專利名稱:含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的一種改進(jìn)的由多元氨基酸聚合物與陶瓷成分組成的硬組織修復(fù)和
重建的仿生生物醫(yī)用和組織工程復(fù)合材料及制備方法。
技術(shù)背景
人體的骨骼等硬組織主要是由有機(jī)膠原和無機(jī)礦物成分組成，其中無機(jī)成分主要 是納米級(jí)磷灰石晶體，約占骨總成分的65 90% 。此外，人體還含有少量碳酸根離子及 多種的微量元素，其含量雖微，但卻與人體正常的新陳代謝、生命活動(dòng)的進(jìn)行和健康密切相關(guān)。
作為人體骨損傷等硬組織的修復(fù)和重建的替代材料，包括羥基磷灰石(HA)、磷酸 鈣等多種類型的磷酸鈣鹽，都是已被廣泛使用的材料。
羥基磷灰石(HA)是沉淀常數(shù)最大的磷酸鈣鹽。羥基磷灰石陶瓷具有高的力學(xué)強(qiáng) 度，抗壓強(qiáng)度達(dá)到500 1000MPa，抗彎強(qiáng)度達(dá)到115 200MPa，楊氏模量達(dá)到80 110GPa。 羥基磷灰石的磷/鈣比例與人體骨的無機(jī)成分類似，因此具有良好的生物相容性，臨床上 已廣泛用于骨組織的修復(fù)和替代。其特點(diǎn)是在人體內(nèi)基本不會(huì)有明顯的降解。 磷酸 f丐陶瓷，包括Ca(H2P04)2(MCP) 、 CaHP03(CPI) 、 Ca2P207 (CPP)、 CaHP04 2H20 (DCP) 、 CaHP04 (ADCP) 、 Ca8H2 (P04) 6 5H20 (OCP) 、 Ca3 (P04) 2 (TCP)、 Ca10 (P04) 6 (OH) 2 (HA) 、 Ca10 (P04) 6F2 (FA) 、 Ca10 (P04) 60 (OXA)和CaO Ca3 (P04) 2 (TTCP)等，由于 具有良好的生物活性和生物相容性，磷酸鈣陶瓷被廣泛應(yīng)用在骨修復(fù)和骨重建領(lǐng)域。鈣磷 陶瓷具有很好的生物活性，但強(qiáng)度低，脆性大，易發(fā)生斷裂。目前多以涂層形式或填充物出 現(xiàn)，無法用于承力部位的修復(fù)。
為了獲得理想的硬組織修復(fù)和重建材料，對(duì)于由有機(jī)聚合物/羥基磷灰石共同組 成的復(fù)合材料已有了廣泛地研究和應(yīng)用。此類復(fù)合材料可兼有有機(jī)聚合物的韌性和磷酸鈣 陶瓷的生物活性，能夠在受力部位使用，達(dá)到修復(fù)和重建的目的。目前主要研究和應(yīng)用的這 類復(fù)合材料以由HA填充的聚乙烯類聚合物復(fù)合材料為代表，但HA在聚合物中的分散性較 差，其形態(tài)和組成與骨組織差距較大，使應(yīng)用受到限制。研究較多的可降解復(fù)合材料是聚乳 酸系列與HA和TCP的復(fù)合材料。
對(duì)于需要重建、修復(fù)和塑型的組織和組織工程，需要可控降解的高分子復(fù)合材料， 其力學(xué)性能隨組織的修復(fù)和重建逐步降低、降解成分逐步被吸收代謝而不對(duì)組織產(chǎn)生剌 激、炎癥等副作用(如聚乳酸成分除降解速度不能準(zhǔn)確控制外，其降解產(chǎn)物還會(huì)使組織出 現(xiàn)炎癥和產(chǎn)生剌激)，在組織重建完成后，材料基本被降解和吸收，形成骨進(jìn)材料退的協(xié)同 過程。然而，有機(jī)聚合物類成分在植入生物體后處于代謝、呼吸、酶催化反應(yīng)之中，很難保持 原來的化學(xué)、物理、力學(xué)性能而產(chǎn)生降解。例如，聚乙烯醇多孔海綿體修復(fù)材料會(huì)被人體結(jié) 構(gòu)組織侵入，出現(xiàn)鈣沉積變硬；硅橡膠會(huì)被體內(nèi)的類酯物質(zhì)溶脹變性等。因此目前的研究目 標(biāo)多集中在能夠適應(yīng)于體內(nèi)環(huán)境的、具有優(yōu)異力學(xué)性能、可控制降解速度的生物活性仿生 生物材料，以滿足組織修復(fù)、重建和組織工程的急需。[0008]
公開號(hào)CN101385869A的中國專利文獻(xiàn)中，本申請(qǐng)人曾提出了一種可降解多元氨
基酸共聚物形式的組織修復(fù)材料，由6-氨基己酸和多種天然氨基酸聚合而成，可具有良好
的降解性能、力學(xué)性能、親水性能以及優(yōu)異的生物學(xué)性能，且可通過調(diào)節(jié)氨基酸的比例以及
聚合物的分子量獲得不同降解半衰期，使降解速率可根據(jù)需要進(jìn)行控制。
在公開號(hào)CN101342384A的中國專利文件中，本申請(qǐng)人進(jìn)一步提出了一種由磷酸
鈣鹽類的陶瓷成分與多元氨基酸聚合物組成的復(fù)合聚合物骨修復(fù)材料，其中的無機(jī)相部分
具有良好生物安全性的材料，在體液作用下可降解為鈣離子和相應(yīng)的磷酸根離子；多元氨
基酸聚合物則具有類似人體蛋白質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因而具有優(yōu)異的生物力學(xué)性能和生物活性
及相容性，并具有良好的親水性，有利于組織和細(xì)胞與材料間的相互作用，降解產(chǎn)物為接近
中性的寡肽或氨基酸小分子，或進(jìn)一步經(jīng)代謝降解為二氧化碳和水排出，具有很高的安全
性。植入生物體后，在機(jī)體組織的作用下，可按照預(yù)先設(shè)計(jì)的降解速度周期逐步降解。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于此，本發(fā)明將提供一種含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料，以使其能
具有更為理想的生物活性，更好地滿足醫(yī)療實(shí)踐的需要。
本發(fā)明含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料，是在磷酸鈣鹽類的陶瓷成分
和多元氨基酸聚合物組成的基質(zhì)材料中，還含有為磷酸鈣鹽類陶瓷成分中的鈣摩爾數(shù)
0. 1%。 5%。量的人體可接受的鍶、鋅、銅三種微量元素成分中的至少一種。基質(zhì)材料中的 磷酸鈣鹽類陶瓷成分的質(zhì)量比例為30% 65%，可以選擇常用的磷酸三鈣陶瓷成分或磷 酸氫鈣陶瓷成分等中的一種，其余為由e-氨基己酸與至少一種其它氨基酸聚合而成的多 元氨基酸聚合物成分?！?氨基己酸的摩爾比例為多元氨基酸聚合物成分的50% 90%， 其它氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪 氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸和精氨酸，特別以選擇人體可接受的相應(yīng)氨基酸為 佳，且每種其它氨基酸的摩爾量應(yīng)不少于多元氨基酸聚合物成分的1% 。 試驗(yàn)顯示，上述形式的復(fù)合材料中，所說該多元氨基酸聚合物成分尤以采用由 e -氨基己酸與1 6種其它氨基酸聚合所成的聚合物為好。此外，所說磷酸鈣鹽類陶瓷成 分中的Ca : P摩爾比例也以采用1.0-2.0 : l的形式為佳。
本發(fā)明所說含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料的制備，一般可以先將無機(jī) 物類的成分，如所說的微量元素成分與磷酸鈣陶瓷成分以所說的用量比例均勻混合。其中 所說的磷酸鈣陶瓷成分例如可以采用由鈣鹽(例如硫酸鈣、硝酸鈣等)與磷酸鹽(例如磷 酸鈉等)以適當(dāng)?shù)谋壤?如上述的Ca : P摩爾比)在水中混合均勻，并加入所說的微量 元素充分混合。然后在惰性氣體保護(hù)下，由已脫除各種形式水分的無機(jī)混合物料與所說的 氨基酸成分，在210°C 25(TC和pH 6. 5-7. 5條件下經(jīng)原位聚合復(fù)合過程得到所說的復(fù)合 材料。其中，對(duì)所說物料，特別是對(duì)用于形成氨基酸聚合物的氨基酸成分的脫水，一般以在 《20(TC的加熱條件下進(jìn)行為好。
為有利于微量元素成分與磷酸鈣陶瓷成分的均勻混合，所用的微量元素成分特別
以選擇能在水中與制備磷酸鈣陶瓷的成分以共沉淀方式均勻混合的相應(yīng)成分為優(yōu)選，如可
包括所說微量元素成分硝酸鹽或氯化物在內(nèi)的可溶性或者微溶性鹽類化合物。
所說的原位聚合復(fù)合過程，一種較好的方式是分兩步進(jìn)行，先在210°C 22(TC條件下由各氨基酸單體進(jìn)行預(yù)聚合反應(yīng)至呈融溶狀后，再加入已脫水的含微量元素成分的磷 酸鈣陶瓷成分，在220°C 25(TC條件下進(jìn)行復(fù)合反應(yīng)。具體操作方式和相應(yīng)條件均可以參 照CN 101342384A的內(nèi)容。
例如本發(fā)明制備方法的一個(gè)典型過程可按下述方式進(jìn)行
將所說的f丐/磷比例量的硫酸f丐和磷酸鈉用水混合均勻，再加入為Ca摩爾數(shù) 0. 1%。 5。；量的微量元素，4(TC _601:下充分?jǐn)嚢韬?，沉?8小時(shí)。抽濾并水洗后，將沉淀 干燥、粉碎，得到所說的含微量元素的鈣/磷陶瓷粉末。將用于形成多元氨基酸聚合物的 各氨基酸單體用水充分混合，攪拌下升溫至《20(TC進(jìn)行脫水后，于210°C 22(TC使成熔 融進(jìn)行預(yù)聚合反應(yīng)2小時(shí)，然后加入上述干燥的含微量元素的鈣/磷陶瓷粉末，在220°C 25(TC條件下充分反應(yīng)( 一般2-3小時(shí)即可)，完成復(fù)合反應(yīng)。
試驗(yàn)顯示，以本發(fā)明上述方法制備得到的復(fù)合材料純度高，均勻性好，不含雜質(zhì)， 無機(jī)相的含量與計(jì)算配料比吻合性好，重復(fù)性好，非常穩(wěn)定。
研究表明，低劑量的鍶對(duì)骨骼有益，體外通過細(xì)胞和組織培養(yǎng)證實(shí)，鍶能增強(qiáng)成骨 細(xì)胞的復(fù)制，增加成骨細(xì)胞的數(shù)量，剌激骨形成；同時(shí)還能抑制破骨細(xì)胞的活性，減少破骨 細(xì)胞的數(shù)量，降低骨吸收的速率等。因此，本發(fā)明上述復(fù)合材料在含磷酸鈣鹽的陶瓷成分和 多元氨基酸聚合物的基質(zhì)材料中引入了微量元素，不僅能具有良好生物相容性、優(yōu)異的生 物力學(xué)性能和生物活性、良好的親水性而有利于組織和細(xì)胞與材料間的相互作用，以及降 解產(chǎn)物為接近中性的寡肽或氨基酸小分子、或進(jìn)一步經(jīng)代謝降解為二氧化碳和水排出，在 機(jī)體組織的作用下，可按照預(yù)先設(shè)計(jì)的降解速度周期逐步降解，安全性高的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一 步有利于剌激缺損組織的修復(fù)，更有效地改進(jìn)生物材料的治療功效。因而是一種更為理想 的仿生生物醫(yī)用和組織工程材料。
以下通過實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但 不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想 情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料的SEM照片
圖2是不含微量元素的同類對(duì)照材料的SEM照片。
圖3是圖1的材料經(jīng)模擬體液浸泡12周后的狀態(tài)照片。
圖4是圖2的材料經(jīng)模擬體液浸泡12周后的狀態(tài)照片。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入0. 21g硝酸鍶(摩爾比 Sr/Ca = 0. 05%，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸餾 水清洗5次，即得到含鍶與鈣摩爾比為0. 05%的鈣磷陶瓷漿料，漿料于18(TC烘干，研碎過 120目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為0. 05%的含鍶鈣磷陶瓷粉料。[0027] 取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105.25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷47g， 220°C _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素鍶，無機(jī) 物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
另以除不使用硝酸鍶外其余相同的上述原料，按同樣方法制備得到相應(yīng)的對(duì)照用 復(fù)合材料。含鍶和不含鍶兩種復(fù)合材料的SEM對(duì)照分析圖片如圖1所示。由圖1和圖2對(duì) 照可以明顯看出，含微量元素鍶的本發(fā)明復(fù)合材料(圖1)的形貌與不含鍶的同類對(duì)照材料 (圖2)相比已發(fā)生了改變。經(jīng)模擬體液浸泡12周后，含微量元素鍶的復(fù)合材料(圖3)表 面羥基磷灰石的沉積明顯較未含鍶樣品多(圖4)，說明含微量元素鍶的復(fù)合材料具有更好 的生物活性。
實(shí)施例2
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入0. 24g硝酸銅(摩爾比 Cu/Ca = 0. 05% )，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸 餾水清洗5次，即得到含銅與鈣摩爾比為0. 05%的鈣磷陶瓷漿料，漿料于18(TC烘干，研碎 過120目篩，即得到銅與鈣摩爾比為0. 05%的含銅鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含銅的鈣磷陶瓷47g，22(TC _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素銅，無機(jī) 物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例3
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入0. 3g硝酸鋅(摩爾比 Zn/Ca = 0. 05% )，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸 餾水清洗5次，即得到含鋅與鈣摩爾比為0. 05%的鈣磷陶瓷漿料，漿料于18(TC烘干，研碎 過120目篩，即得到鋅與鈣摩爾比為0. 05%的含鋅鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鋅的鈣磷陶瓷47g， 220°C _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素鋅，無機(jī) 物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例4
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入2. 67g氯化鍶(摩爾 比Sr/Ca = 0. 5% )，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用 蒸餾水清洗5次，即得到含鍶與鈣摩爾比為0. 5%的鈣磷陶瓷漿料，漿料于18(TC烘干，研碎 過120目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為0. 5%的含鍶鈣磷陶瓷粉料。
6[0037] 取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105.25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷47g， 220°C _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得含微量元素鍶，無機(jī)物 含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例5
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸鈣和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入1. 7g氯化銅(摩爾比 Cu/Ca = 0. 5% )，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸餾 水清洗5次，即得到含銅與鈣摩爾比為的0. 5%的鈣磷陶瓷漿料，漿料于18(TC烘干，研碎過 120目篩，即得到銅與鈣摩爾比為0. 5%的含銅鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含銅的鈣磷陶瓷47g，22(TC _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素銅，無機(jī) 物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。 實(shí)施例6
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸鈣和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P= 1.67/1)，攪拌2小時(shí)后加入1.37g氯化鋅(摩爾 比Zn/Ca = 0. 5% )，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用 蒸餾水清洗5次，即得到含鋅與鈣摩爾比為0. 5%的鈣磷陶瓷漿料，漿料于18(TC烘干，研碎 過120目篩，即得到鋅與鈣摩爾比為0. 5%的含鋅鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鋅的鈣磷陶瓷47g，22(TC _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素鋅，無機(jī) 物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例7
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到4(TC _60°C ，溶解完后加入345g 二水 硫酸f丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入1. 48g硝酸鋅，1. 2g 硝酸銅，(摩爾比Zn/Cu/Ca = 2. 5/2. 5/1000)，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用 抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸餾水清洗5次，即得到含鋅與鈣摩爾比為0. 25%，銅與鈣摩爾 比為O. 25%的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎過120目篩，即得到鋅與鈣摩爾比為 0.25 : 100，銅與鈣摩爾比為0.25 : 100的含鋅和銅的鈣磷陶瓷粉料。 取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鋅、銅的鈣磷陶瓷47g， 220°C _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素鋅和 銅，無機(jī)物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。[0047]
實(shí)施例8
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P= 1.67/1)，攪拌2小時(shí)后加入0. 59g硝酸鋅，0.48g 硝酸銅，0. 42g硝酸鍶(摩爾比Zn/Cu/Sr/Ca = 1/1/1/1000)，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化 48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸餾水清洗5次，即得到含鋅與鈣摩爾比為0. 1%， 銅與鈣摩爾比為O. 1%，鍶與鈣摩爾比為0. 1X的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎過
120目篩，即得到鋅與f丐摩爾比為o. i : ioo，銅與f丐摩爾比為o. i : ioo，鍶與f丐摩爾比為 o.i : ioo的含鋅、銅、鍶的鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105.25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鋅、銅、鍶的鈣磷陶瓷47g，22(TC _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素 鋅，銅，鍶，無機(jī)物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例9
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C -6(rC，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入2. lg硝酸鍶(摩爾比 Sr/Ca = 5/1000)，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸 餾水清洗5次，得到含鍶與鈣摩爾比為0. 5%的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎過 120目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為0. 5%的含鍶鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸分別為110g、6g、7g、6g、lg加入 250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到200°C，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水 完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷 48g，22(TC _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，可根據(jù)實(shí)際反應(yīng)情況延長或縮短反應(yīng)時(shí)間，即得到含微量 元素鍶，無機(jī)物含量30%的5組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例10
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca/P = 1. 67/1)，攪拌2小時(shí)后加入2. lg硝酸鍶(摩爾比 Sr/Ca = 5/1000)，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸 餾水清洗5次，得到含鍶與鈣摩爾比為0. 5%的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎過 120目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為0.5 : 100的含鍶鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、脯氨酸分別為111. 35g、17. 25g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml 蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其 融化，再升溫到22(TC，聚合反應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷47g，22(TC -25(TC反應(yīng)2-3 小時(shí)，得到含微量元素鍶，無機(jī)物含量30%的2組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料
實(shí)施例11
取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加熱到40°C -6(rC，溶解完后加入345g 二水硫 酸牽丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca : P = 1. 67 : 1)，攪拌2小時(shí)后加入2. lg硝酸鍶(摩 爾比Sr/Ca = 5/1000)，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅 用蒸餾水清洗5次，即得到含鍶與鈣摩爾比為0. 5%的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎過120目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為0.5 : 100的含鍶鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、
4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到
20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反
應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷73g， 220°C _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素鍶，無機(jī)
物含量40%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例12
取758g磷酸鈉加入3升蒸餾水中，加熱到40°C _60°C ，溶解完后加入500g 二水硫 酸鈣和lg碳酸氫鈉(摩爾比Ca : P=1.5 : 1)，攪拌2小時(shí)后加入3. lg硝酸鍶(摩爾比 Sr/Ca = 5/1000)，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸 餾水清洗5次，即得到含鍶與鈣摩爾比為0. 5%的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎 過120目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為0.5 : 100的含鍶鈣磷陶瓷粉料。 取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷47g， 220°C _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素鍶，無機(jī) 物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
實(shí)施例13
取776g磷酸鈉加入4升蒸餾水中，加熱到40°C -6(TC，溶解完后加入716g硝酸鈣 和lg碳酸氫鈉(摩爾比Ca : P = 1. 5 : 1)，攪拌2小時(shí)后加入3. lg硝酸鍶(摩爾比Sr/ Ca = 5/1000)，再攪拌1小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸餾水 清洗5次，即得到含鍶與鈣摩爾比為0. 5%的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎過120 目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為0.5 : 100的含鍶鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷47g， 220°C _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，得到含微量元素鍶，無機(jī) 物含量30%的6組分氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料。
對(duì)比例1
未摻微量元素試驗(yàn)，以6組分氨基酸為例，取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中，加 熱到4(TC _601:，溶解完后加入3458二水硫酸|丐和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca : P = 1.67 : 1)，攪拌3-5小時(shí)，在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸餾水清 洗5次，漿料于18(TC烘干，研碎過120目篩，即得到鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入鈣磷陶瓷47g，22(TC -25(TC反應(yīng)2-3小時(shí)，得到無機(jī)物含量30%的6組分 的對(duì)照氨基酸聚合物陶瓷復(fù)合材料1。 對(duì)比例2[0069] 過量摻入微量元素試驗(yàn)，以6組分氨基酸為例，取456g磷酸鈉加入2升蒸餾水中， 加熱到40°C -e(TC，溶解完后加入345g二水硫酸鈣和0. 2g碳酸氫鈉(摩爾比Ca : P = 1. 67 : 1)，攪拌2小時(shí)后加入4. 2g硝酸鍶(摩爾比Sr : Ca = 1 : 100)，再攪拌1小時(shí)， 在室溫下沉化48小時(shí)。用抽濾機(jī)去掉濾液，將濾餅用蒸餾水清洗5次，即得到含鍶與鈣摩 爾比為1%的鈣磷陶瓷漿料。漿料于18(TC烘干，研碎過120目篩，即得到鍶與鈣摩爾比為 1 : 100的含鍶鈣磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸分別為105. 25g、 4. 45g、4. 95g、4. 6g、5g、3g加入250ml三頸瓶中，并加入50ml蒸餾水，在電動(dòng)攪拌下升溫到 20(TC，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，待其脫水完后繼續(xù)升溫到21(TC使其融化，再升溫到22(TC，聚合反 應(yīng)2小時(shí)后加入含鍶的鈣磷陶瓷47g，22(TC _2501:反應(yīng)2_3小時(shí)，可根據(jù)實(shí)際反應(yīng)情況延 長或縮短反應(yīng)時(shí)間，即得到含微量元素鍶，無機(jī)物含量30%的6組分的對(duì)照氨基酸聚合物 陶瓷復(fù)合材料2。
實(shí)施動(dòng)物試驗(yàn)，在4w、8w、12w、16w 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)分批處死動(dòng)物取材進(jìn)行觀察，結(jié)果 表明，摻入元素鍶、銅、鋅的硝酸鹽或氯化物的本發(fā)明材料，生物相容性好，能增加成骨細(xì)胞 的數(shù)量，剌激骨形成，抑制破骨細(xì)胞的活性，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，植入材料無毒、無剌激、 無過敏現(xiàn)象，材料和組織之間無任何不良反應(yīng)；未摻入微量元素的對(duì)比例1材料的試驗(yàn)，其 新骨的形成和生長速度慢，成骨細(xì)胞少；而過量摻入微量元素的對(duì)比例2材料試驗(yàn)表明，其 細(xì)胞毒性大，細(xì)胞組織發(fā)育緩慢甚至停止。
10
權(quán)利要求
含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料，其特征是在由含磷酸鈣鹽類的陶瓷成分和多元氨基酸聚合物的基質(zhì)材料中，還含有為磷酸鈣鹽類陶瓷成分中的鈣摩爾數(shù)0.1‰～5‰量的人體可接受的鍶、鋅、銅三種微量元素成分中的至少一種，其中磷酸鈣鹽類陶瓷成分的質(zhì)量比例為30％～65％，其余為由ε-氨基己酸與至少一種其它氨基酸聚合而成的多元氨基酸聚合物成分，其中ε-氨基己酸的摩爾比例為多元氨基酸聚合物成分的50％～90％，所說其它氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸和精氨酸，且每種其它氨基酸的摩爾量應(yīng)不少于多元氨基酸聚合物成分的1％。
2. 如權(quán)利要求
1所述的含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料，其特征是所說磷酸 鈣鹽類陶瓷成分中的Ca : P摩爾比例為1.0-2.0 : 1。
3. 如權(quán)利要求
1或2所述的含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料，其特征是所說 多元氨基酸聚合物中的其它氨基酸為人體可接受的氨基酸。
4. 如權(quán)利要求
1或2所述的含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料，其特征是所說 的多元氨基酸聚合物成分是e-氨基己酸與1 6種其它氨基酸的聚合物。
5. 制備權(quán)利要求
1至4所述含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料的方注，其特征 是將所說的微量元素成分與磷酸鈣陶瓷成分均勻混合，并脫除該無機(jī)混合物料和用于形成 多元氨基酸聚合物的氨基酸單體中各種形式的水分，在惰性氣體保護(hù)和210°C 25(TC及 pH 6. 5 7. 5條件下原位聚合復(fù)合后得到所說的復(fù)合材料。
6. 如權(quán)利要求
5所述的制備方法，其特征是所說的微量元素成分為能在水中與制備磷 酸鈣陶瓷的成分以共沉淀方式均勻混合的包括其硝酸鹽或氯化物在內(nèi)的可溶性或者微溶 性鹽類化合物。
7. 如權(quán)利要求
5所述的制備方法，其特征是對(duì)所說的用于形成多元氨基酸聚合物的氨 基酸單體成分的脫水在《20(TC的加熱條件下進(jìn)行。
8. 如權(quán)利要求
5至7之一所述的制備方法，其特征是所說的原位聚合復(fù)合為先在 21(TC 22(TC條件下由各氨基酸單體進(jìn)行預(yù)聚合反應(yīng)至呈融溶狀后，再加入已脫水的含微 量元素成分的磷酸鈣陶瓷成分，在220°C 25(TC條件下進(jìn)行復(fù)合反應(yīng)。
9. 如權(quán)利要求
5至7之一所述的制備方法，其特征是所說的預(yù)聚合反應(yīng)和復(fù)合反應(yīng)時(shí) 間分別為2 3小時(shí)。
專利摘要
含微量元素的硬組織修復(fù)和重建復(fù)合材料及制備方法。復(fù)合材料是在由含磷酸鈣鹽類的陶瓷成分和多元氨基酸聚合物的基質(zhì)材料中，還含有為磷酸鈣鹽類陶瓷成分中的鈣摩爾數(shù)0.1‰～5‰量的人體可接受的鍶、鋅、銅三種微量元素成分中的至少一種，其中磷酸鈣鹽類陶瓷成分的質(zhì)量比例為30％～65％，其余為由ε-氨基己酸與其它氨基酸聚合而成的多元氨基酸聚合物。制備磷酸鈣陶瓷過程中加入微量元素，再將與所說的氨基酸成分均勻混合，在惰性氣體保護(hù)下，≤200℃下脫除混合物料中各種形式的水分，然后在210～250℃和pH6.5-7.5條件下原位聚合復(fù)合后得到。該復(fù)合材料是一種具有可控制降解速度、良好生物活性及相容性的仿生生物醫(yī)用和組織工程材料，并克服了目前同類修復(fù)材料的不足和問題。
文檔編號(hào)A61L27/40GKCN101716378SQ200910263468
公開日2010年6月2日 申請(qǐng)日期2009年12月17日
發(fā)明者嚴(yán)永剛, 呂國玉, 唐賢華, 屠重棋, 曹俠, 李鴻, 楊愛萍, 裴福興 申請(qǐng)人:四川國納科技有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan