專利名稱：用于治療的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的化學(xué)化合物，它們的制備，含有這些化合物的藥用配方以及它們在醫(yī)學(xué)上，尤其在治療周期性偏頭痛方面的應(yīng)用。
在哺乳動物的外部和大腦用于傳遞5-羥基色胺(5-HT)作用的受體已經(jīng)被確定，根據(jù)在最近的文章(Bradleyetal，Neuropharmac.，25，563(1986))中所建議的分類和命名，這些受體可以分為三種主要類型，即，“5-HT1類”、5-HT2和5-HT3。許多種類型的化合物以前一直被建議作為用于治療目的的5-HT興奮劑或拮抗物，但這些化合物始終不是專用的特殊類型的5-HT受體?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了一種新的5-HT興奮劑，其是專用的特殊類型的“5-HT1類”的受體，并將是用于治療臨床癥狀的有效治療藥劑，并說明了它是用于這種類型受體的可選擇的興奮劑。例如，上述受體傳遞頸動脈血管床中的血管收縮，從而調(diào)節(jié)了其中的血液流量。因而，本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防在該床中的血管收縮癥狀，例如，周期性偏頭痛，一種涉及頸動脈過度擴張的癥狀。然而，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，靶組織可以是任何由上述類型的“5-HT1類”受體傳遞作用的組織。
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(I)的化合物以及它們的生理上可接受的鹽和溶劑化物。結(jié)構(gòu)式(I)如下
其中R、R1和R2分別選自氫和C1-4烷基；R3和R4在R4為氫時R3不是苯甲基或取代的芐基的條件下，分別選自氫、C1～6烷基(包括環(huán)烷基)和芳基(其中烷基或芳基，后者包括芐基，任意地被一個或多個原子或基團取代，該基團分別選自鹵素原子、C1-4烷基和芳基)；m是0至2的整數(shù)；n是0至3的整數(shù)；(w)是結(jié)構(gòu)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基團
其中Y選自氧，亞甲基和
，而R5是氫，C1-4烷基，或芐基，Z和Z′分別選自
和亞甲基，結(jié)構(gòu)(i)或(ii)中的手性中心★是存在于它的(S)或(R)型或它們的任何比例的(S)和(R)型的混合物中；X是選自如下的基團芳基(包括雜芳基)呫噸基二苯并呋喃基該基團任意地被一個原子或基團取代，該取代基團選自
C1-6烷基(包括環(huán)烷基)芳基(包括雜芳基)C1-4烷氧基芳氧基烷基磺?；蓟酋；u素氰基氨甲?；榛奔柞；榛奔柞；蓟奔柞；蓟奔柞；奔柞；谆鵑-烷基氨甲?；谆鵑，N-二烷基氨甲酰基甲基N-芳基氨甲?；谆鵑，N-二芳基氨甲酰基甲基烷氧基氨基芳氧基氨基烷氧基氨基甲基芳氧基氨基甲基烷基磺氨基芳基磺氨基烷基磺氨基甲基芳基磺氨基甲基氨磺?；榛被酋；榛被酋；蓟被酋；蓟被酋；蟹蓟〈姆蓟梢匀我獾乇畸u素原子或C1-4烷氧基取代。
用于治療或預(yù)防周期性偏頭痛的具有特定所需藥理性質(zhì)的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物包括(w)為(i)，其中Y是氧、CH2、或NR5，Z＝CO或CH2和Z′＝CO，(w)為(ii)，其中Y是CH2或NR5，Z＝Z′＝CO；(w)為(iii)，其中Y為CH2或NR5，Z＝CO和Z′＝CO或CH2，或者(w)為(iv)，其中Y為CH2，Z＝CO和Z′＝CO或CH2，并且X是被一個烷基氨甲?；?、烷氧基氨基或烷基磺氨基取代的苯基。
特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物包括2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙基胺、N，N-二甲基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙?；被交?乙基〕-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺、N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺、2-{5-〔1-(3-乙?；被S基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺和2-{5-〔1-(3-甲基磺氨基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺；尤其是它們的鹽。
本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽由于其相對于母體，即基礎(chǔ)化合物，有較大的水溶性，因而尤其適用于醫(yī)學(xué)用途。顯然這些鹽必須有一個生理上可接受的陰離子，適當?shù)纳砩峡山邮艿柠}包括乙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、硫酸、乳酸或酒石酸的衍生物。用于醫(yī)療的特別優(yōu)選的是馬來酸鹽和氯化物。含有非生理上可接受的陰離子的鹽也屬于本發(fā)明的范圍，它們可以用作為制備生理上可接受的鹽的中間體和/或用于非治療情況，例如，用于實驗室。
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，本發(fā)明提供在治療人體或動物體的方法中，例如治療或預(yù)防周期性偏頭痛，用作選擇性“5-HT1類”受體興奮劑，例如，血管收縮藥的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物。然而正如先前所說的那樣，除頸動脈脈管系統(tǒng)外，使用本發(fā)明化合物的其他靶器官也屬于本發(fā)明的范圍。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其鹽或溶劑化物為獲得所期望的生理作用所需的用量取決于許多因素，例如特定的化合物，使用的目的、給藥方式和患者。典型的治療周期性偏頭痛的日劑量可以要求在每千克體重0.05至30mg范圍內(nèi)，單位劑量可以含有1至500mg的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，例如，用于注射的針藥含有1至50mg，可口服給藥的單位劑量配方，例如片劑或膠囊，可以含有1至500mg。該單位劑量每天可分一次或多次給藥。靜脈內(nèi)給藥的劑量要求在0.05至50mg/kg的范圍內(nèi)，通常給藥以每千克每分鐘0.0005至2.0mg注入，適用該用途的輸注溶液可以含有0.01至10mg/ml。
當活性化合物是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的鹽或溶劑化物時，劑量基于陽離子(對于鹽)或未溶劑化的化合物。
下文中所述的“結(jié)構(gòu)式(I)的化合物”將被注解為包括其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的第三個方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包括作為活性組份的至少一種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物和/或其藥理上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥物載體或賦形劑。這些藥物組合物可用于治療或預(yù)防臨床癥狀，例如，周期性偏頭痛，為此，說明了該藥物組合物是一種本發(fā)明類型的選擇性“5-HT1類”受體興奮劑。載體對患者來說必須是藥理上可接受的，必須與其它成份相容，即對組合物的其它組份沒有有害的作用。載體可以是固體或液體，最好與至少一種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物配制成單位劑量配方，例如，一片藥劑可以含有按重量計0.05至95％的活性組分。如果需要，也可以在本發(fā)明的藥物組合物中加入其它藥理活性組分。(例如，頰部，如舌下)、或腸胃外(例如，皮下的、肌內(nèi)的或靜脈內(nèi)的)的給藥的任何配方。對于各個患者的最適合的給藥方式取決于所治療的癥狀的性質(zhì)和嚴重程度以及活性化合物的性質(zhì)，但是，盡可能選用口腔給藥。
適用于口腔給藥的配方以分散單位的形式提供，例如，片劑、膠囊、扁囊劑或錠劑；每一種均含有預(yù)定量的以粉末或顆粒、溶液或含水懸浮液或不含有水的液體、或水包油或油包水乳化液形式存在的活性化合物。
適用于頰部給藥的配方包括由活性化合物和通常的香料基質(zhì)，例如，糖和阿拉伯膠或面黃蓍膠組成的錠劑和由在惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性化合物組成的錠劑。
適用于腸胃外給藥的配方通常包括含有預(yù)定的活性化合物濃度的無菌水溶液，該溶液最好能與治療的患者的血液等滲。雖然，該溶液通常是靜脈內(nèi)給藥，但也可以通過皮下或肌肉注射給藥。
適用于直腸給藥的配方最好是單位劑量的栓劑，它含有活性組份和一種或多種形成栓劑基質(zhì)的固體載體，例如，可可脂。
適用于局部應(yīng)用的配方包括軟膏、乳膏、洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑和油，適用于這些配方的載體包括石油凝膠、羊毛脂、聚乙烯乙二醇、乙醇和它們的混合物。活性組份存在于配方中的濃度為0.1至15％W/W。
本發(fā)明的配方可以由任何適用的方法來制備，通常將活性化合物與液體和細的固體載體或兩者一起以所需的比例均勻地完全混合，如果需要，再將得到的混合物成型為所需的形狀。
例如，片劑可以這樣制備，壓制含有活性組份的粉末或顆粒和一種或多種任意組份，例如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性分散劑組成的完全混合物，或模制粉末活性組份和惰性液體稀釋劑的完全混合物。
用于腸胃外給藥的水溶液通常通過將活性化合物溶解于足夠的水中得到所需的濃度，然后對將得到的溶液進行殺菌和等滲來制備。
因而，根據(jù)本發(fā)明的第四個方面，本發(fā)明提出了將制得的藥物配方中的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物用于治療或預(yù)防臨床癥狀，例如，周期性偏頭痛，如本文中描述的用作特殊類型的“5-HT1類”受體的選擇性興奮劑。
根據(jù)本發(fā)明的第五個方面，本發(fā)明提出一種使用結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或含有該化合物的藥物配方，本文中描述的作為特殊類型的“5-HT1類”受體的選擇性興奮劑用于治療或防止臨床癥狀，例如，周期性偏頭痛的方法。
根據(jù)本發(fā)明的第六個方面，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過任何適用的方法制備，例如，將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物
(其中n、m、(w)和X如上述定義)，與結(jié)構(gòu)式(III)的化合物
或其羰基保護形式，例如，二甲醇縮醛，進行反應(yīng)，其中R1如上述定義，Y可以是-CH(R2)L，(其中R2如上述定義)，當L是(a)一個適當?shù)碾x去基團時，例如氯原子，則將最初產(chǎn)物胺化，(b)L是氨基的保護形式，例如，苯二甲酰亞氨基，則將最初產(chǎn)物消除保護，(c)L是硝基，則將最初產(chǎn)物還原，或(d)L是基團-NR3R4，其中R3和R4是除氫以外如上述定義的基團時，或Y是氰基時，將最初產(chǎn)物還原。最初產(chǎn)物胺化，消除保護或還原的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所共知的。
由化合物(II)和(III)得到結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的反應(yīng)可以用一步(Fischer吲哚合成法)進行，或先進行在較低溫度下的非環(huán)化步驟，得到如下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中R1、(w)、X、Y、M和n如上述定義，隨后用適當?shù)脑噭?，例如聚磷酸酯?jīng)環(huán)化得到結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
標準的N-烷基化/芳化方法可以用于將結(jié)構(gòu)式(I)的化合物(其中R、R3和/或R4是氫)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物(其中R、R3和/或R4如上述定義的烷基或芳基)。
R為C1-4的烷基的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以由R為氫的相應(yīng)化合物通過用適當?shù)耐榛瘎├缂谆?，在堿性條件下，例如，在NaH/DMF存在下反應(yīng)來制備。
R3和R4均為C1-6烷基或芳基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以由相應(yīng)的R3＝R4＝H的化合物用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，例如，與適當?shù)娜┰诖嬖谶€原劑，例如，氰基氫硼化鈉的條件下反應(yīng)。
R3或R4為C1-6烷基或芳基的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以這樣制備，由R3＝R4＝H的相應(yīng)化合物用苯甲醛和適當?shù)倪€原劑，例如，氫硼化鈉，進行N-芐化反應(yīng)，隨后用適當?shù)脑噭?，例如，二甲基硫酸酯，通常在堿性條件下，例如，在無水K2CO3/DMF存在下進行N-烷基化或N-芳基化反應(yīng)，最后經(jīng)催化加氫進行脫芐基反應(yīng)。
結(jié)構(gòu)式(II)的肼可以由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(IV)的苯胺
其中m、n、p、(w)和X如上述定義，經(jīng)重氮化及還原來制備。重氮化反應(yīng)通常使用亞硝酸鈉/濃HCl進行，得到的重氮化產(chǎn)物就地用，例如氯化錫(II)/濃HCl還原。
結(jié)構(gòu)式(IV)的苯胺通常是經(jīng)催化加氫或使用氯化錫(II)由相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(V)的硝基化合物還原來制備
其中m、n、p、(w)和X如上述定義。
結(jié)構(gòu)式(V)的硝基化合物可以由如下方法制備(a)將結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物
其中m如上述定義，(w′)是
或
，其中Y、Z和Z′如上述所定義，與結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物X-(CH2)n-M(VII)其中n和X如上述定義，M是一個合適的離去基團，例如氯、溴或羥基，通常在堿性條件下，例如，無水K2CO3/DMF或P-TBD/DCM(M是氯或溴)或DEAD/Ph3P/DME(M是羥基)反應(yīng)。后者的條件適合于制備(w)為
(其中★是手性中心)的結(jié)構(gòu)式(V)的化合物。
此外，結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物(其中m如上述所定義，(w1)為
或
其中Y、Z和Z′如上述定義)可以與結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物(其中n和X如上述定義，M是氨基)通常在質(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)，隨后用，例如，乙酰氯處理；(b)結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物
其中m如上述定義，D為CH或N、C和E在下文中定義，與結(jié)構(gòu)式(IX)的化合物X-(CH2)n-A-B(IX)(其中n和X如上述定義，A和B是能夠分別與基團E和C反應(yīng)形成雜環(huán)基團
的原子或基團)反應(yīng)，或者將結(jié)構(gòu)式(VIIIA)的化合物
其中m如上述定義，C和D在下文中定義，與如下結(jié)構(gòu)式(IXA)的化合物反應(yīng)
(其中n如上述定義，A為CH或N，B和E是能夠與原子或基團C和D反應(yīng)形成雜環(huán)基團
的基團)，從而形成結(jié)構(gòu)式(V′)的化合物
(其中m、n、和X如上述定義，
與結(jié)構(gòu)式(V)的化合物中的(w)相同。該方法用于由結(jié)構(gòu)式(VIII)和(IX)的化合物制備結(jié)構(gòu)式(V)的化合物(其中A為N，B為CO，C為氧或NH，和E為CO)，則-A-B通常為-N＝C＝O，C是羥基或氨基，E是羧基或羰烷氧基)；由結(jié)構(gòu)式(VIIIA)和(IXA)的化合物制備結(jié)構(gòu)式(V)的化合物(其中B是氧或NH，C是CO，D為N，E為CO)，-D-C通常為-N＝C＝O，B是羥基或氨基，E是羧基或羰烷氧基)。
(其中m如上述定義，M是合適的離去基團，例如氯、溴或羥基)，與結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物X-(CH2)n-(w2) (XI)〔其中n和X如上述定義，(w2)是
或
，(其中Y、Z和Z′如上述定義)〕在堿性條件下，例如，在無水K2CO3/DMF或P-TBD/DCM(M為氯或溴)或DEAD/Ph3P/DME(M是羥基)存在下反應(yīng)。后者條件適用于制備(w2)為
(其中★是手性中心)的結(jié)構(gòu)式(V)的化合物。
此外，結(jié)構(gòu)式(X)的化合物(其中m如上述定義，M是氨基)可以與結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物〔其中n和X如上述定義，(w2)是
或
(其中Y、Z、和Z′如上述定義)〕在質(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)，隨后用，例如，乙酰氯處理；或
(其中m、n、A、B、C、D、E和X如上述所定義，環(huán)化反應(yīng)通常在酸的存在下進行，形成結(jié)構(gòu)式(V′)的化合物，(其中m、n、和X如上述定義，
與結(jié)構(gòu)式(V)的化合物中的(w)相同)。該方法適用于制備結(jié)構(gòu)式(V)的化合物，(其中(w)是
(經(jīng)(XII))或
(經(jīng)XIIA)，(其中★是手性中心)。對于制備結(jié)構(gòu)式(V)的化合物(其中A為N、B為CO、C為NR5，而R5如上述定義，E為CO)，化合物(XII)中的-A-B-C或化合物(XIIA)中的-B-C-D-通常為-NH-CO-NH-，并且E為羧基或羰烷氧基。
結(jié)構(gòu)式(V)的化合物(其中Y是NH)可以通過用適當?shù)耐榛瘎┗蚍蓟瘎?，例如，甲基碘，在堿性條件下，例如，在無水K2CO3/DMF存在下轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式(V)的化合物(其中Y為NR5，R5除氫之外是如上述定義的基團)。
結(jié)構(gòu)式(V)的化合物(其中Z和/或Z′為CO)可以經(jīng)適當?shù)倪€原反應(yīng)，例如，當羰基鄰近碳原子時，使用硼氫化鈉或氫化鋁鋰(LAH)以形成烯烴，隨后經(jīng)催化加氫轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物(其中Z和/或Z′是CH2)。
結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物可以通過將結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物
(其中m、C、D和E如上述定義)，與結(jié)構(gòu)式A-B(其中A和B如上述定義)的化合物或陰離子反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)式(VI)′的化合物來制備。
其中m是如上述定義，
與結(jié)構(gòu)式(VI)化合物的(w1)相同。為了制備結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物(其中A為NH，B為CO，C為NH和E為CO，A-B通常為氰酸鹽陰離子，C為氨基，E為羧基或羰烷氧基)。將反應(yīng)在極性溶劑中進行，得到的鹽就地酸化。該方法適用于制備(w1)為
(其中★是手性中心)的結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物。
結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物也可以通過將如上述定義的結(jié)構(gòu)式(X)的化合物與結(jié)構(gòu)式為H(w2)(其中(w2)如上述定義)的化合物在堿存在下，例如，在氫氧化鈉存在下，反應(yīng)來制備。
結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物可以通過將結(jié)構(gòu)式(IXA)(其中n、A、B、E和X如上述定義)的化合物與結(jié)構(gòu)式C-D(其中C和D如上述定義)的化合物或陰離子反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)式(XI)′的化合物來制備
(其中n和X如上述定義，
與結(jié)構(gòu)式(XI)化合物中的(w2)相同。為制備結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物(其中B為NH，C為CO，D為NH，E為CO，C-D通常為氰酸酯陰離子，B是氨基，E是羧基或羰烷氧基)。將反應(yīng)在極性溶劑中進行，得到的產(chǎn)物就地酸化。
結(jié)構(gòu)式(VI)′和(XI)′的化合物(其中在(w1)和(w2)中，分別為B＝E＝CO，A為氧和C＝E＝CO，D為氧)可以通過環(huán)化合適的二羧酸(XIV)，例如，用乙酰氯處理來制備。
結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物可以通過將結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物
(其中m、B、C、D和E如上述定義)，與結(jié)構(gòu)式(XVI)的化合物X-(CH2)n-A (XVI)(其中n和X如上述定義，A是氨基)，在質(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)來制備。
結(jié)構(gòu)式(XIIA)的化合物可以通過將結(jié)構(gòu)式(XVII)的化合物
(其中m如上述定義，D是氨基)，與結(jié)構(gòu)式(XVIII)的化合物
(其中n、A、B、C、E和X如上述定義)，在質(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)來制備。
結(jié)構(gòu)式(VII)、(VIII)、(VIIIA)、(IX)、(IXA)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)和(XVIII)的化合物可以從市場上得到，或由極易得到的原料經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法或化學(xué)文獻中可查到的方法來制備。
為了更好地理解本發(fā)明，以舉例說明的形式給出如下實施例。
合成實施例1至12關(guān)于制備結(jié)構(gòu)式(V)的化合物，結(jié)構(gòu)式(V)的化合物可以根據(jù)類似于合成實施例13至16步驟轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式(1)的化合物。除另外說明以外，合成實施例中所有含有手性中心的中間體都是外消旋的。在合成實施例中描述的所有閃蒸色譜分離法均采用Merck kieselguhr 60(230～400目ASTM)進行。
合成實施例1制備N-甲基-3-〔4-(4-硝基芐基)-2，5-二氧咪唑烷基甲基〕苯甲酰胺(a)4-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，5-二酮將對硝基苯基丙氨酸(4.2g，F(xiàn)luka)和氰酸鉀(1.62g)在水(6ml)中的溶液回流1小時。加入濃HCl(3ml)，該混合物再回流10分鐘，然后冷卻，用水稀釋，并過濾。用水洗滌該殘余物，干燥，得到淺黃色固體(3.85g)所需產(chǎn)物。該2000MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
用乙醇晶化樣品，得到灰白色針狀結(jié)晶的膏狀物，mp＞235℃。
(b)3-氯甲基-N-甲基苯甲酰胺在0℃，在30分鐘內(nèi)，將3-氯甲基苯甲酰氯(7.4g，Aldrich)在DCM(35ml)中的溶液滴加到攪動的30％甲胺水溶液(4.5ml)和三乙胺(3.6g)在DCM(50ml)的混合物中。加完后，在攪拌的情況下，在1小時內(nèi)將該混合物升至室溫。再加入甲胺(0.5ml)，將該混合物再攪拌10分鐘，然后用水、1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到要求的無色油狀產(chǎn)物，其固化成白色固體。
(c)N-甲基-3-〔4-(4-硝基芐基)-2，5-二氧咪唑烷基甲基〕苯甲酰胺將步驟(a)的產(chǎn)物(4.0g)、步驟(b)的產(chǎn)物(3.3g)和無水K2CO3(2.55g)溶于DMF(25ml)中，在室溫攪拌60小時。在激烈攪拌的情況下，將該混合物倒入冰水(175ml)中，得到油狀沉淀。加入乙酸乙酯，續(xù)繼攪拌1小時使沉淀物凝固。過濾出沉淀物，用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌，干燥，得到要求的桃紅色固體產(chǎn)物(4.5g)。
合成實施例2制備(-)-4′-{2-〔4-(4-硝基芐基)-2，5-二氧咪唑烷基〕乙基}N-乙酰苯胺(a)(-)-4-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，5-二酮采用合成實施例1步驟(a)的方法，使用對硝基-L-苯基丙氨酸(Fluka)?！拨痢矰25-88.2°(C＝0.50，MeOH)。
(b)2-(4-乙酰氨基苯基)乙基乙酸酯在0℃，將乙酰氯(35.6ml)在二噁烷(110ml)中的溶液滴加到攪拌的對氨基苯乙醇(34.3g，Aldrich)和三乙胺(37.5g)在二噁烷(110ml)的混合物中，待加完后，在室溫將該混合物攪拌17小時，然后，倒入2N HCl水溶液中，用NaCl飽和，用乙酸乙酯(×3)萃取，用水和鹽水洗滌混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到要求的褐色固體產(chǎn)物(55.3g)。
(c)4′-(2-羥乙基)N-乙酰苯胺在室溫，將步驟(b)的產(chǎn)物(55.3g)在甲醇(250ml)和1N NaOH水溶液(500ml)中的溶液攪拌1小時。真空蒸發(fā)甲醇，將剩余的水溶液調(diào)節(jié)到pH4(2N HCl水溶液)，用NaCl飽和，用乙酸乙酯(×3)萃取。將混合的萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到褐色油狀物，其用乙酸乙酯，通過硅膠柱快速色層分離，然后用乙酸乙酯晶化，得到要求的產(chǎn)物(51.7g)。
(d)(-)-4′-{2-〔4-(4-硝基芐基)-2，5-二氧咪唑烷基〕乙基}N-乙酰苯胺在N2氣氛下，將偶氮二羧酸二乙酯(7.8g)在DME(40ml)中的溶液滴加到攪拌的步驟(a)的產(chǎn)物(10.5g)、步驟(c)的產(chǎn)物(8.0g)和三苯基膦(11.7g)在DME(400ml)的混合物中。待滴加完后，在室溫，將該混合物攪拌17小時，然后真空蒸發(fā)。用乙醇/乙醚(1∶4V/V)晶化殘余物，得到要求的產(chǎn)物為淺黃色固體(12.7g)，〔α〕D25-97.8°(C＝0.50，MeOH)。
合成實施例3制備1-芐基-3-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，4-二酮(a)3-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，4-二酮在室溫，將乙內(nèi)酰脲(5.0g Aldrich)在2N NaOH水溶液(25ml)中的溶液攪拌1小時，然后，加入對硝基芐基溴(10.8g，Aldrich)在甲醇(50ml)中的溶液，將該混合物回流16小時。冷卻該混合物，過濾出淺黃色沉淀，真空干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到要求的淡黃色晶狀產(chǎn)物(6.8g)。
(b)1-芐基-3-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，4-二酮在N2氣氛下，將步驟(a)的產(chǎn)物(5.9g)在DMF(15ml)中的溶液加到攪拌的無水K2CO3(3.5g)在DMF(15ml)的懸浮液中，接著，加入芐基溴(4.3g，Aldrich)。加完后，在室溫，將該混合物攪拌16小時，然后，倒入冰水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。將混合的萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到黃色油狀物，其用乙酸乙酯，通過硅膠柱快速色層分離，得到要求的產(chǎn)物為黃色油狀物(7.0g)。
合成實施例4制備1-芐基-3-(4-硝基芐基)吡咯烷-2，5-二酮在5分鐘內(nèi)，將芐胺(1.2g，Aldrich)在DCM(10ml)中的溶液滴加到攪拌的對硝基芐基丁二酸酐(2.4g，TCS Perkin I，1975，830)在DCM(10ml)的懸浮液中。在初始放熱后，在室溫將該混合物攪拌3小時，然后，真空蒸發(fā)，得到無色泡沫物，向泡沫物中加苯(20ml)和乙酰氯(5ml)。在室溫，將該混合物攪拌20分鐘，然后，回流5小時。蒸餾出乙酰氯，留下10ml反應(yīng)混合物，在冷卻的情況下，從反應(yīng)混合物中沉淀出晶狀固體。將該固體過濾出，用苯洗滌，得到要求的產(chǎn)物為非常淡的黃色固體(2.1g)，mp135～137℃。該200MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
合成實施例5制備3-芐基-5-(4-硝基芐基)噁唑烷-2，4-二酮(a)2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸在0℃，在20分鐘內(nèi)，將亞硝酸(4.6g)在水(18ml)中的溶液滴加到攪拌的對硝基苯丙氨酸(6.3g，F(xiàn)luka)濃鹽酸(3.1ml)，5％H2SO4水溶液(80ml)，和水(10ml)的混合物中，待加完后，在0℃，將該混合物攪拌1小時，然后，讓其在2小時內(nèi)升至室溫。用乙酸乙酯(×4)萃取該混合物，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到要求的產(chǎn)物為白色固體(3.1g)。
(b)2-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯將步驟(a)的產(chǎn)物(3.0g)和濃HCl(0.5ml)在甲醇(100ml)中的溶液回流1小時。真空蒸發(fā)溶劑，用甲醇/氯仿(3∶100V/V)，通過硅膠柱，快速色層分離殘余物，得到要求的淺黃色固體產(chǎn)物(2.7g)。該2000MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
(c)3-芐基-5-(4-硝基芐基)噁唑烷-2，4-二酮在室溫，將異氰酸芐酯(1.2g，Aldrich)加到甲苯中溶有步驟(b)的產(chǎn)物(2.03g)的攪拌的溶液中。加完后，將該混合物回流40小時。真空蒸發(fā)甲苯，用氯仿，通過硅膠柱快速色層分離該殘余物，得到要求的呈結(jié)晶狀態(tài)的無色油狀產(chǎn)物(2.9g)。該產(chǎn)物用IPA重結(jié)晶，得到細小的白色針狀晶體(1.8g)，mp92～93℃。該200MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
