實(shí)施例15(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)-3-(1H-1，2，4-三氮雜茂基甲氧基)苯并〔b〕噻吩。
將0.96克(20毫摩爾)氫化鈉(50%油分散劑)加入1.0克(3.26毫摩爾)實(shí)施例2標(biāo)題化合物在10毫升DMF的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘。逐滴加入2.43克(10毫摩爾)1-溴甲基-1，2，4-三氮雜茂氫溴酸鹽在10毫升DMF中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合液過(guò)夜。將反應(yīng)混合液加入500毫升氯仿和500毫升鹽水中，并攪拌10分鐘。分出有機(jī)相并加無(wú)水硫酸鎂干燥。抽真空蒸去有機(jī)溶劑，得到油狀殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以含1%(v/v)濃氨水的MeOH∶CHCl3＝1∶99(v/v)為洗脫劑，得到0.75克標(biāo)題化合物，m/e為387。
實(shí)施例16(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-3-烯丙氧基-6-氯-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩向0.75克(2.44毫摩爾)實(shí)施2標(biāo)題化合物和10毫升50%NaOH在30毫升THF的溶液中，加入0.32毫升(3.66毫摩爾)烯丙溴和兩滴氯化三辛?；谆@。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入250毫升氯仿和250毫升鹽水中，并攪拌5分鐘。分出有機(jī)層并加無(wú)水硫酸鎂干燥。抽真空蒸去有機(jī)溶劑，得油狀殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以CHCl3為洗脫劑，得到0.83克標(biāo)題化合物，m/e為346。
實(shí)施例17(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-5-氟-3-(1H-1，2，4-三氮雜茂基甲氧基)-2-(1H-1，2，4-三氮雜茂基甲基)-苯并〔b〕噻吩向0.895克(3.07毫摩爾)實(shí)施例12標(biāo)題化合物在10毫升DMF的溶液中，加入0.96克(20毫摩爾)氫化鈉(50%油分散劑)并在室溫?cái)嚢?0分鐘。向其中逐滴加入2.43克(1.0毫摩爾)1-溴甲基-1H-1，2，4-三氮雜茂氫溴酸鹽在10毫升DMF中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500毫升CHCl3和500毫升鹽水中。分出有機(jī)相并加無(wú)水MgSO4干燥。抽真空蒸去有機(jī)溶劑，得到油狀殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以含1%(體積)濃氨水的MeOH∶CHCl3＝1∶99(v/v)為洗脫劑，得到1.04克標(biāo)題化合物，m/e為372。
實(shí)施例18A、2-烯丙基-2，3-二氫-2-(1H-1，2，4-三氮雜茂基甲基)-6-氟苯并〔b〕噻吩-3-酮按實(shí)施例12中的方法(該方法與實(shí)施例3相同)，但略去與實(shí)施例3步驟D相類似的一步，可制得本實(shí)施例A部分標(biāo)題化合物。
B、(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-2，3-二氫-3-〔1-(3，3-二甲基-1-丁炔基)〕-5-氟-3-羥基-2-(1H-1，2，4-三氮雜茂基甲基)苯并〔b〕噻吩在溫度為0-5℃，將12.0毫升(18.6毫摩爾)正-丁基鋰加到2毫升(16.2毫摩爾)3，3-二甲基-1-丁炔在50毫升無(wú)水THF的溶液中，在0-5℃攪拌30分鐘。加入2.0克(6.92毫摩爾)A部分標(biāo)題化合物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入1升氯仿中，用1升鹽水洗有機(jī)層。分出有機(jī)層并加入無(wú)水硫酸鎂干燥。抽真空蒸去有機(jī)溶劑，得到膠狀物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以CHCl3為洗脫劑，得到0.429克極性較小的標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)為166-167℃，m/e為369;和0.541克極性較大的標(biāo)題化合物，為膠狀，m/e為369。
實(shí)施例19A、6-氟-2-烯丙基-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩-3-酮按實(shí)施例11j中的方法(該方法與實(shí)施例3的方法類似)，但略去實(shí)施例3中步驟D，制得本實(shí)施例A部分標(biāo)題化合物。
B、(±)-順-和(±)-反-2-烯丙基-2，3-二氫-6-氟-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩向1.67克(5.79毫摩爾)A部分的產(chǎn)物和25毫升THF組成的懸浮液中，加入4.1毫升(11.6毫摩爾)2.8M的CH3MgBr。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)。加入25毫升10%NH4Cl，并攪拌10分鐘。倒入500毫升氯仿和500毫升鹽水中。抽真空蒸去溶劑，得到一油狀殘余物。在硅膠柱上進(jìn)行層析，以含1%(體積)濃氨水的MeOH∶CHCl3＝1∶99(v/v)為洗脫劑，得到0.281克極性較小的標(biāo)題化合物，m/e為304，和0.303克極性較大的異構(gòu)體，m/e為304。
配方下面是以本發(fā)明的化合物，例如(±)-順-2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，或(±)-順-2-烯丙基-6-氯-3-(2-氯-6-氟芐氧基)-2，3-二氫-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，作為有效成分(稱為藥物)的典型藥物配方。然而應(yīng)當(dāng)注意到，上述二個(gè)化合物均可以用等效量本發(fā)明的其它化合物替換。
配方1片劑 125.00毫克藥物 125.00毫克聚乙二醇6000 100.00毫克十二烷基硫酸鈉 6.25毫克玉米淀粉 30.00毫克乳糖、干燥品 87.25毫克硬脂酸鎂 1.50毫克配制方法加熱聚乙二醇6000至70-80℃。將藥物、十二烷基硫酸鈉、玉米淀粉和乳糖混入該液體中，然后使混合物冷卻。將固化的混合物通過(guò)粉碎機(jī)粉碎。與硬脂酸鎂相混合，制顆粒，并壓制成片劑。
配方2膠囊 250毫克藥物 250.00毫克乳糖，干燥品 100.00毫克玉米淀粉 50.00毫克微晶纖維素 95.00毫克硬脂酸鎂 5.00毫克配制方法將前四種成分在合適的混合器中混合10-15分鐘。加入硬脂酸鎂，再混合1-3分鐘。用膠囊裝灌機(jī)將該混合物裝入兩節(jié)型硬質(zhì)明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.制備化學(xué)式I所示的外消旋體或具有旋光活性的化合物，或其可藥用鹽的方法；
式中X為一個(gè)或一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基、氰基、硝基、取代與未取代苯基、或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基的基團(tuán)，其中苯基上的取代基為從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷?；?低級(jí))烷基和鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基；Y為取代或未取代的咪唑基，或取代與未取代1，2，4-三氮雜茂基，其中的取代基為一個(gè)或一個(gè)以上獨(dú)立地選自(低級(jí))烷基、取代與未取代苯基、或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基的基團(tuán)，而苯基上的取代基為從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷酰基、(低級(jí))烷基、和鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基；R1和R2為各自獨(dú)立的基團(tuán)，包括氫原子、-CH2NR4R5、-NR4R5、-OR4、-SR5、(低級(jí))烷基、(低級(jí))炔基、鹵素、取代與未取代苯基、或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基，其中取代基團(tuán)為從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷酰基、(低級(jí))烷基、鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基；或者R1與R2同它們與之相連的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、
R6、R7、R8和R9為各自獨(dú)立的氫原子、(低級(jí))烷基；或者為取代與未取代苯基、或取代與未取代的苯基(低級(jí))烷基，其中取代基為從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷酰基、(低級(jí))烷基和鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基；或者為取代與未取代雜環(huán)基，該雜環(huán)基是五元或六元環(huán)體系，它含有碳原子和一至四個(gè)雜原子，該雜原子選自一個(gè)或一個(gè)以上N、O和S、取代與未取代苯基、或者為取代或未取代苯基(低級(jí))烷基，其中的取代基為從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷?；?、(低級(jí))烷基和鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基；R4和R5為各自獨(dú)立的氫原子、(低級(jí))烷基、(低級(jí))鏈烯基、N、N-二(低級(jí))烷基氨基甲酰基、N，N-二(低級(jí))烷基硫代氨基甲酰基、芳羰基、或者為取代與未取代苯基、或取代與未取代苯基(低級(jí))烷基，其中的取代基為從鹵素、硝基、-NR4R5、(低級(jí))鏈烷酰基、(低級(jí))烷基和鹵代(低級(jí))烷基所組成的一組或一組以上基團(tuán)中選擇的一至四個(gè)取代基；或者R4和R5同它們?cè)?NR4R5或-CH2-NR4R5中與之相連氮原子一起形成前所定義的取代與未取代雜環(huán)基；Z為O、S或NR5，其中R5的定義同前所述；n=1或2；m=1，2，3或4，其特征在于為制備其中R1和R2同它們與之相連的碳原子一起形成羰基，R3為基團(tuán)
的式Ⅰ化合物，在溶劑中加熱化學(xué)式Ⅴ的化合物，生成化學(xué)式Ia的化合物，其中R7、R8、R9、X、Y、n和m的定義同前所述，
根據(jù)需要，可按下面列出的后續(xù)方法(Ⅰ)至(ⅩⅢ)中的一步或幾步進(jìn)行反應(yīng)(Ⅰ)為制備其中R1和R2同它們與之相連的碳原子一起形成基團(tuán)的式Ⅰ化合物，使具有化學(xué)式Ⅰb的化合物與具有化學(xué)式Ⅵa或Ⅵb的化合物反應(yīng)，生成具有化學(xué)式Ⅰc或Ⅰc′的化合物
其中L1和L2為低級(jí)烷基離去基團(tuán)，R3、R6、X、Y、Z、m和n的定義同前所述；(Ⅱ)為制備其中R1和R2同它們與之相連的碳原子一起形成基團(tuán)＞C=NR4的式Ⅰ化合物，使具有化學(xué)式R4NH2的化合物與具有化學(xué)式Ⅰb的化合物反應(yīng)，生成具有化學(xué)式Ⅰd的化合物
其中R3、R4、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅲ)為制備其中R1和R2與它們與之相連的碳原子一起形成硫代羰基的式Ⅰ化合物，使具有化學(xué)式Ⅰb的化合物，與能引入硫的試劑反應(yīng)，生成具有化學(xué)式Ⅰc的化合物
其中R3、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅳ)為制備其中R1和R2中的一個(gè)為氫原子，另一個(gè)為羥基的式Ⅰ化合物，用金屬硼氫化物或氫化鋁還原化學(xué)式為Ⅰb的化合物生成具有Ⅰf的化合物
其中R3、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅴ)、為制備其中R1和R2中一個(gè)為氫原子，另一個(gè)為-NR4R5、-OR4或-SR5的式Ⅰ化合物，用具有化學(xué)式Ⅰg的化合物，與具有化學(xué)式L3-R4或L3-R5的化合物反應(yīng)，生成化學(xué)式為Ⅰh的化合物
上述三個(gè)化學(xué)式中，R′2為-OH，-SH，或-NH2；R″2為-NR4R5、-OR4、或-SR5；L3為離去基團(tuán)；R3、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅵ)、為制備其中R3為
的式Ⅰ化合物，將化學(xué)式Ⅰj的化合物催化加氫，生成具有化學(xué)式Ⅰk的化合物
其中R-1、R2、R7、R8、R9、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅶ)、為制備其中R3為-CHR7-C≡CR8的式Ⅰ化合物，將化學(xué)式為Ⅰl的化合物鹵化
其中R 1 、R 2 、R 7 、R 8 、X、Y、m和n的定義同前所述，然后用所得到化合物先與氫氧化鉀或氫氧化鈉反應(yīng)，接著與氨基化鉀或氨基化鈉反應(yīng)；(Ⅷ)、為制備其中R1和R2中的一個(gè)為鹵素的式Ⅰ化合物，用具有下述化學(xué)式Ⅰm的化合物，與能用其鹵素取代羥基的化合物反應(yīng)，生成化學(xué)式為Ⅰn的化合物
其中Hal代表鹵素；R1、R2、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅸ)、為制備其中R1和R2二者都為氫的式Ⅰ化合物，用具有式(1)的化合物與去鹵試劑反應(yīng)，生成具有式(2)的化合物
其中Hal為鹵素；R3、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅹ)、為制備其中R1和R2中的一個(gè)為取代或未取代雜環(huán)基的式Ⅰ化合物，該取代基同前所述，用具有式(3)的化合物與化學(xué)式為H-Het的化合物反應(yīng)，生成具有式(4)的化合物
其中Het為取代或未取代雜環(huán)基；Hal為鹵素；R1、R3、x、y、m和n的定義同前所述；(Ⅺ)、為制備其中R1或R2中1個(gè)為(低級(jí))烷基或(低級(jí))炔基，另一個(gè)為羥基的式Ⅰ化合物，用化學(xué)式為Ⅰb的化合物，與能引入氫原子和(低級(jí))烷基或(低級(jí))炔基的化合物反應(yīng)，生成具有式(5)的化合物
其中Alk為(低級(jí))烷基或(低級(jí))炔基；R3、X、Y、m和n的定義同前所述；(Ⅻ)、分離旋光異構(gòu)體的混合物；和/或(ⅩⅢ)、將所制得的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求
1所述的方法，其中，在起始原料及制得的化合物中，R1和R2中一個(gè)為氫原子，另一個(gè)為羥基。
3.權(quán)利要求
1或2所述的方法，其中，在起始原料及制得的化合物中，n為1。
4.權(quán)利要求
1至3中的任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在起始原料及制得的化合物中，Y為咪唑基。
5.權(quán)利要求
1至4中任意一項(xiàng)的方法，其中R3是基團(tuán)
并且R7、R8、和R9的定義同前所述。
6.權(quán)利要求
1所述的方法，其中制得的化合物是2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，因此，起始原料應(yīng)作相應(yīng)地選擇。
7.權(quán)利要求
6所述的方法，其中在制得的化合物中，3-羥基與2-(1H-1-咪唑基甲基)之間互為順式。
8.權(quán)利要求
6所述的方法，其中，在制得的化合物中3-羥基與2-(1H-1-咪唑基甲基)之間互為反式。
9.權(quán)利要求
1所述的方法，其中，制得的化合物是2-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-3-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，或是2-烯丙基-3-(2-氯-6-氟芐氧基)-2，3-二氫-6-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，或是2-烯丙基-3-(2，6-二氟芐氧基)-2，3-二氫-6-氟-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，或是2-烯丙基-2，3-二氫-6-氯-2-(1H-1-咪唑基甲基)苯并〔b〕噻吩，或是2-烯丙基-2，3-二氫-5-氟-3-羥基-2-(1，2，4-三氮雜茂-1-基甲基)苯并〔b〕噻吩，或是6-氯-2，3-二氫-3-羥基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-2-〔2-(4-氯苯基)-2-丙烯基〕-苯并〔b〕噻吩，或是6-氯-2，3-二氫-3-(1H-1-咪唑基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-烯丙基-苯并〔b〕噻吩，因此，起始原料應(yīng)根據(jù)產(chǎn)物作相應(yīng)地選擇。
10.通過(guò)權(quán)利要求
1至8中任意一項(xiàng)的方法制備的化學(xué)式Ⅰ的化合物，可用于配制治療真菌感染有效的藥用配方。
專利摘要
本申請(qǐng)敘述了具有抗真菌活性的2—烷基、2—烯基和2—炔基2，3—二氫—2—(1H—氮雜茂基(C1—C2)烷基)苯并[b]噻吩類化合物，特別是2—烷基、2—烯基和2—炔基—2，3—二氫—3—羥基—2—(1H—1—咪唑基甲基)—4—、5—、6—、和7—鹵代苯并[b]噻吩及其有關(guān)的衍生物。本申請(qǐng)還敘述了含本發(fā)明化合物的藥用配方，并且它們可用于治療敏感性宿主(如人)的真菌感染。
文檔編號(hào)A61P31/10GK86105964SQ86105964
公開(kāi)日1987年3月11日 申請(qǐng)日期1986年8月6日
發(fā)明者迪南納思·法基爾·拉納, 拉塞爾·埃德溫·派克 申請(qǐng)人:先靈公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan