專利名稱:6-取代的雌二醇衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-取代的雌二醇化合物的組合物及其制備和使用方法，包括但不限 于的6-烷氧基烷基雌二醇化合物。特別的，本申請(qǐng)涉及(8R或S，9S，13R或S，14S，17R或 S)-13-甲基-7，8，9，11，12，14，15，16，17-十氫環(huán)戊[a]菲(phenantherene)-3,17-二醇的 0 或幻6羥甲基-、0 或幻6甲氧基甲基-、0 或幻6甲基羥基胺或6氨基烷基衍生物的 化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文闡述或描述的其前藥。本發(fā)明還涉及含有此類化 合物(在體外或體內(nèi)存在)的藥物組合物，其用于診斷應(yīng)用以及治療增殖性病癥諸如癌癥。
背景技術(shù)：
假定其侵入周?chē)M織并轉(zhuǎn)移至體內(nèi)遠(yuǎn)端器官的趨勢(shì)，增殖性細(xì)胞障礙，諸如特別 是腫瘤和原發(fā)性惡性腫瘤{本文的癌癥}是疑難的。迄今為止，最常用的治療瘤形成，特別 是瘤形成的實(shí)體瘤形式的方法包括手術(shù)操作、放射治療、藥物化學(xué)治療及前述方法的組合。
由于每年超過(guò)百萬(wàn)的經(jīng)診斷的癌癥病例，并且在美國(guó)每年聲稱有超過(guò)50萬(wàn)生命 患有癌癥，所以對(duì)這類病癥的新治療方式的需求增加。前列腺癌、肺癌和結(jié)腸直腸癌仍然是 男性中最常見(jiàn)的癌癥；而乳腺癌，結(jié)腸直腸癌和肺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥。
近年來(lái)，在控制這些病癥中取得了顯著進(jìn)展。在癌癥臨床處理中的成功實(shí)例中的 至少一個(gè)是早期的診斷和目前正用于原發(fā)性乳腺癌治療選擇。另一個(gè)是應(yīng)用在其受體位點(diǎn) 或其合成點(diǎn)阻斷雌激素作用的有效的并且無(wú)毒性的抗雌激素藥。
顯然對(duì)雌激素受體功能和活性、結(jié)構(gòu)和功能的研究是眾多近期研究的主題。雌激 素受體屬于一個(gè)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的配體-可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子大家族，包括已知為核受體的類固醇 受體、甲狀腺/類視黃醇受體、維生素D受體。雖然尚未描述出核受體的真實(shí)配體，但存在 能夠與此類受體結(jié)合并引起細(xì)胞響應(yīng)的不同的小分子。
雌激素以及雌激素受體調(diào)節(jié)劑與分成α和β這兩類的雌激素受體結(jié)合形成分離 的分子復(fù)合物，所述復(fù)合物通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)產(chǎn)生多向性組織特異性效應(yīng)。與配體結(jié) 合的雌激素受體在多種分子通路中作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子起作用，并且調(diào)節(jié)ER表達(dá)水平在決 定細(xì)胞生長(zhǎng)潛能中是重要的。
盡管這兩種類型的受體均與雌激素結(jié)合，但與其它激動(dòng)劑和拮抗劑相同，這兩種 受體在機(jī)體內(nèi)具有明顯不同的局部濃度。除α和β型之間的一些結(jié)構(gòu)差異外，當(dāng)與雌激素形成復(fù)合物時(shí)，兩者顯示出相反的信號(hào)，存在雌激素受體α (ERa)時(shí)雌激素激活轉(zhuǎn)錄， 而存在雌激素受體β (ERi3)時(shí)抑制轉(zhuǎn)錄。
他莫昔芬是主要的首選雌激素受體調(diào)節(jié)劑之一，它們已經(jīng)成為用于乳腺癌激素治 療的一線療法，既用于輔助治療，又可用于治療轉(zhuǎn)移性疾病。他莫昔芬為結(jié)合雌激素受體的 雌二醇的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，所述的雌激素受體抑制其雌激素結(jié)合DNA上的雌激素結(jié)合元件。 他莫昔芬對(duì)雌激素受體的結(jié)合作用顯著改變雌激素受體的結(jié)構(gòu)構(gòu)型，使結(jié)合位點(diǎn)對(duì)任何內(nèi) 源性雌激素都喪失功能。受體的該結(jié)構(gòu)形變可以解釋與他莫昔芬應(yīng)用有關(guān)的嚴(yán)重副作用。
他莫昔芬的至少另一個(gè)缺點(diǎn)在于其對(duì)非雌激素依賴性腫瘤無(wú)效并且在絕經(jīng)前女 性中效果降低。此外，他莫昔芬在生理?xiàng)l件下經(jīng)歷異構(gòu)化，從治療有效的抗雌激素化合物異 構(gòu)化為能夠刺激雌激素依賴性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的雌激素異構(gòu)體，后者在特別是患有雌激素依 賴性腫瘤的患者中產(chǎn)生了不期望的臨床結(jié)果。
美國(guó)專利No. 4，732，904公開(kāi)了其它類型的通常已知為腙化合物的雌激素受體拮 抗劑。認(rèn)為這些抗雌激素的腙化合物在生理?xiàng)l件下不異構(gòu)化為雌激素化合物，因此不存在 所觀察到的他莫昔芬的副作用。這些腙化合物被建議作為雌激素依賴性乳腺癌的替代治 療。其中取代的二苯甲酮硝基苯基腙，諸如4，4' -二羥基二苯甲酮_2，4-二硝基苯腙被描 述為是優(yōu)良的。
受體和抗雌激素劑，諸如基于腙的化合物或他莫昔芬的復(fù)合物可以以非典型的方 式結(jié)合于核染色質(zhì)，結(jié)合時(shí)間長(zhǎng)于普通的激素受體復(fù)合物?？勾萍に貏┻€能夠耗盡胞漿中 的游離受體。這些效果中的任一種或兩者能夠嚴(yán)重影響雌激素依賴性腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)。
對(duì)芳香酶抑制劑在特異性阻斷雌激素局部產(chǎn)生中的應(yīng)用的關(guān)注已經(jīng)增加，所述的 雌激素的局部產(chǎn)生主要促成激素應(yīng)答性疾病，例如乳腺癌。將芳香酶(CYP19)描述為將絕 經(jīng)前和絕經(jīng)后女性中的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素的主要酶。將通過(guò)芳香酶抑制作用造成的雌激 素消耗描述為患有激素依賴性乳腺癌的某些絕經(jīng)患者的有效和選擇性療法。
依西美坦(作為阿諾新銷售，在化學(xué)上描述為6-亞甲基雄留(andr0Sta)-l，4-二 烯-3，17-二酮)并且作為不可逆的留體芳香酶失活劑起作用。它被認(rèn)為作為芳香酶的假 底物起作用并且被加工成不可逆結(jié)合該酶的活性位點(diǎn)的中間體，從而使其失活。美國(guó)專利 US4, 808，616和US4, 904，650中公開(kāi)了 6-亞烷基雄甾_1，4_ 二烯-3，17-二酮衍生物，例如 依西美坦以及其制備方法，將該文獻(xiàn)教導(dǎo)的內(nèi)容完整地引入本文。美國(guó)專利US4，876，045 中公開(kāi)了制備雄留-1，4-二烯-3，17-二酮類的6-亞甲基衍生物的方法。美國(guó)專利 US4, 990，635中公開(kāi)了制備雄甾_1，4- 二烯-3，17- 二酮類的6-亞甲基衍生物的方法。
可用于制備依西美坦的中間體的制備在美國(guó)專利US3，274，176中公開(kāi)。在 德國(guó)專利DD 258820中，由雄留-1，4-二烯-3，17-二酮通過(guò)1，3_ 二吡咯烷并雄甾 (dipyrrolidinoandrosta) -3，5- 二烯-17-酮制備 6-羥甲基-雄甾-1,4- 二烯-3，17- 二 酮。
于2005年1月14提交的共同未決的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2005/001M8(PCT公開(kāi)號(hào) W02005/070951)中也描述了用于制備依西美坦的中間體的制備方法，將該申請(qǐng)完整地引入
本文作為參考。依西美坦的結(jié)構(gòu)如下所示。
權(quán)利要求
1.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求
1的化合物，其中X選自由-C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷基、葡萄 糖醛酸苷、-NH2, -SO2NH2, -C00H、- (CH2)nSCH3、-(CH2)n-0_CH3、-(CH2)n-O-NH2, -NH(CH2)nCH3^ NH(CH2)n0CH3、-N(CH3)2、-(CH2)n(NH) CH20H、_ (CH2)nNHCOOH 組成的組，并且更進(jìn)一步地其中 R1 和&獨(dú)立地是H、C1-C6烷基或C1-C6取代的烷基。
3.權(quán)利要求
2的化合物，其中R1和&獨(dú)立地為氫或甲基并且在3和17位是單鍵。
4.權(quán)利要求
3的化合物，其中R1是氫。
5.權(quán)利要求
1的化合物，其中X是R或S立體異構(gòu)體的形式。
6.權(quán)利要求
2的化合物，其中禮、&和民獨(dú)立地是氫、甲基或乙基。
7.權(quán)利要求
6的化合物，其中符號(hào)―表示形成R或S立體異構(gòu)體的鍵。
8.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物R2 X其中R1選自下列組成的組H、C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷基；并且 Z 選自下列組成的組=0、-0H、S、-SH、-NHS02、= CN、= NC0(CH2)n ； & 選自下列組成的組=C1-C6 烷基、-SH、-NO2, -CN、-SCN、-NH2, -SO2 燒 基、-B (OH)2, -NHC ( = S) CH3 和-NHNH2 ；X選自下列組成的組=C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷基、葡萄糖醛酸苷、-NH2,= CHOCH3> -COO 鹽、-SCH3> -CH(CH2)nC00CH3> -(CH2)n-O-CH3^ -CH2OH, -(CH2)n-O-NH2, -NH(CH2) nCH3、NH(CH2)nOCH3 ；并且R3選自下列組成的組=IC1-C6烷基、取代的烷基、鹵素和鹵代烷基； R4選自下列組成的組-OH、-H、-C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷基、硫酸酯、葡萄 糖醛酸苷、苯基或取代的苯基、-NH2, -N(CH2)n ；磷酸酯基或次磷酸酯基；并且Y選自下列組成的組=0,-0H,-H,-C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷基、硫酸酯、
9.權(quán)利要求
8的化合物，其中&是C1-C6烷基或取代的烷基。
10.權(quán)利要求
9的化合物，其中&和R7獨(dú)立地選自由氫、甲基組成的組。
11.權(quán)利要求
9的化合物其中&是甲基或氫并且禮、&、R3、R4是氫。
12.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
13.權(quán)利要求
12的化合物，其中R1是H、C1-C6烷基或取代的烷基。
14.權(quán)利要求
13的化合物，其中隊(duì)是甲基或氫并且禮、&、R3、R4是氫。
15.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
16.權(quán)利要求
15的化合物，選自下列組成的組
17.藥物組合物，含有權(quán)利要求
1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述化合物含 有至少一種S對(duì)映異構(gòu)體、R對(duì)映異構(gòu)體、S非對(duì)映異構(gòu)體或R非對(duì)映異構(gòu)體。
18.藥物組合物，含有權(quán)利要求
8的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述化合物含 有至少一種S對(duì)映異構(gòu)體、R對(duì)映異構(gòu)體、S非對(duì)映異構(gòu)體或R非對(duì)映異構(gòu)體。
19.藥物組合物，含有權(quán)利要求
12的化合物和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述化合物 含有至少一種S對(duì)映異構(gòu)體、R對(duì)映異構(gòu)體、S非對(duì)映異構(gòu)體或R非對(duì)映異構(gòu)體。
20.藥物組合物，含有權(quán)利要求
15的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其 中所述化合物含有至少一種S對(duì)映異構(gòu)體、R對(duì)映異構(gòu)體、S非對(duì)映異構(gòu)體或R非對(duì)映異構(gòu) 體。
21.根據(jù)權(quán)利要求
1中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述化合物是在3和17位分離的S 或R非對(duì)映異構(gòu)體，并且所述組合物基本上不含所述位置的其它非對(duì)映異構(gòu)體。
22.抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，包括提供癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；并且將所述癌細(xì)胞與權(quán)利要求
1的化合物接觸，所述化合物的量至少足以部分抑制所述生長(zhǎng)。
23.權(quán)利要求
22的方法，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)其中
24.權(quán)利要求
23的方法，其中所述癌生長(zhǎng)細(xì)胞包括選自由下述組成的實(shí)體瘤的實(shí)體 瘤乳腺、胰腺、肺、結(jié)腸、前列腺、卵巢、腦、肝、脾、腎、淋巴結(jié)、小腸、血細(xì)胞、骨、胃、子宮內(nèi) 膜、睪丸、卵巢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、頭和頸、食管和骨髓癌。
25.權(quán)利要求
對(duì)的方法，其中所述化合物在藥學(xué)上適合的載體中。
26.權(quán)利要求
M的方法，其中所述實(shí)體瘤選自由雌激素依賴性和雌激素非依賴性腫瘤 組成的組。
27.權(quán)利要求
沈的方法，其中所述實(shí)體瘤是雌激素非依賴性腫瘤。
28.抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，包括向有此需要的患者的部位給予具有選自下組式的 化合物
29.在哺乳動(dòng)物宿主中抑制實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的方法，包括給予所述宿主治療有效量的具 有下列結(jié)構(gòu)的化合物
30.權(quán)利要求
四的方法，其中哺乳動(dòng)物宿主是人。
31.權(quán)利要求
30的方法，其中實(shí)體瘤生長(zhǎng)表示與選自下述組成的組的癌有關(guān)的實(shí)體 瘤乳腺、胰腺、肺、結(jié)腸、前列腺、卵巢、腦、肝、脾、腎、淋巴結(jié)、小腸、血細(xì)胞、骨、胃、子宮內(nèi) 膜、睪丸、卵巢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、頭和頸、食管和骨髓癌。
32.權(quán)利要求
四的方法，其中所述實(shí)體瘤選自由雌激素依賴性和雌激素非依賴性腫瘤 組成的組。
33.權(quán)利要求
32的方法，其中所述實(shí)體瘤是雌激素非依賴性腫瘤。
專利摘要
其中R1和Z如上所述，X選自下列組成的組C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷基、葡萄糖醛酸苷、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO鹽、-OSO2烷基、-SH、-SCH3-CH(CH2)nCOOCH3、-(CH2)n-O-CH3、-CH2OH、-(CH2)n-O-NH2、-NH(CH2)nCH3、NH(CH2)nOCH3、-NH(CH2)nCHOH-COOH、-N(CH3)2、10(CH2)n(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)nNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-(CH2)nN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)nNH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；R3選自下列組成的組H、C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素和鹵代烷基；R4和Y獨(dú)立地選自下列組成的組O、-OH、-H、-C1-C6烷基、取代的烷基、鹵素、鹵代烷基、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷、巨大基團(tuán)、苯基或取代的苯基、環(huán)或雜環(huán)基、哌啶、哌嗪、嗎啉、嘧啶、-NH2、20N(CH2)nCH3等，和所述化合物各自的對(duì)映異構(gòu)體、其它立體化學(xué)異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)C12N5/09GKCN102076343SQ200980124997
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月3日
發(fā)明者J·亞格爾 申請(qǐng)人:安德斯有限責(zé)任公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan