專(zhuān)利名稱(chēng)：一種血小板活化因子拮抗劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫吡啶類(lèi)，特別是涉及某些適用于治療人類(lèi)及動(dòng)物變應(yīng)性及炎性癥狀的某些4-芳基-5-氨基甲酰-1，4-二氫吡啶。
先有技術(shù)中描述了多種1，4-二氫吡啶可作為抗局部缺血?jiǎng)┖涂垢哐獕簞?。這些化合物能抑制鈣向細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)，因此對(duì)于治療或預(yù)防各種心臟癥狀或作為抗高血壓劑是有活性的。(例如，見(jiàn)EP-A-100189)。但是，本發(fā)明的化合物是有效和選擇性的血小板活化因子拮抗劑，因此它在十分不同的領(lǐng)域具有臨床應(yīng)用價(jià)值，亦即能分別治療變應(yīng)性及炎性癥狀，例如氣喘和關(guān)節(jié)炎。
血小板活化因子(PAF)(1-0-烷基-2-乙酰-Sn-甘油基-3-磷酰膽堿)是一種醚型磷脂，其結(jié)構(gòu)于1979年首次闡明。它產(chǎn)生于血小板和腎臟，并由多種前驅(qū)炎性細(xì)胞釋放出來(lái)，而且又和這些細(xì)胞相互作用。PAF除具有強(qiáng)的血小板聚集活性外，還具有廣譜的生物活性，此種活性可直接產(chǎn)生，或通過(guò)釋放出其他強(qiáng)力介體，如凝血噁烷A2或白三烯。在活體外，PAF對(duì)于中性白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和聚集以及由之釋放組織破壞酶和氧游離基起到刺激作用。這些活性使得PAF在含有它的活體內(nèi)的作用對(duì)于炎性和變應(yīng)性響應(yīng)起到重要作用。因此，皮肉的PAF已顯示出能誘發(fā)炎性響應(yīng)，并伴隨疼痛、炎性細(xì)胞聚集和使血管透過(guò)性增大，與皮膚接觸變應(yīng)原之后的皮膚變應(yīng)性反應(yīng)差不多。同樣，通過(guò)在氣管內(nèi)給以PAF，也可摹仿在氣喘中由變應(yīng)原引起的急性支氣管縮小和慢性炎性反應(yīng)。因此，具有拮抗PAF的作用并由此而能防止由PAF釋放介體的藥劑，將對(duì)治療多種變應(yīng)性、炎性及分泌過(guò)多癥狀具有臨床效用，這些癥狀例如有氣喘、關(guān)節(jié)炎、鼻炎、支氣管炎以及蕁麻疹。
除以上所述外，PAF還與許多其他醫(yī)學(xué)癥狀有關(guān)。因此在循環(huán)體克中，其癥狀特征為全身性血壓過(guò)低，肺高血壓以及肺血管穿透性增高，這些癥狀可通過(guò)輸注PAF而摹仿到。由此而伴隨的證據(jù)示出，通過(guò)輸注內(nèi)毒素而使PAF循環(huán)含量增高，表明在某些形式的體克中，PAF是一種主要介體。為大鼠靜脈輸注劑量為20－200微微摩爾／千克·分的PAF，使得胃粘膜發(fā)生廣泛的出血性糜爛，因此PAF是最強(qiáng)力的胃潰瘍產(chǎn)生原，并且它的內(nèi)生釋放可導(dǎo)致或加重某些形式的胃潰瘍。牛皮癬是一種炎性和增生性疾病，其特征為造成皮膚損害。PAF具有前驅(qū)炎性，并且從牛皮癬患者皮膚損害的鱗片中分離出這種物質(zhì)，表明PAF在牛皮癬疾病中起了一定作用。最后，關(guān)于PAF對(duì)于心血管疾病所潛在的病理作用，有越來(lái)越多的證據(jù)支持此一提法。因此近年來(lái)對(duì)心絞疼患者的研究表明，在心房搏動(dòng)時(shí)，釋放出PAF。為豬進(jìn)行冠內(nèi)注射PAF，滲致冠狀動(dòng)脈流長(zhǎng)時(shí)間減小，在豚鼠進(jìn)行冠內(nèi)注射時(shí)，誘致區(qū)域性短路和局部缺血。此外，PAF還顯示能引發(fā)在腸系膜動(dòng)脈當(dāng)從外部給以PAF或由內(nèi)部釋放PAF時(shí)，均顯示能引發(fā)腸系膜動(dòng)脈標(biāo)本中血栓的形成。最近的資料顯示，對(duì)于在動(dòng)物發(fā)作模型中誘發(fā)的腦局部缺血，PAF起到一定作用。
因此，由于本發(fā)明的化合物所具拮抗PAF作用的特性，對(duì)于治療上述任一種癥狀都可能具有其價(jià)值。
我們共同待批公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-258033和EP-A-266989中，披露了4-芳基-5-氨基甲酰-1,4-二氫吡啶作為PAF拮抗劑。
按本發(fā)明，提供了式(Ⅰ)化合物以及其藥物上可接受的鹽
其中R是苯基或由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其取代基是獨(dú)立選自于硝基、鹵、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羥基、三氟甲基以及氰基，或者稠合到一個(gè)間二氧雜環(huán)戊烯的苯基；R1和R2各自獨(dú)立是H或C1-C6烷基，或R1與R2一起構(gòu)成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4烷酰)哌嗪基；或R是H或C1-C4烷基并且R1是CN、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C1-C4烷基，所述作為R1的C1-C4烷基由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該等取代基為獨(dú)立選自C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基以及雜芳基；Z是選自C1-C6烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、羥基以及-NR4R5，其中R4及R5各自獨(dú)立是H或C1-C6烷基，或R4與R5一起構(gòu)成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基；Y是1，4-亞苯基或吡啶-2,5-雙基；X是環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)氮原子的5或6元芳族雜環(huán)基；該環(huán)可任選與一個(gè)苯環(huán)稠合，或與另一個(gè)含一個(gè)或多個(gè)氮原子的5或6元芳族雜環(huán)稠合，所述雜環(huán)之中至少一個(gè)環(huán)還可任選含有一個(gè)氧或硫原子，并且任選由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基是選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵、CF3以及CN。
按本發(fā)明的方案之一，可提供式(Ⅰa)的化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R是苯基或由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自硝基、囟、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羥基、三氟甲基以及氰基;R1和R2各自獨(dú)立是H或C1-C6烷基，或該兩個(gè)基連于一起形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4烷酰基)哌嗪基;或R2是H或C1-C4烷基并且R1是CN、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或由一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-C4烷基，該取代基選自于C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基或雜芳基;
R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基;
X是含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的5或6元芳族雜環(huán)基;該基可任選與一個(gè)苯環(huán)稠合，或與另一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的6元芳族雜環(huán)稠合;并且可任選由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基是選自C-C烷基、C1-C4烷氧基、鹵、CF3以及CN。
按本發(fā)明的另一方案，亦可提供如上式(Ⅰa)的化合物及其藥物上可接受的鹽，其中R是苯基或由一個(gè)或多取代基取代的苯基，該取代基是選自硝基、鹵、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基磺酰、羥基、三氟甲基以及氰基;
R1和R2各自獨(dú)立是H或C1-C6烷基，或該兩個(gè)基連于一起而形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4烷?；?哌嗪基;或R2是H或C1-C4烷基并且R是CN、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的C1-C4烷基，該取代基是選自C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基或雜芳基;
R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基;
X是環(huán)上含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的5或6元芳族雜環(huán)基;該環(huán)可任選與苯環(huán)稠合，或與另一個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)氮原子的5或6元芳族雜環(huán)稠合，所述雜環(huán)中至少一個(gè)還含有一個(gè)氧或硫原子;并且它們可任選由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基是選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵、CF3以及CN。
按本發(fā)明的另一方案，可提供如式(Ⅰb)的化合物
其中R、R1、R2以及X均按前述定義;R4和R5各自獨(dú)立為H或C1-C6烷基，或該兩個(gè)基可連于一起并與和它們相連的氮原子形成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基。
在此處所給出的定義中，術(shù)語(yǔ)“鹵”是表示氟、氯、溴或碘。C3或大于C3的烷基和烷氧基以及C4烷?；梢允侵辨湹幕蛑ф湹?。
在R1或Z的定義中所用的芳基是表示苯基或由一個(gè)或多個(gè)(最好1或2個(gè))取代基所取代的苯基，該取代基各自獨(dú)立選自鹵、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨磺酰以及CN。
在R1的定義中所用的雜芳基是表示一個(gè)5或6元芳族雜環(huán)基，其中含有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，并且該環(huán)可任選與一個(gè)苯環(huán)稠合，而又可任選在這些雜環(huán)以及稠合的苯環(huán)中之至少一個(gè)上由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，這些取代基是獨(dú)立選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和囟。
適宜的雜芳基實(shí)例包括吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基以及咪唑基，其中任一個(gè)均可任選苯并稠合以及可任選在雜環(huán)和稠合苯環(huán)上由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或囟所取代。因此，作為雜環(huán)的R1的具體實(shí)例包括吡啶-2-基、4-和6-甲基吡啶-2-基、噻唑-2-基、4-和5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻二唑-2-基、5-甲基噁二唑-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、苯并噻唑-2-基以及5-乙氧基苯并噻唑-2-基，還有1-甲基咪唑-2-基。
優(yōu)選的R2是H并且R1是H、C1-C4烷基、吡啶基(最好是2-吡啶基)、噻唑基(最好是2-噻唑基)或1-苯基乙基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，Z是乙氧基、甲氧基或環(huán)上有囟取代的芐氧基(即R3是乙基、甲基或環(huán)上有囟取代的芐基。優(yōu)選的R是2-氯苯基、2-三氟甲氧苯基、2，4-二氟苯基、4-氰苯基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基。
X可以是1，2，4-三唑基，并可任選由一個(gè)或二個(gè)C1-C4烷基取代;或者是咪唑基，并可任選由不超過(guò)三個(gè)C1-C4烷基取代，或者任選由一個(gè)C1-C4烷基或CF3基取代并且稠合于一個(gè)苯環(huán)或吡啶環(huán)或嘧啶環(huán)，后者可以由至少一個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。另外，X還可以是一個(gè)吡啶基并任選由1-3個(gè)C1-C4烷基或CF3基所取代。
另外，X還可以是一個(gè)噁唑基或噻唑基，并可任選由不超過(guò)兩個(gè)C1-C4烷基所取代;或者是一個(gè)咪唑基，并可任選由一個(gè)C1-C4烷基或CF3基取代，并且稠合于一個(gè)噁唑環(huán)或噻唑環(huán)。
優(yōu)選的X是2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基、2-三氟甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-丁基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基、2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基、2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基、2-乙基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、7-甲氧基-2-甲基咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基 -甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基、2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4，5-三甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基、4-甲基噁唑-5-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、6-甲基咪唑〔1，2-b〕噻唑-5-基或者4-甲基噻唑-5-基。
特別優(yōu)選的具體化合物是4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲?！尺拎?4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-d〕吡啶-3-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲?！尺拎?4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲?！尺拎ひ约?-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-基〕-5-〔N-(2-吡啶基)-氨基甲?！尺拎?。
其他特別優(yōu)選的具體化合物是按后文各實(shí)例所述制備的各化合物。
式(Ⅰ)的化合物含有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此將存在有一對(duì)或多對(duì)對(duì)映體，并且這幾對(duì)的具體異構(gòu)體可以通過(guò)物理方法分開(kāi)，例如可將其母體化合物或其適當(dāng)?shù)柠}或衍生物通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或色譜法而分開(kāi)。其他方法是將制備本發(fā)明化合物所用前體的相應(yīng)旋光異構(gòu)體用于制備具體的異構(gòu)體。本發(fā)明包括了式(Ⅰ)化合物經(jīng)分離或未分離全部對(duì)映體。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽是由能生成無(wú)毒性酸加成鹽的酸類(lèi)所制成，例如可有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸或酸性磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽以及對(duì)甲苯磺酸鹽。
按本發(fā)明其中Z是C1-C6烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基的化合物可按下列反應(yīng)式通過(guò)Hantzsch合成法來(lái)制備
其中R、R1、R2、R3、Y和X按前述定義。
在一種典型反應(yīng)步驟中，將氨基巴豆酰胺(Ⅱ)、酮酯(Ⅲ)和醛在適當(dāng)溶劑，例如C1-C4鏈烷醇例如乙醇之中加熱至60-130℃，最好在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，至該反應(yīng)基本完全為止，一般為24小時(shí)或較短時(shí)間?？扇芜x存在有少量低級(jí)鏈烷酸例如乙酸，用以中和該溶液。然后可用常規(guī)方法將式(Ⅰ)產(chǎn)物分離并純化，例如可采用兩相間分配，重結(jié)晶或色譜法。
在另一種反應(yīng)步驟中，將式(Ⅲ)的酮酯和該醛在一起反應(yīng)，一般是將稍過(guò)量的酮酯與該醛在室溫和在含有作為催化劑的哌啶的適當(dāng)有機(jī)溶劑如異丙醇中進(jìn)行攪拌，歷時(shí)48小時(shí)，得到式(Ⅳ)的中間化合物
若需要，可將該中間化合物分離，例如將該反應(yīng)物蒸發(fā)而生成一種油狀物，將該油狀物用水研制，然后通過(guò)過(guò)濾和從乙酸乙酯中重結(jié)晶而純化該產(chǎn)物。然后可將式(Ⅳ)化合物與氨基巴豆酰胺(Ⅱ)反應(yīng)，例如將該等化合物于醇類(lèi)溶劑中于60-130℃，最好在回流條件下反應(yīng)，生成該種式(Ⅰ)化合物。可用常規(guī)方法分離如此制得之化合物。
式(Ⅲ)的酮酯可以是已知化合物，或可按下述方法制備(ⅰ)式(Ⅲ)酮酯的制備方法可按S.M.Hannick，Y.Kishi，J.Org.Chem.，1983，48，3833的文獻(xiàn)方法修改后的Blaise反應(yīng)按下列反應(yīng)式制備
在氮?dú)夥罩?，將該氰基化合物加入到鋅粉與該適宜的溴乙酸酯在一種惰性溶劑，例如四氫呋喃的懸浮液中。在回流條件下將另一些量的該適宜溴乙酸酯加入，然后在冷卻后加入碳酸鉀水溶液。過(guò)濾后，將濾液用稀鹽酸回流數(shù)小時(shí)進(jìn)行水解蛘咴諞恢秩薌晾綞燃淄櫓杏 0%的三氟乙酸水溶液一起攪拌進(jìn)行水解。
然后將該反應(yīng)混合物中和，采用常規(guī)方法，例如兩相間分配、重結(jié)晶或色譜法分離并純化式(Ⅲ)的酮酯。
該氰基化合物可以是一種已知化合物，或可以按此處所示的文獻(xiàn)先例的已知方法來(lái)制備。
(ii)制備式(Ⅲ)某些酮酯的另一方法是按下述反應(yīng)序列進(jìn)行Goldberg和Claisen酯縮合反應(yīng)
上述對(duì)溴乙酰苯可以由相應(yīng)的氟、氯或碘化合物替代，在該序列的第一階段可加入溴化銅／溴化亞銅。
在一個(gè)典型步驟中，將XH、對(duì)溴乙酰苯、青銅、溴化銅和無(wú)水碳酸鉀的混合物如干燥的N-甲基吡咯烷酮之中，在惰性氣體氣氛中加熱，歷時(shí)不超過(guò)8小時(shí)。除掉溶劑，用常規(guī)方法分離并純化該酮中間體。
在氮?dú)夥罩?，將該酮中間體加入到氫化鈉在一種干燥溶劑如四呋喃的懸浮液中。加入適宜的碳酸二烷基酯，將混合物回流18小時(shí)。另外的方法是用該碳酸二烷基酯本身作為溶劑。用常規(guī)方法分離并純化式(Ⅲ)的該酮酯。
該氨基巴豆酰胺(Ⅱ)可以是已知化合物，或可以用常規(guī)方法制備，例如通過(guò)酮酰胺與氨反應(yīng)來(lái)制備。
類(lèi)此，該醛RCHO可以是已知化合物，或可以按文獻(xiàn)例中的已知方法來(lái)制備。
關(guān)于按式(Ⅰ)其中Z是C1-C6烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基的另一制備方法，是將式(V)的羥酸與氨或者按式NHR R的胺(其中R、R1、R2、R3、X和Y按前述定義)進(jìn)行反應(yīng)
在一種典型步聚中，于室溫狀式(V)化合物于含有2，4，6－三異丙基苯磺酰氯和4-(N,N- 二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷中進(jìn)行攪拌，然后加入氨或該種胺。所得的產(chǎn)物通過(guò)溶液蒸發(fā)，用酸水溶液萃取，將水相中和，用二氯甲烷萃取該水相，再將萃取物進(jìn)行閃色譜分離，分離出所得式(Ⅰ)化合物。
式(V)化合物可用式(Ⅵ)化合物通過(guò)水解而得到
可應(yīng)用氫氧化鈉水溶液和一種溶劑如二噁烷來(lái)進(jìn)行此水解反應(yīng)。式(Ⅵ)化合物可由適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ)酮酯、式RCHO的醛以及3-氨基(2-丁烯酸)2-氰基乙酯通過(guò)Hantzsch合成來(lái)制備。
按上述應(yīng)用式(Ⅵ)化合物來(lái)制備式(Ⅰ)化合物可以得到式(Ⅰ)化合物的特定的旋光異構(gòu)體。Hantzsch合成能生成式(Ⅵ)的(＋)和(－)異構(gòu)體的混合物，但可以借助生成鹽的方法將之解析。其中一種方法是將未解析的式(Ⅵ)氰基乙酯溶于一種醇如甲醇的熱溶液中，然后用4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羥基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物的旋光異構(gòu)物處理，形成一種非對(duì)映體鹽的溶液(此法于W.denHoeve，H.Wynberg，J.Org.Chem.(1985)50，4508有所描述)。將此鹽進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，得到一種非對(duì)映的氰基乙酯鹽。用堿例如碳酸鈉處理此鹽，可回收到游離的氰基乙酯。
經(jīng)解析的氰基乙酯可按下述方法轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的經(jīng)解析的化合物。
按式(Ⅰ)其中Z是OH或-NR4R5的化合物可通過(guò)簡(jiǎn)單化學(xué)變換反應(yīng)而方便地制得。所以，例如按式(Ⅰ)其中Z是芐氧基的化合物可以通過(guò)常規(guī)的催化氫化，得到Z是OH的相應(yīng)化合物。該酸式產(chǎn)物或其衍生物，例如一種酰氯可在適當(dāng)條件下與氨或R4R5NH的胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成為Z是-NR4R5的相應(yīng)化合物。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員均熟知這些變換的適用藥劑和條件。
本發(fā)明的化合物的活性表現(xiàn)在活體外對(duì)PAF的血小板聚集活性的抑制能力。試驗(yàn)按下述進(jìn)行將取自人體或家兔的血標(biāo)本加入0.1體積的乙二胺四乙酸二鈉緩沖液中，將各標(biāo)本離心分離15分鐘，得到富含血小板的血漿。將此血漿進(jìn)一步離心處理，得到血小板丸粒，將之用緩沖溶液洗滌(4mM KH2PO4，6mM Ma2HPO4，100mM NaCl，0.1%葡萄糖和0.1%牛血清白蛋白，pH7.25)，并且于最后再懸浮于緩沖溶液中，達(dá)到濃度為2×108血小板/ml。將一個(gè)樣品(0.5ml)在Paton凝集測(cè)定計(jì)中于37℃在攪拌下預(yù)培育2分鐘，可以與單獨(dú)的媒介物一起，或是與含有受試的特定化合物的媒介物一起。加入PAF并使其濃度達(dá)到足以在無(wú)試驗(yàn)化合物存在時(shí)能給出最大凝集響應(yīng)的程度(10-8-10-9摩爾濃度)，并且隨著該溶液光透射率之增加來(lái)測(cè)定血小板的凝集程度。在不同濃度試驗(yàn)化合物存在下重復(fù)此試驗(yàn)，并將使其響應(yīng)最大值降低50%所需的化合物濃度記錄為IC50值。
在活體內(nèi)試驗(yàn)式(Ⅰ)化合物的活性是對(duì)小鼠注射PAF時(shí)，由其對(duì)小鼠減小致死作用的能力來(lái)表示的。將PAF(50μg/kg)和消旋萘心安(5mg/kg)0.9%NaCl(重量/體積)中的混合液0.2ml從小鼠尾靜脈注射進(jìn)去。該受試化合物可以恰在注射PAF/萘心安之前注射到尾靜脈中，或在兩小時(shí)之前經(jīng)口管飼給藥。以幾種不同劑量對(duì)每組五只小鼠作試驗(yàn)，將死亡率降低至50%所需的劑量記錄為PD50值。
對(duì)此化合物還試驗(yàn)了使受麻醉豚鼠降低PAF誘致的支氣管縮小的能力。在此試驗(yàn)中，從氣流量和胸膜壓力記錄和高潮體積計(jì)算來(lái)計(jì)算出導(dǎo)氣管阻力和動(dòng)態(tài)肺適應(yīng)性。測(cè)定出由PAF(100ng/kg)誘致的支氣管縮小。在給以初始PAF劑量之后1小時(shí)，給以受試的化合物，并重復(fù)此試驗(yàn)。該化合物降低PAF的支氣管縮小效應(yīng)的能力記錄其比例。
式(Ⅰ)化合物之治療應(yīng)用一般是以加混物形式給藥，按要用的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐方式選擇一種藥物用載體制成該加混物。例如，可以用片劑形式口服給藥，片劑中可含有賦形劑如淀粉或乳糖，或者用膠囊或卵狀劑并可以加混有或沒(méi)有賦形劑，或者可以是含有香味劑或著色劑的劑和懸浮劑。它們可以采用胃腸外注射方式給藥，例如可靜脈、肌內(nèi)或皮下注射。在胃腸外給藥時(shí)，最好的用法是采用無(wú)菌水溶液，并且還可它有其他物質(zhì)，例如可含足量的鹽類(lèi)或葡萄糖，使注射溶液與血液成為等滲液。
關(guān)于對(duì)人類(lèi)的支氣管癥狀和關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療給藥，該化合物的口服給藥劑量對(duì)于平均成人患者(70kg體重)為每日2-1000mg范圍。因此，對(duì)一般的成人患者，每一片或一膠囊包括含于適當(dāng)?shù)乃幬锷峡山邮艿馁x形劑或載體中的1-500mg活性化合物。靜脈內(nèi)給藥劑量一般按要求為每一劑1-10mg。對(duì)于治療變應(yīng)性和支氣管高反應(yīng)性癥狀，較好的給藥途徑是通過(guò)噴霧劑或氣霧劑吸入給藥。通過(guò)此途徑的給藥劑量按要求為每一劑0.1-50mg。在實(shí)用中，醫(yī)生將根據(jù)每一患者和他的年齡、體重和對(duì)藥的易感性來(lái)確定最適宜劑量。上述劑量為一般情況舉例，當(dāng)然在具體情況下適于用更高或更低劑量，這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種藥物組合物，該組合物包含式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的鹽，還包含藥物上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還包括將式(Ⅰ)的化合物或其藥物上可接受的鹽應(yīng)用于醫(yī)療方面，特別是用于治療人類(lèi)的變應(yīng)和炎性癥狀。
按式(Ⅰ)各化合物的制備由以下各實(shí)例1進(jìn)一步闡明。
實(shí)例14-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(475mg，1.47mmol)，N-(2-吡啶基)-3-氨基-巴豆酰胺(260mg，1.47mmol)以及2-氯苯甲醛(207mg，1.47mmol)在無(wú)水乙醇中的混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。待該溶液冷卻，減壓脫除溶劑。用閃色譜純化殘余物(用含5%二乙胺的乙酸乙酯以及甲醇進(jìn)行梯度洗脫)，將含有該產(chǎn)物的各組分濃縮。將固體產(chǎn)物用二乙醚/乙酸乙酯研制以進(jìn)一步純化，然后過(guò)濾，真空干燥固體產(chǎn)物，得到本標(biāo)題化合物(280mg，31%收率)，熔 26-228℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，66.86;H，4.76;N，13.72.
計(jì)算值(按半水合物)C，66.50;H，4.92;N，13.68.
實(shí)例2-28按實(shí)例1的方法應(yīng)用適當(dāng)?shù)娜?、適當(dāng)?shù)?′-取代苯甲酰乙酸酯和N-取代巴豆酰胺制備另一些按通式(Ⅰa)的化合物
該等化合物示于表1。
＊按半水合物計(jì);
按1/2CH3COOC2H5·1/2H2O溶劑化物計(jì);
＃ 按1/4異丙醇1/2H2O溶劑化物計(jì);
△ 按3/4H2O計(jì);
+按水合物計(jì);
++ 按1/4CH3COOC2H5計(jì);
＃1對(duì)1∶1非對(duì)映體混合物，1H核磁共振(CDCl3)0.96(3H，t，J7Hz)，0.97(3H，t，J7Hz)，1.44(2H，d，J7Hz)，1.45(2H，d，J7Hz)，2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，2.61(6H，s)，3.90(4H，m)，5.08(2H，m)，5.45(1H，s)，5.48(1H，s)，5.74(1H，s)，5.76(1H，s)，6.03(2H，m)，7.03-7.69(32H，復(fù)合)，8.39(2H，d，J7Hz)，9.09(2H，s).
＃21H核磁共振(CDCl3)1.00(3H，t，J7Hz)，2.47(3H，s)，2.61(3H，s)，3.97(2H，m)，5.23(1H，s)，6.42(2H，s)，7.03(1H，d，J6Hz)，7.10(1H，d，J5Hz)，7.42(2H，d，J7Hz)，7.60(2H，d，J7Hz)，7.66(4H，m)，7.90(1H，s)，8.19(1H，d，J7Hz)，8.24(1H，d，J6Hz)，8.29(1H，d，J5Hz)，9.04(1H，s).
＊＊1H核磁共振(CDCl3)1.00(3H，t，J7Hz)，2.31(3H，s)，3.93(2H，m)，5.63(1H，s)，5.99(1H，s)，7.02(1H，dd，J6and7Hz)，7.21(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.51(2H，d，J9Hz)，7.63(1H，m)，7.66(2H，d，J9Hz)，8.15(2H，m)，8.28(1H，m)，8.55(1H，d，J6Hz)，9.31(1H，brs).
從Hantzsch反應(yīng)離析出共價(jià)水合物形式的化合物，并在對(duì)甲苯磺酸存在下回流加熱而轉(zhuǎn)化為二氫吡啶。
φ 按5/4H2O計(jì)。
實(shí)例294-(2-氯苯基)-1，4-二氫-2-〔4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-3-乙氧羰基-6-甲基-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶(a)2-〔4′(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲?！?3-(2′-氯苯基)丙烯酸乙酯將4′(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(618mg，2.15mmol)，2-氯苯甲醛(302mg，2.15mmol)和哌啶(2滴)在異丙醇(10ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。蒸發(fā)除掉混合物中的揮發(fā)成分，用閃色譜純化殘余物(用乙酸乙酯洗脫)，制成本標(biāo)題化合物(600mg，收率68%)。
(b)4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-2-〔4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-3-乙氧羰基-6-甲基-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲?！尺拎⒉襟E(a)產(chǎn)物(566mg，1.38mmol)和N-(2-吡啶基)-3-氨基巴豆酰胺(245mg，1.38mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。脫除溶劑，用閃色譜純化殘余物(用含2%二乙胺的乙酸乙酯洗脫)得到白色固體狀本標(biāo)題化合物(50mg，6%)，熔點(diǎn)130℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，63.36;H，5.43;N，13.96;
計(jì)算值C，63.42;H，50.1;N，14.32.
亦可用此法制備實(shí)例1化合物，其中應(yīng)用4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯代替4′-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯。此產(chǎn)物之分析數(shù)據(jù)與實(shí)例1中給出者全同。
實(shí)例304-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶將4′-(4-甲基噁唑-5-基)苯甲酰乙酸乙酯(260mg，1.0mmol)，N-(2-吡啶基)-3-氨基巴豆酰胺(160mg，1.1mmol)和2-氯甲醛(160mg，1.1mmol)在乙醇(10ml)中的混合物并含有1滴乙酸于氮?dú)夥罩屑訜峄亓?6小時(shí)。待該溶液冷卻，減壓下脫除全部揮發(fā)性物質(zhì)，用硅膠色譜純化該殘余物(用乙酸乙酯洗脫)，收得淡黃色油狀物。用無(wú)水二乙醚研制，得到白色固體狀本標(biāo)題化合物(24mg，收率5%)，熔點(diǎn)176-179妗 分析%實(shí)驗(yàn)值C，66.56;H，5.22;N，9.29.
計(jì)算值(按半醚合物計(jì))C，66.90;H，5.42;N，9.46.
實(shí)例31-33按實(shí)例30的方法，應(yīng)用2-氯苯甲醛和適宜的4′-取代的苯甲酰乙酸酯，制得按下式的另一些化合物
該等化合物示于表2。
實(shí)例34(a)(±)-4-(2-氯苯基)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯基)吡啶將4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(7.50g，23.1mmol)，2-氯苯甲醛(3.255g，23.1mmol)和3-氨基(2-丁烯酸)2-氰基乙酯(3.557g，23.1mmol)在乙醇(60ml)中的混合物按實(shí)例1所述方式進(jìn)行反應(yīng)。用閃色譜純化粗制產(chǎn)物(用乙酸乙酯/二乙胺，19∶1，洗脫)，隨后用乙醚研制，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物，(5，875g，收率44%)，熔點(diǎn)177-179℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，65.59;H，4.81;N，11.89.
按C32H28ClN5O4計(jì)算值C，66.03;H，4.85;N，12.03%.
(b)應(yīng)用4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羥基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物通過(guò)鹽進(jìn)行解析將如上制備的(±)-氰基乙酯(2.340g，4.02mmol)于20ml熱甲醇中的溶液用(-)-4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羥基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物(W.denHoeve，H.Wynberg，J.Org，Chem.，(1985)，50，4508)(1.250g，4.02mmol)處理，形成該非映體鹽的溶液。蒸發(fā)脫除溶劑并用乙酸乙酯研制并將之冷卻以誘發(fā)結(jié)晶。
所得的鹽從甲醇/甲苯中重結(jié)晶，得出該(-)-氰基乙酯鹽(207mg)。將母液減壓濃縮并從二氯甲烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，再得出350mg。該(-)-氰基乙酯鹽，熔點(diǎn)141-144℃，〔α〕25436＝-36.9°(c＝0.52，乙醇)。
1H核磁共振(500MHz，CDCl3)顯示該非對(duì)映比率為92%。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，56.91;H，4.70;N，7.72.
按C43H41Cl3N5O8P·H2O計(jì)算值C，56.68;H，4.76;N，7.69%.
用堿(Na2CO3)處理此鹽并用二氯甲烷萃取，得出該(-)-氰基乙酯游離堿(271mg)。熔點(diǎn)177-179℃(CH3COOC2H5)，〔α〕25589＝-38.2°(c＝0.28，乙醇)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，65.75;H，4.86;N，12.02;
按C32H28ClN5O4計(jì)算值C，66.03;H，4.85;N，12.03%.
以類(lèi)似方式將該(±)-氰基乙酯(3.492g，6.0mmol)用(+)-4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羥基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物(1.866g，6.0mmol)處理，將所得鹽從甲醇/甲苯中重結(jié)晶，再?gòu)亩燃?乙酸乙酯中重結(jié)晶，得出旋光純的該(+)-氰基乙酯鹽(2.30g)。按前述方法將此鹽分解，收得該(+)-氰基乙酯游離堿(735mg)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，熔點(diǎn)177-179℃，〔α〕25589＝+38.9°(c＝0.27，乙醇)。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，66.02;H，4.94;N，12.20.
(c)(-)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕吡啶-5-羧酸將上述(b)的(-)-氰基乙酸(271mg，0.566mmol)和氫氧化鈉水溶液(2.54ml，0.55M，1.40mmol)在二噁烷(7.5ml)中的混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。滴加鹽酸(1.40ml，1M，1.40mmol)，并減壓濃縮該混合物。將所得黃色固體物懸浮于水中，過(guò)濾分出，真空干燥，得出本標(biāo)題化合物(200mg，81%收率)。
1H核磁共振
(300MHz，DMSO-d6)0.8(3H，c，J 7Hz)，2.28(3H，s)，2.50(3H，s)，2.71(2H，q，J 7Hz)，5.37(1H，s)，7.11(1H，d，J 6Hz)，7.15(1H，m)，7.28(2H，m)，7.49(1H，m)，7.53(2H，d，J 8Hz)，7.63(2H，d，J 8Hz)，8.34(1H，d，J 6Hz)，8.93(1H，s)，9.09(1H，s).
(+)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯基)吡啶-5-羧酸將上述(b)的(+)-氰基乙酯(531mg，0.91mmol)按上述用于該(-)-5-羧酸的方法轉(zhuǎn)化為(+)-5-羧酸。所得產(chǎn)物為黃色固體物(340mg，71%收率)，〔α〕25589＝+96.9°(c＝0.295，乙醇)。
(d)(+)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯基)-5-(N-〔2-吡啶基〕氨基甲酰)吡啶將按如上方法所制的該(-)-5-羧酸(200mg，0.378mmol)于室溫于氮?dú)夥罩袘腋∮诟稍锒燃淄?10ml)中。加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(115mg，0.945mmol)，隨后加入2，4，6-三異丙基苯磺酰氯(286mg，0.945mmol)，將所得混合物于室溫?cái)嚢?1/2小時(shí)，形成一種黃色溶液。加入2-氨基吡啶(355mg，3.78mmol)，將混合物再攪拌41/2小時(shí)。減壓濃縮該溶液，溶于0.1N鹽酸水溶液中，用乙醚(30ml)洗滌。加入飽和碳酸氫鹽溶液使此水溶液呈堿性，用二氯甲烷(4×30ml)萃取該產(chǎn)物。將萃取液合并，干燥(用MgSO4)，減壓濃縮，閃色譜純化(用乙酸乙酯∶二乙胺二19∶1洗脫)，制得黃色膠狀產(chǎn)物(105mg)。將此物質(zhì)懸浮于乙醚中，聲波處理使之形成粉末，過(guò)濾分出并真空干燥，熔點(diǎn)223-225℃。〔α〕25589＝+62.0°(c＝0.25，乙醇)。
1H核磁共振
(300MHz，CDCl3)1.02(3H，t，J 7Hz)，2.32(3H，s)，2.63(3H，s)，3.94(2H，q，J 7Hz)，5.65(1H，s)，5.94(1H，br′s)，7.03(1H，dd，J5和7Hz)，7.15(1H，d，J 6Hz)，7.20(1H，t，J 8Hz)，7.33(2H，m)，7.45(2H，d，J 8Hz)，7.68(4H，m)，8.09(1H，br s)，8.19(1H，d，J 8Hz)，8.29(1H，d，J 5Hz)，8.38(1H，d，J 6Hz)，9.09(1H，s).
應(yīng)用相同方法，將該(+)-5-羧酸(250mg，0.473mmol)轉(zhuǎn)化成為該(-)-5-〔N-(2-吡啶基)〕酰胺(76mg)。熔點(diǎn)217-219℃，〔α〕25589＝-55.3°(c＝0.215，乙醇)。
實(shí)例354-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-基〕-5-〔N-(2-吡啶)氨基甲酰〕吡啶將2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-甲?；宜嵋阴?324mg，1.0mmol)，3-氨基-N-(2-吡啶基)(2-丁烯)酰胺(178mg，1.0mmol)和2-氯苯甲醛(140mg，1.0mmol)于乙醇(4ml)中的混合物于氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。將此溶液冷卻并減壓濃縮。用閃色譜純化該殘余物(用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脫)婧蠼賜訓(xùn)牟鎘諞頤 乙酸乙酯＝3∶1中的懸浮液聲波處理45分鐘。過(guò)濾分出灰白色固體產(chǎn)物并于真空中干燥，得本標(biāo)題化合物，140mg(收率23%)，熔點(diǎn)242-3℃。
分析%實(shí)驗(yàn)值C，64.11;H，4.56;N，15.52.
按C33H28ClN7O3·3/4H2O計(jì)算值C，63.96;H，4.79;N，15.82%.
以下的制備過(guò)程涉及制備式(Ⅰ)化合物所用的中間體。
制備14′-(2-甲基苯并咪唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯將經(jīng)活化鋅粉(994mg，15.2mmol)于干四氫呋喃(10ml)中的懸浮液于氮?dú)夥罩新暡ㄌ幚?0分鐘，然后加入3滴溴乙酸乙酯。將此混合物加熱回流10分鐘，然后一次加入1-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑(708mg，3.04mmol)。在1小時(shí)回流期間滴加溴乙酸乙酯(1.35ml，12.1mmol)于干四氫呋喃(4ml)中的溶液，再經(jīng)過(guò)10分鐘后，令混合物冷卻至室溫并用四氫呋喃(19.5ml)稀釋。加入50%碳酸鉀水溶液(4ml)，劇烈攪拌此混合物30分鐘。通過(guò)Arbocel(商標(biāo)名)助濾劑過(guò)濾該有機(jī)物溶液，將無(wú)機(jī)鹽和濾餅用四氫呋喃(90ml)洗滌。向合并后的有機(jī)物溶液中加入稀鹽酸(10ml)，并將此兩相混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和此混合物，然后減壓濃縮。將殘余物于鹽水和二氯甲烷中分配，將有機(jī)物層干燥(用MgSO)并濃縮，得出黃色油狀物。用閃色譜純化該粗制產(chǎn)物(用乙醚/乙酸乙酯＝1∶1洗脫)，得到本標(biāo)題化合物(526mg)，為淡黃色固體物。
1H核磁共振(CDCl3)1.33(3H，t，J 7Hz)，2.59(3H，s)，4.1(2H，s)，4.29(2H，q，J 7Hz)，7.15-7.35(3H，m)，7.56(2H，d，J 9Hz)，7.79(1H，d，J 8Hz)，8.20(2H，d，J 9Hz).
制備2-20按制備1的一般方法從相應(yīng)的腈制備另一些式(Ⅲ)酮酯。但其水解步驟包括將該粗制產(chǎn)物于二氯甲烷中的溶液與20%三氟乙酸水溶液的兩相混合物于室溫?cái)嚢?5-20分鐘。
這些化合物示于表3。

制備214-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(a)4′-(4-甲基咪唑-1-基)乙酰苯將4′-氟乙酰苯(13.8g，100mmol)，4-甲基咪唑(8.2g，100mmol)和碳酸鉀20.7g，150mmol)于干燥二甲基甲酰胺(190ml)中的混合物加熱至150℃歷時(shí)23小時(shí)。減壓脫除大部分溶劑并將殘余物于乙酸乙酯和鹽水中分配。用鹽水洗滌有機(jī)物層三次，干燥(用MgSO4)并蒸發(fā)，余下粘滯性固體物，用閃色譜純化(用含5%二乙胺的乙酸乙酯洗脫)。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物(4g，收率20%)，熔點(diǎn)100℃。
(b)本標(biāo)題的酮酯將步驟(a)的產(chǎn)物(2g，10mmol)慢速加入到正在回流的氫化鈉(0.44g于礦物油中的60%分散液，并經(jīng)干燥己烷洗滌)于碳酸二乙酯(12ml)的懸浮液中。加熱回流1小時(shí)后，再加入一份氫化鈉(500mg)，再回流2小時(shí)。加入乙醇將過(guò)量氫化鈉破壞，將混合物蒸發(fā)至干。將殘余物溶于最少量的2M鹽酸中，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之中分配。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到膠狀物。經(jīng)閃色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)得到白色固體狀本標(biāo)題化合物(400mg，收率15%)。
1H核磁共振(CDCl3)1.30(3H，t，J＝6Hz)，2.33(3H，s)，4.05(2H，s)，4.25(2H，q，J＝6Hz)，7.11(1H，s)，7.52(2H，d，J＝9Hz);7.90(1H，s)，8.11(2H，d，J＝9Hz).
制備224-(3，5-二甲基-1，2，4-噻唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯按制備21的相同步驟，不同之處是用適量的3，5-二甲基-1，2，4-三唑替代4-甲基咪唑。步驟(a)制出4′-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙酰苯，收率為42%。步驟(b)制出4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯，收率為63%。
標(biāo)題酮酯之1H核磁共振(CDCl3)1.30(3H，t，J＝Hz)，2.47和2.60(每3H，s)，4.04(2H，s)，4.25(2H，q，J＝Hz)，7.66和8.11(每2H，d，J＝9Hz).
制備234′-(1-苯并咪唑)苯甲酰乙酸乙酯(a)4′-(1-苯并咪唑)乙酰苯將對(duì)溴乙酰苯(3.98g，20mmol)，苯并咪唑(4.72g，40mmol)，青銅(1.27g，20mmol)，無(wú)水碳酸鉀(5.52g，40mmol)和溴化亞銅(290mg，2mmol)于干燥N-甲基吡咯烷酮(60ml)中的混合物于氮?dú)夥罩屑訜嶂?60℃，歷時(shí)8小時(shí)。減壓蒸餾脫除大部分溶劑，將殘余物用二氯甲烷(500ml)和2N氫氧化鈉(200ml)稀釋。用水(300ml)洗滌有機(jī)物層，干燥(用MgSO4)并濃縮，得出暗棕色油狀物。用閃色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)，得出淡黃色固體狀4′-(1-苯并咪唑基)乙酰苯，3.085g，熔點(diǎn)133-135℃。
1H核磁共振(CDCl3)2.73(3H，s)，7.46(2H，m)，7.65(1H，m)，7.69(2H，d，J8Hz)，7.94(1H，m)，8.21(1H，s)，8.23(2H，d，J8Hz).
(b)4′-(1-苯并咪唑基)苯甲酰乙酸乙酯采用美國(guó)專(zhuān)利4353905的方法制備本標(biāo)題化合物。將氫化鈉(132mg，在油中的80%分散液，4.4mmol)用干燥戊烷洗滌，并于氮?dú)夥罩袘腋∮诟稍锼臍溥秽?10ml)中，滴加4′-(1-苯并咪唑基)乙酰苯(944mg，4.0mmol)于干燥四氫呋喃(20ml)中的溶液。將此混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入碳酸二乙酯(1.21ml，10mmol)。將混合物回流18小時(shí)，冷卻并過(guò)濾。將固體懸浮于水中，用乙酸酸化并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥(用MgSO4)并濃縮。以閃速色譜純化此殘余物(用乙酸乙酯∶己烷＝4∶1洗脫)，得出無(wú)色固體狀4′-(1-苯并咪唑基)苯甲酰乙酸乙酯，449mg，熔點(diǎn)69-71℃。
1H核磁共振(CDCl3)1.32(3H，t，J6Hz)，4.08(2H，s)，4.28(2H，q，J6Hz)，7.41(2H，m)，7.63(1H，m)，7.71(2H，m)，7.94(1H，m)，8.22(3H，m).
通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利4353905的方法，制備出4′-(咪唑-1-基)甲酰乙酸乙酯。
制備241-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑(a)N-(4-碘苯基)-2-硝基苯胺按V.P.Chernetskii，A.I.Kiprianov，Zn.Obsch.Khim，1956，26，3465的方法，將2-氟硝基苯(14.0g，100mmol)，對(duì)碘苯胺(10.95g，50mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的混合物加熱回流42小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(300ml)稀釋?zhuān)葱蛴盟?100ml)、2N氫氧化鈉(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將有機(jī)物層干燥(用MgSO4)，減壓濃縮，將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得出N-(4-碘苯基)-2-硝基苯胺亮橙色針狀晶體(10.03g)，熔點(diǎn)171-172℃。
(b)N-(4-碘苯基)-1，2-苯二胺按化學(xué)文摘，1962，57，9840a的方法，將連二亞硫酸鈉(85%，24.74g，121mmol)于水(120ml)中的溶液加入到(4-碘苯基)-2-硝基苯胺于乙醇(500ml)的懸浮液中。將此混合物加熱回流45分鐘，冷卻，用300ml稀氨水處理，減壓濃縮。將所得白色漿狀液用200ml稀氨水處理，過(guò)濾，用水(200ml)洗滌。在室溫的真空干燥器中干燥該固體物，得出N-(4-碘苯基)-1，2-苯二胺，8.91g，遇光后色漸變暗，熔點(diǎn)122-123℃。
1H核磁共振(CDCl3)3.81(2H，brs)，5.21(1H，brs)，6.54(2H，d，J8Hz)，6.82(2H，m)，7.09(2H，m)，7.48(2H，d，J8Hz).
(c)1-(4-碘苯基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒁阴ｕ啺坊阴}酸鹽(6.757g，54.9mmol)于室溫加入到N-(4-碘苯基)-1，2-苯二胺(6.812g，22.0mmol)于無(wú)水乙醇(30ml)的懸浮液中。2小時(shí)后，加入50ml冰冷卻的2N氫氧化鈉水溶液，并將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中(2×100ml)。用水(3×100ml)洗滌萃取液，干燥(用MgSO4)并減壓濃縮，得出1-(4-碘苯基)-2-甲基苯并咪唑白色固體物，6.695g，熔點(diǎn)136-137℃。
1H核磁共振(CDCl3)2.55(3H，s)，7.14(1H，d，J8Hz)，7.17(2H，d，J8Hz，7.25(1H，t，J8Hz)，7.31(1H，t，J8Hz)，7.93(1H，d，J8Hz)，7.95(2H，d，J8Hz).
(d)1-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⑶杌瘉嗐~(8.323g，93mmol)加入到1-(4-碘苯基)-2-甲基苯并咪唑(5.184g，15.5mmol)和乙酸鈀(2+)(170mg)于N，N′-二甲基-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶酮(15ml)的混合物中，并將所得溶液于氮?dú)夥罩屑訜嶂?00℃，歷時(shí)15小時(shí)。將混合物冷卻，傾入飽和氨水(150ml)中震搖將該銅鹽溶解。用乙醚(3×150ml)萃取此混合物，將萃取液合并，相繼用水(3×150ml)，鹽水(150ml)洗滌，然后干燥(用MgSO4)，減壓濃縮，得出白色固體狀1-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑，941mg。
1H核磁共振(CDCl3)2.58(3H，s)，7.17(1H，d，J8Hz)，7.27(1H，t，J8Hz)，7.34(1H，t，J8Hz)，7.58(2H，d，J8Hz)，7.79(1H，d，J8Hz)，7.95(2H，d，J8Hz).
制備254-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1，2，4-三唑?qū)⑺想?1.64ml，34mmol)于室溫滴加至按J.Pharm.Soc.Jpn.，1952，72，739所制備的對(duì)氰基硫代N-乙酰苯胺(5.43g，30.9mmol)于四氫呋喃(50ml)的溶液中。30分鐘后，減壓濃縮該溶液，將殘余物用原乙酸三乙酯(40ml)處理。將此混合物加熱至80℃，歷時(shí)30分鐘，冷卻，減壓除去過(guò)量的試劑。此殘余物用冰冷卻的稀氨水(100ml)處理，濾出產(chǎn)物，用水洗滌，真空干燥。本標(biāo)題三唑(4.85g)為灰白色固體物，熔點(diǎn)＞230℃。
1H核磁共振(CDCl3)2.32(6H，s)，7.42(2H，d，J8Hz)，7.92(2H，d，J8Hz).
制備261-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(a)N-(4-氰基苯基)-4-氨基-3-硝基吡啶按J.C.S.PerkinTrans.I，1979，135的方法，將對(duì)氰基苯胺(6.894g，58.4mmol)加入到4-氯-3-硝基吡啶(9.26g，58.4mmol)于乙醇(200ml)的溶液中，將此混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將所得黃色懸浮液傾入500ml冰冷卻的稀氨水中并過(guò)濾。用150ml沸騰乙醇處理所得固體物，于冰中冷卻，過(guò)濾得出亮黃色粉末狀N-(4-氰基苯基)-4-氨基-3-硝基吡啶，12.15g，熔點(diǎn)210-211℃。
1H核磁共振(CDCl3)7.15(1H，d，J6Hz)，7.45(2H，d，J9Hz)，7.79(2H，d，J9Hz)，8.43(1H，d，J6Hz)，9.36(1H，s)，9.80(1H，brs).
(b)3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶按Pharm.Helv.Acta，1975，50，188的方法并經(jīng)改進(jìn)后，將二氯化錫二水合物(56.4g，250mmol)加入到N-(4-氰基苯基)-4-氨基-3-硝基吡啶(12.0g，50mmol)于2N鹽酸水溶液(35ml)、水(150ml)及乙醇(75ml)中的懸浮液中，將所得混合物于氮?dú)夥罩屑訜峄亓?0分鐘。將此混合物于冰中冷卻，傾入冰冷卻的2N氫氧化鈉水溶液(400ml)中并過(guò)濾。將此奶油色固體物用2N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，于真空干燥器中干燥。產(chǎn)物的3-氨基-4-(4′-氰基苯基)-氨基吡啶(9.31g)遇光及空氣漸變?yōu)榧t棕色。
1H核磁共振(CDCl3)3.52(2H，brs)，6.04(1H，brs)，7.03(2H，d，J9Hz)，7.59(2H，d，J9Hz)，8.07(1H，m)，8.20(1H，s).
(c)1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(9.31g，44.3mmol)，原乙酸三乙酯(40ml)及乙酸酐(30ml)的混合物于氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)，冷卻，減壓濃縮。將棕色殘余物溶于1M鹽酸并用乙酸乙酯(200ml)洗滌。用飽和氨水將水相調(diào)至堿性，并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。萃取液合并后用水洗滌，干燥(用MgSO)并濃縮，得1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶棕色固體物(6.5g)。
1H核磁共振(CDCl3)2.61(3H，s)，7.13(1H，d，J6Hz)，7.58(2H，d，J9Hz)，7.98(2H，d，J9Hz)，8.45(1H，d，J6Hz)，9.11(1H，s).
制備271-(4-氰基苯基)-2-三氟甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(420mg，2.0mmol，按如上制備)，三氟乙醛水合物(232mg，2.0mmol)和偏亞硫酸氫鈉(475mg，2.5mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物加熱回流16小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯(200ml)稀釋此混合物，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(5×50ml)洗滌。將有機(jī)物層干燥(用MgSO4)并減壓濃縮。用閃色譜純化該殘余物(用乙酸乙酯洗脫)，得出1-(4-氰基苯基)-2-三氟甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶，337mg。
1H核磁共振(CDCl3)7.17(1H，d，J5Hz)，7.63(2H，d，J8Hz)，7.99(2H，d，J8Hz)，8.62(1H，d，J5Hz)，9.35(1Hs).
制備282-丁基-1-(4-氰基苯基)咪唑并〔4，5-c〕吡啶將3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(由制備26(b))(1.26g，6.0mmol)和戊酸酐(10ml)的混合物于氮?dú)夥罩屑訜峄亓?6小時(shí)。將此混合物冷卻，傾入2N氫氧化鈉水溶液(100ml)中并靜置15分鐘。用二氯甲烷(3×70ml)萃取此溶液，萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮。用閃色譜純化(用乙酸乙酯/甲醇＝9.1洗脫)，得出本標(biāo)題化合物，947mg，棕色固體物。
1H核磁共振(CDCl3)0.93(3H，t，J8Hz)，1.4(2H，p，J8Hz)，1.86(2H，p，J8Hz)，2.84(2H，t，J8Hz)，7.10(1H，d，J5Hz)，7.56(2H，d，J8Hz)，7.97(2H，d，J8Hz)，8.46(1H，d，J5Hz)，9.13(1H，s).
制備291-(4-氰基苯基)-2-乙基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(制備26(b))(2.00g，9.5mmol)和丙酸酐(12.2ml，95mmol)的混合物于氮?dú)夥罩屑訜峄亓?7小時(shí)。將所得溶液用過(guò)量碳酸氫鈉水溶液處理，將產(chǎn)物用二氯甲烷(3×150ml)萃取。萃取液合并后干燥(用MgSO4)，減壓濃縮，殘余物用閃色譜純化(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫)，得出本標(biāo)題化合物，為棕色固體物，(510mg，收率22%)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)1.45(3H，t，J7Hz)，2.87(2H，q，J7Hz)，7.10(1H，d，J5Hz)，7.55(2H，d，J8Hz)，7.96(2H，d，J8Hz)，8.44(1H，d，J5Hz)，9.13(1H，s).
制備309-(4-氰基苯基)-6-甲氧基-8-甲基嘌呤(a)5-氨基-6-氯-4-(4-氰基苯基)氨基嘧啶將5-氨基-4，6-二氯嘧啶(7.00g，42.7mmol)和4-氨基芐腈(5.04g，42.7mmol)于正丁醇(130ml)中的溶液加熱回流16小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，濾出已沉淀之固體物，并于二氯甲烷(500ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液中分配。將有機(jī)物相干燥(用MgSO4)并減壓濃縮，得出本標(biāo)題化合物(6.31g，收率60%)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)7.72(2H，d，J8Hz)，7.99(2H，d，J8Hz)，8.02(1H，s).
(b)4-(乙酰-〔4-氰基苯基〕氨基)-5-氯-5-二乙酰氨基嘧啶將5-氨基-6-氯-4-(4-氰基苯基)氨基嘧啶(6.31g，25.7mmol)和乙酸酐(105ml)的混合物于120℃加熱6小時(shí)，然后于20℃靜置16小時(shí)。減壓脫除過(guò)量藥劑，將殘余物從甲醇中重結(jié)晶，得出本標(biāo)題化合物(4.62g，51%)，為白色固體物。
1H核磁共振(300MHz，DMSO-d6)2.15(3H，s)，2.38(6H，s)，7.40(2H，d，J8Hz)，7.80(2H，d，J8Hz)，8.87(1H，s).
(c)6-氯-9-(4-氰基苯基)-8-甲基嘌呤將4-(N-乙酰-N-〔4-氰基苯基〕氨基)-6-氯-5-(N，N′-二乙酰氨基)嘧啶(2.50g6.73mmol)于50mmHg壓力及240℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)熔融物冷卻，用閃色譜純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝3∶1洗脫，得出標(biāo)題化合物(1.10g，收率61%)。
(d)9-(4-氰基苯基)-6-甲氧基-8-甲基嘌呤將金屬鈉(160mg，6.96mmol)于氮?dú)夥罩信c干燥甲醇(5ml)反應(yīng)，至停止釋出H2為止。一次加入6-氯-9-(4-氰基苯基)-8-甲基嘌呤(1.03g，3.82mmol)，將所得漿狀物加熱回流90分鐘。減壓脫除溶劑，將所得膠狀殘余物溶于二氯甲烷(50ml)。用鹽水(20ml)洗滌此溶液，干燥(用MgSO4)并減壓濃縮，得出本標(biāo)題化合物(840mg，收率83%)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)
2.63(3H，s)，4.26(3H，s)，7.63(2H，d，J8Hz)，7.95(2H，d，J8Hz)，8.52(1H，s).
制備313-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(a)2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將3，4-二氨基吡啶(20.0g，183mmol)和乙酸酐(360ml)的混合物于100℃加熱16小時(shí)。減壓除掉過(guò)量的藥劑，用閃色譜純化該殘余物，用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脫。得棕色固體產(chǎn)物(15.5g，收率64%)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)2.68(3H，s)，7.58(1H，d，J6Hz)，8.31(1H，d，J6Hz)，8.80(1H，s).
(b)2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-N-氧化物按Chem.Pharm.Bull.，12，866(1964)的方法，將2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(5.65g，42.5mmol)于30%過(guò)氧化氫水溶液(15ml)和冰乙酸中的溶液于60℃攪拌6天。減壓脫除揮發(fā)物質(zhì)，將殘余物溶解于乙醇并用固體無(wú)水碳酸鉀處理。濾出固體物，用乙醇洗滌，減壓濃縮此濾液。用閃色譜純化此粗制產(chǎn)物，用含10-30%水的丙酮洗脫。減壓濃縮含本產(chǎn)物之組分，再溶解于異丙醇∶甲苯＝1∶1(200ml)，再蒸發(fā)得出本標(biāo)題化合物，為吸濕性固體物(2.94g，收率46%)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)2.69(3H，s)，7.69(2H，d，J 6Hz)，8.23(1H，d，J6Hz)，8.72(1H，s).
(c)3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-N-氧化物(2.06g，13.8mmol1，4-氟芐腈(1.67g，13.8mmol)及無(wú)水碳酸鉀(13.8mmol)于干燥二甲基甲酰胺(35ml)中的混合物于氮?dú)夥罩杏?40℃加熱16小時(shí)。將混合物過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得出1-和3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-N-氧化物。
將此混合物溶于冰乙酸(40ml)，加入鐵粉(1.16g，20.7mmol)。此混合物于100℃加熱30分鐘，冷卻，通過(guò)Arbacel助濾劑過(guò)濾。減壓濃縮此濾液，殘余物溶于二氯甲烷(150ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)物相干燥(用MgSO4)并減壓濃縮。用閃色譜純化所得粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1洗脫，得到三個(gè)組分。首先洗脫得到的是3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(415mg，收率13%)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)2.64(3H，s)，7.62(2H，d，J8Hz)，7.70(1H，d，J5Hz)，7.98(2H，d，J8Hz)，8.52(1H，d，J5Hz)，8.59(1H，s).
其次洗脫得到的是3-和1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶的混合物(410mg，收率13%)，最后洗脫得到的是純的1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(350mg，收率11%)。
制備321-(4-氰基苯基)-2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(a)2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶將2，6-二甲基-4-吡啶酮(化學(xué)文摘，84，4811x，(1976))(52.56g，0.427mol)于50℃溶解于水(100ml)，滴加40ml發(fā)煙硝酸。將此混合物于冰中冷卻45分鐘，然后濾出此淡米色晶體，用少量水洗滌，抽吸至干，得出2，6-二甲基-4-吡啶酮硝酸鹽(46.79g，收率59%)。將此物分?jǐn)?shù)份于室溫加入發(fā)煙硫酸(23ml)和發(fā)煙硝酸(31ml)的混合物中，將此混合物加熱至100℃，保持5 1/2 小時(shí)。將混合物傾于冰上，并用飽和碳酸鉀水溶液中和。過(guò)濾分出所沉淀的淡黃色固體物，置于索格利特萃取器中，用沸騰異丙醇萃取。減壓脫除異丙醇，得出本標(biāo)題化合物，(26.5g，收率63%)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)2.38(3H，s)，2.45(3H，s)，6.39(1H，s).
(b)4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶按Yakugaku Zasshi，87，387(1967)的方法，將2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶酮(11.23g，66.8mmol)和氧氯化磷(57ml)的混合物加熱回流1 1/2 小時(shí)。減壓脫除過(guò)量的藥劑，將殘余物溶于二氯甲烷(150ml)。用稀的碳酸氫鈉水溶液處理此溶液，直至水相pH＝7，然后將有機(jī)物相分出，干燥(用MgSO4)并減壓濃縮，得出淡黃色固體物(9.8g，收率79%)。注意相信此化合物對(duì)皮膚有強(qiáng)刺激性。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)2.58(3H，s)，2.61(3H，s)，7.22(1H，s).
(c)4-(4-氰基苯基)氨基-2，6-二甲基-3-硝基吡啶將4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(9.80g，52.5mmol)和4-(氨基芐腈(6.20g，52.5mmol)于乙醇(160ml)中的溶液于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。減壓脫除溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(200ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。將有機(jī)物相干燥(用MgSO)并減壓濃縮，得出一種膠狀物，加入乙醚(100ml)并用聲波處理5分鐘。濾出黃色固體物(9.80g，收率70%)并真空干燥，熔點(diǎn)171-172℃。
H核磁共振(300MHz，CDCl3)2.49(3H，s)，2.76(3H，s)，6.96(1H，s)，7.35(2H，d，J8Hz)，7.74(2H，d，J8Hz)，8.69(1H，brs).
(d)3-氨基-4-(4-氰基苯基)氨基-2，6-二甲基吡啶將4-(4-氰基苯基)氨基-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(5.00g，18.6mmol)于二氯甲烷(20ml)和乙醇(100ml)混合物中的溶液于20℃和138千帕(20磅/平方英寸)壓力，用10%鈀炭(500mg)進(jìn)行氫化反應(yīng)3小時(shí)。濾出催化劑，減壓脫除溶劑，得出本標(biāo)題化合物(4.20g，收率94%)為棕色固體物。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)2.39(3H，s)，2.62(3H，s)，6.98(1H，s)，7.11(2H，d，J8Hz)，7.62(2H，d，J8Hz).
(e)1-(4-氰基苯基)-2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將3-氨基-4-(4-氰基苯基)氨基-3，6-二甲基吡啶(4.20g，17.6mmol)，乙酸酐(12.6ml)和乙酸(12.6ml)的混合物于100℃攪拌16小時(shí)。減壓脫除過(guò)量藥劑，將殘余膠狀物溶于水中，加入濃氨水將該溶液調(diào)至堿性。過(guò)濾分出沉淀的白色固體物并于真空干燥，得出本標(biāo)題化合物(4.06g，收率88%)，熔點(diǎn)260-262℃。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)2.60(3H，s)，2.65(3H，s)，2.90(3H，s)，6.81(1H，s)，7.55(2H，d，J8Hz)，7.96(2H，d，J8Hz).
分析%實(shí)驗(yàn)值C，73.57;H，5.37;N，21.53;
按C16H14N4計(jì)算值C，73.26;H，5.38;N，21.36%.
制備33(1′S)-N-(1-苯基乙基)-3-氨基-(2-丁烯)酰胺將(1′S)-N-(1-苯基乙基)-3-酮丁酰胺(按J.Chem.Eng.Data.，1954，29，229)(4.20g，20.5mmol)于室溫溶解于乙醇(20ml)中。然后向此溶液鼓入氨氣泡，歷時(shí)6小時(shí)。減壓脫除溶劑，得出金一棕色油狀本標(biāo)題化合物(4.00g，收率95%)，不需進(jìn)一步純化，即可直接用于Hantzsch反應(yīng)中。
制備344-(2，4-二甲咪唑-1-基)芐腈將4-氟芐腈(3g，25mmol)，2，4-二甲基咪唑鎓氯化物(3g，25mmol)和碳酸鉀(7.2g，52mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于145℃加熱16小時(shí)。真空蒸發(fā)脫除大部分溶劑，將殘余物于乙酸乙酯和鹽水中分配。將有機(jī)物層干燥(用MgSO4)，蒸發(fā)得黃色固體物。從己烷/乙醚中重結(jié)晶，得淡黃色固體物(2.6g，收率57%)。
1H核磁共振，CDCl3(特別條件)2.25和2.41(每3H，s)，6.78(1H，s)，7.43和7.80(每2H，d，J＝9Hz).
制備354-(2-甲基咪唑-1-基)芐腈按制備34的相同步驟，不同之處是使用25mmol的2-甲基咪唑鎓氯化物來(lái)替代2，4-二甲基咪唑鎓氯化物。得到本標(biāo)題腈，收率為22%。
1H核磁共振，CDCl3(特別條件)2.44(3H，s)，7.09和7.48(每2H，d，J＝9Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz).
制備364-(2，4，5-三甲基咪唑-1-基)芐腈按制備34的相同步驟，不同之處是使用25mmol的2，4，5-三甲基咪唑鎓氯化物來(lái)替代2，4-二甲基咪唑鎓氯化物。得到本標(biāo)題腈，收率為7%。
1H核磁共振，CDCl3(特別條件)1.96，2.18和2.23(每3H，s)，7.34和7.84(每2H，d，J＝9Hz).
制備373-(4-氰基苯基)-2-甲基吡啶將叔丁基鋰(于戊烷中1.8摩爾濃度)(18.1ml，32.6mmol)滴加于-60°±5℃、氮?dú)夥罩胁⒂跀嚢柚械?-溴芐腈(2.81g，15.4mmol)于無(wú)水四氫呋喃(100ml)的溶液中。
在此溫度攪拌20分鐘后，將干燥氯化鋅(4.62g，33.8mmol)于無(wú)水四氫呋喃(55ml)的溶液通過(guò)套管而加入，并于10分鐘內(nèi)將此溶液升溫至+10℃，向其中加入四(三苯基膦)鈀(0.5g，0.43mmol)和3-溴-2-甲基吡啶(3.19g，18.5mmol)。然后于回流條件下攪拌此紅色透明溶液5.5小時(shí)。
將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，減壓濃縮至約50ml，將殘余物于二氯甲烷(300ml)及乙二胺四乙酸二鈉鹽(8g)和碳酸鈉(10g)于水(500ml)中的溶液中進(jìn)行分配。分出有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥，減壓濃縮成深色油狀物。
將此油狀物用Merck60Kieselgel(商標(biāo))進(jìn)行色譜分離，用己烷中含0→100%乙醚洗脫。將含有產(chǎn)物的組分合并，減壓濃縮得到油狀本標(biāo)題化合物(0.6g，收率20%)，放置中發(fā)生固化。
1H核磁共振(CDCl3)，特別條件2.52(3H，s)，7.26(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，m)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，8.58(1H，m).
制備383-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基吡啶之合成將3-溴-2，6-二甲基吡啶(5.58g，30mmol)于無(wú)水四氫呋喃(20ml)中的溶液加入到在氮?dú)夥罩杏诨亓鳒囟鹊臄嚢柚械逆V屑(0.8g，33mmol)及碘單晶于無(wú)水四氫呋喃(15ml)的懸浮液中。繼續(xù)攪拌回流1小時(shí)。
冷卻至室溫后，將干燥氯化鋅(4.1g，30mmol)于干燥四氫呋喃(40ml)中的溶液通過(guò)套管加入到攪拌中的該反應(yīng)混合物中，隨后加入四(三苯基膦)鈀(0.2g，17mmol)和4-溴芐腈(2.34g，13mmol)于無(wú)水四氫呋喃(5ml)的溶液。將此反應(yīng)混合物攪拌回流1小時(shí)。
反應(yīng)混合物冷至室溫后，將之在二氯甲烷(200ml)和乙二胺四乙酸二鈉鹽(8g)及碳酸鈉(10g)在水(500ml)中的溶液中進(jìn)行分配。分出有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥，減壓濃縮得到油狀物。
用Merck60Kieselgel閃色譜純化該油狀物，用乙醚∶己烷∶二乙胺(25∶75∶2)洗脫。將含有產(chǎn)物的組分合并，濃縮至約10ml。將隨后的晶體沉淀物過(guò)濾，用乙醚洗滌，風(fēng)干，得出本標(biāo)題化合物(1.2g，收率44%)。
1H核磁共振(CDCl3)，特別條件2.50and2.62(每3H，s)，7.12和7.43(每1H，d，J＝8Hz)，7.47和7.77(每2H，d，J＝9Hz).
制備395-(4-氰基苯基)-4-甲基噁唑?qū)⒓柞０?0.6ml，15mmol)和4-(1-溴-2-氧丙基)芐腈(0.8g，3.4mmol)的兩相混合物于120℃攪拌加熱2小時(shí)。冷卻后，加入二氯甲烷(15ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，分出有機(jī)物相，干燥(用MgSO4)并減壓脫除溶劑，收得0.4g非晶形黃色固體物。用硅膠色譜法純化該產(chǎn)物，用二氯甲烷洗脫，得出淡黃色固體本標(biāo)題化合物(0.29g，收率47%)，熔點(diǎn)120-121℃。
制備405-(4-氰基苯基)-6-甲基咪唑并〔2，1-b〕噻唑?qū)?-(1-溴-2-氧丙基)芐氰(1g，4mmol)于正丁醇(3ml)中的溶液以一份加入到110℃、攪拌中的2-氨基噻唑于正丁醇(3ml)的溶液中?；亓?小時(shí)后，加入三乙胺(0.5ml，4mmol)，繼續(xù)加熱2小時(shí)。蒸發(fā)除掉全部揮發(fā)物質(zhì)，用硅膠色譜法處理該殘余物，用乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺(5∶14∶1)洗脫，得到灰白色固體物(0.34g，收率35%)，熔點(diǎn)88-91℃。
制備415-(4-氰基苯基)-2，4-二甲基噻唑?qū)?-(1-溴-2-氧丙基)芐腈(0.9g，3.83mmol)于甲苯(2ml)中的溶液先后用硫代乙酰胺(0.6g，8mmol)和吡啶(0.45ml)處理。將此混合物于100℃加熱1小時(shí)，然后于乙酸乙酯和鹽水中分配。將有機(jī)物層干燥(用MgSO4)，蒸發(fā)得黃色油狀物。用硅膠色譜法處理，用含5%乙醚的二氯甲烷洗脫，得淡黃色油狀物并產(chǎn)生晶體(0.52g，收率64%)，熔點(diǎn)108-110℃。
制備425-(4-氰基苯基)-4-甲基噻唑(a)5-(4-氰基苯基)-4-甲基噻唑-2-硫醇將4-(1-溴-2-氧丙基)芐腈(4.65g，0.02mol)于無(wú)水乙醇(20ml)中的溶液于室溫以10分鐘時(shí)間加入到攪拌中的二硫代氨基甲酸銨(2.2g，0.02mol)于無(wú)水乙醇(20ml)的溶液中，將此反應(yīng)混合物再攪拌24小時(shí)。用50ml H2O稀釋此反應(yīng)混合物，減壓脫除大部乙醇，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機(jī)萃取物干燥(用MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮濾液。用乙醇研制該殘余物，得出本標(biāo)題產(chǎn)物(1.2g，收率26%)。
(b)5-(4-氰基苯基)-4-甲基噻唑?qū)⑷顑?nèi)鎳(1g)加入到產(chǎn)物(a)(1.2g，5mmol)于無(wú)水乙醇(120ml)的溶液中，將此反應(yīng)物于壓熱釜中加熱至80℃，歷時(shí)18小時(shí)。冷卻至室溫后，再加入阮內(nèi)鎳(1g)，再將反應(yīng)物于壓熱釜中加熱至80℃，歷時(shí)6小時(shí)。通過(guò)Arbocel過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液蒸發(fā)至干。用閃色譜處理該殘余物(用Merck60Kieselgel，用乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝25∶75∶2洗脫)，得出膠狀的本標(biāo)題產(chǎn)物，放置中發(fā)生固化(0.36g，收率35%)，將之直接應(yīng)用于制備19。
制備432-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-甲酰乙酸乙酯(a)4-氯-1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將化學(xué)文摘79，105515f所述的4-氯-2-甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶(但按Chem.Pharm.Bull，12(8)866-872(1964)的方法制備)(3.34g，20mmol)和6-氯煙酸乙酸(3.71g，26.2mmol)溶解N，N-二甲基甲酰胺(42ml)中。加入碳酸鉀(2.76g，20mmol)，將反應(yīng)物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓脫除溶劑，用閃色譜法純化粗制產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的組分蒸發(fā)，用乙醚研制所得泡沫狀物。濾出固體物，減壓干燥，收得黃色固體本標(biāo)題化合物(3.2g，收率51%)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)1.47(3H，t，J6Hz)，2.84(3H，s)，4.56(2H，q，J6Hz)，7.38(1H，d，J4Hz)，7.59(1H，d，J6Hz)，8.25(1H，d，J4Hz)，8.63(1H，d，J6Hz)，9.36(1H，s).
(b)1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶將4-氯-1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶于乙醇(100ml)中的溶液于50磅/平方英寸(345千帕)壓力使用30%鈀炭(3g)和氧化鎂(0.8g)進(jìn)行30小時(shí)氫化反應(yīng)。通過(guò)Arbocel助濾劑過(guò)濾該混合物，用沸騰乙醇(6×50ml)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，收得白色泡沫狀本標(biāo)題化合物(2.75g，收率96%)。
1H核磁共振(300MHz，甲醇-d4)1.51(3H，t，J6Hz)，2.83(3H，s)，4.53(2H，q，J6Hz)，7.70(1H，d，J4Hz)，7.92(1H，d，J6Hz)，8.43(1H，d，J4Hz)，8.72(1H，d，J6Hz)，8.97(1H，s)，9.32(1H，s).
(c)6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-羧酸將1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(2.75g，9.75mmol)溶于乙醇(15ml)，加入2N氫氧化鈉水溶液(5.8ml)。將此混合物于室溫?cái)嚢?天，減壓脫除溶劑。用稀鹽酸將殘余物中和至pH＝6，濾出沉淀物，真空干燥。得到白色固體本標(biāo)題化合物(1.70g，收率69%)。
1H核磁共振(300MHz，DMSO-d6)2.70(3H，s)，7.58(1H，d，J4Hz)，7.93(1H，d，J6Hz)，8.36(1H，d，J4Hz)，8.58(1H，d，J6Hz)，8.96(1H，s)，9.18(1H，s).
(d)2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-甲酰乙酸乙酯將6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-羧酸(50mg)懸浮于干燥的二氯甲烷(1ml)中，加入草酰氯(29mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mg)。將此混合物于室溫用聲波處理1小時(shí)，得到6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-甲酰氯于二氯甲烷中的懸浮液。
將丙二酸(乙酯)鉀(57mg)懸浮于干燥的四氫呋喃(1ml)中，并加入異丙基氯化鎂于四氫呋喃中的2M溶液(170μl)。將此懸浮液用聲波處理1/2小時(shí)，得到均質(zhì)溶液。在攪拌下向其中加入6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-甲酰氯二氯甲烷中的溶液。將此混合物于室溫?cái)嚢?/2小時(shí)。然后傾入1N鹽酸中，攪拌15分鐘，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH＝8。將水相用二氯甲烷萃取(2×10μl)，合并萃取液，用MgSO4干燥，減壓脫除溶劑，收得淡紅色油狀本標(biāo)題化合物(40mg，收率63%)(為稀醇與酮互變異構(gòu)體的1∶1混合物)。
1H核磁共振(CDCl3)1.40(3H，m);2.78and2.80(3H，2xs)4.10(1H，s);4.30(2H，m);5.80( 1/2 H，s);7.40(1H，m);7.57( 1/2 H，d，J＝5Hz);7.62( 1/2 H，d，J＝5Hz);8.37( 1/2 H，d，J＝5Hz);8.42(1H，m);8.57( 1/2 H，d，J＝5Hz);9.10(1 1/2 H，s);9.25( 1/2 H，s);12.87( 1/2 H，Br).
制備445-(4-氰基苯基)-4-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶(a)4-(1-溴-2-氧丙基)芐腈將溴(5.28g)于二氯甲烷(80ml)中的溶液于25℃以1小時(shí)時(shí)間滴加至4-(2-氧丙基)芐腈于二氯乙烷(85ml)的溶液中。加畢之后，將混合物攪拌1/2小時(shí)。用鹽水(50ml)洗滌該混合物，用MgSO4干燥，減壓脫除溶劑，收得淡紅色油狀標(biāo)標(biāo)題化合物(7.55g，96%收率)。
1H核磁共振(CDCl3)2.41(s，3H);5.24(s，1H);7.61(d，J＝4Hz，2H);7.73(d，J＝4Hz，2H).
(b)5-(4-氰基苯基)-4-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶將2-氨基吡啶(178mg)和4-(1-溴-2-氧丙基)芐腈(450mg)于乙醇(2ml)中的混合物攪拌回流5小時(shí)，然后減壓脫除乙醇。加入二氯甲烷(15ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，分出有機(jī)物相，干燥(用MgSO4)，減壓脫除溶劑。用硅膠閃色譜法純化該產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗脫，收得白色固體本標(biāo)題化合物(180mg，收率41%)。
1H核磁共振(CDCl3)6.84(t，J＝4H，1H);7.25(d，J＝4Hz，1H);7.62(d，J＝5Hz，2H);7.86(d，J＝4Hz，2H);8.17(d，J＝4Hz，1H).
制備454′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸(2-氯芐基)酯將4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(320mg，1mmol)與2-氯芐醇(710mg，5mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加熱回流20小時(shí)。蒸發(fā)此溶液，用閃色譜法純化該殘余物(用含10%甲醇的乙酸乙酯洗脫)，得到無(wú)色泡沫狀物質(zhì)(300mg，收率72%)，熔點(diǎn)＜40℃。按0.5H2O分析分析%實(shí)驗(yàn)值C，64.14;H，4.38;N，9.55;
計(jì)算值C，64.41;H，4.47;N，9.80.
制備463-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(a)N-(4-氰基苯基)-2-氨基-3-硝基吡啶將對(duì)氰基苯胺(2.36g)及2-氯-3-硝基吡啶(3.17g)于乙醇(60ml)中的混合物加熱回流3天。濾出所生成的固體物，于二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸氫鈉(30ml)中分配。將有機(jī)物層干燥(用MgSO4)，濃縮得到黃色固體物，將之從乙酸乙酯中重結(jié)晶。收得2.70g。
1H核磁共振(CDCl3)7.03(1H，dd，J4and8Hz)，7.69(2H，d，J9Hz)，7.92(2H，d，J9Hz)，8.59(1H，d，J4Hz)，8.62(1H，d，J8Hz)，10.39(1H，brs).
按上述制備26的(b)、(c)部分的類(lèi)似方式，將此產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成為3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶。
(b)3-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基吡啶1H核磁共振(CD3OD)6.92(1H，dd，J4和8Hz)，7.19(1H，d，J8Hz)，7.45(2H，d，J9Hz)，7.58(2H，d，J9Hz)，7.69(1H，d，J4Hz).
(c)3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶1H核磁共振(CDCl3)2.66(3H，s)，7.31(1H，dd，J5和8Hz)，7.66(2H，d，J9Hz)，7.94(2H，d，J9Hz)，8.07(1H，d，J8Hz)，8.34(1H，d，J5Hz).
權(quán)利要求
1.一種按通式(Ⅰ)的化合物及其藥物上可接受的鹽的制備方法
其中R是苯基或一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，其取代基是獨(dú)立選自于硝基、鹵、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羥基、三氟甲基以及氰基，或者稠合到一個(gè)間二氧雜環(huán)戊烯的苯基；R1和R2各自獨(dú)立是H或C1-C6烷基，或R1與R2一起構(gòu)成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4烷酰)哌嗪基；R2是H或C1-C4烷基并且R1是CN、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或C1-C4烷基、所述作為R1的C1-C4烷基由一個(gè)或多個(gè)〈〈?，该禑帷代基各为稇孝选自C3-C7環(huán)烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基以及雜芳基；Z是選自C1-C6烷氧基和芳基(C1-C4)烷氧基；Y是1，4亞苯基或吡啶-2，5-雙基；X是環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)氮原子的5或6元芳族雜環(huán)基；該環(huán)可任選與一個(gè)苯環(huán)稠合，或與另一個(gè)含一個(gè)或多個(gè)氮原子的5或6元芳族雜環(huán)稠合，所述雜環(huán)之中至少有一個(gè)環(huán)還可任選含有一個(gè)氧或硫原子，并且任選由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基各選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵、CF3以及CN；其中“芳基”是表示苯基或由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基，該取代基是選自鹵、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨磺酰以及CN，在R1的定義中所用的雜芳基是表示一個(gè)5或6元芳族雜環(huán)基，其中含有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自N、O和S的雜原子，并且該環(huán)可任選與一個(gè)苯環(huán)稠合，而又可任選在這些雜環(huán)以及稠合的苯環(huán)中之至少一個(gè)上由一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，這些取代基是選自C1-C4烷氧基和囟；并且“鹵”表示氟、氯、溴或碘，其中由式RCHO的一種化合物、一種式(Ⅱ)化合物以及一種式(Ⅲ)的酮酯一起反應(yīng)而生成式(Ⅰ)的化合物
其中R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中將式RCHO化合物，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)酮酯在一種有機(jī)溶劑中于60-130℃一起加熱。
3.按權(quán)利要求1所定義的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中將式(Ⅳ)化合物
其中R、X和Y按權(quán)利要求1所定義，R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基)，與權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅱ)化合物進(jìn)行反應(yīng)。
4.按權(quán)利要求3的方法，其中式(Ⅳ)化合物的制備是將權(quán)利要求1所定義的式RCHO的化合物和式(Ⅲ)的酮酯進(jìn)行反應(yīng)，并且將式(Ⅳ)化合物離析出來(lái)。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中將式RCHO化合物和式(Ⅲ)酮酯于室溫與異丙醇及哌啶一起攪拌，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將所得油狀產(chǎn)物與水一起研制，過(guò)濾并從乙酸乙酯中重結(jié)晶，收得式(Ⅳ)化合物;然后將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅱ)化合物在溶劑中加熱，并通過(guò)過(guò)濾、洗滌和真空干燥，回收所制得之式(Ⅰ)化合物。
6.制備如下通式的化合物的一種方法
其中R、R1、R2、Y和X按權(quán)利要求1之定義，包括將按權(quán)利要求1定義其中Z是芐氧基的式(Ⅰ)化合物在催化劑存在下用氫還原。
7.制備式(Ⅰb)化合物方法
其中R、R1、R2、Y和X按權(quán)利要求1之定義，R4和R5各自獨(dú)立是H或C1-C6烷基，或R4和R5一起構(gòu)成一個(gè)吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基，包括將權(quán)利要求6所定義通式的相應(yīng)酸或該酸的活性衍生物如酰氯，與氨或按式NHR4R5的胺反應(yīng)。
8.制備權(quán)利要求1中所示式(Ⅰ)化合物的方法，包括將式(Ⅴ)化合物
與式HNR1R2其中R、R1、R2、X和Y按權(quán)利要求1定義，并且R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
9.按權(quán)利要求8的方法，其中式(Ⅴ)化合物是由式(Ⅵ)化合物通過(guò)水解來(lái)制備
10.按權(quán)利要求9的方法，其中式(Ⅵ)化合物的制備是將按權(quán)利要求1定義的式RCHO化合物、按權(quán)利要求1定義的式(Ⅲ)酮酯以及3-氨基(2-丁酸)2-氰基乙酯一起進(jìn)行反應(yīng)。
11.按權(quán)利要求1、2、3、4、5或10的方法，其中按式(Ⅲ)的酮酯的制備是將式NC-Y-X化合物與鋅和式BrCH2COZ化合物(其中X、Y和Z按權(quán)利要求1定義)一起進(jìn)行反應(yīng)。
12.按權(quán)利要求1、2、4、5或11的方法，其中式(Ⅲ)酮酯的制備是將式XH化合物在無(wú)水溶劑中于碳酸鉀存在下與對(duì)鹵代乙酰苯反應(yīng)，收得具式X-Y-COCH3之化合物，然后將之在氫化鈉存在下與式(Z2)CO化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中Y是1，4-亞苯基，X、Z和囟按權(quán)利要求1定義。
13.按權(quán)利要求1-5或8-12中任一項(xiàng)的方法，其中Z是乙氧基、甲氧基或由鹵任選取代的芐氧基。
14.按前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R是2-氯苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、4-氰基苯基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基。
15.按前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R1是吡啶-2-基、4-或6-甲基吡啶-2-基、噻唑-2-基、4-或5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻二唑-2-基、5-甲基-噁二唑-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、苯并噻唑-2-基或5-乙氧基苯并噻唑-2-基，或者1-甲基咪唑-2-基。
16.按權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的方法，其中R2是H，R1是H、C1-C4烷基、吡啶基、噻唑基或1-苯基乙基。
17.按前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中X是由不超過(guò)兩個(gè)C1-C4烷基任選取代的噁唑基或噻唑基，或者是由C1-C4烷基或CF3基任選取代的咪唑基，并且稠合于一個(gè)噁唑環(huán)或噻唑環(huán)。
18.按權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中X是由一或兩個(gè)C1-C4烷基任選取代的1，2，4-三唑基，或者由不超過(guò)三個(gè)C1-C4烷基任選取代或由一個(gè)C1-C4烷基或CF3基任選取代的咪唑基，并且稠合于至少由一個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)或嘧啶環(huán);或者由C1-C4烷基或CF3基任選取代的吡啶基。
19.按權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中X是2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基、2-三氟甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-丁基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基、2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基、2-乙基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、7-甲氧基-2-甲基咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基、2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基、2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4，5-三甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基、4-甲基噁唑-5-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、6-甲基咪唑〔1，2-b〕噻唑-5-基或者4-甲基噻唑-5-基。
20.按權(quán)利要求1-5或8、9、10的方法，其中通式(Ⅰ)的化合物是4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶;4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶;4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶或4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-基〕-5-〔N-(2-吡啶基)-氨基甲?！尺拎?。
21.按權(quán)利要求9的方法，其中將式(Ⅵ)化合物在溶液中用4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羥基-1，3，2-二噁磷素(phosphorin)烷-2-氧化物的旋光異構(gòu)體處理，形成非對(duì)映體氰基乙酯鹽的一種溶液，通過(guò)分級(jí)重結(jié)晶從該溶液中分離出該等非對(duì)映體鹽之一，并從所述之一種鹽回收到式(Ⅵ)化合物的經(jīng)解析的旋光異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式(I)的二氫吡啶類(lèi)，特別是某些4-芳基-5-氨基甲酰-1，4-二氫吡啶化合物及其藥物上可接受的鹽作為血小板活化因子拮抗劑
文檔編號(hào)A61K31/496GK1032439SQ8810903
公開(kāi)日1989年4月19日 申請(qǐng)日期1988年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月30日
發(fā)明者凱爾文·庫(kù)帕, 邁克爾·喬納森·弗雷, 肯尼思·理查森, 約翰·斯蒂爾 申請(qǐng)人:菲澤有限公司