專利名稱：4-氨基吡啶衍生物類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氨基吡啶衍生物類。本發(fā)明化合物可抑制腦乙酰膽堿酯酶，并可用于治療阿耳茨海默(Alzheimer)氏病。
據(jù)報道，具有抗膽堿酯酶活性的四氫氨基吖啶在對阿耳茨海默氏患者進(jìn)行的心理試驗中產(chǎn)生改善的效能(W.K.Summers等人，TheNewEnglandJournalofMedicine，315卷，1241-1245頁(1986))。據(jù)說，抗膽堿酯酶毒扁豆堿已經(jīng)實驗性地用于治療阿耳茨海默氏病(S.D.BrinKman等人，Neurobiol.Aging，4卷，139-145頁(1983))。
據(jù)稱下述幾個文件中描述的化合物具有抗膽堿酯酶活性美國專利4652567提出用苯并(C)-1，5-二氮雜萘類治療阿耳茨海默氏病。
美國專利4631286提出用9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶-1-醇和有關(guān)化合物治療阿耳茨海默氏病。
美國專利4550113提出用9-氨基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊并(cyclopenta)(b)喹啉-水合物鹽酸鹽治療神經(jīng)炎，神經(jīng)系統(tǒng)末梢損傷，遺傳性神經(jīng)肌肉疾病和多發(fā)性硬化。
美國專利4578394高出用二氫吡啶類治療阿耳茨海默氏病。
美國專利4540564提出用二氫吡啶類將藥物輸送到腦部。
G.K.PatnaiK等人在J.Med.Chem.第9卷483-488頁(1966)中提出4位取代的2，3-聚亞甲基喹啉具有止痛、局部麻醉、回蘇和呼吸興奮活性。
英國專利說明書1186061，1186062，和1186063提出苯并-1，5-二氮雜萘衍生物。
本發(fā)明涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用的鹽，
其中A選自下面一組基團(tuán)，
其中，式1中a、b、c和d位上的CH中的一個可被氮原子置換，或者a和d位，a和c位或b和d位上的兩個CH都可被氮原子置換;
B選自下面一組基團(tuán)，
其中各虛線表示任選的雙鍵;R1為氫或C1-C6烷基;R3獨立地選自下面一組基團(tuán)氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鏈烷?；?，二(C1-C6烷氨基)-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，鹵素(例如氟、氯、溴、或碘)，羥基、硝基、苯基，取代的苯基，苯基-C1-C6烷基，取代的苯基-C1-C6烷基，二苯基-C1-C6烷基(其中的一個或兩個苯基可以被取代的苯基代替)，呋喃基-C1-C6烷基，噻吩基-C1-C6烷基，苯氧基，取代的苯氧基，NHCOR5和NR6R7，其中取代的苯基和取代的苯基烷基中的苯基部分可帶有一個或多個取代基(最好是一個或兩個取代基)，這些取代基選自鹵素(如氟、氯、溴或碘)，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，羥基和硝基，并且其中R5、R6和R7獨立地選自C1-C6烷基和C1-C6鏈烷?；?R2獨立地選自1，4-二氫吡啶基-C1-C6鏈烷?；?，C1-C6烷基-1，4-二氫吡啶基-C1-C6鏈烷酰基，以及R3定義中所述的可能的基團(tuán)，但R2不能是羥基，鹵素，C1-C6烷氧基，苯氧基或取代的苯氧基;R4獨立地選自R3定義中所述的可能的基團(tuán)，但R4不能是鹵素，硝基，NHCOR5或NR6R7;n是1，2或3;Z1是NH，O，S或NR8(其中R8是C1-C6烷基或C1-C6鏈烷酰基);Z2是O或S;Z3和Z4獨立地選自(CH2)P，O，S，S＝O和SO2，但Z3和Z4中至少必須有一個是(CH2)pZ5是CH2，O，S，S＝O或SO2;Z6是O，S，S＝O或SO2;p是1，2或3;q是1或2;y1是CH2，CHOH，O，C＝O，S，S＝O或SO2;y2是CH2，CH，O，S，S＝O或SO2;y3是CHOH，CH2，CH或C＝O。但只有當(dāng)y2和y3都是CH時，式8所示基團(tuán)才可以具有雙鍵，還有當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中R3是氫，并且在a、b、c或d位上沒有氮原子)或當(dāng)A是式3或4所示基團(tuán)時，y1和y2中只有一個可以是CH2，以及當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中R3是氫，而且在a、b、c或d位上沒有氮原子)時，Z3和Z4中只有一個可以是(CH2)p。
本發(fā)明還涉及治療阿耳茨海默氏病用的，含有式Ⅰ所示化合物的藥物組合物，并且涉及治療阿耳茨海默氏病時式Ⅰ所示化合物的使用方法。本發(fā)明還涉及式Ⅰ所示化合物的制備方法。
本發(fā)明的一個實施例涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用的鹽類，其中R1、R2、A和B如上述式Ⅰ所定義，但當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a、b、c或d位上沒有氮原子)或當(dāng)A是式3或4所示基團(tuán)時，y1和y2中只有一個可以是CH2。上述實施例的一個方面涉及化合物中y3是CH2，并且Z3和Z4中至少一個是CH2;但當(dāng)A是式1所示基團(tuán)時(其中R3是氫，并且a、b、c或d位上沒有氮原子)，Z3和Z4中只有一個可以是(CH2)p。
本發(fā)明的一個較好實施例涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用的鹽類，其中A、B、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Y3如上述式Ⅰ所定義;R1、R2和R4是氫;R3是氫或鹵素;但當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a、b、c或d位上沒有氮原子)時，或當(dāng)A是式3或4所示基團(tuán)時，Y1和Y2中只有一個可以是CH2。當(dāng)R3是鹵素時，該鹵素最好是氟。
本發(fā)明的另一個較好實施例涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用的鹽類，其中A是式1所示基團(tuán)(其中式1中a和b位的CH之一可被氮原子置換)或A是式3所示的基團(tuán);
B、R1、R2、R3、R4、Z5、Y3和q如上述式Ⅰ所定義;n是1或2;Z6是S;p是1或2;但是(a)當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a和b位上都沒有氮原子)時，Z3是O、S或CH2;R4是氫或C1-C6烷基;Z4是(CH2)p(其中p是1或2)或S;Y1是CH2、C＝O、O或S，Y2是CH2、O或S，但Y1和Y2只能有一個是CH2;
(b)當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a位或b位上有一個氮原子)時，Y1是O、S或CH2，并且Y2是CH2;
(c)當(dāng)A是式3所示基團(tuán)時，Y1是O或S;并且Y2是CH2。
在一個更好的實施例中，R1、R2和R4是氫而R3是氫或鹵素。當(dāng)R3是鹵素時，該鹵素最好是氟。
本發(fā)明又一個較好的實施例涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用的鹽類，其中B是式7或8所示的基團(tuán)，A、R1、R2、R3、Z1、Z2、q、Y1、Y2和Y3如上述式Ⅰ所定義，但當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a、b、c或d位上沒有氮原子)時，或當(dāng)A是式3或4所示基團(tuán)時，Y1和Y2中只能有一個可以是CH2。在一個更好的實施例中，R1和R2是氫，R3是氫或鹵素。當(dāng)R3是鹵素時，該鹵素最好是氟。
本發(fā)明的一個特別好的實施例涉及式Ⅰ所示化合物及其藥物上可用的鹽類，其中A是式1所示基團(tuán)(式1中a和b位之一的CH可被氮原子置換)或A是式3所示的基團(tuán);B是式7或8所示的基團(tuán);R1、R2、R3、q、Y1和Y2如上述式Ⅰ所定義，n是1或2;但是(a)當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a和b位上都沒有氮原子)時，Y1是CH2、C＝O、O或S，Y2是CH2、O或S，但Y1和Y2中只能有一個是CH2;
(b)當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a或b位上有一個氮原子)時，Y1是O、S或CH2，Y2是CH2;
(c)當(dāng)A是式3所示基團(tuán)時，Y1是O或S;Y2是CH2。
在一個更好的實施例中，R1、R2和R4是氫，R3是氫或鹵素。當(dāng)R3是鹵素時，該鹵素最好是氟。
本發(fā)明的又一個較好實施例涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用的鹽類，其中A是式1所示基團(tuán)(其中R3如上述式Ⅰ所定義，但R3只能在式1的d位)，R1、R2和B如上述式Ⅰ所定義。在一個更好的實施例中，R3是鹵素，最好是氟。
本發(fā)明又一個較好實施例涉及式Ⅰ所示化合物及其可藥用的鹽類，其中A是式1所示基團(tuán)(其中R3選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、硝基、NHCOR5、NR6R7或三氟甲基);B是式
)r所示基團(tuán)(其中r是1，2，3或4);R1、R2、R5、R6和R7如上述式Ⅰ所定義。上述化合物中，更好的化合物是其中R3在式1d位或R3是鹵素的那些化合物。特別好的是其中R3是d位上的鹵素的那些化合物。當(dāng)R3是鹵素時，該鹵素最好是氟。
尤其好的本發(fā)明化合物敘述如下9-氨基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基吖啶;
9-氨基-8-氟-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基吖啶;
9-氨基-2-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-2-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-4-氧雜-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶;
2，3-二氫噻吩并〔3，2-b〕喹啉-9-胺;
9-氨基-5-氮雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
2，3-二氫-8-氟-噻吩并〔3，2-b〕喹啉-9-胺;
9-氨基-1，2-二氫吖啶-4(3H)-酮;
1，3-二氫-8-氟-噻吩并〔3，4-b〕喹啉-9-胺;
9-氨基-4-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
8-氟-9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶;和9-氨基-8-氟-2-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶。
本發(fā)明的其它化合物如下9-氨基-4，5-硫氮雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-4-硫雜-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶;
9-氨基-2-硫雜-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶;
9-氨基-2-氧雜-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶;
9-氨基-5，7-二氮雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-3-甲基-7-苯基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-6-三氟甲基-1，4-亞甲基-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-5，8-二氮雜-1，4-亞甲基-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-1-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-3-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
4-氨基-5，6，7，8-四氫-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉;
4-氨基-5，6，7，8-四氫-唑并〔4，5-b〕喹啉;
4-氨基-5，6，7，8-四氫-噻唑并〔4，5-b〕喹啉;
9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶-4-醇;
9-氨基-6-三氟甲基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶;
9-氨基-6-三氟甲基-1-羥基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶;和9-氨基-1-羥基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶。
本發(fā)明較好的組合物中含有上述較好的化合物。本發(fā)明更好的組合物中含有上述更好的化合物和尤其好的化合物。
本發(fā)明化合物可以按下述方法制備。
反應(yīng)式Ⅰ
如反應(yīng)式Ⅰ所示，式Ⅱ的氨基腈(其中A定義同上)與式Ⅲ的酮(其中B定義同上)反應(yīng)，制得式Ⅳ的酮亞胺。該反應(yīng)在惰性溶劑、最好是芳香族溶劑(如苯或甲苯)中，在酸、最好是強酸(如對甲苯磺酸)存在下進(jìn)行，溫度應(yīng)至少為約100℃，但也不嚴(yán)格。通常，該反應(yīng)在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行，例如在DeanStarK裝置中回流反應(yīng)混合物，反應(yīng)時間最好是約6-16小時，并且周期性地除水。對反應(yīng)壓力要求不嚴(yán)格，通常，反應(yīng)在約0.5-2大氣壓下、最好在常壓下(通常約1大氣壓)進(jìn)行。
除去溶劑后得到的酮亞胺粗品再在惰性溶劑、最好是無水醚類(如四氫呋喃)中，在約0℃至約25℃溫度下，與一種堿(如二異丙基氨基鋰)反應(yīng)。對反應(yīng)壓力要求不嚴(yán)格。反應(yīng)通常在約0.5至約2大氣壓下、最好在常壓(通常約1大氣壓)下進(jìn)行。
若反應(yīng)中使用全碳酮，第一種方法特別好。從降樟腦(或全碳酮)和氨基苯甲腈的苯溶液中共沸(80℃，PTSA，15小時)除水后得到相應(yīng)的酮亞胺，將其用二異丁基氨基鋰在四氫呋喃中處理(0℃，4小時)，得到實例1化合物，產(chǎn)率25%。通過實例2，3，4，30和36的化合物的制備過程也可說明這一方法的應(yīng)用。
這第一種方法的通用性方面的局限是難以由含氮或氧原子的羧基化合物生成酮亞胺。由于四氯化鈦(Ⅳ)對氧的親和性高，它已被用于制竿前貳＃鸋.Weingarten等人，J.Org.Chem.，第32卷，3246頁(1967))。這一觀點適用于用一步法將適宜的鄰氨基腈類與各種羰基成分縮合來合成9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶。
這樣，制備本發(fā)明化合物的第二種方法中，將式Ⅱ所示化合物(其中A的定義同上)與式Ⅲ所示的含羰基化合物(其中B的定義同上)反應(yīng)。這類含羰基化合物可以是酮、內(nèi)酯等。該反應(yīng)在惰性溶劑中，在路易斯酸(如四氯化鈦(Ⅳ))存在下，以及需要時在一種堿、最好是胺類堿(如三乙胺)存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǚ枷阕迦軇?如苯或甲苯)和氯代的溶劑(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)。反應(yīng)溫度至少應(yīng)為約0℃，最好是約25-120℃。對反應(yīng)壓力要求不嚴(yán)格。通常，反應(yīng)在約0.5-2大氣壓下，最好在常壓(通常約1大氣壓)下進(jìn)行。
因此，例如在25℃，在三乙胺(2當(dāng)量)存在下，在二氯甲烷中通過四氯化鈦(Ⅳ)使δ戊內(nèi)酯與氨基苯甲腈縮合，得到實例7的化合物(28%)。這一方法適用于合成實例7-19、26-29，31-33、35和37-46的化合物。在高溫(140℃)和無水氯化鋅存在下，使氨基苯甲腈與適當(dāng)?shù)耐s合可制得實例5和6的化合物。
將本發(fā)明的化合物與式R9X所示的適當(dāng)?shù)柠u化物一起加熱，可使該化合物發(fā)生氨基單取代反應(yīng)，式中R9同R2(但氫除外)，X是鹵素，如氯、溴、或碘。該反應(yīng)也可在氫化鈉存在下在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。這一點可通過實例20-25和34的化合物的合成為例來說明。
式Ⅰ所示化合物可與藥物學(xué)上可接受的酸形成酸加成鹽。使堿形式的式Ⅰ所示的適當(dāng)化合物與1當(dāng)量或多當(dāng)量，最好是過量的適當(dāng)?shù)乃幔谟袡C溶劑(如乙醚或乙醇與乙醚的混合物)中反應(yīng)，可制得酸加成鹽。形成這種鹽的適當(dāng)?shù)乃岚ㄆ胀o機酸，如氫鹵酸，硫酸或磷酸;有機酸，如抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、天冬氨酸或酒石酸，或者它們的PH為5.5或更低的水溶液;以及在體液中微溶并且使各自所成的鹽具有慢釋性能的那些酸，如雙羥萘酸、單寧酸或羧甲基纖維素。較好的鹽是鹽酸鹽。
式Ⅰ所示化合物及其可藥用鹽用于治療各種與膽堿能作用減退有關(guān)的記憶機能障礙疾病，如阿耳茨海默氏病。此外，該化合物能刺激神經(jīng)肌肉的傳遞，增強可興奮組織(神經(jīng)，和平滑肌與紋狀肌)的興奮作用以及促進(jìn)神經(jīng)和神經(jīng)肌肉突觸中受損傷的傳導(dǎo)的恢復(fù)。本發(fā)明化合物也表現(xiàn)出抗抑郁活性，這對阿耳茨海默氏病患者特別有幫助。和已知化合物(如9-氨基四氫吖啶和毒扁豆堿)相比，本發(fā)明化合物通常毒性較低，并且具有更廣的治療范圍。因此它們是優(yōu)選的治療用藥。
在治療阿耳茨海默氏病時，本發(fā)明化合物的劑量隨著給藥途徑和所選擇的具體化合物而變化。而且還根據(jù)具體病人和年齡，受治療病人的體重和條件，以及癥狀的性質(zhì)和程度而變化。但一般給藥的劑量范圍是約1-300毫克/天，按單次或分次服用。較好的劑量范圍是約1-150毫克/天，每天一次或分次服用。
通常，在治療初期，先用小劑量，即比本發(fā)明化合物最佳劑量少的劑量。然后，逐漸增加劑量，每次的增量要小，直到達(dá)到當(dāng)時條件下的最佳效果。
本發(fā)明化合物可單獨使用或可藥用載體結(jié)合使用，載體的比例取決于化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，所選擇的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實踐。例如，可以膠囊、片劑、懸浮液或溶液形式口服，或者可以胃腸外注射。膠囊和片劑是較好的給藥形式。對于胃腸外給藥，最好采取含其它溶質(zhì)的無菌溶液形式，例如含有足量的鹽水或葡萄糖，使溶液等滲。
膠囊和片劑組合物可以含有活性成分和與之混合的一種或多種適用于制備膠囊和片劑的藥用賦形劑。例如，適用的藥用賦形劑有淀粉，乳糖，和某些類型的粘土，片劑可以是未包衣的，或者也可以是通過已知技術(shù)包衣的，以便延遲崩解和在胃腸道的吸收過程，進(jìn)而提供在一個較長時間內(nèi)的延效作用。
式Ⅰ所示化合物的水懸浮液含有活性成分和與之混合的一種或多種適用于制備水懸液的藥用賦形劑。例如，適宜的賦形劑有甲基纖維素，藻酸鈉，阿拉伯樹膠，卵磷脂等。水溶液中也可以含有一種或多種保存劑，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑以及一種或多種甜味劑。
將活性成分懸浮在植物油(如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中即可制得非水懸浮液，這種懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或十六醇。這些組合物也可含有甜味劑，矯味劑和抗氧化劑。
下列實例說明了本發(fā)明化合物的制備方法和性質(zhì)。所有的熔點都未作校正。薄層層析(TLC)是用硅膠進(jìn)行的。
實例19-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基吖啶在迪安-斯達(dá)克(Dean StarK)裝置中加熱回流氨基苯甲腈(3.6克，30.0毫摩爾)、降樟腦(3.3克，30.0毫摩爾)和對甲苯磺酸(50毫克)在苯(50毫升)中的溶液。加熱18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻(25℃)并將分離出的水(約1.5毫升)除去。然后在真空下(1毫米汞，15分鐘)除去過量的苯。將得到的油狀殘余物溶于四氫呋喃(THF，10毫升)中，冷至0℃，向其中加入二異丙基氨基鋰在THF中的溶液(1M，36毫升，36毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時。在這一階段末，用40毫升水使反應(yīng)混合物驟冷，并用二氯甲烷(200毫升)提取。將得到的有機相用水(2×50毫升)洗滌，并用無水MgSO4干燥。真空下除去二氯甲烷，得到殘余物裝在硅膠閃式層析柱上。用含1%三乙胺的5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物1.6克(25%)，為一油狀物，靜置后固化，熔點185-186℃。
實例29-氨基-8-氟-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基吖啶按照實例1的方法，但用2-氨基-6-氟苯甲腈代替氨基苯甲腈，得到標(biāo)題化合物，23%，熔點173℃。
實例39-氨基-7-氯-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基吖啶按照實例1的方法，但用2-氨基-5-氯苯甲腈代替氨基苯甲腈，得到標(biāo)題化合物，14%，熔點183-184℃。
實例49-氨基-1，4-二氫-1，4-亞甲基吖啶按照實例1的方法，但用5-降冰片烯-2-酮代替降樟腦，得到標(biāo)題化合物，26%，熔點123℃。
實例59-氨基-2-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶將氨基苯甲腈(25毫摩爾，2.95克)，氯化鋅(3.1克25毫摩爾)和四氫-4H-吡喃-4-酮溶解于甲苯(40毫升)中，并加熱回流2.5天。在此階段末，將反應(yīng)混合物冷卻(25℃)，用70毫升氫氧化鈉水溶液驟冷，并用二氯甲烷(4×60毫升)提取。合并有機相，用水(2×100毫升)洗滌，用無水MgSO4干燥。真空除去有機溶劑，得到黃色殘余物，將其置于硅膠閃式析柱上。用5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得黃色晶狀的標(biāo)題化合物，155毫克，31%，熔點195-196℃。
實例69-氨基-2-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶將氨基苯甲腈(2.6克，21.5毫摩爾)、四氫噻喃-4-酮(5.0克，43毫摩爾)和氯化鋅(2.54克，21.5毫摩爾)混合并在120℃加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，將固體殘余物用100毫升乙醚濾去。將所得橙色固體(5.2克)置于含飽和EDTA(乙二胺四乙酸)水溶液(125毫升)的燒杯中，借助于12%的NaOH將其PH調(diào)到13。用二氯甲烷(4×50毫升)提取水相，提取液用水(2×70毫升)洗滌并干燥(MgSO4)。真空下除去二氯甲烷，得一黃色糊狀物(2.0克)，用乙醚研制后過濾，得淺黃色固體1.36克，29%，熔點205℃分解。
實例79-氨基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶向攪拌著的-20℃的δ-戊內(nèi)酯(1.0克，10.0毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入四氯化鈦(Ⅳ)在二氯甲烷中的1M溶液20毫升。反應(yīng)混合物變成暗黃色，向其中加入三乙胺(2.0克，20毫摩爾)和氨基苯甲腈(1.2克，10.0毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物。反應(yīng)混合物的顏色立即變暗，使其升至室溫(約25℃)并再攪拌15小時。這一階段末，反應(yīng)混合物用40毫升25%NaOH水溶液和100毫升二氯甲烷處理，并通過2英寸硅藻土墊(Celite(商標(biāo)))過濾，用50毫升二氯甲烷和100毫升水洗滌。分出有機層，用30毫升水洗一次，用無水MgSO4干燥。真空下除去二氯甲烷得一油狀物，用乙醚研制后得標(biāo)題化合物，白色固體，565毫克，28%。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)2H，m，2.02-2.18ppm;2H，t，2.63ppm(J＝6.0Hz);2H，t，4.36ppm(J＝6.0Hz);2H，s，4.64ppm;1H，t，7.25(J＝8.0Hz);1H，t，7.5(J＝8.0Hz);1H，d，7.72(J＝8.0Hz).
實例89-氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用2-氨基-6-氟苯甲腈代替氨基苯甲腈，得到標(biāo)題化合物，8%，熔點195-196℃。
實例99-氨基-7-氯-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用2-氨基-5-氯苯甲腈代替氨基苯甲腈，得標(biāo)題化合物，2%，熔點278-279℃。
實例109-氨基-4-氧雜-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫吖啶按照實例7的方法，但用2-氨基-1-氰基-1-環(huán)己烯代替氨基苯甲腈，得標(biāo)題化合物，8%，熔點145℃。
實例119-氨基-2，3，7，8-四氫-1H-環(huán)戊二烯并〔e〕6H吡喃并〔2′，3′-b〕吡啶按照實例7的方法，但用2-氨基-1-氰基-1-環(huán)戊烯代替氨基苯甲腈，得到標(biāo)題化合物，22%，熔點164℃。
實例122，3-二氫噻吩并〔3，2-b〕喹啉-9-胺向攪拌著的-78℃的四氫噻吩-3-酮(1.1克，11毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，加入四氯化鈦(Ⅳ)在二氯甲烷中的1M溶液(11毫升)。然后用5分鐘將三乙胺(2.2克，22毫摩爾)和氨基苯甲腈(1.2克，10.0毫摩爾)在30毫升二氯甲烷中的混合物加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。再將1毫升四氫噻吩-3-酮和1.0毫升四氯化鈦(Ⅳ)加到反應(yīng)混合物中，在25℃攪拌該混合物16小時。然后，用100毫升12%NaOH水溶液將反應(yīng)混合物驟冷，將反應(yīng)混合物與另外300毫升二氯甲烷一起劇烈攪拌。通過硅藻土(商標(biāo)為Celite)過濾反應(yīng)混合物并分出有機相。真空下除去有機溶劑得到殘余物，將其置于閃式層析柱上。用含1%三乙胺的5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得標(biāo)題化合物(1.3克，64%)，從氯仿中結(jié)晶后得560毫克，32%，熔點208-210℃。
實例139-氨基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-1，4-亞甲基吖啶向降樟腦(0.9克，8.2毫摩爾)在8.0毫升二氯甲烷中的-20℃的攪拌溶液中，加入三乙胺(1.7克，16.4毫摩爾)和2-氨基-1-氰基-1-環(huán)己烯(1.0克，8.2毫摩爾)在24毫升二氯甲烷中的混合物，將所得混合物在25℃攪拌15小時。然后用60毫升12%NaOH水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，再與60毫升二氯甲烷一起劇烈攪拌。反應(yīng)混合物經(jīng)過2″硅藻土墊(商標(biāo)為Celite)過濾。分出有機相，用水(2×50毫升)洗滌，然后用無水MgSO4干燥。減壓下除去二氯甲烷得一油狀物，用戊烷研制后得標(biāo)題化合物，為灰白色固體，225毫克，13%，熔點131-133℃。
實例149-氨基-6-氮雜-1，2，3，4-四氫吖啶將1.5毫升四氯化鈦(Ⅳ)加到3-氨基-4-氰基-吡啶(500毫克，4.2毫摩爾)和環(huán)己酮(0.5毫升)在1，2-二氯乙烷(15毫升)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在90℃保持12小時。在此階段末，向混合物中加入2.0毫升環(huán)己酮和5.0毫升1，2-二氯乙烷，再繼續(xù)加熱12小時。再加入另外2.0毫升環(huán)己酮和1.2毫升四氯化鈦，并將反應(yīng)混合物在90℃保持6小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，并用250毫升5%NaOH水溶液驟冷，與200毫升二氯甲烷一起劇烈攪拌25分鐘。用實例8的方法處理反應(yīng)混合物，用硅膠進(jìn)行閃式層析(洗脫劑95∶5∶1∶二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨)后得標(biāo)題化合物170毫克(純度95%，20%)。該物質(zhì)用層析法進(jìn)一步純化后得標(biāo)題化合物75毫克，熔點180-181℃。
實例159-氨基-5-氮雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例14的方法，但用2-氨基-3-氰基-吡啶代替3-氨基-4-氰基-吡啶，得標(biāo)題化合物，38%，熔點225-228℃分解。1H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz，δ)4H，bs，1.86ppm;2H，bt，2.5ppm;2H，bt，2.97ppm;2H，vbs，3.0-3.3ppm;1H，dd，7.2ppm(J＝8.0，4.0Hz);1H，dd，8.18ppm(J＝8.0，1-2Hz);1H，dd，8.77ppm(J＝4.0，1-2Hz).
實例169-氨基-4，5-氧氮雜-1，2，3，4-四氫吖啶向2-氨基-3-氰基吡啶(360毫克，3.0毫摩爾)和δ-戊內(nèi)酯(360毫克，3.6毫摩爾)在7.0毫升1，2-二氯乙烷中的攪拌溶液中，加入0.9毫升四氯化鈦(Ⅳ)，將反應(yīng)混合物在90℃保持18小時。用200毫升15%NaOH水溶液將反應(yīng)混合物驟冷，并與200毫升二氯甲烷一起劇烈攪拌25分鐘。用實例15的方法處理反應(yīng)混合后得標(biāo)題化合物，8%，熔點269-270℃分解。
179-氨基-4，6-氧氮雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例16的方法，但用3-氨基-4-氰基-吡啶代替2-氨基-3-氰基-吡啶，得標(biāo)題化合物，16%，熔點237-238℃。
實例189-氨基-5-氮雜-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基吖啶按照實例16的方法，但用降樟腦代替δ-戊內(nèi)酯，得標(biāo)題化合物，29%，熔點243-244℃。
實例199-氨基-6-氮雜-1，2，3，4-四氫-1，4-亞甲基吖啶按照實例16的方法，但用降樟腦代替δ-戊內(nèi)酯，用3-氨基-4-氰基-吡啶代替2-氨基-3-氰基-吡啶，得標(biāo)題化合物，16%，熔點236-237℃。
實例209-環(huán)己基甲基氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶將氫化鈉(60%油中，110毫克，2.75毫摩爾)、實例6標(biāo)題化合物(600毫克，2.75毫摩爾)、環(huán)己基甲基溴(487毫克，2.75毫摩爾)和3.0毫升二甲基甲酰胺的混合物在25℃攪拌加熱12小時，再在65℃攪拌加熱12小時。在此階段末，將此反應(yīng)混合物倒入45毫升水中使之驟冷，用乙酸乙酯(3×35毫升)提取所得混合物。合并的有機相用水(2×40毫升)洗滌并用無水MgSO4干燥。真空下除去乙酸乙酯，得到的殘余物置于裝有硅膠的閃式層析柱上。用乙酸乙酯洗脫得到一油狀物，靜置后固化。用戊烷研制此固體后得標(biāo)題化合物(110毫克，13%)，為棕黃色晶狀固體，熔點100℃。
實例219-環(huán)己基乙基氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例20的方法，但用環(huán)己基乙基溴代替環(huán)己基甲基溴，得標(biāo)題化合物(34%)。1H-NMR(CDCl3，300MHz，)2H，m，0.8-1.02ppm;4H，m，1.02-1.4ppm;2H，m，1.44-1.56ppm;5H，bd，1.56-1.8ppm;2H，q，1.92-2.04ppm(J＝6.0Hz);2H，t，2.8ppm(J＝6Hz);2H，bt，3.33ppm;2H，t，4.36ppm(J＝6Hz);1H，bd，5.6ppm(J＝20Hz);1H，dd，6.38ppm(J＝14.0，7.5Hz);1H，dd，7.24-7.38ppm;1H，d，7.48ppm(J＝8.2Hz).
實例229-芐基氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例20的方法，但用芐基溴代替環(huán)己基甲基溴，得標(biāo)題化合物，38%，熔點134-135℃。
實例239-苯乙基氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例20的方法，但用(2-溴乙基)苯代替環(huán)己基甲基溴，得標(biāo)題化合物，20%，熔點125-126℃。
實例249-苯丙基氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例20的方法，但用1-溴-3-苯基丙烷代替環(huán)己基甲基溴，得標(biāo)題化合物(53%，油狀物)。1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)4H，m，1.82-2.02ppm;4H，m，2.62-2.78ppm;2H，bs，2.34ppm;2H，t，4.35ppm(J＝6.0Hz);1H，bd，5.7ppm(J＝20Hz);1H，dd，6.86ppm(J＝14，7.5Hz);6H，m，7.04-7.4ppm;1H，d，7.51ppm(J＝8.2Hz).
實例259-(3，3-二苯基丙基氨基)-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例20的方法，但用1-溴-3，3-二苯基丙烷代替環(huán)己基甲基溴，得標(biāo)題化合物，32%，熔點134-135℃。
實例269-氨基-4-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用δ-硫代戊內(nèi)酯代替δ-戊內(nèi)酯，得標(biāo)題化合物，4%，熔點190℃。
實例279-氨基-3-甲基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用6-甲基-四氫吡喃-2-酮代替δ-戊內(nèi)酯，得標(biāo)題化合物，23%，熔點202-203℃。
實例289-氨基-3-甲基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用6-甲基-四氫吡喃-2-酮代替δ-戊內(nèi)酯，用2-氨基-6-氟苯甲腈代替氨基苯甲腈，得標(biāo)題化合物，13%，熔點217-218℃。
實例299-氨基-8-氟-2-硫雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用四氫噻喃-4-酮代替δ-戊內(nèi)酯，用2-氨基-6-氟苯甲腈代替氨基苯甲腈，得標(biāo)題化合物，19%，熔點175-176℃。
實例309-氨基-1，2，3，4-四氫-1，4-亞乙基吖啶按照實例1的方法，但用雙環(huán)〔2，2，2〕辛-2-酮代替降樟腦，得標(biāo)題化合物，20%，熔點197-199℃。
實例312，3-二氫呋喃并〔2，3-b〕喹啉-4-胺按照實例7的方法，但用γ-丁內(nèi)酯代替δ-戊內(nèi)酯，得標(biāo)題化合物，熔點300℃分解。1H-NMR(CDCl3，300MHz)2H，t，3.17ppm(J＝8Hz);2H，bs，4.6ppm;2H，t，4.69ppm(J＝8Hz);1H，t，7.28ppm(J＝8Hz);1H，t，7.53ppm(J＝8Hz);1H，d，7.62ppm(J＝8Hz);1H，d，7.77ppm(J＝8Hz).
實例326H-〔1〕苯并吡喃并〔4，3-b〕喹啉-7-胺按照實例7的方法，但用4-苯并二氫吡喃酮醚代替δ-戊內(nèi)酯，得標(biāo)題化合物，3%，熔點275℃分解。
1H-NMR(DMSO，300MHz，)2H，s，5.3ppm;1H，d，6.97ppm(J＝8.2Hz);1H，t，7.08ppm(J＝7.0Hz);2H，m，7.15-7.4ppm;1H，t，7.57ppm(J＝7.0Hz);1H，d，7.78ppm(J＝7.0Hz);1H，d，8.16ppm(J＝8.0Hz);1H，dd，8.24ppm(J＝7.0，2.0Hz).
實例336H-〔1〕苯并噻喃并〔4，3-b〕喹啉-7-胺按照實例7的方法，但用二氫苯并噻喃-4-酮代替δ-戊內(nèi)酯，得標(biāo)題化合物，13%，熔點211-212℃。
實例349-甲基氨基-8-氟-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例20的方法，但用碘甲烷代替環(huán)己基甲基溴，得標(biāo)題化合物(為HCl鹽，熔點240℃)。1H-NMR(DMSO，300MHz，)2H，m，2.0ppm;2H，t，2.95ppm(J＝6.5Hz);3H，bd，3.3ppm;2H，t，4.53ppm(J＝6.5Hz);1H，dd，7.34ppm(J＝8，14Hz);1H，dd，7.44ppm(J＝8.0Hz);1H，m，7.7-7.8ppm;1H，bm，7.94-8.06ppm.
實例352，3-二氫-8-氟噻吩并〔3，2-b〕喹啉-9-胺(化合物A)和1，3-二氫-8-氟噻吩并〔3，4-b〕喹啉-9-胺(化合物B)按照實例12的方法，但用2-氨基-6-氟苯甲腈代替氨基苯甲腈，得兩種標(biāo)題化合物的1∶1混合物?；衔顰熔點137℃，化合物B熔點198℃分解。1H-NMR(CDCl3，300MHz，)2H，s，4.09ppm;2H，s，4.38ppm;2H，bs，5.3ppm;1H，dd，7.0ppm(J＝7.3，14.5Hz);1H，dd，7.47ppm(J＝7.3，10.5Hz);1H，d，7.68ppm(J＝10.5Hz).
實例369-氨基-1，2-二氫吖啶-4(3H)-酮按照實例1的方法，但用1，2-環(huán)己二酮代替降樟腦，得標(biāo)題化合物，11%，熔點240℃分解。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ2H，quin，2.31ppm;4H，mt，2.8-2.95ppm;2H，bs，4.95ppm;1H，t，7.29ppm(J＝8.5Hz);1H，t，7.64ppm(J＝8.5Hz);1H，d，7.74ppm(J＝8.5Hz);1H，d，8.2ppm(J＝8.51Hz).
實例378-氟-9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶向環(huán)己酮(1.0克，10.0毫摩爾)在10毫升二氯甲烷中的-20℃的攪拌溶液中加入四氯化鈦(Ⅳ)在二氯甲烷中的1M溶液20毫升。反應(yīng)混合物變?yōu)辄S色，向其中加入三乙胺(2.0克，20毫摩爾)和2-氨基-6-氟苯甲腈(1.36克，10.0毫摩爾)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物。反應(yīng)混合物顏色立即變暗，令其熱至室溫(約25℃)，再攪拌15小時。在此階段末，反應(yīng)混合物用12%氫氧化鈉水溶液(100毫升)和二氯甲烷(100毫升)處理。通過2英寸硅藻土墊(商標(biāo)為Celite)過濾反應(yīng)混合物，用50毫升二氯甲烷和100毫升水洗滌。分出有機層，用水(1×30毫升)洗滌，用無水MgSO4干燥。在真空下除去二氯甲烷，得一油狀物，用乙醚研制后得標(biāo)題化合物，白色固體，218毫克，10%，熔點175℃。
實例389-氨基-8-甲基-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例37的方法，但用2-氨基-6-甲基苯甲腈代替2-氨基-6-氟苯甲腈，得標(biāo)題化合物，11%，熔點143-145℃。
實例399-氨基-8-氯-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例37的方法，但用2-氨基-6-氯苯甲腈代替2-氨基-6-氟苯甲腈，得標(biāo)題化合物，23%，熔點144-145℃。
實例404-氨基-5-氟-2，3-五亞甲基喹啉按照實例37的方法，但用環(huán)庚酮代替環(huán)己酮，得標(biāo)題化合物，22%，熔點203℃。
實例414-氨基-5-氯-2，3-五亞甲基喹啉按照實例37的方法，但沒犯婊芳和?，?-氨基-6-氯苯甲腈代替2-氨基-6-氟苯甲腈，得標(biāo)題化合物，11%，熔點194-195℃。
實例424-氨基-5-氟-2，3-三亞甲基喹啉按照實例37的方法，但用環(huán)戊酮代替環(huán)己酮，得標(biāo)題化合物，6%，熔點179-181℃。
實例439-氨基-8-氯-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用2-氨基-6-氯苯甲腈代替氨基苯甲腈，得標(biāo)題化合物，15%，熔點205℃。
實例449-氨基-8-甲基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用2-氨基-6-甲基苯甲腈代替氨基苯甲腈，得標(biāo)題化合物，20%，熔點177-179℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，δ)1H，d，7.56ppm(J＝7Hz);1H，t，7.31ppm(J＝7Hz);1H，d，6.95ppm(J＝7Hz);2H，bs，4.93ppm;2H，t，4.29ppm(J＝6Hz);3H，s，2.89ppm;2H，t，2.52ppm(J＝6Hz);2H，m，2.08-2.11ppm.
實例459-氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例37的方法，但用2-氨基-6-甲氧基苯甲腈代替2-氨基-6-氟苯甲腈，得標(biāo)題化合物，14%，熔點187-188℃。
實例469-氨基-8-甲氧基-4-氧雜-1，2，3，4-四氫吖啶按照實例7的方法，但用2-氨基-6-甲氧基苯甲腈代替氨基苯甲腈，得標(biāo)題化合物，11%，熔點205-207℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，)2H，m，7.33ppm;1H，dd，6.57ppm(J＝3.6Hz);2H，bs，5.92ppm;2H，t，4.29ppm(J＝2，6Hz);3H，s，3.95ppm;2H，t，2.5ppm(J＝2，6Hz);2H，m，2.13-2.07ppm.
實例47用G.L.Ellman等人(Biochemical pharmacology第7卷88頁(1961))的分光光度分析法測定了實例1-16，18，26-29，和35-46的標(biāo)題化合物抑制腦乙酰膽堿酯酶的活性。所有這些化合物的IC50(摩爾)值都在5μm至0.1μm之間。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ所示化合物及其可藥用鹽的方法，
式中A是
式1中a、b、c和d位之一上的CH可被氮原子置換，或者a和d、a和c或b和d位之一上的兩個CH都可被氮原子置換；B是
其中的各個虛線代表任選的雙鍵；R1是氫或C1-C6烷基；R3是氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鏈烷?；?，二(C1-C6烷基氨基)-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，鹵素，羥基，硝基，苯基，取代的苯基，苯基-C1-C6烷基，取代的苯基-C1-C6烷基，二苯基-C1-C6烷基(其中的一個或兩個苯基可被取代的苯基所代替)，呋喃基-C1-C6烷基，噻吩基-C1-C6烷基，苯氧基，取代的苯氧基，NHCOR5和NR6R7，其中取代的苯基和取代的苯基烷基上的苯基被一種或多種選自下述的取代基取代鹵素，C1-C6烷基三氟甲基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，羥基和硝基，R5、R6和R7獨立地選自C1-C6烷基和C1-C6鏈烷酰基；R2選自1，4-二氫吡啶基-C1-C6鏈烷?；?，C1-C6烷基-1，4-二氫吡啶基-C1-C6-鏈烷?；约岸xR3時提到的可能的基團(tuán)，但R2不能是羥基，鹵素，C1-C6烷氧基，苯氧基或取代的苯氧基；R4選自定義R3時提到的可能的基團(tuán)，但R4不能是鹵素，硝基，NHCOR5或NR6R7；n是1，2或3；Z1是NH，O，S或NR8，其中R8是C1-C6烷基或C1-C6鏈烷酰基；Z2是O或S；Z3和Z4獨立地選自(CH2)p，O，S，S=O和SO2，但是Z3和Z4中至少有一個是(CH2)p；Z5是CH2，O，S，S=O或SO2；Z6是O，S，S=O或SO2；p是1，2或3；q是1或2；Y1是CH2，CHOH，O，C=O，S，S=O或SO2；Y2是CH2，CH，O，S，S=0或SO2；Y3是CHOH，CH2，CH或C=O，但只有當(dāng)Y2和Y3都是CH時，式8表示的基團(tuán)才可以含有雙鍵，還有當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(式中R3是氫并且a、b、c或d位上沒有氮原子)時，或A是式3或4所示基團(tuán)時，Y1和Y2中只能有一個可以是CH2，還有當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中R3是氫并且a、b、c或d位上沒有氮原子)時，Z3和Z4中只能有一個是(CH2)P；該方法的特征在于將下式所示的酮亞胺環(huán)化地
式中A和B定義同上，如果需要，可與式R9X所示的鹵化物反應(yīng)式中R9同R2(但不得是氫)，X是鹵素，如果需要還可與可藥用的酸反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a、b、c或d位上沒有氮原子)或者A是式3或4所示基團(tuán)時，Y1和Y2中只能有一個是CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，所述的化合物選自具備下述條件的式Ⅰ所示的一組化合物或其可藥用鹽類，式中A是式1所示基團(tuán)(其中式1的a和b位之一的CH可被氮原子置換)或A是式3所示基團(tuán);B，R1，R2，R3，R4，Z3，Z4，Z5，Y3和q的定義同權(quán)利要求1中的規(guī)定;n是1或2;Z6是S;p是1或2;但是(a)當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a位或b位上都沒有氮原子)時，Z3是O，S或CH2;R4是氫或C1-C6烷基;Z4是(CH2)p(其中p是1或2)或S;Y1是CH2，C＝O，O或S，Y2是CH2，O或S，但Y1和Y2中只能有一個是CH2;(b)當(dāng)A是式1所示基團(tuán)(其中a位或b位上有一個氮原子)時，Y1是O，S或CH2并且Y2是CH2;(c)當(dāng)A是式3所示基團(tuán)時，Y1是O或S;Y2是CH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的方法，其特征在于B是式7或8所示的基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于R1、R2和R4是氫，并且R3是氫或鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于A是式1所示基團(tuán)(其中R3如式Ⅰ所定義)，但R3只能在式1的c位，R1、R2和B的定義同權(quán)利要求1中的規(guī)定。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于A是式1所示的基團(tuán)，其中的R3選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，羥基，硝基，NHCOR5，NR6R7或三氟甲基，其中R5、R6和R7如在權(quán)利要求1中的規(guī)定;B是式
)r所示的基團(tuán)，其中r是2，3或4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所說的化合物是8-氟-9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶或其可作藥用的鹽。
全文摘要
式I所示化合物，式中A、B、R
文檔編號A61K31/47GK1032440SQ8810902
公開日1989年4月19日 申請日期1988年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月5日
發(fā)明者曼諾·陳德拉辛治·迪沙伊 申請人:美國輝瑞有限公司