合成實施例6制備1-芐基-4-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，5-二酮在0℃，在20分鐘內(nèi)，將異氰酸芐酯(3.2g，Aldrich)滴加到對硝基苯丙氨酸(4.2g，F(xiàn)luka)和KOH(1.3g)在水(40ml)的攪拌的混合物中。待加完后，在60～70℃，將該混合物攪拌2小時，然后，冷卻，過濾，用濃HCl處理濾液。將生成的白色固體過濾出，用冰水洗滌，真空干燥，然后懸浮于50％HCl水溶液(20ml)中并回流2小時。冷卻該懸浮物，用水稀釋，過濾，真空干燥該殘余物，得到要求的產(chǎn)物(5.7g)。
合成實施例7制備5-芐基-3-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕咪唑烷-2，4-二酮(a)5-芐基咪唑烷-2，4-二酮將DL-β-苯基丙氨酸(4.9，Aldrich)和氰酸鉀(2.4g)在水(9ml)中的溶液回流1小時。加入濃HCl(4.5ml)，將該混合物再回流10分鐘，然后，冷卻，用水稀釋，將生成的沉淀過濾出，用冰水洗滌，真空干燥，得到要求的產(chǎn)物為晶狀白色固體(4.0g)。
(b)5-芐基-3-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕咪唑烷-2，4-二酮在N2氣氛下，將步驟(a)的產(chǎn)物(4.0g)在DMF(10ml)中的溶液加到攪拌的無水K2CO3(3.0g)在DMF(10ml)的懸浮液中，接著，加入對硝基苯乙基溴(4.9g，Aldrich)在DMF(5ml)的溶液中。待加完后，在室溫，將該混合物攪拌17小時，然后，在40℃攪拌48小時。將該混合物倒入冰水中，攪拌2小時，將生成的沉淀過濾出，用水洗滌，與乙醇一起研成粉末，得到要求的產(chǎn)物為淡黃色固體(3.7g)。
合成實施例8制備3-芐基-1-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，4-二酮在N2氣氛下，將3-芐基咪唑烷-2，4-二酮(5.7g，JACS 1965，3414)在DMF(10ml)中的溶液加到攪拌的無水K2CO3(4.1g)在DMF(10ml)的懸浮液中，接著，加入對硝基芐基溴(6.5g，Aldrich)在DMF(10ml)中的溶液。加完后，在室溫，將該混合物攪拌72小時，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯(×3)萃取，混合的萃取物用水(×2)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到黃色的油狀物，用氯仿，通過硅膠柱，快速色層分離，得到要求的產(chǎn)物為淺黃色固體(7.9g)。
合成實施例9制備4-芐基-1-(4-硝基芐基)-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮在N2氣氛下，將4-芐基尿唑(3.8g，JCS PerkinII，1975，1325)，對硝基芐基溴(4.3g，Aldrich)和載聚合物的1，5，7-三氮雜二環(huán)〔4.4.0〕癸-5-烯(P-TBD，6.3g，F(xiàn)luka)在DCM(400ml)中的混合物攪拌24小時。過濾出P-TBD，蒸發(fā)該濾液，留下膠質(zhì)，其用氯仿/甲醇(19∶1V/V)，通過硅膠柱，快速色層分離，得到要求的產(chǎn)物為固體(3.8g)。
合成實施例10制備3-芐基-1-(4-硝基芐基)吡咯烷-2，5-二酮(a)3-苯基丙烷-1，2，2-三羧酸三乙酯將鈉(2.3g)溶于無水乙醇(140ml)，加入三乙基乙烷-1，1，2-三羧酸酯(24.8g，Aldrich)和芐基氯(12.8g)，在回流的情況下，將該混合物攪拌18小時，然后過濾，真空蒸發(fā)。將水(100ml)加到殘余物中，用乙醚(×3)萃取。用水洗滌混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到要求的產(chǎn)物為淺黃色油狀物(32.6g)。
(b)3-芐基丙烷-1，2-二羧酸二乙酯在回流的情況下，將步驟(a)的產(chǎn)物(23.6g)在濃HCl(326ml)中的溶液攪拌46小時，然后冷卻。將生成的沉淀物用氯仿(×3)萃取，混合的萃取物用2M KOH(×2)水溶液洗滌，酸化至pH4.0(2M HCl水溶液)，冷卻。過濾出生成的沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到要求的產(chǎn)物(15.7g)。該200MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
(c)3-芐基丁二酸酐將步驟(b)的產(chǎn)物懸浮于乙酰氯(24ml)中，將懸浮物回流3小時，然后真空蒸發(fā)，得到白色固體，將其研磨，用60-80汽油洗滌，真空干燥，得到要求的產(chǎn)物(9.7g)。該200MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
(d)3-芐基-1-(4-硝基芐基)吡咯烷-2，5-二酮將對硝基芐胺氫氯化物(8.1g，Aldrich)和三乙胺(4.3g)在DCM(40ml)中的懸浮液滴加到攪拌的步驟(c)的產(chǎn)物(7.6g)在DCM(40ml)的溶液中。在室溫，將該混合物攪拌3小時，然后，真空蒸發(fā)，得到泡沫狀物，在泡沫狀物中加入苯(82ml)和乙酰氯(20.5ml)。在室溫將該混合物攪拌20分鐘，然后回流5小時，真空蒸發(fā)。該殘余物溶于DCM(400ml)，用水(×3)洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。將該殘余物與汽油一起研磨，真空干燥，得到要求的產(chǎn)物(12.7g)。該200MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
合成實施例11制備(-)-2-〔5-〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基芐基)咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸酯水合物(a)3-苯氧基苯甲酰胺在N2氣氛下，在0℃，將三乙胺(5.6g)加到攪拌的3-苯氧基苯甲酸(10.7g，Aldrich)在THF(75ml)的溶液中，接著在低于5℃，加入氯甲酸甲酯。加完后，在0℃，將該混合物攪拌30分鐘。加入0.88氨水(30ml)，在室溫，將該混合物攪拌20小時，然后真空蒸發(fā)，該殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分離水相，用乙酸乙酯萃取，將該混合的乙酸乙酯溶液用5％W/V的Na2CO3水溶液(2×50ml)、2N HCl水溶液(50ml)和水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到要求的產(chǎn)物為無色固體，其用乙酸乙酯/60-80石油醚(1∶2V/V)重結(jié)晶，mp125～127℃(6.5g)。該200MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
(b)3-苯氧基芐胺在N2氣氛下，在15分鐘內(nèi)，將步驟(a)的產(chǎn)物(6.5g)在THF(75ml)中的溶液加入到攪拌的LAH(2.3g)在THF(100ml)的懸浮液中。加完后，將該混合物回流5.5小時，然后冷卻至-5℃，小心地加入15％W/VNaOH水溶液(100ml)，使過量的LAH無效，將該混合物溶于水(150ml)和乙醚(200ml)中。分離水相，用乙醚萃取，用2NNaOH水溶液(2×100ml)和水(2×200ml)洗滌混合的乙醚溶液，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)玫揭蟮牟鏤 無色油狀物(5.9g)。該200MHz1HNMR符合提出的結(jié)構(gòu)。
(c)(+)-甲基2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸酯氫氯化物將對硝基-L-苯基丙氨酸(12.6g)和濃HCl(7.5g)在甲醇(150ml)中的溶液回流1.5小時，然后，真空蒸發(fā)溶劑。將該殘余物與乙醚一起研磨，用SVM重結(jié)晶，得到要求的產(chǎn)物為灰白色固體，〔α〕25+15.3°(C＝0.55，MeOH)。
(d)(+)-甲基2-異氰酸根合-3-(4-硝基苯基)丙酸酯將光氣慢慢鼓入步驟(a)的產(chǎn)物(5.0g)在甲苯(75ml)的回流懸浮液中6小時。冷卻該混合物，過濾，用甲苯洗滌殘余物。將該混合的濾液和洗滌液真空蒸發(fā)，得到要求的產(chǎn)物為白色固體(2.0g)。
(e)(+)-1-〔1-甲氧基羰基-2-(4-硝基苯基)乙基〕-3-(3-苯氧基芐基)尿素在0℃，在N2氣氛中，將步驟(b)的產(chǎn)物(1.6g)在DCM(1ml)中的溶液加到攪拌的步驟(d)的產(chǎn)物(2.0g)在DCM(20ml)的溶液中。加完后，在攪拌的情況下，讓該混合物在1小時內(nèi)溫升至室溫。真空蒸發(fā)該混合物，用甲醇/氯仿(2∶100V/V)，通過硅膠柱快速分離殘余物，得到要求的產(chǎn)物為淡黃色固體，其用DCM/乙醚(1∶2V/V)重結(jié)晶。mp112～114℃，〔α〕D25+2.6°(C＝0.51，MeOH)，根據(jù)提出的結(jié)構(gòu)進行元素分析。
(f)(-)-5-(4-硝基芐基-3-(3-苯氧基芐基)咪唑烷-2，4-二酮在100℃，將步驟(e)的產(chǎn)物(2.0g)在5N HCl水溶液(70ml)中的懸浮液加熱1.5小時。將生成的灰白色沉淀物過濾出，用水洗滌，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到要求的產(chǎn)物為白色針狀物(1.3g)，〔α〕D25-16.0°(C＝0.51，MeOH)。
合成實施例12其中Y是
的式(V)的化合物可轉(zhuǎn)化為其中Y是
的式(V)的化合物，其中R5如上定義，而不是氫。
作為實施例，采用下面的方法，可將合成實施例6得到的式(V)的化合物在乙丙酰脲環(huán)上N-甲基化。
制備1-芐基-3-甲基-4-(4-硝基芐基)咪唑烷-2，5-二酮在N2氣氛下，將甲基碘(3.5g)滴加到攪拌的合成實施例6得到的式(V)的化合物和無水K2CO3(1.9g)在DMF(20ml)的混合物中。 加完后，在室溫將該混合物攪拌24小時，再加甲基碘(0.8ml)，將混合物再攪拌24小時，然后倒入水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。用水(×2)和鹽水洗滌混合的萃取物，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到黃色油狀物，其用氯仿，通過硅膠柱快速色層分離。得到要求的產(chǎn)物為白色晶狀固體(3.0g)。
合成實施例13其中Z和/或Z′是
的式(V)的化合物可轉(zhuǎn)化為其中Z和/或Z′是
的式(IV)的化合物。
