專利名稱:制備止瀉劑的方法
本發(fā)明是關(guān)于治療劑，特別是關(guān)于一系列的1-苯基吲哚衍生物，這些衍生物是有效的止瀉劑。
在世界上，腹瀉是發(fā)病和死亡的主要原因之一。在發(fā)展中國家，腹瀉比任何其他原因?qū)е碌男『⒌乃劳雎矢?。甚至在北美和歐洲，腹瀉也是導(dǎo)致年輕人和老年人衰弱和死亡的主要原因。嚴(yán)重的腹瀉最通常是由小腸感染引起的;但是，微生物本身不但害腸粘膜，而產(chǎn)生一種腸毒素，腸毒素刺激主動電介質(zhì)的分泌，結(jié)果導(dǎo)致液體流失。
雖然口服水合療法治療腹瀉脫水非常簡單，但是降低液體流失速率的藥物在控制腹瀉脫水方面也有重要的作用，最近鑒別出一種很有前途的用于治療腹瀉脫水的藥物是氯普馬嗪。但是所用氯普馬嗪的劑量明顯的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜。本發(fā)明提供了一些用于治療腹瀉的化合物，這些化合物明顯地減少了鎮(zhèn)靜的作用。
本發(fā)明提供了分子式為(1)的吲哚及其可供藥用的鹽，
其中R是H，Cl，Br，-CH(OH)-Ph或-CH(OH)-環(huán)己基;每一個Ph分別是任意的取代苯基;
n是整數(shù)2-7;
或者R1和R2分別是H或C1-C4烷基，或者R1和R2與它們相接的氮原子一起代表下面式子中的一個基
式中R3是H或C1-C4烷基。
每一個Ph最好或是未取代的苯基，或者有1-3個，最好是1或2個取代基的取代苯基，每一個取代基可以是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，F(xiàn)，Cl，Br，l和CF3。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種分子式(1)的化合物，或其可供藥用的酸加成鹽，其可用做醫(yī)藥，特別是治療人體腹瀉的醫(yī)藥。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種治療人體腹瀉的方法，該方法是給腹瀉病人引入有效量的分子式(1)的化合物或其醫(yī)藥上可采用的酸加成鹽。
R較好是H，cl，或Br，更好是H。
一方面，“n”較好是2，3，4或5，更好是2或3。
另一方面，“n”是6或7，最好是6。
R1和R2分別是H或C1-C4烷基較好，更好是H或CH2。最好R1和R2分別是CH3。
“Ph”是未取代的苯基較好。
在較好的單個化合物中，R是H，R1和R2是CH3，n是6和Ph是未取代的苯基。
分子式(1)的其中R是H的化合物可由分子式為(Ⅱ)的堿金屬鹽與分子式為(Ⅲ)的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)來制備，
q·(CH2)n·NR1R2…(Ⅲ)(Ⅱ)式中Ph的定義同前，M⊕是堿金屬或堿土金屬陽離子。(TIL)式中n，R1和R2的定義同前，Q是一個離去基調(diào)，即Cl，Br，甲苯磺?；趸取?br>q較好是Cl。M較好是堿金屬，最好是Na或K。
分子式(Ⅱ)的化合物最好就是就地由分子式為(Ⅳ)的化合物或其酸加成鹽與堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)生成。
某些分子式為(TIL)的化合物，其游離堿的形式是不穩(wěn)定的，因此，在這樣的情況下，它們應(yīng)該以酸加成鹽的形式(例如氫氯化物)使用。實(shí)際上，這樣的化合物作為氫氯化物常常是商業(yè)上可以買得到的東西。
因此，典型的反應(yīng)包括化合物(Ⅳ)(以任意的酸加成鹽的形式如氯碘化物)與氫氧化鈉水溶液的反應(yīng)，反應(yīng)物加熱到回流溫度較好。如果所用的化合物(Ⅳ)是酸加成鹽的形式，氫氧化鈉應(yīng)該過量。短時期的攪拌之后，把化合物(Ⅲ)加到該懸浮液中，如果需要的話，以酸加成鹽的形式。反應(yīng)一般是放熱的。然后可用常規(guī)方法把產(chǎn)物離析出來并提純。在某些情況下，產(chǎn)物可以直接以酸加成鹽的形式離析出來。
所用原料(Ⅳ)通常可以由如下的方式得到
(通常為氯碘化物鹽的形式)如果需要的話，可由合適的有機(jī)溶劑例如無水甲醇中的游離堿的溶液與合適的有機(jī)溶劑例如無水甲醇中的所需酸的溶液反應(yīng)，然后或蒸發(fā)溶劑或回收沉淀的鹽，從游離堿形式制得酸加成鹽。
代替上面的方法，化合物(Ⅱ)可按下面的反應(yīng)，制備式(1)的最終產(chǎn)物
式中R1，R′，q和n的定義同式(1);在此替換方法中，q最好是Br。
此外，最好由化合物(W)與氫氧化鈉水溶液在直到回流溫度即90℃反應(yīng)，就地產(chǎn)生化合物(Ⅱ)。然后加入在合適的有機(jī)溶液如乙醇中的化合物(ⅢA)，把反應(yīng)混合物加熱到回流溫度維持幾小時。而后從反應(yīng)混合物中回收制中間產(chǎn)物(Ⅴ)，并與合定的有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中的化合物R1R2NH反應(yīng)，一般地在低溫下，典型地為0-10℃反應(yīng)。然后可離析出產(chǎn)物(Ⅰ)，并用一般方法提純。
另外，化合物(Ⅳ)可以酸可成鹽的形式反應(yīng)，在這種情況下，跟前面一樣，應(yīng)該用過量的氫氧化鈉。
其中R是-CH(OH)-Ph或-CH(OH)-環(huán)己基的化合物可由相應(yīng)的其中R是H的化合物(或它們的酸加成鹽)來制備，首先是與強(qiáng)堿如正-丁基鋰反應(yīng)，然后分別與合適的苯甲醛或環(huán)己烷甲醛反應(yīng)。典型的與正-丁基鋰的反應(yīng)是在低溫，如-40℃，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。然后把反應(yīng)混合物保持在低溫，如-25℃，幾個小時，然后冷卻到大約-70℃，再逐滴加入含有醛的四氫呋喃。然后把反應(yīng)混合物慢慢地暖到室溫并蒸發(fā)。從殘余物可回收所需產(chǎn)物并用常規(guī)方法提純。
式中R是cl或Br的化合物可由相應(yīng)的R是H的化合物按下面的方式進(jìn)行兩步反應(yīng)而制備
該反應(yīng)按常規(guī)方法進(jìn)行(見實(shí)施例4)。
可制得本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥上可藥用的加成鹽的酸是那些酸，它們可以形成含有可藥用的陰離子的無毒加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化合物、氫碘化物、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、蔗糖鹽和對-甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明的化合物對治療人和動物的腹瀉是有效的，特別是治療由細(xì)菌引起的嚴(yán)重的腹瀉，例如有關(guān)人體的大腸桿菌感染和豬腸炎引起的腹瀉。這些化合物治療輕度的腹瀉，例如傳染腹瀉也是有效的。
按照Giannella在“傳染和免疫”(Infeofionand Immnnify)1976，14，95-99中介紹的方法進(jìn)行試驗(yàn)，來評價(jià)這些化合物的活性，這些化合物能抑制所試驗(yàn)的哺乳的老鼠服以腸毒素所引起的腸分泌。按照Staples et·al，J.Biol.Chenu，1980，255，4716介紹的方法，用一組老鼠試驗(yàn)，給老鼠服以用大腸桿菌產(chǎn)生的熱穩(wěn)定的毒藥。這就引起了腸流體的分泌，并導(dǎo)致腸子重量的增加(相對于老鼠尸體的重量)。再用另一組老鼠做試驗(yàn)，給老鼠服以毒藥，接著服以所要研究的不同劑量的本發(fā)明的化合物。2 1/2 小時后，在23℃把老鼠殺掉，并稱量腸子的重量，算出占老鼠尸體重量的比率，然后計(jì)算不同劑量下的抑制百分?jǐn)?shù)。也可按照Kusama和Craig在Znfection and Immnunity，1970，1，80介紹的方法用熱不穩(wěn)定的腸毒素進(jìn)行試驗(yàn)，例如用Vibrio霍亂產(chǎn)生的腸毒素。
對于人體，分子式(1)的止瀉化合物可以單獨(dú)做藥;但是，一般地是與醫(yī)藥上選用的載體一起配藥，在選擇載體時要考慮到所要求的給藥方式和一般的醫(yī)藥方面的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。例如，可以把它們做成口服藥，其形狀可以是含有像淀粉那樣的賦形劑式乳糖的片狀，或單獨(dú)或與賦形劑混合做成膠囊(即小卵)，或做成含有調(diào)味品或著色劑的劑或懸浮液。可以把它們非腸道注射，例如，靜脈注射、肌肉注射或皮下注射。對于非腸道的配藥，最好把它做成無菌水溶液的形式，溶液中可含有其他物質(zhì)，例如含足量的鹽或葡萄糖使溶液等滲。
對病人的口服用藥，每天服用的止瀉的分子式(1)的化合物的量應(yīng)是1-40mg/Kg，較好是5-10mg/Kg(分服)。因此，對于單獨(dú)給藥，可預(yù)期使藥片或膠囊含有5-25mg的活性化合物，或者二倍或更多適當(dāng)倍數(shù)的化合物。在任何情況下，內(nèi)科醫(yī)生將決定實(shí)際的用藥量，對每個病人來說，這種用量最合適，并且藥量隨著病人的年齡、體重和病情而變化。上述的劑量是典型的平均的情況，當(dāng)然可有個別的例外，應(yīng)受較多或較少的劑量范圍，但是，這都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
分子式(1)的化合物的制備由下面的實(shí)施例說明。所有的溫度都是以℃表示。
實(shí)例1(A)2-(1-苯基吲哚-3-基)-2-硫代異脲碘化氫
在20°，于迅速攪拌下，將N-苯基吲哚(28.95g，0.15M)和硫脲(11.4g，0.15M)溶解在甲醇(140ml)和乙醇(100ml)的混合溶液中。在10多分鐘內(nèi)，將碘化鉀(52.5g，0.3M)和碘(38.1g;0.15M)在60ml水中的溶液分成四分加入到該溶液中。然后該溶液在20°下攪拌17小時。過濾出所生成的深黃色粗制產(chǎn)品沉淀物，用異丙醇(3×200ml)，水(3×200ml)，異丙醇(3×200ml)和乙醚(2×200ml)連續(xù)洗滌，然后在60°下干燥，得到標(biāo)題化合物，重46.2g，(收率78.0%)。分析樣品是從1∶1的甲醇和乙醇混合物中結(jié)晶而制得。這樣就生成了無色的菱形的標(biāo)題化合物結(jié)晶體，溶點(diǎn)的264-6°分析%計(jì)算值(對(C15H18NSS·HI)C，45.5;H，3.5;N，10.6測定值C，45.1;H，3.4;N，10.1核磁共振和紅外光譜分析結(jié)果與上面所述的結(jié)構(gòu)是一致的(B)3-(3-〔N，N-二甲基氨基〕代丙基)-(-苯基吲哚氯化氫
含有從(A)步驟得到的碘化氫鹽(27.0g;0.07M)的2N無水氫氧化鈉(300，0ml)懸浮液在氮?dú)夥障聰嚢?，并且加熱回流?0分鐘后，該混合物冷卻到90°，然后將固體3-〔二甲基氨基〕-氯丙基氯化氫(21.6g;0.14M)分成若干小份加入混合物。發(fā)生劇烈的放熱反應(yīng)，并且固體被溶解。該溶液冷卻后，在20°下再攪拌17小時。生成的兩相混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，然后把三次的有機(jī)萃取液混合起來，并用水(2×50ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到粘性的淺綠色油。將該化合物溶解在3.5N甲醇的氯化氫溶液(50ml)中。經(jīng)過蒸發(fā)，殘余物用乙腈(1200ml)結(jié)晶，得到無色的小葉狀的標(biāo)題化合物，重量11.3g，溶點(diǎn)203-7°(收率46.0%)分析%計(jì)算值(對C18H22N2S·Hcl)C，65.8;H，6.7;N，8.1實(shí)測值C，65.6;H，6.8;N，8.0實(shí)例2和3下列化合物用類似實(shí)例1(B)的方法從相同的氯化氫鹽(分別為C1(CH2)2NH2·Hcl和cl(CH2)2N(CH2)2·Hcl)制得的，
實(shí)例2的產(chǎn)物是從異丙醇中結(jié)晶出來的(收率94%)。實(shí)例3的產(chǎn)物是從異丙醇/無水乙酸乙酯中結(jié)晶出來的(收率36.2%)實(shí)例4(A)3-(3-〔N，N-二甲基氨基〕丙基亞硫?；?-1-苯基吲哚，游離堿和順丁烯二酸
在20°下，含有間-氯過苯甲酸(3.1g，0.018M)的無水二氯甲烷(50ml)逐滴加入到攪拌過的含有3-(3-〔N，N-二甲基氨基〕硫代丙基)-1-苯基吲哚氯化氫(5.20g;0.015M/的無水二氯甲烷(125ml)和無水甲醇(3ml)的混合溶液中。17小時之后，該溶液用5%無水碳酸鈉(250ml)洗滌，再進(jìn)行干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。在低度超壓下(0.2Kg·cm2，殘余油在200·g，Merck“Kieselgel 60”(商標(biāo))(230-400目)硅填充柱(直徑75mm)上用色譜分離法進(jìn)行提純，用乙酸乙酯/二乙基胺首先以98∶2V/V(1升)的比例，然后依次用95∶5V/V(1升)和90∶10V/V的比例洗提，直到洗提出產(chǎn)品為止。將含有產(chǎn)品的幾個部分混合起來并蒸發(fā)到生成游離堿形成的標(biāo)題化合物，重3.5g(收率71.5%)。將含有順丁烯二酸(96mg，0.00082M)的無水甲醇(10ml)溶液加入到含有上述游離堿(270mg，0.00082M)的無水甲醇(10ml)溶液中，然后蒸發(fā)該溶劑。殘余物從無水乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到標(biāo)題化合物-順丁烯二酸鹽，重248mg，溶點(diǎn)為116.9°(收率73.8%)。
分析％計(jì)算值(對
)實(shí)測值核磁共振，紅外光譜分析結(jié)果和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與上面所述的結(jié)構(gòu)是一致的，(B)2－氯－3－(3－［N，N－二甲基氨基］硫代丙基)－1－苯基吲哚，游離堿和氯化氫。
4.4N的氯化氫甲醇溶液氫甲醇溶液(8ml)加入到含有3－(3－［N，N－二甲基氯基］丙基亞硫?；?－1－苯基吲哚(3.5g,0.0107M)游離堿的無水甲醇(40ml)中，然后蒸發(fā)該溶劑，再將另外的4.4N氯化氫甲醇溶液(8ml)加入到殘余物中，再蒸發(fā)該溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷(400ml)中，用5％碳酸鈉水溶液(400ml)洗滌，進(jìn)行干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。在低度超壓下(0.2kgcm2),殘余油在60g，Meuk“Kieselgel 60”(商標(biāo))(230－400目)硅填充柱(直徑50mm)上用色譜分離法進(jìn)行提純，用乙酸乙酯／異丙醇／比重為0.88的NH4OH首先以98:2:15V／V／V(400ml)的比例，最后用94:6:4.5的比例洗提，直到洗提出產(chǎn)物為止。將含有產(chǎn)物的幾個部分進(jìn)行混合并且蒸發(fā)到生成游離堿形式的標(biāo)題化合物，重2.14g(收率57.8%)。將4.4N氯化氫甲醇溶液(3ml)加入到含有上述游離堿(200mg;0.0058M)的無水甲醇(10ml)溶液中，然后蒸發(fā)該溶劑。殘余物從無水乙酸乙酯中結(jié)晶出，得到氯化氫形成的標(biāo)題化合物，重171mg，溶點(diǎn)為171-6°(收率為77.3%)。
分析%計(jì)算值(對C10H12clN2S·Hcl)C，59.8;H，5.8;N，7.3實(shí)測值C，60.0;H 5.9;N，7.6核磁共振，紅外光譜分析結(jié)果和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與上面所述的結(jié)構(gòu)是一致的。
實(shí)例51-苯基-3-〔6-(N，N-二甲基氨基)-n-硫代己基〕吲哚檸檬酸
在氮?dú)夥蘸?0°下，將1-苯基吲哚-3-異硫脲碘化物(5g;12.65毫摩爾)在2N氫氧化鈉水液中攪拌加熱25分鐘。在冷卻到室溫時，1，6-二溴己烷(12.2g，0.05摩爾)加入到無水乙醇(50ml)中，該反應(yīng)物在回流下劇烈攪拌5小時。含水層從所得的兩相混合物中分離出來，用乙醚(2×50ml)萃取?；旌嫌袡C(jī)層和萃取液并用水(100ml)洗滌，進(jìn)行干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)，過量的1，6-二溴己烷用蒸餾法(115°/10mmHg)除去，殘余焦油溶解在無水四氫呋喃(30ml)中。在0°下向攪拌過的溶液加入無水二甲基胺(5ml，0.075摩爾)，反應(yīng)物在5°±5°下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌15小時。過濾該溶液，蒸發(fā)濾液，殘余物分布在二氯甲烷(30ml)和水(30ml)中間。分離出含水層，再用二氯甲烷(2×30ml，進(jìn)一步萃取，混合有機(jī)層和萃取液并用鹽水洗滌，進(jìn)行干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。在中壓(0.14KgCm-2)下，殘余油在30g，Merck“Kiesecgel 60”(230-400目)(商標(biāo))硅填充柱(直徑40mm)上用色譜分離法提純，用三氯甲烷/甲醇/0.88氨(先以98∶2∶0.2V/V(200ml)的比例，然后以90∶10∶1(200ml)的比例)洗提。蒸發(fā)含有作為主要組份的(已被薄層色譜分離分析所證明)產(chǎn)品的洗提部分，得到油(2g)。1.05g該油溶解在鈉干燥過的乙醚(5ml)中，加入含有檸檬酸水合物(0.625g，3.25毫摩爾)的甲醇(2ml)溶液。生成的固體用鈉干燥過的乙醚(10ml)研制，過濾，固體產(chǎn)物從丙酮/乙醚中重結(jié)晶出來，在70°下真空干燥15小時，得到標(biāo)題化合物，重1.33g，溶點(diǎn)86-88°(收率35%)分析%實(shí)測值 C，61.8;H，6.8;N，5.1計(jì)算值(對C22H23N2S·C6H3O7)C，61.7;H，6.7;N，5.1核磁共振和紅外光譜分析結(jié)果和光譜數(shù)據(jù)與上面所述的結(jié)構(gòu)是一致的。
實(shí)例61-苯基-2-(1-苯基-羥甲基)-3-(3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基)吲哚草酸鹽
在-40°和氮?dú)鈮合拢姓?丁基鋰的己烷(1.25ml1.6M的溶液，20毫摩爾)溶液逐滴加入到攪拌過的含有1-苯基-3-(3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基)吲哚(1.04g;3毫摩爾)氯化氫的無水四氫呋喃(40ml)懸浮液中。得到的溶液保持在-25°下3小時，冷卻到-70°然后逐滴加入含有苯甲醛(4.3g，40毫摩爾)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中。該溶液在17小時時間范圍內(nèi)升溫到+20°，然后蒸發(fā)。殘余物溶解在0.5N鹽酸(200ml)和二氯甲烷(200ml)混合物中，該混合物通過加入固體碳酸鈉堿化到PH為10。分離出水層后的剩余物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，混合有機(jī)層和有機(jī)萃取液并進(jìn)行干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。殘余油在60g.Merck“Kieselgel60”(230-400目)硅填充柱(直徑50mm)上用中壓(0.2KgCm-2)色譜分離法提純，用乙酸乙酯/2-丙醇/濃氨水先以98∶2∶0.5(500ml)的比例，然后以97∶3∶2(500ml)和96∶4∶2.5(500ml)的比例洗提。對適宜的組份進(jìn)行混合和蒸發(fā)，殘余油(743mg;1.77毫摩爾)溶解在甲醇(10ml)中，加入含有無水草酸(160mg，1.77毫摩爾)的甲醇溶液，蒸發(fā)該溶液，殘余物就從乙酸乙酯/環(huán)己烷中結(jié)晶出來，得到標(biāo)題化合物，重783mg;溶點(diǎn)為160-4°(收率51.6%)。
分析%實(shí)測值 C，66.1;H，6.0，N，5.4計(jì)算值(對C26H23H2OS.C2H2O4)C，66.4;H，6.0;N，5.5核磁共振，紅外光譜分析結(jié)果和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與上面所述的結(jié)構(gòu)是一致的實(shí)例71-苯基-2-(1-環(huán)己基-羥甲基)-3-(3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基)吲哚草酸鹽
在-40°和氮?dú)鈮合?，含有?丁基鋰的己烷(7.5ml 1.6M溶液，12毫摩爾)溶液逐滴加入到攪拌過的含有1-苯基-2-(3-N，N-二甲基氨基-硫代丙基)吲哚(693mg，2毫摩爾)的無水四氫呋喃(20ml)中。得到的溶液保持在-25°下3小時，再冷卻到-70°，然后逐滴加入含有環(huán)己烷羧基乙醛(2.8g，25毫摩爾)的無水四氫呋喃(5ml)。該溶液在17小時時間范圍內(nèi)升溫到+20°以上，然后蒸發(fā)。所得殘余物溶解在0.5N鹽酸(50ml)和二氯甲烷(50ml)混合溶液中，該混合溶液通過加入固體碳酸鈉堿化到PH為10。分離出水層后的剩余物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，混合有機(jī)層和萃取液并進(jìn)行干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。殘余油在50g，Merck“Kieselgel 60”(230-400目)硅填充柱(直徑50mm)上用中壓色譜分離法(0.2KgCm-2)提純，用乙酸乙酯/2-丙醇/濃氨水，先以78∶2∶0.5(500ml)的比例洗提，然后以97∶3∶1(500ml)和96∶4∶1.5(500ml)的比例洗提。對適宜的組份進(jìn)行混合和蒸發(fā)，剩余油(480mg;1.14毫摩爾)溶解在甲醇(10ml)中，然后加入含有無水草酸(102mg，1.14毫摩爾)的甲醇(2摩爾)溶液，蒸發(fā)該溶液，殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到標(biāo)題化合物，重，458mg，溶點(diǎn)為138-143°(收率44.7%)分析%
實(shí)測值 C，65.5;H，7.4;N，5.4計(jì)算值(對C26H34N2OS.C2H2O4)C，65.6;H，7.1;N，5.5核磁共振，紅外光譜分析結(jié)果和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與上面所述的結(jié)構(gòu)是一致的。
權(quán)利要求
1.分子式(1)的化合物或其可供藥用的酸加成鹽的制備方法
其中R是H，Cl，Br，-CH(OH)·Ph或-CH(OH)-環(huán)已基，每一個Ph分別是任意地取代苯基；n是整數(shù)2-7；或者R1和R2分別是H或C1-C4烷基，或者R1和R2與它們相連的氮原子連在一起代表下面式子的一個基
其中R3是H或C1-C4烷基；其特征在于分子式(Ⅳ)的化合物或其酸加成鹽首先與堿金屬或堿土金屬氫氧化物反應(yīng)，然后與分子式q·(CH2)n·X的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)，
(Ⅳ)式中的ph的定義同上，q·(CH2)n·X式中的q是一個離去基，n的定義同上，X或者是(a)-NR1R2，R1和R2的定義同上，或者是(b)一個離去基團(tuán)，當(dāng)X是一個離去基團(tuán)時，所生成的產(chǎn)物小分子式為R1R2NH的化合物反應(yīng)(式中R1和R2的定義同上)由此生成分子式(1)的化合物，(1)中RH。接著任意地進(jìn)行下面的一步或多步反應(yīng)；(i)把R是H的分子式(1)的化合物氧化成相應(yīng)的亞磺酰化合物，接著亞磺?；衔锔袡C(jī)溶劑中的Hcl或HBr反應(yīng)，以便形成分子式(1)的化合物，式(1)中R是Cl或Br；(ii)R是H的分子式(1)的化合物首先與強(qiáng)堿反應(yīng)，然后與分子式為Ph·CHO的化合物反應(yīng)，式中ph的定義同上式環(huán)已烷甲醛，以便形成分子式(1)的化合物，式中R是-CH(OH)·ph或-CH(OH)-環(huán)已基；和(iii)跟合適的酸反應(yīng)把分子式(1)的化合物較化成可供藥用的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的制備分子式(1)的化合物或其可供藥用的酸加成鹽的方法，其特征在于分子式(Ⅱ)的化合物與分子式為q·(CH2)n·X的化合物或與其酸加成鹽反應(yīng)，
(Ⅱ)式中Ph的定義同權(quán)利要求
1，M⊕是堿金屬或堿土金屬陽離子，q·(CH2)n·X中，n，q和X的定義同權(quán)利要求
1，當(dāng)X是一個離去基團(tuán)時，所形成的化合物與分子式R1R2NH的化合物反應(yīng)，式中R1和R2的定義同權(quán)利要求
1，由此產(chǎn)生分子式(1)的化合物，式中R是H，接著上面的過程，任意地進(jìn)行一步或多步(ⅰ)-(ⅲ)的步驟，(ⅰ)-(ⅲ)的定義同權(quán)利要求
1。
3.按照權(quán)利要求
1的制備分子式(1)的化合物或其可供藥用的酸加成鹽的方法，其特征在于下面分子式的化合物
其中Ph，n和q的定義同權(quán)利要求
1，與分子式為R1R2NH的化合物反應(yīng)，式中R1和R2的定義同權(quán)利要求
1，由此產(chǎn)生R是H的分子式為(1)的化合物，接著上述的過程，任意進(jìn)行一步或多步權(quán)利要求
1中的(ⅰ)-(ⅲ)的步驟。
4.根據(jù)上面的任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于q是Cl或Br。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，其特征在于當(dāng)X是一個離去基團(tuán)時，它是Cl或Br。
6.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其特征在于M⊕ 是一種堿金屬陽離子。
7.根據(jù)上面的任一權(quán)利要求
的方法，其特征在于制備的化合物中R是H，Cl，-CH(OH)苯基或-CH(OH)-環(huán)己基;Ph是未取代苯基;n是2，3，或6，R1和R2分別是H或C1-C4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其特征在于分子式(Ⅳ)的化合物或其酸加成鹽與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，然后與分子式為q·(CH2)nNR1R2的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)，其中q，R1和R2的定義同權(quán)利要求
1，n是整數(shù)2-5，接著上述的過程，任意地進(jìn)行權(quán)利要求
1中的(ⅰ)和/或(ⅲ)的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其特征在于分子式(Ⅱ)的化合物，式中M○是堿金屬陽離子，與分子式為q·(CH2)n·NR1R2的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)，式中q，R1和R2的定義同權(quán)利要求
1，n是整數(shù)2-5，接著上述的過程，任意地進(jìn)行權(quán)利要求
1的(ⅰ)和/或(ⅲ)的步驟。
10.制備1-苯基-3-〔6-(N，N-二甲基-氨基)-正-己基硫基〕吲哚或其可供藥用的酸加成鹽的方法，其特征在于(a)2-(1-苯基吲哚-3-基)-2-硫代異脲或其酸加成鹽與氫氧化鈉反應(yīng)，然后與1，6-二溴己烷反應(yīng)，和(b)、步驟(a)的產(chǎn)物與二甲基胺反應(yīng);接著(b)步驟，任意地與合適的酸反應(yīng)，把產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成可供藥用的酸加成鹽。
11.制備藥品組成物工藝特征在于，把權(quán)利要求
1中定義分子式(Ⅰ)的一種化合物，或一種藥物上允許它們的酸添加鹽與藥物上允許的稀釋劑或吸收劑混合。
12.權(quán)利要求
1中定義分子式(Ⅰ)的化合物應(yīng)用或一種藥物上允許，它們的酸添加鹽的應(yīng)用是在制造一種藥物組成物方面。
專利摘要
分子式為(1)的化合物及其可供藥用的酸加成鹽的制備方法，其中R是H，Cl，Br，-CH(OH)·Ph或-GH(OH)-環(huán)己基；
文檔編號C07D209/04GK85103930SQ85103930
公開日1986年12月3日 申請日期1985年9月3日
發(fā)明者Dr·R·J·巴斯 申請人:輝瑞公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan