專利名稱：表鬼臼毒糖苷4′-?；苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4′-去甲基表鬼臼毒糖苷的4′-?；苌?，涉及它們作為抗癌劑的用途以及涉及含有這些衍生物的藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及4′-去甲表鬼臼毒糖苷的4′-酯類、4′-碳酸酯類與4′-氨基甲酸酯類。
表鬼臼毒吡喃葡糖苷(Etoposide)(Ⅰa)和表鬼臼毒噻吩糖苷(替尼泊甙，Teniposide)(Ⅰb)是臨床上有用的、由天然存在的木酚素，鬼臼毒素衍生而來的抗癌劑。包括表鬼臼毒吡喃葡糖苷及表鬼臼毒噻吩糖苷在內(nèi)的一大類化合物往往稱為4′-去甲表鬼臼毒糖苷類;下面式(Ⅰ)中指出了4′-位置。
ⅠaR＝CH3ⅠbR＝2-噻吩基
Wartburg等人在美國專利3，408，441號中，Keller-Juslen等人在美國專利了3，524，844號中公開了4′-去甲表鬼臼毒糖苷的衍生物以及它們的制備方法。這些化合物，尤其是表鬼臼毒吡喃葡糖苷及表鬼臼毒噻吩糖苷是制備本發(fā)明的表鬼臼毒糖苷4′-酰基衍生物的原料。
文獻報導了4′-去甲表鬼臼毒糖苷的一些4′-酯及4′-芐基碳酸酯，作為制備相應的4′-去甲表鬼臼毒糖苷的中間體。然而，這些化合物的糖部份上的羥基也被保護，并且因而沒有報導其生物活性。文獻僅僅報導了一種具有自由的糖羥基的4′-酰基衍生物。
加拿大專利956，939號公開了式(Ⅱ)所示的化合物
其中R1是C1-5烷基;R2是乙?；蚣柞；?R3是苯基或取代的苯基;提到的(不作為實例)可能的取代的苯基是對-硝基苯基和對-甲氧基苯基。這里也公開了選擇性地消除式(Ⅲ)化合物中R2基團的方法，式(Ⅲ)中R1和R2如上述限定，這樣得到了相應的4′-芐氧羰基-4′-去甲表鬼臼毒糖苷(Ⅳ)。特別舉出的是4′-芐氧羰基-4′-去甲表鬼臼毒-β-D-亞乙基糖苷(Ⅳ，R1＝CH3)的制備方法。
美國專利4，564，675號公開了式(Ⅴ)化合物
其中R是-C(O)CH2X，X是一鹵原子。
歐洲專利申請162，701公開了式(Ⅵ)化合物
其中R1和R2可以相同或不同，并且各自代表-C(O)CHX2或-C(O)CX3，其中X是鹵原子。
日本公開特許公報58/225，096(DerwentAbst.No.84-034268/06)和58/219，196(DerwentAbst.No.84-027495/05)分別公開了式(Ⅶ)和式(Ⅷ)所示的化合物
其中A代表-CO2-CH2-C(H)m(X)n，其中m是0到2，n是1到3，m+n＝3，AC是乙酰基。
歐洲專利申請226，202公開了一個具有式(Ⅸ)的合成表鬼臼毒吡喃葡糖苷用的中間體。
其中A代表乙?；?br> 已經(jīng)制備鬼臼毒素在C-4位上的酯(X)，并在P388白血病中進行了評價。雖然某些酯表現(xiàn)出抗白血病的活性，但它們比起母體鬼臼毒素來仍然活性較低(J.Pharm.Sci.，1983，721158-61)。
R例如是甲基，乙烯基，苯基，苯乙基，苯氧基和乙氧羰基丁基。
已經(jīng)制備并在體外研究了4′-去甲表鬼臼毒素(Ⅺ)的C-4酯，發(fā)現(xiàn)它們有類似鬼臼毒素的微管組裝抑制劑作用，但未表現(xiàn)出類似表鬼臼毒吡喃葡糖苷和表鬼臼毒噻吩糖苷的活性(Anti-CancerDrugDesign，1987213-23)。
R2是氫并且R1例如是甲基，苯基，呋喃基;或基R2是芐氧羰基而R1是2-噻吩基或2，2-二甲基乙烯基。
現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)4′-?；?4′-去甲表鬼臼毒糖苷本身就是一強的抗癌劑，并且在P388白血病樣品中幾種4′-?；苌锉憩F(xiàn)出比表鬼臼毒吡喃葡糖苷更好的活性。
本發(fā)明提出具有式(Ⅻ)的化合物或其可藥用的鹽，
其中R1和R2各自是C1-10烷基;或者R1，R2及與它們相連的碳原子一起表示C5-6環(huán)烷基;或者R1是氫，R2選自下列基團C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C3-6環(huán)烷基，呋喃基，噻吩基，C6-10芳基及C7-14芳烷基;式(Ⅻ)中的Y是-C(O)-R3，-C(O)-O-R4，或-C(O)-NR5R6，其中R3是C1-10烷基，C2-20鏈烯基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳烷基及雜芳基;上述基團中的每一個都可任選地用一個或多個選自下列的基團取代羥基，烷氧基，烷酰氧基，氰基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，季銨，羧基，烷硫基，二烷基氨基烷硫基，巰基，巰基硫代，(mercaprothio)，烷酰氨基，硝基，烷?；?，氨基甲?；?，疊氮基，鹵素，亞砜基和砜基;芳基、芳烷基和雜芳基的取代基中還可包括另外的烷基;R4同R3，還可以是2-甲基蒽醌，但R4不是芐基;R5和R6各與R3相同，或它們中的一個是氫而另一個與R3相同;或者R5，R6和與它們相連的氮原子一起形成一個三到六元的環(huán)。
一個較好的實施例提供了R1是氫、R2是甲基或2-噻吩基的式(Ⅻ)化合物。
一個更好的實施例提供的式(Ⅻ)所示的化合物中，Y是-C(O)-R3，而R3是選自可用一個或多個下列基團任選地取代的C1-10烷基鹵素，疊氮基，氨基，季銨，烷硫基，烷氨基，二烷氨基，二烷氨基烷基硫醇;R3還可以是C2-20鏈烯基;芳基;和雜芳基。
一個更好的實施例提供的式(Ⅻ)所示化合物中Y是-C(O)-OR4，而R4選自可用一個或多個鹵原子任選地取代的C1-10烷基;對-硝基苯基和2-甲基蒽醌。
還有另一個較好的實施例提供的式(Ⅻ)的化合物，式中Y是-C(O)-NR5R6，而R5、R6可以是相同的或不同的被一個或多個鹵原子任選地取代的C1-10烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了具有式(ⅩⅢ)的4′-去甲表鬼臼毒糖苷的4′-氯代甲酸酯中間體，其中R1和R2如以前所限定。
本發(fā)明的另一方面提供了一個抑制哺乳動物惡性腫瘤的方法，該方法為使患者服用式(Ⅻ)所示的化合物。
本發(fā)明的又一個方面提供了一種藥物組合物，其中包括與藥學上惰性的載體或稀釋劑混合一起的抗癌有效量的式(Ⅻ)的化合物。
這里所用的述語“烷基”，包括直鏈和分支的碳鏈;“烯基”是指至少含有一個雙鏈的直鏈或分支碳鏈;“鹵素”包括氟、溴、氯和碘原子;“雜芳基”是指在環(huán)中至少有一個非碳原子的芳香環(huán);標記“Z”表示雙鍵的順式構(gòu)型。
4′-去甲表鬼臼毒糖苷的酚基可以用通常已知的技術(shù)?；?，然而，由于糖苷鏈的酸的敏感性和內(nèi)酯的α-碳遇堿易發(fā)生差向異構(gòu)的傾向，3以最好避免強酸或強堿反應條件。
這樣，可以用?；瘎﹣硗瓿甚セ磻；瘎┑膶嵗ㄔ谥T如二環(huán)己基碳化二亞胺縮合劑存在下的羧酸;對稱或混合酸酐;活浚酯;活潑酰胺;和酰鹵。酰鹵是更好的?；瘎?，反應是在合適的無水有機溶劑如乙腈、四氫呋喃和丙酮中進行，并且有合適的堿存在以中和反應過程中生成的氯化氫。合適的堿例如有叔胺(如二異丙基乙基胺)以及諸如碳酸鉀和碳酸鈉的無機堿。
要制得4′-碳酸酯，可通過4′-去甲表鬼臼毒糖苷與鹵代甲酸酯反應，或通過首先用光氣或氯甲酸三氯甲基酯將4′-酚基轉(zhuǎn)換成4′-酚的氯甲酸酯(ⅩⅢ);然后將4′-酚的氯甲酸酯與醇原地偶聯(lián)。反應是在上述合適的堿存在下進行的。
當4′-酚的氯甲酸酯與適當?shù)陌吩趬A存在下縮合時，可以得到4′-氨基甲酸酯?；蛘?，4′-酚可以與適當取代的氨基甲酰鹵反應。
根據(jù)我們的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)乙腈是較好的溶劑，二異丙基乙基胺是較好的堿。
反應圖Ⅰ概述了上述轉(zhuǎn)變過程。
反應示意圖Ⅰ
其中各種R基團如前所限定。
反應過程可以用薄層色譜監(jiān)測，最佳反應時間可以通過薄層色譜上產(chǎn)物的出現(xiàn)或原料的消失或兩者同時具備來判斷。在溫度約-20℃到約100℃時反應時間可以從約30分鐘到幾天。最佳反應時間及條件取決于具體反應試劑的性質(zhì)及反應性能。
可以從反應混合物中通過使用標準技術(shù)而獲得最終產(chǎn)物，這些技術(shù)例如蒸發(fā)反應用的溶劑、沉淀、過濾及干燥產(chǎn)物。產(chǎn)物可以用通常的方法進一步純化，例如用合適溶劑重結(jié)晶，或柱層析，或閃式層析。
得到的某些化合物可以進一步改性，成為本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，例如，囟代烷基酯與一親核試劑反應生成相應的新核烷基酯。說明這方面情況的具體的實例將在這本說明書的實例部份提供。
在可移植的鼠科動物的P388白血病中已評價了本發(fā)明的代表性化合物。在雌性CDF1小鼠的腹膜內(nèi)植入106的P388白血病腹水細胞的腫瘤接種物，并用不同劑量的試驗化合物處理。對每一劑量水平以四只小鼠為一組做試驗。用鹽水處理過的十只小鼠用作每一系列試驗的陰性對照組，而六只用表鬼臼毒吡喃葡糖苷處理過的小鼠用作陽性對照組。在第5和第8天(第1天是腫瘤植入的當天)或第1和第5天腹膜內(nèi)給藥。實驗時間為30天到57天。在實驗結(jié)束時記下每組存活數(shù)。測定每組小鼠的平均存活時間，并用% T/C表示抗癌活性。% T/C是藥處理組的中間存活時間(MST)與鹽水處理對照組的中間存活時間的比值。在P388試驗里，通常認為5 T/C≥125的化合物具有明顯的抗癌活性。表Ⅰ列出了上述評價結(jié)果。在表里包括了% T/C的最大值、表現(xiàn)出最大效力的劑量以及表明試驗期結(jié)束時存活數(shù)的其它劑量水平。
表1對在小鼠中可移植的P388白血病的抗癌活性
劑量1最大存活者R1(毫克/千克/劑量) % T/C (數(shù)目/天)-CH2(CH2)6CH
CHCH2CH
CH(CH2)4CH3在CMC4中 200 290在DMSO中200＞395(2/d.46)50＞345(2/d.46)-(CH2)2S(CH2)2N(CH3)2·HCl在鹽水中200215表鬼臼毒吡喃葡糖苷60250
表1(續(xù))-CH2(CH2)2N(CH3)2·HCl在鹽水中 180 ＞355 (2/d.47)3-CH2(CH2)2N(CH3)290 245180210(1/d.47)4-吡啶基鹽酸鹽(在鹽水中)1601804-吡啶基45165表鬼臼毒吡喃葡糖苷80260-CH2(CH2)2Br 45 205-CH2(CH2)2I 160 230-CH2(CH2)2N3160 335對硝基芐氧基1803352-甲氧基蒽醌80165表鬼臼毒吡喃葡糖苷80295-CH2-Br 40 205表鬼臼毒吡喃葡糖苷80＞370(3/d.38)-CH＝CH250 225-CH2(CH2)5CH3100 235-OCH370 235表鬼臼毒吡喃葡糖苷40365
表1(續(xù))-OCH2CCl3802290 (1/d.57)表鬼臼毒吡喃葡糖苷 602＞570 (4/d.57)苯基 602330 (1/d.45)芐氧基 1202355 (2/d.45)表鬼臼毒吡喃葡糖苷 602260 (2/d.45)-N(CH2CH2Cl)2在CMC中200145在DMSO+H2O中 100 210表鬼臼毒吡喃葡糖苷在CMC中100270在DMSO+H2O中 60 2601.如不另外指明，則在第5天和第8天腹膜內(nèi)給藥。
2.在第1天和第5天腹膜內(nèi)給藥。
3.存活的無癌小鼠。
4.如不另外指明，則供應的所有藥物都是在含有或不含有吐溫80的水十羧甲纖維素(CMC)中的懸浮液。
如上述提供的鼠癌數(shù)據(jù)所指出，本發(fā)明的化合物可用作抑制哺乳動物惡性腫瘤如P388白血病的抗癌劑。
本發(fā)明范圍內(nèi)還包括藥物組合物，其中包括抑制癌有效量的本發(fā)明化合物和與之結(jié)合使用的惰性的藥學上可接受的載體或稀釋劑。這種組合物也可包括其它的活性抗癌劑，并且可以制成適合于所需給藥途徑的任何藥物劑型。這類組合物例如包括作為口服藥的固體組合物，像片劑、膠囊、藥丸、粉劑和粒劑，作為口服藥的液體組合物，像溶液，懸浮液、糖漿或劑，或準備為胃腸外給藥的制劑如無菌溶液、懸浮液或乳液，也可制成無菌固體組合物，它可以臨用前溶解在無菌水里、生理鹽水里或一些其它可注射用的無菌介質(zhì)里。
作為抗癌劑使用時，對于一給定的哺乳動物類患者，其最佳劑量及服藥方案很容易由那些技術(shù)熟練的人確定。當然，所用的實際劑量將按照所選用的個別化合物，組合物的配方，給藥途徑，具體位置，患者和處理的病情的不同而改變。改變藥物作用的許多因素都要改慮，包括年齡、性別、體重、飲食，給藥時間、給藥途徑，排泄頻度，病人狀況，藥的配伍，反應靈敏性及病情的嚴重性。
在下列的實例中，在Bruker WM360儀器上記錄質(zhì)子核磁共振(NMR)譜(用CDCl3或D2O作為內(nèi)標)。在Perkin-Elmer 1800傅里葉變換紅外光譜儀上測定紅外光譜(IR)?！伴W式層析”是參考Still所提供的方法(Still，W.C.，Kahan，M.;Mitra，A.;J.org.Chem.，1978，43，2923)并使用E.Merck、硅膠(230-400目)進行的。
實例1表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-溴代乙酸酯
首先略微加熱磁攪拌下的在干燥乙腈(210毫升)中的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.05克，3.48毫摩爾)懸浮液，使之為一幾乎完全的溶液，然后冷卻至室溫。于此混合物中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.91毫升，5.2毫摩爾)然后用一分鐘時間注射加入溴代乙酰氯(0.63克，3.92毫摩爾)，將此混合物在室溫攪拌30分鐘，然后再加入溴代乙酰氯(0.246克，1.56毫摩爾)?；旌衔镌贁嚢?0分鐘，然后在250毫升0.05MpH7的磷酸鹽緩沖液及300毫升乙酸乙酯中分配。有機層用2×200毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得到一暗色固體，該固體用閃式層析純化，用二氯甲烷-3-4%甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到1.89克(76.5%)純的亮黃色固體標題化合物。用5%甲醇的二氯甲烷溶液，通過小樣品量的制備薄層色譜得到一無色固體的分析樣品，熔點192-196℃。
IR(KBr)1775，1605，1515，1490，1340，1238，1130，1040，1010，935，700cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(s，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.73(q，1H，J＝5.0Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.32(s，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.07(s，1H)，3.73(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.90-2.78(m，1H)，2.68(d，1H，J＝2.1Hz，OH)，2.40(d，1H，J＝2.6Hz，OH)，1.38(d，3H，J＝5.0Hz).
元素分析計算 C31H33BrO14C，52.48;H，4.69，實測值C，52.72;H，4.77.
實例2表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-溴代丁酸酯)
在室溫，用N，N-二異丙基乙基胺(1.14毫升，6.54毫摩爾)處理幾乎完全溶解的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(3.20克，5.44毫摩爾，制備如實例1所述)的干燥乙腈(300毫升)溶液，接著用一分鐘加入4-溴代丁酰氯(1.16克，6.00毫摩爾)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，冷卻到-10℃，然后分配在400毫升0.05MpH7的磷酸鹽緩沖液及500毫升乙酸乙酯中。有機層用150毫升水及350毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。得到4.1克(100%)無色固體的純標題化合物。用乙醇/己烷重結(jié)晶，得到一純的白色固體的分析樣品。
IR(KBr)1769，1602，1506，1486，1465，1421，1386，1362，1338，1237，1159，1131，1099，1078，1039，1004，933cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.3Hz)，4.74(q，1H，J＝5.1Hz)，4.66-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.24-4.13(m，2H)，3.72(m，1H)，3.65(s，6H)，3.58(m，1H)，3.55(t，2H)，3.43(m，1H)，3.34-3.23(m，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75(t，2H)，2.63(d，1H，J＝2.1Hz，OH)，2.33(d，1H，J＝2.4Hz，OH)，2.27(t，2H)，1.38(d，3H，J＝5.1Hz).
元素分析計算 C33H37BrO14C，53.74;H，5.06;Br，10.83.實測值C，54.03;H，5.13;Br，10.80.
實例3表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-碘丁酸酯)
磁攪拌在175毫升試劑級丙酮中的表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-溴代丁酸酯)(3.55克，4.81毫摩爾)溶液，用碘化鈉(12.8克，85.4毫摩爾)處理，在氮氣氣氛中在48℃加熱混合物達22小時，然后回流1小時，冷卻混合物至室溫，通過硅藻土墊過濾(用丙酮洗三次)，濾液在真空下蒸發(fā)。殘渣在300毫升二氯甲烷及250毫升水中分配，并且水溶液部份進一步用2×50毫升二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用150毫升水及150毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，接著在0.1托下進一步干燥以定量產(chǎn)率得到一純的亮黃色固體的標題化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.2Hz)，4.74(q，1H，J＝5.0Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝3.5 and 10.6Hz)，3.74(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.35-3.24(m，3H)，3.31(t，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.69(t，2H)，2.23(t，2H)，1.38(d，3H，J＝5.0Hz).
實例4表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-疊氮丁酸酯)
在氮氣氣氛和室溫下，表鬼臼毒吡喃葡糖苷的4′-(4-碘代丁酸酯)(115毫克，0.147毫摩爾)的干燥二甲基甲酰胺(2毫升)溶液用干燥疊氮鋰(16.5毫克，0.337毫摩爾)處理，攪拌28小時?；旌衔镉?5毫升乙酸乙酯稀釋，并在50毫升0.05MpH7的磷酸鹽緩沖液中分配。有機層用4×25毫升水和2×40毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，接著在0.1托下進一步干燥，得到100毫克(98%)無色固體的純標題化合物。
IR(KBr)2102，1768，1736，1602，1486，1337，1237，1158，1133，1096，1078，1038，932，699cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.3Hz)，4.73(q，1H，J＝5.1Hz)，4.65-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H，J＝9.2 and 10.5Hz)，4.24-4.13(m，2H)，3.74(m，1H)，3.65(s，6H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.42(t，2H)，3.34-3.30(m，2H)，3.26(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.67(t，2H)，1.99(t，2H)，1.38(d，3H，J＝5.1Hz).
實例5表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-氨基丁酸酯)醋酸鹽
用460毫克Lindlar催化劑(用鉛鈍化過的5%鈀/碳酸鈣)和10毫升冰醋酸處理表鬼臼毒吡喃葡糖苷的4′-(4-疊氮丁酸酯(300毫克，0.429毫摩爾)的乙酸乙酯(30毫升)溶液。將該混合物在35磅/平方英寸下氫化2.5小時，通過硅藻土墊過濾，將濾液慢慢加到100毫升2∶1的乙醚-正戊烷混合液中，通過過濾收集得到的白色沉淀，用乙醚洗滌，并在0.1托下干燥，得到38.1毫克(12.1%)的純的標題化合物。
部份的 360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.53(s，1H)，6.24(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H)，4.73(q，1H)，4.65(d，1H)，4.59(d，1H)，4.40(m，1H)，4.22-4.11(m，2H)，3.74(s，6H)，3.73(m，1H)，3.65(s，2H)，3.56(m，1H)，3.47-3.21(m，6H)，2.92-2.82(m，1H)，2.31(t，2H)，2.08(s，3H)，1.38(d，3H).
實例6表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-甲基硫代乙酸酯
在氮氣氣氛下用125毫升干燥的四氫呋喃處理表鬼臼毒吡喃葡糖苷(3.10克，5.27毫摩爾)，二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC1.76克，8.53毫摩爾)和甲基硫代乙酸(792毫克，7.46毫摩爾)，將得到的無色溶液在室溫下攪拌100小時后，又加入180毫克甲基硫代乙酸，在室溫攪拌17小時后，再加入250毫克DCC。將反應混合物在室溫保持48小時，然后真空濃縮。得到的白色固體用175毫升乙酸乙酯處理，攪拌5分鐘。通過硅藻土墊過濾，用4×75毫升乙酸乙酯洗滌固體，合并濾液，并分配在300毫升0.25MpH7的磷酸鹽緩沖液中，然后用250毫升水和2×200毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，接著在硅膠上閃式層析，用二氯甲烷/甲醇從100∶0到98∶2梯度洗脫。得到1.85克(52%)的白色固體的純標題化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.27(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.74(q，1H，J＝5Hz)，4.65-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.72(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.44(m，1H)，3.43(s，2H)，3.34-3.31(m，1H)，3.26(dd，1H，J＝14.1 and 5.2Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.64(d，1H，J-2.2Hz，OH)，2.38(d，1H，J＝2.5Hz，OH)，2.27(s，3H)，1.38(d，3H，J＝5Hz).
實例7表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(〔4-二甲氨基〕丁酸酯)
在室溫下，用N，N-二異丙基乙基胺(2.20毫升，12.06毫摩爾)處理表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.60克，4.41毫摩爾)的干燥乙腈(220毫升)溶液。然后，將此溶液很快加到4-二甲氨基丁酰氯的鹽酸鹽中(此鹽酸鹽由0.82克(4.89毫摩爾)相應酸的鹽酸鹽和亞硫酰氯制得)。將該混合物在室溫攪拌1.5小時，然后將其倒入400毫升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液、400毫升乙酸乙酯及60毫升鹽水中。有機層用3×50毫升水及2×150毫升鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。接著在硅膠上用5-10%甲醇/二氯甲烷閃式層析。得到1.28克(41%)純的褐色固體的標題化合物。
IR(KBr)1770，1602，1507，1486，1466，1421，1337，1236，1160，1130，1078，1038，1003，932cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.53(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.74(q，1H，J＝5Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，J＝3.9 and 10.4Hz)，3.74(m，1H)，3.65(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.63(t，2H)，2.40-2.36(m，2H)，2.40(s，6H)，2.01(m，2H)，1.38(d，3H，J＝5Hz).
質(zhì)譜(FAB)，m/e，702(M++H).C35H43NO14要求 M+，701.
實例8表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(〔4-二甲氨基〕丁酸酯)鹽酸鹽
磁攪拌表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-二甲氨基丁酸酯)(155毫克，0.221毫摩爾)的干燥二氯甲烷(7毫升)溶液，并冷卻到0℃，用250微升1.0M氯化氫(0.250毫摩爾)在乙醚中的溶液經(jīng)2分鐘緩慢處理上述溶液。在0℃保持10分鐘后，在氮氣中濃縮到約2毫升。然后將此溶液慢慢地加到60毫升快速攪拌的干燥乙醚中。經(jīng)過濾收集得到的白色沉淀，用乙醚洗滌并在0.1托下干燥，得到146毫克(89%)純的灰白色固體的標題化合物。此產(chǎn)物可溶在水或有機溶劑里。
360 MHz1H NMR(CDCl3)12.65(brs，1H)，6.82(s，1H)，6.53(s，1H)，6.27(brs，2H)，5.98(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.6Hz)，4.73(q，1H，J＝4.9Hz)，4.65-4.62(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝3.9 and 10.4Hz)，3.74(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.34-3.24(m，3H)，3.10(m，2H)，2.90-2.80(m，1H)，2.76(s，6H)，2.72(t，2H)，2.25(m，2H)，1.38(d，3H，J＝4.9Hz).
實例9表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(異煙酸酯)
將1.65毫升(9.47毫摩爾)的N，N-二異丙基乙基胺加到磁攪拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.15克，3.65毫摩爾)的干燥乙腈(210毫升)溶液中，接著加入0.75克(4.21毫摩爾)的異煙酰氯鹽酸鹽。再加入0.70毫升N，N-二異丙基乙基胺后，混合物在室溫攪拌9天。然后分配在300毫升pH7的磷酸鹽緩沖液、乙酸乙酯(400毫升)及75毫升的鹽水中。用2×50毫升水及2×100毫升鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉干燥。然后通過硅藻土過濾，濾液濃縮到225毫升，又加入20毫升二氯甲烷。然后加入己烷直至出現(xiàn)輕微的渾濁，將混合物在0℃放置1.5小時，經(jīng)過濾收集產(chǎn)物。經(jīng)真空干燥。得到885毫克(35%)純的白色固體的標題化合物。濃縮母液又得到另一些產(chǎn)物其中僅含少量表鬼臼毒吡喃葡糖苷。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.83(brs，2H)，8.07(brs，2H)6.82(s，1H)，6.57(s，1H)，6.32(brs，2H)，5.98(ABq，2H)，4.91(d，1H，J＝3.5Hz)，4.74(q，1H，J＝4.9Hz)，4.67-4.65(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.73(m，1H)，3.65(s，6H)，3.54(m，1H)，3.44(dd，1H)，3.36-3.26(m，3H)，2.95-2.85(m，1H)，1.38(d，3H，J＝4.9Hz).
實例10表鬼臼毒吡喃葡苷4′-(異煙酸酯)鹽酸鹽
將磁攪拌的表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(異煙酸酯)(實例9的化合物，215毫克，0.310毫摩爾)的干燥二氯甲烷(3毫升)溶液在氮氣氣氛下冷卻到0℃。用氯化氫溶液(1.0M乙醚溶液，300微升，0.300毫摩爾)經(jīng)5分鐘慢慢處理上述溶液。輕輕地傾去溶劑，用2×2毫升二氯甲烷洗滌留下的黃色固體，真空干燥。得到175毫克(80%)純的標題化合物。
360 MHz1H NMR(d6-DMSO)δ 8.88(d，2H，J＝5.7Hz)，7.96(d，2H，J＝5.7Hz)，7.03(s，1H)，6.58(s，1H)，6.35(brs，2H)，6.16(brs，2H)，4.95(d，1H，J＝3.2Hz)，4.72(q，1H，J＝4.9Hz)，4.64(d，1H，J-5.5Hz)，4.59(d，1H，J＝7.7Hz)，4.07(dd，1H，J＝10.1 and 4.7Hz)，3.61(s，6H)，3.50(dd，1H)，3.39-2.89(m，6H)，1.23(d，3H，J＝4.9Hz).
實例11表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(亞油酸酯)
在室溫下將亞油酸酰氯的干燥乙腈(20毫升)溶液很快地加到表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.29克，3.89毫摩爾)和N，N-二異丙基乙基胺(1.60毫升，9.19毫摩爾)的干燥乙腈(210毫升)溶液中?！瞾営王Ｂ扔?.17克(4.17毫摩爾)的亞油酸和1.10毫升的草酰氯在二氯甲烷中制備;在真空下蒸發(fā)，并在0.1托干燥，粗酰氯溶解在干燥乙腈中并立即使用〕。此混合物在室溫攪拌45分鐘，并在250毫升pH7磷酸鹽緩沖液和300毫升乙酸乙酯中分配。有機層用100毫升水及150毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一無色固體，此固體在0.1托進一步干燥。將固體在15毫升二氯甲烷中的溶液在攪拌下慢慢地加到145毫升己烷中。得到的白色沉淀經(jīng)過濾收集，用己烷洗滌，在0.1托下干燥。得到3.25克(98%)純的無色固體的標題化合物。
IR(KBr)2929，1770，1601，1506，1486，1466，1421，1337，1236，1159，1132，1098，1078，1038，1003，933cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.25(brs，2H)，5.97(d，2H)，5.37-5.28(m，4H)，4.88(d，1H，J＝3.4Hz)，4.73(q，1H，J＝5.0Hz)，4.66-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝4.2 and 10.4Hz)，3.74(m，1H)，3.64(s，6H)，3.56(m，1H)，3.42(dd，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.25(dd，1H，J＝5.2 and 14.1Hz)，2.92-2.82(m，1H)，2.76-2.72(m，2H)，2.67(brs，1H，OH)，2.55(t，2H，J＝7.4Hz)，2.39(brs，1H，OH)，2.07-1.97(m，4H)，1.75-1.27(m，14H)，1.37(d，3H，J＝5.0Hz)，0.86(t，3H，J＝6.7Hz).
質(zhì)譜(FAB)，m/e，850(M+)，645(M+-糖).C47H62O14要求 M+，850.
元素分析計算C47H62O14C，66.34;H，7.34.
實測值C，65.67;H，7.39.
實例12表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(丙烯酸酯)
采用實例1中所述的方法，在200毫升干燥乙腈中加入1.86克(3.16毫摩爾)表鬼臼毒吡喃葡糖苷，N，N-二異丙基乙基胺(0.81毫升，4.65毫摩爾)及0.35毫升(4.3毫摩爾)的丙烯酰氯，得到1.73克(85%)純的標題化合物，接著粗產(chǎn)物用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.55(m，2H)，6.34(m，1H)，6.27(s，2H)，5.96(m，3H)，4.88(d，1H)，4.73(q，1H)，4.61(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.70(m，1H)，3.64(s，6H)，3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.29(m，3H)，2.85(m，1H)，1.36(d，3H).
實例13表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-〔3-〔(2-二甲氨基)乙基硫代〕丙酸酯〕鹽酸鹽
用二甲氨基乙硫醇鹽酸鹽(305毫克，2.14毫摩爾)處理625毫克(0.97毫摩爾)表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-丙烯酸酯(實例12化合物)的乙醇(25毫升)溶液，將該混合物在室溫攪拌64小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到的粗產(chǎn)物通過在硅膠上用10%甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液進行閃式層析而純化，從層析后的物質(zhì)用石油醚沉淀，得到610毫克(84%)的純的標題化合物。
IR(KBr)1775，1607，1510，1495，1240，1135cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.52(s，1H)，6.24(s，2H)，5.96(dd，2H)，4.89(d，1H)，4.72(q，1H)，4.60(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.68(m，1H)，3.64(s，6H)，3.55(m，1H)，3.39(m，1H)，3.29(m，3H)，2.87(s，6H)，2.66(m，2H)，2.51(m，2H)，1.36(d，3H).
質(zhì)譜(FAB)，m/e，748(M++H).C36H45NO14S要求(M+)747.
實例14表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-辛酸酯
采用實例1中所敘述的步驟，在250毫升干燥乙腈中，加入1.80克(3.06毫摩爾)的表鬼臼毒吡喃葡糖苷，0.63毫升(3.62毫摩爾)的N，N-二異丙基乙基胺及0.63毫升，(3.69毫摩爾)的辛酰氯，在閃式層析及從乙醚/石油醚中沉淀后得到2.03克(93%)的純的標題化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.53(s，1H)，6.24(brs，2H)，5.96(d，2H)，4.88(d，1H，J＝3.5Hz)，4.72(q，1H，J＝5Hz)，4.60(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.21(dd，1H)，4.13(dd，1H)，3.69(m，1H)，3.58(s，6H)，3.57(m，1H)，3.40(dd，1H)，3.31(m，2H)，3.28(dd，1H)，2.86(m，1H)，2.56(t，2H)，1.73(m，2H)，1.37(m，5H)，1.29(m，6H)，0.85(t，3H).
實例15表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-苯甲酸酯
在氮氣氣氛下，將磁攪拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(133.5毫克，0.227毫摩爾)和無水碳酸鉀(379毫克，2.74毫摩爾)及試劑級丙酮(12毫升)的混合物冷卻到0℃，用88微升(0.758毫摩爾)的苯甲酰氯處理。將混合物在0-5℃攪拌4.5小時，過濾，并且真空濃縮濾液。在硅膠上用5%甲醇/二氯甲烷作洗脫液進行層析。得到94.1毫克(60%)純的無色固體標題化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.19(d，2H)，7.59(t，1H)，7.47(m，2H)，6.82(s，1H)，6.54(s，1H)，6.32(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.88(d，1H)，4.72(q，1H)，4.63(m，2H)，4.43(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.69(m，1H)，3.59(s，6H)，3.58(m，1H)，3.41(dd，1H)，3.31(m，2H)，3.28(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.38(d，3H).
實例16表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-芐碳酸基酯
在氮氣氣氛下，將磁攪拌下的343.5毫克(0.584毫摩爾)的表鬼臼毒吡喃葡糖苷和903毫克(6.53毫摩爾)的無水碳酸鉀在試劑級丙酮中的混合物冷卻到0℃。并用氯甲酸芐酯(261微升，312毫克，1.83毫摩爾)處理。將該混合物在室溫攪拌25小時，然后過濾。濾液真空濃縮并在硅膠上層析用4%甲醇/二氯甲烷洗脫。得到244毫克(58%)無色固體的純標題化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 7.43-7.32(m，5H)，6.81(s，1H)，6.53(s，1H)，6.26(s，2H)，5.97(d，2H)，5.24(s，2H)，4.88(d，1H)，4.73(q，1H)，4.65-4.59(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H)，3.71(m，1H)，3.64(s，6H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.31(m，2H)，3.27(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.73(d，1H，OH)，2.55(d，1H，OH)，1.37(d，3H).
實例17表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(2，2，2-三氯乙基)碳酸酯
采用實例16敘述的步驟，用374毫克(0.635毫摩爾)表鬼臼毒吡喃葡糖苷，無水碳酸鉀(1.00克，7.25毫摩爾)和25毫升的試劑級丙酮，但用2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(98.5微升，0.715毫摩爾)代替氯甲酸芐酯，得到245毫克(50%)無色固體的所要求的標題化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.28(s，2H)，5.97(d，2H)，4.88(d，1H)，4.83(s，2H)，4.74(q，1H)，4.63(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.71(m，1H)，3.67(s，6H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.32(m，2H)，3.27(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.67(d，1H，OH)，2.43(d，1H，OH)，1.37(d，3H).
實例18表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-甲基碳酸酯
磁攪拌表鬼臼毒吡喃葡糖苷(340毫克，0.578毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物，用1.0毫升無水吡啶處理，然后用氯甲酸甲酯(190微升，2.46毫摩爾)處理?；旌衔镌谑覝財嚢?8小時。并在水和二氯甲烷中分配，有機萃取液用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。在硅膠上用5%甲醇/二氯甲烷作洗脫液進行閃式層析，接著從二氯甲烷/石油醚中沉淀，產(chǎn)生95毫克(28%)的無色固體純標題化合物。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.81(s，1H)，6.54(s，1H)，6.26(s，2H)，5.97(d，2H)，4.88(d，1H，J＝3.5Hz)，4.74(q，1H)，4.63(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.71(m，1H)，3.68(s，6H)，3.53(m，1H)，3.45(m，1H)，3.32(m，2H)，3.27(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.65(d，1H，OH)，2.37(d，1H，OH)，1.37(d，3H).
質(zhì)譜(FAB)，m/e，647(M++H).
C31H34O15要求 M+，646.
實例19表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-〔2-甲基蒽醌〕碳酸酯
在氮氣氣氛下，在0℃，將含有180微升(2.23毫摩爾)無水吡啶的2-羥甲基蒽醌(505毫克，2.12毫摩爾)的干燥四氫呋喃(21毫升)溶液經(jīng)3分鐘慢慢地加到一磁攪拌下雙光氣(145微升，1.12毫摩爾)的無水四氫呋喃(3毫升)溶液中。混合物在0℃攪拌5分鐘，在室溫攪拌15分鐘。然后在0℃，將含有420微升(2.41毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺的冷的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(1.17克，1.99毫摩爾)的干燥四氫呋喃(24毫升)溶液經(jīng)套管很快加到上述混合物溶液中。在氮氣氣氛下在暗處將混合物攪拌65小時，加熱到40℃，再攪拌6個小時。然后在25毫升pH7的磷酸鹽緩沖液、150毫升水及350毫升乙酸乙酯中分配。將有機層用100毫升水及150毫升鹽水洗滌，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，接著在硅膠上用0-2%甲醇/二氯甲烷為梯度洗脫液進行閃式層析。得到97.2毫克(6%)黃色固體的純標題化合物。
IR(KBr)1774(內(nèi)酯)，1733(碳酸酯)，1678(醌)，1602，1506，1486，1464，1454，1435，1422，1386，1327，1294，1237，1160，1131，1096，1078，933cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.33-8.28(m，4H)，7.84-7.78(m，3H)，6.81(s，1H)，6.53(s，1H)，6.28(s，2H)，5.97(dd，2H)，5.40(s，2H)，4.89(d，1H，J＝3.5Hz)，4.73(q，1H，J＝4.9Hz)，4.66-4.62(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝10.4 and 4.2Hz)，3.71(m，1H)，3.69(s，6H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.26(dd，1H)，J＝14.0 and 5.2Hz)，2.89-2.83(m，1H)，2.61(d，1H，OH，J＝2.2Hz)，2.30(d，1H，OH，J＝2.4Hz)，1.38(d，3H，J＝4.9Hz).
質(zhì)譜(FAB)，m/e，853(M++H)，808，723，646，587.C45H40O17要求 M+，852.
實例20表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-硝基芐基)碳酸酯
在氮氣氣氛和室溫下，用2.15毫升(12.3毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺處理磁攪拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(5.19克，8.82毫摩爾)的干燥乙腈(700毫升)懸浮液，接著加入2.20克(10.2毫摩爾)氯甲酸4-硝基芐酯。用30分鐘慢慢溶解所有物質(zhì)，得到一淡黃色溶液，將此溶液在室溫攪拌16小時，真空除去溶劑，殘渣溶解在500毫升乙酸乙酯中，然后分配在200毫升pH7的磷酸鹽緩沖液中。用硫酸鈉/硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到一固體。將此固體溶解在50毫升乙酸乙酯中，通過硅藻土過濾，此硅藻土用2×25毫升新鮮的乙酸乙酯洗滌，將合并的濾液慢慢地加到600毫升快速攪拌的己烷中。得到的沉淀經(jīng)過濾收集，用己烷洗滌，在50℃/0.5托下干燥。得到6.73克(99%)純標題化合物，為略帶淡黃色的固體。
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 8.22(d，2H，J＝8.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(s，1H)，6.52(s，1H)，6.27(s，2H)，5.98(d，2H)，5.32(s，2H)，4.89(d，1H，J＝3.4Hz)，4.73(q，1H，J＝5.0Hz)，4.65-4.61(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.22(dd，1H)，4.15(dd，1H，J＝10.5 and 4.0Hz)，3.74(m，1H)，3.66(s，6H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.36-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝14.1 and 5.2Hz)，2.89-2.78(m，1H)，2.64(brs，1H，OH)，2.37(brs，1H，OH)，1.38(d，3H，J＝5.0Hz).
實例21表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-〔N，N-雙(2-氯乙基)〕氨基甲酸酯
在氮氣氣氛和室溫下，用0.85毫升(4.88毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺處理磁攪拌下的表鬼臼毒吡喃葡糖苷(2.10克，3.57毫摩爾)的干燥乙腈(215毫升)溶液，冷卻到0℃。將雙光氣(361.5毫克，215微升，1.83毫摩爾)經(jīng)1分鐘用潔凈的注射器加到上述溶液中。在0℃保持5分鐘后，通過加入750毫克(4.20毫摩爾)固態(tài)雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽使反應混合物驟冷，接著立即加入1.60毫升(9.19毫摩爾)N，N-二異丙基乙基胺。反應混合物在0℃攪拌1.5小時，然后在室溫攪拌1小時。將混合物在300毫升pH5磷酸鹽緩沖液、400毫升乙酸乙酯及100毫升鹽水中分配。用3×150毫升鹽水洗滌有機相，并用硫酸鈉/硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，接著閃式層析(在硅膠上用0-4%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)。得到1.71克(63%)無色固體純標題化合物。
IR(KBr)1773，1728，1602，1506，1486，1468，1420，1338，1236，1191，1160，1130，1097，1077，1038，1003，933，890，864cm-1.
360 MHz1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，1H)，6.52(s，1H)，6.26(brs，2H)，5.97(d，2H)，4.89(d，1H，J＝3.3Hz)，4.73(q，1H，J＝4.8Hz)，4.64-4.61(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.23-4.14(m，2H)，3.81-3.67(m，9H)，3.67(s，6H)，3.57(m，1H)，3.42(m，1H)，3.34-3.31(m，2H)，3.27(dd，1H，J＝14.1 and 5.2Hz)，2.90-2.80(m，1H)，2.75(brs，1H，OH)，2.55(brs，1H，OH)，1.38(d，3H，J＝4.8Hz).
質(zhì)譜(FAB)，m/e，756(M++H)，550(M-糖).
C34H39Cl2NO14要求 M+，755.
高分辨質(zhì)譜(FAB)，m/e，755.1725(M+).C34H39Cl2NO14要求 M+，755.1747.
實例22用下面列出的酰氯和4′-去甲表鬼臼毒糖苷(式1)重復實例1中所述的通用的方法，得到相應的4′-酯。
式(Ⅰ)化合物酰氯產(chǎn)物R1＝CH3環(huán)己酸酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-環(huán)己酸酯R1＝CH35-氟-4-甲基苯甲表鬼臼毒吡喃葡糖苷酰氯4′-(5-氟-4-甲基)苯甲酸酯R1＝CH34-氰基苯甲酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(4-氰基)苯甲酸酯R1＝CH34-(4-甲氧基苯基) 表鬼臼毒吡喃葡糖苷丁酰氯-4′(4-甲氧基苯基)丁酸酯R1＝CH32-巰基苯甲酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷-4′-(2-巰基)苯甲酸酯R1＝CH36-乙酰氨基己酰氯表鬼臼毒吡喃葡糖苷-4′-(6-乙酰氨基)己酸酯R1＝2-噻吩基溴代乙酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4-溴代乙酸酯R1＝2-噻吩基甲基硫代乙酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-甲基硫代乙酸酯R1＝2-噻吩基 4-二甲氨基丁酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-(4-二甲氨基)丁酸酯R1＝2-噻吩基異煙酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-異煙酸酯R1＝2-噻吩基丙烯酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-丙烯酸酯
R1＝2-噻吩基辛酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-辛酸酯R1＝2-噻吩基苯甲酰氯表鬼臼毒噻吩糖苷4′-苯甲酸酯實例23用下面列出的氯代甲酸酯重復實例16中所述的通用方法得到相應的4′-碳酸酯。
氯代甲酸酯產(chǎn)物氯代甲酸烯丙酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-烯丙基碳酸酯氯代甲酸乙烯酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-乙烯基碳酸酯氯代甲酸2-溴代乙酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-2-溴代乙基碳酸酯氯代甲酸異丙酯表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-異丙基碳酸酯實例24用下列的胺重復實例21中的通用方法，得到相應的4′-氨基甲酸酯。
胺產(chǎn)物二甲胺表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(N，N-二甲基)氨基甲酸酯苯胺表鬼臼毒吡喃葡糖苷4′-(N-苯基)氨基甲酸酯哌啶4′-哌啶基羰基表鬼臼毒吡喃葡糖苷
權(quán)利要求
1.式(Ⅻ)所示的化合物及其可作藥用的鹽，
其中R1和R2各是C1-10烷基；或代表R1、R2及與它們相連的碳一起表示C5-6環(huán)烷基；或R1是氫，R2選自下列基團C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C3-6環(huán)烷基，呋喃基，噻吩基，C6-10芳基和C7-14芳烷基；Y是-C(O)-R3，-C(O)-OR4，或-C(O)-NR5R6，其中R3是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳烷基和雜芳基；上述基團中的每一個可任選地用一個或多個選自下列的基團取代羥基，烷氧基，烷酰氧基，氰基，氨基，四級銨，烷氨基，二烷氨基，羧基，烷硫基，二烷氨基烷硫基，巰基，巰基硫代，烷酰氨基，硝基，烷酰基，氨基甲?；B氮基和鹵素；芳基，芳烷基和雜芳基的取代基還可包括烷基；R4與R3相同，但R4不是芐基；或R4是2-甲基蒽醌；R5和R6各與R3相同，或它們中的一個是氫，另一個與R3相同，或R5，R6及與它們相連的氮一起形成一個三到六元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是甲基或2-噻吩基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-C(O)-R3，R3是可任選地用一個或多個下列基團取代的C1-10烷基鹵素、疊氮基、氨基、季銨、烷硫基、烷氨基、二烷氨基、二烷氨基烷基硫醇;C2-20鏈烯基、芳基，和雜芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是甲基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是二甲氨基乙基硫代乙基。
6.權(quán)利要求5的化合物的鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是庚基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是溴甲基。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是3-溴丙基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是3-碘丙基。
11.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是3-疊氮丙基。
12.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是甲基硫代甲基。
13.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是3-(N，N-二甲氨基)丙基。
14.權(quán)利要求13的化合物的鹽酸鹽。
15.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是3-乙酸銨丙基。
16.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是C2-20鏈烯基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是乙烯基(ethylene)。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是-CH2(CH2)6CH
CHCH2CH
CH(CH2)4CH3。
19.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是苯基。
20.權(quán)利要求4的化合物，其中R3是4-吡啶基。
21.權(quán)利要求20的化合物的鹽酸鹽。
22.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-C(O)-OR4，而R4選自可用一個或多個鹵原子任選地取代的C1-10烷基;對-硝基苯基;2-甲基蒽醌。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R2是甲基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R4是甲基。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R4是2，2，2-三氯乙基。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中R4是對-硝基苯基。
27.權(quán)利要求23的化合物，其中R4是2-甲基蒽醌。
28.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是-C(O)-NR5R6，而R5和R6可以是相同的或不同的C1-10烷基，而此烷基可任選地被一個或多個鹵原子取代。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R2是甲基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R5和R6各自為2-氯代乙基。
31.式(ⅩⅢ)所示的中間體
其中R1和R2如前所規(guī)定。
32.權(quán)利要求31的中間體，其中R1是氫而R2是甲基。
33.在哺乳動物宿主中抑制癌的方法，該方法包括使所述宿主服用抗癌有效量的權(quán)利要求1的化合物。
34.一種藥物的組合物，該組合物包括抗癌有效量的權(quán)利要求1的化合物和可在藥物中應用的載體。
35.在哺乳動物宿主中抑制癌的方法，該方法包括使所述宿主服用抗癌有效劑量的4′-芐氧基羰基表鬼臼毒吡喃葡糖苷。
36.一種藥物組合物，其中包括抗癌有效量的4′-芐氧基羰基表鬼臼毒吡喃葡糖苷及可在藥物中應用的載體。
全文摘要
公開了4′-去甲表鬼臼毒糖苷的新的4′-酯、4′-碳酸酯和4′-氨基甲酸酯，這些藥劑在動物體內(nèi)表現(xiàn)出抗癌活性。
文檔編號A61K31/7042GK1033631SQ8810863
公開日1989年7月5日 申請日期1988年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月18日
發(fā)明者馬克·G·索爾尼埃, 多拉特拉伊·外雅斯, 戴維·R·蘭利 申請人:布里斯托爾-邁爾斯公司