專利名稱：哌啶子基鏈烷醇衍生物的藥用組合物的制作方法
本申請(qǐng)是1987年11月4日提交、流水號(hào)為117，166的專利申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng);上述流水號(hào)的申請(qǐng)又是1987年10月7日提交、流水號(hào)為105，928的專利申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
美國(guó)專利3，878，217、4，254，129及4，285，957公開了可用作抗組胺劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑及支氣管擴(kuò)張劑的各種哌啶子基鏈烷醇衍生物。α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇包括在上述定義的哌啶子基鏈烷醇類化合物的范圍內(nèi);在市場(chǎng)上，可以買到該化合物的用于治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，且為固體單位劑量形式的藥用組合物。
一般說(shuō)來(lái)，這些哌啶子基鏈烷醇衍生物僅微溶于水，因此，含有一個(gè)或多個(gè)上述化合物的藥用組合物中的治療上無(wú)效的成分，對(duì)于保證上述化合物在組合物口服后能有效、迅速地被吸收并具有良好的生物利用度是很重量的。
現(xiàn)提出一種口服后能使上述化合物有效而迅速地吸收并具有良好的生物利用度的新的藥用組合物。
本發(fā)明是關(guān)于美國(guó)專利3，878，217、4，254，129及4，285，957中公開的各種哌啶子基鏈烷醇衍生物的口服藥用組合物，上述各專利均收集于本申請(qǐng)中作為參考。這些化合物可以用作抗組胺劑、抗變態(tài)反應(yīng)劑及支氣管擴(kuò)張劑，并以式(1)、(2)和(3)表示。
式(1)化合物是對(duì)應(yīng)于以下式(1)的化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽
式中，R1為氫或羥基;R2為氫;或者R1與R2合并，使得在連接R1和R2的碳原子之間形成雙鍵;n是1～3的正整數(shù);Z為噻吩基、苯基或取代苯基，其中取代苯基上的取代基可連在取代苯基環(huán)的鄰、間或?qū)ξ唬⑶疫x自囟原子、1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、1到4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、二(低級(jí))烷基氨基，或是選自吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代等的飽和單雜環(huán)，或是N-(低級(jí))烷基哌嗪子基。
式(2)化合物是對(duì)應(yīng)于以下式(2)的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽以及各個(gè)旋光異構(gòu)體
式中，R1表示氫或羥基;R2表示氫;或者R1與R2合并，使得在連接R1和R2的碳原子之間形成雙鍵;m為從1到5的整數(shù);R3是-CH3或-CH2-OH;A和B各為氫或羥基，但是當(dāng)R3為-CH3時(shí)，A或B中至少有一個(gè)須是氫，并且A或B中另一個(gè)須不是氫。
式(3)化合物是對(duì)應(yīng)于以下式(3)的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽以及各個(gè)旋光異構(gòu)體，
式中R1代表氫或羥基;R2代表氫;或者R1與R2合并，使得在連接R1和R2的碳原子之間形成雙鍵;m為從1到5的整數(shù);R4為-COOH或-COO烷基，其中烷基部分含1～6個(gè)碳原子且為直鏈或支鏈構(gòu)型;A和B各為氫或羥基，但A或B中至少一個(gè)須是氫。
本發(fā)明所給出的供口服的藥用組合物含有治療有效量的至少一個(gè)式(1)、(2)或(3)的化合物、約占組合物重量的2～50%的碳酸鈣以及約占組合物重量的0.1～6%的非離子或陽(yáng)離子表面活性劑。此外，本發(fā)明的藥用組合物還可以任選地含有一種或多種其它藥劑學(xué)領(lǐng)域熟知及了解的無(wú)療效成分。
本發(fā)明的藥用組合物能夠以片劑、包衣片劑、粉劑、糖衣丸劑、硬或礱鶻航耗壹痢⑷芤杭?、乳剂或悬浮液的袉?wèn)嬌詵５痙⒚鶻蝦玫囊┯米楹銜鍤槍燙宓ノ患亮啃問(wèn)劍縉?、包铱|良敖耗壹戀?。单位剂琳n址莘玫拿康ノ灰┯米楹銜锏牧俊 式(1)，(2)或(3)化合物治療上有效的劑量，是指依單次或多次劑量制度，口服后產(chǎn)生所希望的治療作用(即抗組胺，抗變態(tài)反應(yīng)或支氣管擴(kuò)張作用)的劑量。每次給藥的有效劑量可以是大約每公斤體重0.01～20毫克。每單位劑量藥用組合物提供10～150毫克(有效成分)較好，提供40～70毫克(有效成分)尤佳。化合物α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇是優(yōu)選的治療上有效的成分。
按照本發(fā)明，“非離子型表面活性劑”意指藥劑學(xué)領(lǐng)域中已知的可藥用的非離子型表面活性劑，包括含有相對(duì)親水和相對(duì)疏水部分的各種非離子化合物。典型的非離子型表面活性劑有疏水胺、酸或醇的烷氧基化合物。例如，“可藥用的非離子型表面活性劑”可以包括聚氧乙烯脫水山梨醇的各種長(zhǎng)鏈脂肪酸酯，如多乙氧基醚-80(又稱吐溫80);各種poloxamer或普路蘭尼克(pluronic)，如普路蘭尼克-F68(pluronic-F68)、各種平均分子量的聚乙二醇及其衍生物，如聚氧乙烯脂肪酸酯(例如聚氧乙烯單硬脂酸酯);或它們的混合物。本發(fā)明藥用組合物中較好的非離子型表面活性劑為聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和聚乙二醇(平均分子量4000～9000)。多乙氧基醚-80和聚乙二醇(平均分子量8000)尤佳。
本發(fā)明中的“陽(yáng)離子型表面活性劑”意指各種帶正電荷并含有相對(duì)疏水部分的離子型化合物。季銨鹽，如氯化十六烷基吡啶嗡、溴化十六烷基三甲銨和氯化芐烷銨是典型的陽(yáng)離子型表面活性劑。本發(fā)明中較好的陽(yáng)離子表面活性劑是氯化十六烷基銨基吡啶。
本發(fā)明藥用組合物中非離子型或陽(yáng)離子型表面活性劑的用量，按重量計(jì)約為0.1～6%，以0.5～4%較好，1～3%為最佳。
本發(fā)明藥用組合物中碳酸鈣的用量，按重量計(jì)約為2～50%，適宜量為2～25%，以12～15%為最好。熟悉本領(lǐng)域的人員可以很容易地明白，碳酸鈣可全部或部分地用其他藥用的碳酸鹽、碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉等)代替。但由于碳酸鈣在處理上有優(yōu)點(diǎn)(即不易吸濕，故宜選用。
本發(fā)明藥用組合物可以任選地含有一種或多種本領(lǐng)域內(nèi)所熟悉的無(wú)療效成分。這些無(wú)療效成分包括粘合劑，如預(yù)凝膠淀粉、povidone;甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物;傳統(tǒng)的載體和填充劑，如乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素等;潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石粉、氫化植物油等;助流劑，如二氧化硅等;崩解劑，如玉米淀粉衍生物(例如淀粉甘醇酸酯鈉)等;甜味劑;著色劑;香味劑;抗氧化劑等。這些附加成分的用量可以直到全部組合物重量的95%。某個(gè)(些)具體成分的選擇及用量可由熟悉本領(lǐng)域的人員依據(jù)所選用的特定劑型，參照標(biāo)準(zhǔn)操作和方法決定。固體單位劑量形式較好的附加成分包括預(yù)凝膠玉米淀粉、微晶纖維素、淀粉甘醇酸酯鈉和硬脂酸鎂，它們的適宜用量分別為25～45%、20～40%、1～10%和0.1～1.0%，最好分別為30%、35%、5%及0.55%。固體單位劑量形式的另一適宜的附加成分包括微晶纖維素，含約28～30%甲氧基和7～12%羥丙氧基、粘度為5厘泊(cps)的羥丙基甲基纖維素，硬脂酸鎂以及非晶二氧化硅;它們的用量分別約為50～70%、1～5%、0.5～2%及0.1～1%，最好分別為59%、3%、1%和0.3%。上述用量均為組合物重量的百分?jǐn)?shù)。
本發(fā)明的藥用組合物中各成分可采用傳統(tǒng)的配方和制法，依照藥劑學(xué)領(lǐng)域中熟知的標(biāo)準(zhǔn)操作和方法配制成口服劑型。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，應(yīng)用下述方法配制固體劑量單位一片劑將非離子型或陽(yáng)離子型表面活性劑及其它水溶性成分(如羥丙基甲基纖維素)的水溶液與有效成分(如α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇)、微晶纖維素、碳酸鈣(全部或部分用量)和預(yù)凝膠玉米淀粉(如果采用的話)的混合物相混合。所制成的顆粒經(jīng)干燥并研磨均勻，然后與其余的成分(如剩余的碳酸鈣、非晶二氧化硅、預(yù)凝膠玉米淀粉、淀粉甘醇酸酯鈉及硬脂酸鎂)相混合。然后，將所得混合物在常規(guī)條件下用普通的壓片機(jī)制片。
當(dāng)然，依照本發(fā)明制備的片劑，可以用一般成分按藥劑學(xué)領(lǐng)域中通用和熟知的方法包膜或包糖衣。這種包衣的片劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明藥用組合物在體外具有合適的溶解特性，這表明該組合物可以使治療上有效成分立即釋放，從而提供有效的生物利用度。依照本發(fā)明，“立即釋放”為生物藥劑學(xué)概念，表明非緩釋特性。
下面的實(shí)例是詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，決非要限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)例1口服的60mg(毫克)片劑將360g(克)α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇、1150g微晶纖維素、495g碳酸鈣(重)及743g預(yù)凝膠玉米淀粉合并，在混合機(jī)中混合10分鐘。向混合物中加入99g多乙氧基醚-80于1.91(升)純化水中的溶液，繼續(xù)混合至形成合適的顆粒。
顆粒過(guò)10目篩并于120°F干燥17小時(shí)，用O’Haus濕度計(jì)在40伏測(cè)定條件下測(cè)量20分鐘，使水分含量為約2.0～2.5%。干燥顆粒過(guò)14目篩。
向顆粒中加入264g預(yù)凝膠玉米淀粉、165g淀粉甘醇酸酯鈉和18.15g硬脂酸鎂并混合2分鐘。
用壓片機(jī)及13/32英寸園形、平面、斜緣模具壓片，重量為550mg，硬度約為9～10千磅。
該工藝可制成含以下成分的片劑大約6000片。
成分用量(mg/片)占組合物重量的百分?jǐn)?shù)(%)治療上的有效成分＊60.010.9多乙氧基醚-8016.53.0碳酸鈣82.515.0微晶纖維素192.535.0預(yù)凝膠玉米淀粉167.830.5淀粉甘醇酸酯鈉27.55.0硬脂酸鎂3.0250.55＊α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇用美國(guó)藥典(U.S.P)中漿式法測(cè)定上法所制片劑的溶解性。置一片劑于美國(guó)藥典中所述旋轉(zhuǎn)的漿式裝置中，加900ml除去空氣的0.1N鹽酸，每分鐘50轉(zhuǎn)(rpm)，溫度保持在37±5℃。60分鐘后吸取一份溶媒，用高壓液相色譜(HPLC)測(cè)定α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
溶解6片的平均結(jié)果表明，60分鐘后87.8%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇釋入溶媒中(范圍86.1～89.2%)。
除用氯化十六烷基銨基吡啶代替多乙氧基醚-80外，用與上述相同的組分，按上述類似方法制備片劑。該片劑溶解3片的平均結(jié)果是60分鐘后，103%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇釋入溶媒(范圍102～105%)。
實(shí)例2口服的120mg片劑將4.32kg(千克)α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇、10.57kg微晶纖維素及1.44kg碳酸鈣(重)合并，用混合與研磨機(jī)混合研磨7分鐘。在不斷混合下，向混合物中慢慢加入0.54kg羥丙基甲基纖維素(2910;5厘泊)和0.18kg聚乙二醇(8000)于7.91純化水中的溶液。繼續(xù)混合大約2分鐘，并且慢慢加入足夠的純化水(每批18kg大約需0.51)，以便得到合適的顆粒。再持續(xù)混合3分印 顆粒在流化床干燥器中于70℃干燥，用程控濕度分析儀在115℃測(cè)定水分含量，約為1.0～2.0%。干燥顆粒過(guò)2A.125篩。干顆粒與已過(guò)20目篩的0.72kg碳酸鈣和0.054kg非晶二氧化硅的混合物混合5分鐘。將0.18kg已過(guò)40目篩的硬脂酸鎂加到上述混合物中并混合約5分鐘。
用合適的壓片機(jī)壓片，重量500mg、硬度約為12～15千磅。
該過(guò)程可制成含下述成分的片劑大約1000片。
成分用量mg/片占組合物重量的百分?jǐn)?shù)(%)治療上的有效成分a120 24.0聚乙二醇(8000)b5 1.0碳酸鎂6012.0微晶纖維素293.558.7H PMC(2910，5厘泊)c15 3.0硬脂酸鈣51.0非晶二氧化硅1.50.3aα-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇b平均分子量約為8000的聚乙二醇c羥丙基甲基纖維素，其中甲氧基含量約為28～30%，羥丙氧基含量約為7～12%，粘度約為5厘泊。
用美國(guó)藥典中漿式法測(cè)定上法所制片劑的溶劑性。置一片劑于美國(guó)藥典所述的旋轉(zhuǎn)漿式裝置中，加900ml除去空氣的0.1N鹽酸，每分鐘50轉(zhuǎn)(rpm)，溫度保持在37±5℃。45分鐘后吸取一份溶媒，用HPLC測(cè)定α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
溶解6片的平均結(jié)果表明，45分鐘后80.0%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇釋入溶媒(范圍78.3～85.9%)。除HPMC(2910，5厘泊)的用量為1.6%及微晶纖維素用量為60.1%(均按重量計(jì))外，用與上述相同的組分，按上述類似方法制備片劑。該片劑溶解6片的平均結(jié)果為，45分鐘后，81.7%的α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇釋入溶媒(范圍78.5～85.5%)。
權(quán)利要求
1.固體單位劑量形式的藥用組合物，該組合物中含有a)治療有效量的至少一種哌啶子基鏈烷醇類化合物或其藥用鹽，b)一種或一種以上非離子型表面活性劑，其用量約為組合物重量的0.1%～6%，c)碳酸鈣，其用量約為組合物重量的2%～50%。
2.按照權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其中哌啶子基鏈烷醇是α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
3.按照權(quán)利要求2所述的組合物，其中α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇的用量約為60毫克。
4.按照權(quán)利要求2所述的組合物，其中α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(氫鍵二苯基甲基)-1-哌啶丁醇的用量約為120毫克。
5.按照權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中非離子型表面活性劑的用量約為組合物重量的0.5%～4%。
6.按照權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中非離子型表面活性劑的用量約為組合物重量的1%～3%。
7.按照權(quán)利要求3所述的組合物，其中非離子型表面活性劑為多乙氧基醚-80。
8.按照權(quán)利要求4所述的組合物，其中非離子型表面活性劑為聚乙二醇。
9.按照權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中碳酸鈣的用量約為組合物重量的2%～25%。
10.按照權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中碳酸鈣的用量約為組合物重量的12%～15%。
11.按照權(quán)利要求3所述的組合物，該組合物還包括多乙氧基醚-80和碳酸鈣，其用量分別約為組合物重量的3%閡15%，此外還包括微晶纖維素、預(yù)凝膠化的玉米淀粉，淀粉甘醇酸酯鈉和硬脂酸鎂，其用量分別約為組合物重量的35%、30.5%、5%和0.55%。
12.按照權(quán)利要求4所述的組合物，該組合物還包括聚乙二醇和碳酸鈣，其用量分別約為組合物重量的1%和12%，此外還包括微晶纖維素、H PMC、硬脂酸鎂和二氧化硅，其用量分別約為組合物重量的60.4%、1.6%、1%和0.3%。
13.按照權(quán)利要求4所述的組合物，該組合物還包括聚乙二醇、碳酸鈣、微晶纖維素、H PMC、硬脂酸鎂和二氧化硅，其用量分別約為組合物重量的1%、12%、59%、3%、1%和0.3%。
14.固體單位劑量形式的藥用組合物，該組合物包括a)至少一種治療上有效量的哌啶子基鏈烷醇化合物或其可藥用的鹽，b)碳酸鈣，其用量約為組合物重量的2%～50%，和c)一種或多種陽(yáng)離子表面活性劑，其用量約為組合物重量的0.1%～6%。
15.按照權(quán)利要求14所述的組合物，其中哌啶子鏈烷醇化合物是α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇。
16.按照權(quán)利要求14或15所述的組合物，其中陽(yáng)離子表面活性劑為氯化十六烷基銨基吡啶。
17.按照權(quán)利要求14或15所述的組合物，其中陽(yáng)離子表面活性劑約為組合物重量的3%。
18.按照權(quán)利要求16所述的組合物，該組合物還含有多乙氧基醚-80和碳酸鈣，其用量分別約為組合物重量的3%和15%，此外還含有微晶纖維素、預(yù)凝膠化的玉米淀粉、淀粉甘醇酸酯鈉和硬脂酸鎂，其用量分別約為組合物重量的35%、30.5%、5%和0.55%。
19.制備一種藥物組合物的方法，該方法包括將下述三種成分相混合a)治療有效量的至少一種哌啶子基鏈烷醇化合物或其藥用鹽，b)一種或多種非離子型表面活性劑，其用量約為組合物重量的0.1～6%，c)碳酸鈣，其用量約為組合物重量的2～50%。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，該方法還包括將該組合物制成固體單位劑量形式。
全文摘要
本申請(qǐng)敘述了新的藥用組合物，該組合物含治療上有效量的哌啶子基鏈烷醇和一定量的碳酸鈣，其中碳酸鈣的用量約為組合物重量的2％～50％，此外，組合物中還含有一定量的藥用非離子型表面活性劑或陽(yáng)離子表面活性劑，它們的用量約為組合物重量的0.1％～6％。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1032739SQ8810909
公開日1989年5月10日 申請(qǐng)日期1988年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月7日
發(fā)明者杰克·多埃, 迪倫·N·沙希, 法安恩·阿特阿奇 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司