專利名稱：治療更年期疾病和骨質(zhì)疏松癥的藥物劑量單位的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療更年期疾病和癥狀及骨質(zhì)疏松癥的口服藥物劑量單位，此藥物劑量單位至少含一種結(jié)合雌激素的鹼金屬硫酸鹽和孕前化合物，該雌激素選自雌酮、馬烯雌酮、17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、去氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮和17β-二氫去氫馬烯雌酮。本發(fā)明還涉及含一個(gè)或多個(gè)這些藥物劑量單位的藥物制劑。
預(yù)防或治療更年期疾病的口服用至少含一種上述雌激素的劑量單位已披露在US4，154，820專利中。該專利中還披露了含有雌激素的劑量單位同時(shí)或隨后使用的孕激素。
歐洲專利申請136，001公開了多種孕前化合物，這些化合物同雌激素一道用作預(yù)防或治療更年期疾病的藥劑。
實(shí)際上所使用的許多藥物制劑都呈現(xiàn)有種種付作用，例如，對于血中高密度脂類(HDL)和甘油三酯的濃度和無規(guī)律出血都有不良的影響。
我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)當(dāng)把至少一種上述雌激素和甲烯甲塊諾(desogestrel)聯(lián)合使用時(shí)則沒有表現(xiàn)出這些缺點(diǎn)。出血的現(xiàn)象沒有了或者說有規(guī)律了，這就避免了對子宮內(nèi)膜的過度刺激。而且諸如高密度脂類和甘油三酯濃度之類新陳代謝參數(shù)實(shí)際上仍保持在同一水平上，好象沒有服用本發(fā)明的劑量單位一樣。因此，本發(fā)明的組合物很適于預(yù)防或治療更年期疾病、尤其適于預(yù)防或治療血管舒縮疾病和骨質(zhì)疏松癥。
上述雌激素和甲烯甲炔諾相繼或同時(shí)使用看來似乎按協(xié)同方式增加了療效同時(shí)減少了危害。通過服用有效量的上述雌激素，可以預(yù)防骨質(zhì)的損失和抑制更年期疾病。在一定時(shí)期服用有效量的甲烯甲炔諾，可以避免由于服用上述雌激素所引起的付作用而不增加其他付作用，例如雄激素付作用。
甲烯甲炔諾在US3，927，046專利中已有報(bào)導(dǎo)。然而，將此種化合物用于預(yù)防或治療婦女更年期疾病和/或骨質(zhì)疏松癥并未披露。
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療婦女更年期疾病和/或骨質(zhì)疏松癥的口服劑量單位形式的藥物組合物，所說組合物包括至少一種結(jié)合雌酮鹼金屬硫酸鹽和甲烯甲炔諾作為活性成分，該雌酮選自雌酮、馬烯雌酮、17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、去氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮和17β-二氫去氫馬烯雌酮。本發(fā)明還涉及含一個(gè)或多個(gè)這些藥物劑量單位的藥物制劑。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所用的雌激素是雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉和17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉的組合物，更優(yōu)選其重量比約為6∶3∶1的組合物。
一個(gè)劑量單位優(yōu)選含0.1-3.0毫克，更優(yōu)選含0.2-2.50毫克雌激素，優(yōu)選含25-300微克，更優(yōu)選含50-250微克甲烯甲炔諾。
預(yù)防或治療婦女更年期疾病和/或骨質(zhì)疏松癥的最簡單方法是每天服用本發(fā)明的一個(gè)劑量單位而不要間斷。為此目的，可以將各含同樣量雌激素和同樣量甲烯甲炔諾的數(shù)個(gè)劑量單位以簡單方式包裝，而不需要指出這些計(jì)量單位應(yīng)當(dāng)如何使用的具體服法。一種適宜的包裝形式是管裝或瓶裝。在這種情況下，制劑不含本發(fā)明之外的其他劑量單位。
如果希望出血是有規(guī)律的，例如一、二或三個(gè)月后來潮，可以使用至少包括兩個(gè)階段的藥物制劑，第一階段用制劑至少有11個(gè)，優(yōu)選11-100個(gè)，更優(yōu)選11-15個(gè)劑量單位，這種劑量單位含有所說雌激素化合物但無甲烯甲炔諾;第二個(gè)階段用制劑包括11-15個(gè)本發(fā)明的含有甲烯甲炔諾的劑量單位。這種制劑優(yōu)選包括兩或三個(gè)階段用制劑。
如果這種制劑包括二個(gè)階段用的，則每階段用制劑更優(yōu)選包括13-15個(gè)，最優(yōu)選14個(gè)連續(xù)服用的劑量單位。
一種包括三個(gè)階段用的制劑最好含有第一和第二階段用各11-13個(gè)劑量單位，以及第三階段不服用或第三階段用于安慰治療的劑量單位。第三階段包括2-6天，不服用或服用2-6個(gè)劑量單位安慰劑。第三階段優(yōu)選4天，環(huán)沒蚍 個(gè)單位的安慰劑。為方便患者，最好使用安慰劑。
對于一些包括二或多階段用的制劑，按包裝上或封入的印刷說明單上標(biāo)注的說明每天服用一個(gè)劑量單位。
在包括二或多階段用的制劑中，為制備方便起見，對于存在甲烯甲炔諾的每一劑量單位中雌激素量和甲烯甲炔諾量最好相同。然而，每種成分的量可在上面規(guī)定的范圍內(nèi)變化。
在本發(fā)明劑量單位和制劑中可以包含上面提到的那些活性成分以外的一些活性成分。然而，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑量單位和制劑最好僅僅含所說的雌激素化合物和甲烯甲炔諾作為活性成分。
為了說明本發(fā)明除實(shí)施例外，術(shù)語“劑量單位”是指片劑或其他常規(guī)的丸劑、膠囊劑、糖衣片劑或粒劑。通過將規(guī)定量的甲烯甲炔諾和雌激素與諸如填充劑、結(jié)合劑、崩解劑、著色劑、香料、抗氧化劑和潤滑劑之類藥學(xué)上適用的通常助劑混合，再將所得混合物制成可以包衣或填充膠囊用藥模的形狀，即可制得總重量為50-300毫克的口服劑量單位。
可以按照與US4，154，820中劑量單位的同樣制法(將其列入本文作參考)來制備本發(fā)明的劑量單位。不言而喻，還應(yīng)加甲烯甲炔諾。可用同樣辦法制備僅僅包含雌激素和安慰劑的劑量單位。
人們推薦一些其他階段用的安慰劑和片劑應(yīng)當(dāng)通過使之具有不同形狀和/或顏色而彼此區(qū)別。
包裝本發(fā)明制劑時(shí)在包裝上應(yīng)提供日期說明，注出每一劑量單位應(yīng)當(dāng)服用的日期。
可以將此制劑包裝在管、盒或帶內(nèi)。如采用小盒，此盒可為園形、方形或其他形狀，把這些片劑分開裝入其中，一般沿帶一系列日期標(biāo)注的盒四周裝入，盒上標(biāo)注的日期相對于盒上注出的欲服用每一粒片劑的日期是可調(diào)的或不可調(diào)的。
另一種實(shí)際采用的包裝形式是帶包裝或壓穿式包裝，將每片藥密封于一單獨(dú)的小腔中，此包裝帶或壓穿式包裝上注有日期或其他說明指出應(yīng)服用的片劑的順序。
下面將通過下列實(shí)施例解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例是本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案，它們將用于說明而不是限制由權(quán)利要求所限定的本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1制備了一種片劑，其中含有表1中列出量的結(jié)合雌激素(雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉和17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉，重量比為6∶3∶1)、甲烯甲炔諾、氨基丁三醇、dl-α-生育酚和檸檬酸鈉，此外，還含有淀粉25.0毫克、微晶纖維素60.0毫克、羥丙基甲基纖維素4.0毫克、硬脂酸6.0毫克、二氧化硅1.5毫克、硬脂酸鎂2.0毫克和足以使成品片劑總重量達(dá)200.0毫克量的乳糖。所說片劑的制備方法是，將乳糖、淀粉、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素一起混合，此混合物中加入d1-α-生育酚和甲烯甲炔諾的乙醇溶液后，加入結(jié)合雌激素、氨基丁三醇和檸檬酸鈉水溶液以進(jìn)行造粒;干燥;研磨;用硬脂酸、硬脂酸鎂和二氧化硅進(jìn)行潤滑，最后壓制成片劑。
權(quán)利要求
1.一種口服的用于治療或預(yù)防婦女更年期疾病和/或骨質(zhì)疏松癥的藥物劑量單位，此劑量單位包含作為活性成分的甲烯甲炔諾和至少一種由雌酮、馬烯雌酮、17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、去氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮和17β-二氫去氫馬烯雌酮組成的化合物中選出的結(jié)合雌激素的堿金屬硫酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物劑量單位，所說藥物劑量單位含雌激素0.1-0.3毫克，甲烯甲炔諾25-300微克。
3.含多個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位的藥物制劑。
4.由多個(gè)權(quán)利要求1的劑量單位組成的藥物制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，所說制劑至少包括22個(gè)在至少兩個(gè)階段使用的劑量單位，第一階段用至少包括11個(gè)，第二階段用包括11-15個(gè)相繼的劑量單位;第一階段用的劑量單位作為活性成分各包含至少一種由雌酮、馬烯雌酮、17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、去氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮和17β-二氫去氫馬烯雌酮組成的化合物組中選出的結(jié)合雌激素的堿金屬硫酸鹽，第二階段用的劑量單位各為權(quán)利要求1的劑量單位。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其中劑量單位的總數(shù)為22-30，第一階段用劑量單位數(shù)是11-15。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其中所說制劑包括二個(gè)階段用的，每個(gè)階段用的包括14個(gè)劑量單位。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其中所說制劑包括三個(gè)階段用的，第一和第二階段用包括11-13個(gè)劑量單位，第三階段用包括2-6個(gè)安慰治療劑量單位。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中在含雌激素的每個(gè)劑量單位中雌激素的量是相同的。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中在含甲烯甲炔諾的每個(gè)劑量單位中甲烯甲炔諾的量是相同的。
全文摘要
用于治療或預(yù)防婦女更年期疾病和癥狀以及或骨質(zhì)疏松癥的口服藥物劑量單位及含這樣一些劑量單位的藥物制劑，所說劑量單位含作為活性成分的甲烯甲炔諾和至少一種由雌酮、馬烯雌酮、17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇、去氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮和17β-二氫去氫馬烯雌酮組成的化合物組中選出的結(jié)合雌激素的堿金屬硫酸鹽。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1036328SQ8810879
公開日1989年10月18日 申請日期1988年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月22日
發(fā)明者克里帕納斯·布拉赫, 詹姆斯·J·卡米里塔諾, 帕特里克·J·奧辛斯基 申請人:阿克佐公司