作為實施例，采用下列方法，合成實施例8和12得到的式(V)的化合物可由咪唑烷-2，4-二酮轉(zhuǎn)化為咪唑烷-2-酮制備1-(4-氨基芐基)-3-芐基咪唑烷-2-酮氫氯化物(a)1-芐基-3-(4-硝基芐基)-4-咪唑烷-2-酮在N2氣氛中，在1小時內(nèi)，將LAH(370mg)在THF(35ml)中的懸浮液加到攪拌的合成實施例8得到的式(V)的化合物(3.2g)在THF(35ml)的溶液中。加完后，在室溫將混合物攪拌17小時，然后加入2N HCl水溶液(6ml)，接著加入濃HCl(2ml)。分離生成的有機相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到要求的產(chǎn)物為黃色油狀物(3.0g)。
(b)1-(4-氫基芐基)-3-芐基咪唑烷-2-酮氫氯化物在室溫和常壓下，將步驟(a)的產(chǎn)物(3.0g)、10％Pd/c(750mg)和2N HCl水溶液(4.7ml)在乙醇/水(55ml，3∶2V/V)中的混合物加氫24小時(吸收1100ml)。用硅藻土過濾該混合物，用熱水洗滌殘余物，真空蒸發(fā)濾液，得到要求的產(chǎn)物為黃色油狀物(2.9g)。該200MHz1HNMR和MS符合提出的結(jié)構(gòu)。
制備4-(4-氨基芐基)-1-芐基-3-甲基咪唑烷-2-酮氫氯化物(a)1-芐基-3-甲基-4-(4-硝基芐基)咪唑烷-2-酮在25分鐘內(nèi)，將冰醋酸(2.0ml)在IPA(8.3ml)中的溶液滴加到攪拌的合成實施例12得到的式(V)化合物(2.3g)和氫硼化鈉(1.3g)在IPA(22ml)的懸浮液中。加完后，在室溫將混合物攪拌20小時。再加IPA(30ml)，并將該混合物回流4小時，然后冷卻，再加氫硼化鈉(1.3g)。再將冰醋酸(2.0ml)在IPA(8.3ml)中的溶液滴加到攪拌的混合物中。加完后，將混合物回流4小時，然后倒入2N HCl水溶液中，用乙醚(×3)萃取后者。用鹽水洗滌混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到要求的產(chǎn)物為黃色油狀物(2.2g)。
(b)4-(4-氨基芐基)-1-芐基-3-甲基咪唑烷-2-酮氫氯化物在室溫和常壓下，將步驟(a)的產(chǎn)物(2.2g)、10％Pd/c(400mg)和2N HCl水溶液(4.3ml)在乙醇/水(27.8ml，3∶5V/V)中的混合物加氫24小時(吸收約200ml)。用硅藻土過濾混合物，用熱水洗滌殘余物，真空蒸發(fā)濾液，得到要求的白色固體產(chǎn)物(2.19g)。
實施例14采用Fischer吲哚合成法，通過(i)還原成相應(yīng)的苯胺，(ii)將苯胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的聯(lián)氨，(iii)將聯(lián)氨化成式(I)的化合物的步驟，可將合成實施例1-12得到的式(V)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。合成實施例13得到的化合物僅需步驟(ii)和(iii)。
作為實施例，采用下列方法，可將合成實施例1和4得到的式(V)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。
制備(±)-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺(a)3-〔4-(4-氨基芐基)-2，5，-二氧咪唑烷基甲基〕-N-甲基苯甲酰胺氫氯化物謔椅潞統(tǒng)Ｑ瓜攏銑墑凳├ 步驟(c)的產(chǎn)物(4.5g)、10％Pd/c(250mg)和2N HCl水溶液(5.7ml)在乙醇/水(75ml，3∶2 V/V)中的混合物加氫5小時(吸收1200ml)。用Hyflo過濾該混合物，用水洗滌殘余物，真空蒸發(fā)濾液，得到要求的淺芥末色固體產(chǎn)物(4.6g)。
(b)3-〔4-(4-聯(lián)氨芐基)-2，5-二氧咪唑烷基甲基〕-N-甲基苯甲酰胺氫氯化物在-10℃，在15分鐘內(nèi)將亞硝酸鈉(0.80g)在水(8ml)中的溶液滴加到攪拌的步驟(d)的產(chǎn)物(4.5g)在濃HCl(28ml)和水(16ml)的懸浮液中。加完后，在0℃，將該混合物攪拌15分鐘，然后，在-10℃，在15分鐘內(nèi)將其滴加到攪拌的氯化錫(II)二水合物在濃HCl(23ml)的溶液中。加完后，使混合物在1小時內(nèi)溫升至室溫。在0℃，將生成的沉淀物過濾出，用冷乙醚洗滌，真空干燥，得到要求的白色固體產(chǎn)物(4.6g)。
(c)(±)-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺將步驟(e)的產(chǎn)物(1.21g)和4-氯代丁醛二甲醇縮醛(456mg，JACS，1951，1365)在乙醇/水(60ml，5∶1 V/V)中的混合物回流2小時，然后真空蒸發(fā)，殘余物用DCM/乙醇/氨(20∶8∶1 V/V/V)，通過硅膠柱快速色層分離，得到要求的產(chǎn)物為淡黃色油狀物(275mg)。
制備(±)-2-〔5-(1-芐基-2，5-二氧吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺(a)′3-(4-氨基芐基)-1-芐基吡咯烷-2，5-二酮氫氯化物在N2氣氛下，將合成實施例4步驟(a)的產(chǎn)物(5.0g)、氯化錫(II)二水合物(17.4g)和濃HCl(3ml)在乙醇(100ml)中的混合物回流3.5小時，然后倒入飽和的NaHCO3水溶液(400ml)中，用NaCl飽和該混合物，再加入飽和NaHCO3水溶液使其堿化到pH8，用乙酸乙酯(×3)萃取。將混合的萃取物用水(×2)和鹽水(×2)洗滌，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)。用乙酸乙酯/60-80汽油(1∶2 V/V)晶化殘余物，空氣干燥，得到要求的產(chǎn)物(2.9g)。
(b)′1-芐基-3-(4-聯(lián)氨基芐基)吡咯烷-2，5-二酮氫氯化物從步驟(b)類推。
(c)′(±)-2〔5-(1-芐基-2，5-二氧吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺從步驟(c)類推。
合成實施例15其中R3＝R4＝H的式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R4如上定義而不是氫的相應(yīng)的式(I)的化合物。
作為實施例，用下述方法，合成實施例14步驟(c)得到的式(I)的化合物可N-烷基化，從實施例2得到的式(V)的化合物得到的式(I)的化合物可以N，N-二烷基化。
制備(±)-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺(a)N-芐基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基甲?；S基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺在室溫，將合成實施例14步驟(c)得到的化合物(860mg)和苯甲醛(224mg)在乙醇(9ml)中的混合物攪拌30小時。在10分鐘內(nèi)，分批添加氫硼化鈉(80mg)，然后，在室溫將該混合物攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于2N HCl水溶液，用NaHCO3堿化，用K2CO3飽和，并用乙酸乙酯(×3)萃取。將混合的萃取物用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到淺黃色泡沫物，其用DCM/乙醇/氨(50∶8∶1 V/V/V)，通過硅膠柱，快速色層分離，得到要求的無色油狀產(chǎn)物(623mg)。
(b)N-芐基-N-甲基-2-{5-(1-(3-甲基氨基甲?；S基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺在N2氣氛下，將硫酸二甲酯(168mg)滴加到攪拌的步驟(g)的產(chǎn)物(646mg)和無水K2CO3(424mg)在DMF(25ml)的混合物中。加完后，在室溫將混合物攪拌4小時，然后倒入水中，用乙酸乙酯(×7)萃取。用水和鹽水洗滌混合的萃取物，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到黃色油狀物，其用DCM/乙醇/氨(50∶8∶1 V/V/V)通過硅膠柱，快速色層分離，得到要求的產(chǎn)物(333mg)。
(c)(±)-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4 -基甲基〕-1H-吲哚-3-基〕乙胺在室溫和常壓下，將步驟(b)的產(chǎn)物(257mg)和10％Pd/c(110mg)在乙醇(16ml)中的混合物加氫6小時(吸收12ml)。用硅藻土過濾該混合物，用乙醇洗滌殘余物，真空蒸發(fā)濾液，得到無色油狀物，其用DCM/乙醇/氨(50∶8∶1 V/V/V)，通過硅膠柱快速色層分離，得到要求的產(chǎn)物為無色油狀物(87mg)。
制備(-)-N，N-二甲基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺在N2氣氛下，將甲醛(24mg)在甲醇(3.6ml)中的溶液滴加到攪拌的從合成實施例2得到的式(V)的化合物中得到的式(I)的化合物(171mg)、氰基氫硼化鈉(30mg)和冰醋酸(120mg)在甲醇(3.6ml)的混合物中。加完后，將混合物攪拌2.5小時，然后加入飽和的K2CO3水溶液，用乙酸乙酯(×3)萃取混合物。用鹽水洗滌混合的萃取物，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到白色泡沫狀物，其用DCM/乙醇/氨(30∶8∶1 V/V/V)，通過硅膠柱快速色層分離，得到要求的產(chǎn)物為無色油狀物(155mg)。
合成實施例16用適當?shù)乃崽幚恚蓪⑹?I)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。
作為實施例，用下列方法可將從合成實施例4得到的式(V)的化合物得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽。
制備(±)-2-〔5-(1-芐基-2，5-二氧吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽二水合物；將馬來酸(19mg)和從合成實施例4得到的式(V)的化合物得到的式(I)的化合物(58.5mg)在甲醇(3ml)中的溶液靜置2.5小時，真空蒸發(fā)，生成的固體從水中冷凍干燥，得到要求的產(chǎn)物(44mg)。
合成實施例17～28用合成實施例13～16所述的相似步以驟，將合成實施例1～12得到的式(V)的化合物轉(zhuǎn)化為下列式(I)的化合物。每個化合物的200MHz1HNMR、MS和元素分析結(jié)果都符合提出的結(jié)構(gòu)。17)(±)-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺，1.5馬來酸鹽，0.5乙酸乙酯，mp89～94℃；18)(-)-N，N-二甲基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙?；被交?乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物，mp71℃(軟化56℃)，〔α〕D25-18.3°(C＝0.51，MeOH)；19)(±)-2-〔5-(1-芐基-2，5-二氧吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽二水合物；20)(±)-2-{5-〔3-芐基-2，4-二氧噁唑烷-5-基)甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；21)(±)-2-〔5-(1-芐基-3-甲基-2-氧咪唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺，1.2馬來酸鹽，0.8水合物；22)(±)-5-〔5-芐基-2，4-二氧咪唑烷-3-基甲基〕-1H-吲哚-3-基乙胺馬來酸鹽水合物，mp88～90℃；23)2-〔5-(3-芐基-2，4-二氧咪唑烷-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物，0.5乙醇酸酯；24)2-〔5-(4-芐基-3，5-二氧-1，2，4-三唑-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物；25)(±)-2-〔5-(3-芐基-2，5-二氧吡咯烷基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺，1.1馬來酸鹽，1.3水合物；26)(-)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基芐基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物，〔α〕D25-11.4°(C＝0.52，MeOH)；27)(±)-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；28)(-)-N，N-二甲基-2-{5-〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基芐基)咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，1.5水合物，〔α〕D25-7.2°(C＝0.56，MeOH)。
合成實施例29-89用合成實施例1-16所述的相似步驟，制備下列式(I)的化合物。每一個化合物的200MHz1HNMR，MS和元素分析結(jié)果都符合提出的結(jié)構(gòu)。29)(±)-2-〔5-(1-芐基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)-1H-吲哚-3-基)乙胺氫氯化物，mp253～240℃(分解173～174℃)；30)(±)-2-{5-〔2，4-二氧-3-(2-苯基乙基)咪唑烷-5-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，0.5水合物，mp98～100℃；31)(±)-2-{5-〔1-(4-二苯基甲基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，1.5水合物，mp132～134℃(軟化115℃)；32)(±)-2-〔5-(4-芐基-2，5-二氧咪唑烷-1-基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物，mp130～135℃；33)(±)N，N-二甲基-2-〔5-(1-苯基乙基-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，1.5水合物，mp65～70℃；34)(±)-2-〔5-(3-噻吩甲基-2，4-二氧咪唑烷-5-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽；35)(±)-3-〔3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基甲基〕-5-芐基咪唑烷-2，4-二酮馬來酸鹽，1.3水合物，mp111～113℃(軟化86℃)；36)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基芐基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽二水合物，軟化75℃；37)(±)-2-{5-〔(1，3-二芐基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺，1.5馬來酸鹽，1.5水合物；38)(±)-2-〔5-(3-芐基-1-甲基-2，5 -二氧咪唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，0.5水合物；39)(±)-2-{5-〔2，5-二氧-1-(3-苯基丙基)咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，0.8水合物；40)(±)-2-{5-〔2-(1-芐基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，0.8水合物，mp139℃；41)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔2，5-二氧-1-(3-苯氧基芐基)咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；42)(±)-2-〔5-(1-芐基-3-甲基-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物；43)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(4-苯基磺酰基芐基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，1.3水合物，軟化80℃(分解153～155℃)44)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯基磺?；S基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，1.3水合物，mp137～139℃(軟化118℃)；45)(±)-2-〔5-{2，5-二氧-1-〔3-(9-噁芴)甲基〕咪唑烷-4-基}甲基-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，1.3水合物，分解124℃；46)(±)-N-{4-〔5-(3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕甲基}苯基乙酰胺馬來酸鹽水合物，分解163～165℃；47)(±)-2-〔5-{〔1-(3-苯甲酰氨基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽二水合物，軟化142℃(分解175～177℃)；48)(±)-2-〔5-{〔1-(4-苯胺基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，1.8水合物，軟化122～124℃(分解168～172℃)；49)(±)-2-〔5-{2-〔2，5-二氧-1-(噻吩-2-基甲基)咪唑烷-4-基〕乙基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺，1.2馬來酸鹽水合物，mp145～146℃(軟化140℃)；50)(±)-2-{5-〔1-(4-甲氧基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，1.3水合物，mp149～151℃(軟化100℃)；51)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔2-(2，5-二氧-1-噻吩基甲基咪唑烷-4-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；52)(±)-N，N-二正丙基-2-{5-〔2-(2，5-二氧-1-噻吩基甲基咪唑烷-4-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物，軟化60℃(分解81～83℃)；53)(±)-2-{5-〔1-(4-氯芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物，軟化104℃(分解130℃)；54)(±)-2-{4-〔3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基甲基〕-2，5-二氧咪唑烷-1-基甲基}-N-甲基苯甲酰胺馬來酸鹽二水合物；55)(±)-3-〔3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-基甲基〕-5-噻吩甲基咪唑烷-2，4-二酮馬來酸鹽，分解194～196℃；56)(±)-N-{3-〔4-{〔3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基〕甲基}-2，5-二氧咪唑烷-1-基甲基〕苯基}苯甲酰胺馬來酸鹽乙醇酸酯水合物，分解116～122℃；57)(±)-N，N-二甲基-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(噻吩-2-基甲基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，mp114～116℃(軟化80℃)；58)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(3-苯基氨基羧基芐基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基乙胺，1.3馬來酸鹽，1.3水合物，軟化102℃(分解162℃)；59)(士)-N，N-二甲基-2-{5-〔2-(1-芐基-2，5-二氧咪唑烷-4-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，0.5水合物，mp79～82℃；60)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔1-(3-甲基羰基氨基苯基甲基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基甲基}乙胺馬來酸鹽，1.5水合物，mp128～130℃；61)(±)-2-{5-〔1-(3-乙?；被S基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺，1.5馬來酸鹽水合物，軟化96℃(分解135℃)；62)(±)-2-{5-〔1-(2-乙酰基氨基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺，1.5馬來酸鹽水合物，軟化75℃；63)(±)-2-{5-〔1-(3-異丙基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物，mp120～125℃(分解146～150℃)；64)(±)-2-{5-〔3-甲基-2，5-二氧-4-(2-噻吩甲基)咪唑烷-1-基甲基〕-1H-吲哚-3-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，0.8水合物，軟化90～95℃(分解180～182℃)；65)(±)-2-〔5-{〔2，5-二氧-1-(呫噸-3-基)咪唑烷-4-基〕甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物，分解147℃；66)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羧基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；67)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔3-(3-苯胺基羰基芐基)-2，4-二氧咪唑烷-5-基甲基〕-1H-引哚-3-基}乙胺馬來酸鹽二水合物，mp120～125℃；68)(±)-2-〔5-{1-〔3-(4-氯苯基氨基甲酰基)芐基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕2胺馬來酸鹽二水合物，mp144℃；69)(±)-2-{5-〔1-(3-甲基磺酰基氨基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，0.8水合物，mp122℃(軟化104℃)；70)(±)-2-{5-〔2，5-二氧-1-(2-噻吩-2-基乙基)咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，1.5水合物，分解62℃；71)(±)-2-〔5-{1-〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽；72)(±)-2-〔5-{1-〔3-(4-甲氧基苯基氨基羰基)芐基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，1.5水合物，軟化111℃(分解135～136℃)；73)(±)-2-〔5-{2-〔2-(4-乙?；被交?乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物，mp126～127℃；74)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔2-(5-芐基-2，4-二氧咪唑烷-3-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，0.3水合物，mp70～71℃；75)(±)-2-{5-〔1-(2-N，N-二甲基氨基甲?；S基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，1.3水合物，mp119～120℃(軟化93℃)；76)(±)-2-〔5-{2-〔1-(3-乙酰氨基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕乙基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺，1.4馬來酸鹽，0.8水合物；77)(±)-N，N-二甲基-2-〔5-{2-〔1-(3-乙酰氨基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基〕乙基}乙胺，1.6馬來酸鹽，1.8水合物；78)(±)-2-{5-〔(3-(N-乙基氨基甲?；?芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺，1.5馬來酸鹽水合物，mp55℃(軟化35℃)；79)(±)-N-芐基-N-甲基-2-{5-〔1-(3-甲基氨基羰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽二水合物；80)(±)-2-〔5-{2-〔1-(4-乙酰氨基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基)乙基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺，1.4馬來酸鹽，1.3水合物；81)(±)-2-{5-〔1-(4-氰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；82)(±)-N，N-二甲基-2-{5-〔1-(4-氰基芐基)-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽，1.5水合物；83)(±)-N，N-二乙基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物；84)(±)-N-芐基-N-甲基-2-〔5-{1-〔2-乙酰氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物；85)(±)-N-甲基-2-〔5-{1-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙基〕-2，5-二氧咪唑烷-4-基甲基}-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽水合物；86)(±)-2-{5-〔4-(3-甲氧基芐基)-2，5-二氧咪唑烷基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；87)(±)-2-{5-〔4-(4-甲氧基芐基)-2，5-二氧咪唑烷基甲基〕-1H-吲哚-3-基}乙胺馬來酸鹽水合物；88)2-〔5-(3-芐基-2，5-二氧咪唑烷基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽，0.5水合物，軟化91℃(分解149～151℃)；89)2-〔5-(3-芐基-2-氧咪唑烷基甲基)-1H-引哚-3-基〕乙胺馬來酸鹽。
藥用制劑實施例在下列實施例中，活性化合物可以是式(I)的任何化合物和/或生理上可用的鹽或其溶劑化物。
(i)片劑用聚烯吡酮溶液，將組分(a)-(c)和(a)-(d)制成濕的團粒，接著加硬脂酸鎂，壓片，可制備下列制劑A和B制劑Amg/片mg/片a)活性組分250 250b)乳糖B.P 21026c)羥基乙酸淀粉鈉 2012d)聚烯吡酮B.P 15 9e)硬脂酸鎂53500 300
制劑Bmg/片mg/片a)活性組分250 250b)乳糖150 150 -c)阿維塞爾pH10160 26d)羥基乙酸淀粉鈉 20 12e)聚烯吡酮B.P 159f)硬脂酸鎂53500 300制劑Cmg/片活性組分 100乳糖 200淀粉 50聚烯吡酮5硬崦 #160;4359將混合的組分直接壓片可制備下列制劑D和E。制劑E中用的乳糖是直接壓片型乳糖。
制劑Dmg/膠囊活性組分 250硬脂酸鎂4
預(yù)膠化的淀粉NF15146400制劑Emg/膠囊活性組分 250硬脂酸鎂 5乳糖 145阿維塞爾100500制劑F(控制釋放的制劑)mg/片a)活性組分 500b)羥丙基甲基纖維素 112(Methocel K4M Premium)c)乳糖B.P.53d)聚烯吡酮B.P.C. 28e)硬脂酸鎂7700用聚烯吡酮溶液，將組分(a)-(c)制成濕的團粒，接著加硬脂酸鎂并壓片，可制備該制劑。
(ii)膠囊制劑制劑A將上述制劑D的組分混合，用得到的混合物裝填兩半硬膠膠囊，可制備膠囊。用類似方法可制備如下制劑B
制劑Bmg/膠囊(a)活性組分 250(b)乳糖B.P. 143(c)羥基乙酸淀粉鈉25(d)硬脂酸鎂2420制劑Cmg/膠囊(a)活性組分 250(b)聚乙二醇4000BP350600熔化聚乙二醇4000BP，將活性組分分散在該熔體中，并裝填兩半硬膠膠囊，可制備膠囊。
制劑Dmg/膠囊活性組分250卵磷脂 100花生油100450將活性組分分散在卵磷脂和花生油中，并用分散物裝填軟的彈性膠膠囊，可制備膠囊。
制劑E(控制釋放的膠囊)
mg/膠囊(a)活性組分 250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖B.P125(d)乙基纖維素13513用擠壓機擠壓混合的組分(a)-(c)，然后將其成球，并干燥該擠壓物，可制備控制釋放的膠囊制劑。將干燥的丸包上一層控制釋放的膜(d)，并裝填到兩半硬膠膠囊。
(iii)靜脈注射制劑活性組分 0.200g無菌無熱原的磷酸鹽緩沖劑(pH9.0)到10ml在35～40℃，將活性組分溶于大部分磷酸鹽緩沖劑中，然后補充到一定體積，用消毒的微孔過濾器過濾到無菌的10ml玻璃管形瓶(1型)內(nèi)，其采用無菌封閉及外部密封封裝。
(iv)肌內(nèi)注射制劑活性組分 0.20g芐醇 0.10gGlycofurol 75 1.45g注射水 適量到3.00ml將活性組分溶于glycofurol，然后加入芐醇并溶解，加水到3ml。然后將該混合物用消毒的微孔過濾器過濾，并封裝在消毒的3ml玻璃管形瓶(1型)內(nèi)。
(V)糖漿制劑活性組分 0.2500g山梨醇溶液 1.5000g甘油 1.0000g苯甲酸鈉 0.0050g食用香料 0.0125ml凈化水 適量到5.0ml將苯甲酸鈉溶于一份凈化水中，加入山梨醇溶液，加活性組分并溶解。將生成的溶液與甘油混合，然后用凈化水補充到要求的體積。
(vi)栓劑mg/栓劑活性組分(63μm)*250硬脂BP(Witepsol H15-Dynamit NoBel)17702020*以粉末形式使用活性組分，粉末中至少90％的顆粒直徑為63μm或小于63μm。
在最高45℃的蒸汽夾套鍋中，將五分之一Witepsol H15熔化。用200μm篩子篩分活性組分，并加到熔化的堿中，用裝有尖頭的Silverson將其混合，直至分散均勻。該混合物保持在45℃，將剩余的Witepsol H15加到攪拌的懸浮液中，以保證均勻混合。然后將全部懸浮液通過250μm的不銹鋼篩子，并續(xù)繼攪拌，讓其冷卻到40℃。在38～40℃將該混合物的等分試樣(2.02g)注入合適的塑料模子中，并讓栓劑冷卻至室溫。
(vii)陰道栓制劑
mg/陰道栓劑活性組分 250無水葡萄糖 380土豆淀粉 363硬脂酸鎂71000將上述組分直接混合，得到的混合物壓制成陰道栓劑。
生物鑒定用下列方法試驗合成實施例1-16制備的式(I)的每種化合物作傳遞平滑肌收縮的“象5-羥色胺1”受體的興奮劑時的活性。
從由靜脈注射戊巴比通鈉(60mg/Kg)殺死的雄性新西蘭白兔(2.4～2.7Kg)，得到右側(cè)和左側(cè)隱靜脈。將由每一脈管制得的環(huán)形節(jié)段(3-5mm寬)懸掛在兩個線鉤之間，并浸在20ml含下列組分(mM)的克雷布斯(Krebs′)溶液(PH7.4)的器官浴中，這些組分是NaCl118.41、NaHCO325.00、KCl4.75、KH2PO41.19、MgSO41.19、葡萄糖11、10和CaCl22.50。為防止交感神經(jīng)吸收胺，在整個試驗期間在克雷布斯溶液中有可卡因(30μM)。將克雷布斯熔液保持在37℃，并連續(xù)用95％氧/5％二氧化碳吹氣。用Grass FTO3C力位移轉(zhuǎn)換器測定組織中增加的等長力，并記錄在Gould BD-212筆記錄器上。
將1.0g力作用于每個標本上，并在隨后的30分鐘內(nèi)重復(fù)兩次。在這期間，讓組織暴露在巴吉林(500μM)中，不可逆地抑制單胺氧化酶，并暴露在苯氧基苯酰胺(0.1μM)中，以鈍化α1-腎上線素能受體。該30分鐘后，通過幾次更換克雷布斯溶液的器官浴除去抑制劑。
通過累計試驗化合物的添加量來估評興奮劑活性，以0.5log10單位增加量增加其濃度，直至再添加而不再引起組織力的改變。在每一個試驗中，將試驗的化合物的活性與5-羥色胺的活性比較?；钚杂肞〔A50〕(-log10M，其中M是產(chǎn)生一半最大效力需要的興奮劑的摩爾濃度)表示。得到的結(jié)果列于表1。
表I實施例活性P〔A50〕176.31186.22196.55205.96217.53227.29235.81244.39255.39267.44276.31286.65296.1430 6.6731 6.7032 4.5933 6.0234 6.4135 5.9236 7.4437 5.2038 6.0639 6.5640 6.6241 6.6542 6.0143 6.6444 6.8945 6.3946 5.8147 7.2648 5.9149 6.5650 6.4651 6.5052 5.3153 7.0054 5.4755 5.5856 6.2857 5.2058 6.6259 6.2660 5.7161 6.2662 5.6363 6.8164 4.8465 6.7266 6.0467 6.3368 6.7469 6.6570 6.5771 6.9072 6.4373 69.574 6.8375 6.5176 6.4577 6.5078 6.3179 5.8180 5.9381 5.6382 5.1983 5.5084 5.3085 6.2486 5.5587 6.0388 5.28
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)的化合物以及它的鹽和溶劑化物的方法，結(jié)構(gòu)式(I)為
〔其中R，R1和R2分別選自氫和C1-4烷基；R3和R4在R4是氫原子時R3不是芐基或取代芐基的條件下，分別選自氫，C1-6烷基(包括環(huán)烷基)和芳基(其中烷基或芳基，后者包括芐基，可任意地被一個或多個原子或基團取代，這些取代基分別選自鹵素原子，C1-4烷基和芳基)〕；m是0至2的整數(shù)；n是0至3的整數(shù)；(w)是結(jié)構(gòu)式(i)，(ii)，(iii)或(iv)的基團
〔其中Y選自氧，亞甲基和
(其中R5是氫，C1-4烷基或芐基)，Z和Z′分別選自
和亞甲基，結(jié)構(gòu)式(i)或(ii)中的手性中心★存在于它的(S)或(R)型或它們以任何比例的混合物中；X選自下列基團芳基(包括雜芳基)呫噸基二苯并呋喃基該基團任意地被一個原子或基團取代，這些基團選自C1-6烷基(包括環(huán)烷基)芳基(包括雜芳基)C1-4烷氧基芳氧基烷基磺酰基芳基磺?；u素氰基氨甲酰基烷基氨甲?；榛奔柞；蓟奔柞；蓟奔柞；奔柞；谆鵑-烷基氨甲?；谆鵑，N-二烷基氨甲酰基甲基N-芳基氨甲?；谆鵑，N-二芳基氨甲?；谆檠趸被佳趸被檠趸被谆佳趸被谆榛前被蓟前被榛前被谆蓟前被谆被酋；榛被酋；榛被酋；蓟被酋；蓟被酋；蟹蓟〈姆蓟梢匀我獾乇畸u素原子或C1-4烷氧基取代，該方法包括將結(jié)構(gòu)式(II)的化合物
(其中m，n，(w)和X如上述定義)與結(jié)構(gòu)式(III)的化合物或其羰基以保護基保護的形式反應(yīng)
其中R1如上述定義，Y可以是-CH(R2)L，其中R2如上述定義，當L是(a)一個合適的離去基團時，將最初產(chǎn)物消除保護，L是(b)一個保護形式的氨基，則將最初產(chǎn)物消除保護，L是(c)一個硝基，則將最初產(chǎn)物還原，或L是(d)為基團-NR3R4時，其中R3和R4是除氫以外如上述定義的基團，或Y是氰基時，將最初產(chǎn)物還原。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(II)的化合物通過結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物的重氮化，隨后將重氮化合物還原來制備，結(jié)構(gòu)式(IV)為
其中m，n，p，(w)和X如上述定義
3.根據(jù)權(quán)利要求2所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物通過結(jié)構(gòu)式(V)的化合物的還原來制備，結(jié)構(gòu)式(V)為
其中m，n，p，(w)和X如上述定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(V)的化合物通過如下的方法來制備(a)將結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物與結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物反應(yīng)，結(jié)構(gòu)式(VI)為
〔其中m如上述定義，(w1)為
或
(其中Y，Z和Z′如上述定義)〕，結(jié)構(gòu)式(VII)為X-(CH2)n-M (VII)(其中n和X如上述定義，M是一個合適的離去基團)；或?qū)⒔Y(jié)構(gòu)式(VI)的化合物〔其中m如上述定義，(w1)為
或
(其中Y，Z和Z′如上述定義)〕與結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物(其中n和X如上述定義，M是氨基)反應(yīng)；(b)將結(jié)構(gòu)式(VIII)的化合物與結(jié)構(gòu)式(IX)的化合物反應(yīng)，結(jié)構(gòu)式(VIII)為
(其中m如上述定義，D為CH或N，C和E如下文定義)，結(jié)構(gòu)式(IX)為
(其中n和X如上述定義，A和B是可以分別與基團E和C反應(yīng)形成雜環(huán)基
的原子或基團)，或?qū)⒔Y(jié)構(gòu)式(VIIIA)的化合物與結(jié)構(gòu)式(IXA)的化合物反應(yīng)，結(jié)構(gòu)式(VIIIA)為
(其中m如上述定義，C和D如下文定義)，結(jié)構(gòu)式(IXA)為
(其中n如上述定義，A為CH或N，B和E是可以與原子或基團C和D反應(yīng)形成雜環(huán)基團
的基團；(c)將結(jié)構(gòu)式(X)的化合物與結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物反應(yīng)，結(jié)構(gòu)式(X)為
(其中m如上述定義，M是一個合適的離去基團)，結(jié)構(gòu)式(XI)為X-(CH2)n-(w2)(XI)〔其中n和X如上述定義，(w2)是
或
(其中Y，Z和Z′如上述定義)〕；或?qū)⒔Y(jié)構(gòu)式(X)的化合物(其中m如上述定義，M是氨基)與結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物(其中n和X如上述定義，(w2)是
或
(其中Y，Z和Z′如上述定義)〕，或(d)將結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物或結(jié)構(gòu)式(XIIA)的化合物環(huán)化，
(其中m，n，A，B，C，D，E和X如上述定義)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4(a)所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物通過將結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物與結(jié)構(gòu)式A-B(其中A和B如上述定義)的化合物或陰離子反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物來制備，結(jié)構(gòu)式(XIII)為
(其中m，C，D和E如上述定義)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4(a)所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物通過將結(jié)構(gòu)式(X)的化合物與結(jié)構(gòu)式H(w2)的化合物(其中(w2)如上述定義)反應(yīng)來制備，結(jié)構(gòu)式(X)為
(其中m和M如上述定義)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4(c)所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物通過將結(jié)構(gòu)式(IXA)的化合物(其中n，A，B，E和X如上述定義)與結(jié)構(gòu)式C-D(其中C和D如上述定義)的化合物或陰離子反應(yīng)來制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求4(d)所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物通過將結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物與結(jié)構(gòu)式(XVI)的化合物反應(yīng)來制備，
(其中m，B，C，D和E如上述定義)，結(jié)構(gòu)式(XVI)為X-(CH2)n-A (XVI)(其中n和X如上述定義，A為氨基)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4(d)所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(XIIA)的化合物通過將結(jié)構(gòu)式(XVII)的化合物與結(jié)構(gòu)式(XVIII)的化合物
(其中m如上述定義，D是氨基)，結(jié)構(gòu)式(XVIII)為
(其中n，A，B，C，E和X如上述定義)。
10.根據(jù)權(quán)利要求4(b)所要求的方法，其中結(jié)構(gòu)式(IX)的化合物中的基團-A-B是異氰酸酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求5或7所要求的方法，其中A-B或C-D分別是氰酸鹽陰離子。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，它的鹽和溶劑化物，這些化合物的制備，含有這些化合物的藥物配方以及它們在醫(yī)學(xué)上，尤其在治療周期性偏頭痛方面的應(yīng)用。結(jié)構(gòu)式(I)如上。
文檔編號A61P25/06GK1035113SQ8810881
公開日1989年8月30日 申請日期1988年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月23日
發(fā)明者艾倫·鄧肯·羅伯特遜, 格雷姆·理查德·馬丁, 珍妮特·勞珊·白金漢 申請人:惠爾康基金會集團公司