本發(fā)明涉及一種藥物制劑的制備，特別涉及一種多索茶堿注射劑的制備。
背景技術：
：多索茶堿為一種黃嘌呤衍生物，其化學名稱為1,3-二甲基-7-(1，3-二氧環(huán)戊基-2-基)甲基-3，7-二氫-1h-嘌呤-2，6-二酮。結(jié)構(gòu)式如下：多索茶堿1980年代由意大利abc公司開發(fā)，目前已經(jīng)應用于臨床，用于治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息癥狀。與傳統(tǒng)藥物茶堿和氨茶堿相比，多索茶堿療效高，毒性相對較小，無成癮性。本品為非腺苷阻斷劑，因此不產(chǎn)生支氣管外副作用，無氨茶堿樣中樞及心血管系統(tǒng)不良反應，對消化系統(tǒng)影響也很小。多索茶堿動物體內(nèi)外實驗研究表明，其平喘作用強于氨茶堿，且作用時間長。多索茶堿的吸收、分布、代謝研究表明其吸收迅速，約lh后達峰值，以肺組織中分布濃度最高。多索茶堿不但具有較強的支氣管擴張作用，還具有明顯的抗炎作用，對哮喘的治療尤為有利。目前已經(jīng)上市多索茶堿的制劑包括：片劑和注射劑。近來發(fā)現(xiàn)，使用多索茶堿有時會引起惡心、嘔吐、上腹部疼痛等癥狀，有時會影響患者的正常使用，另外，多索茶堿注射劑注射時會引發(fā)血管刺激，導致局部疼痛甚至腫脹。中國專利公開了多種注射用多索茶堿制劑，如：技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種多索茶堿注射劑，所述注射劑由以下重量配比的原料配制而成：多索茶堿100-300份甘露醇50-400份注射用水1000-5000份優(yōu)選的，所述注射劑由以下重量配比的原料配制而成：多索茶堿100-300份甘露醇100-200份注射用水1000-5000份更優(yōu)選的，所述注射劑由以下重量配比的原料配制而成：其中所述水楊酸及其衍生物包括但不限于水楊酸、水楊酸鈉、乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鈉。特別優(yōu)選的，所述注射劑由以下重量配比的原料配制而成：最優(yōu)選的，所述注射劑由以下重量配比的原料配制而成：以上所述份為重量份，可以用mg，g，kg等重量單位計算。本發(fā)明進一步包括本發(fā)明多索茶堿注射劑的制備方法，所述方法，步驟如下：將甘露醇、多索茶堿溶于適量注射用水中，加注射用水至全量，經(jīng)過冷凍干燥即得凍干粉針。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，步驟如下：將甘露醇，多索茶堿溶于適量溫熱的注射用水中，另將水楊酸溶解到溫度50-90℃的熱水中，制備成5-15％的水溶液，加入到上述甘露醇，多索茶堿的混合溶液中，使ph值為5.5-6.5，加注射用水至全量，經(jīng)過冷凍干燥即得凍干粉針。更優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，步驟如下：將甘露醇溶于注射用水中，加活性炭加熱煮沸，脫炭過濾，將多索茶堿溶于注射用水中，加活性炭攪拌，脫炭過濾，將兩種濾液混合，將水楊酸溶解到溫度60-70℃的熱水中，制備成8-12％的水溶液，加入到上述混合溶液中，使ph值為5.5-6.5，加注射用水至全量，藥液用微孔濾膜濾過，濾液半加塞分裝，預凍，升溫，減壓干燥，軋蓋即得。以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。實施例1處方：配制成1000支注射劑。制備方法：將處方量甘露醇溶于50％的注射用水中，加3‰針用活性炭加熱煮沸30分鐘，脫碳過濾，將處方量多索茶堿溶于30％的注射用水中，攪拌溶解，加3‰針用活性炭，攪拌30分鐘，脫碳過濾，將兩種濾液混合，將水楊酸溶解到溫度70℃的熱水中，制備成10％的水溶液，加入到上述混合溶液中，使ph為5.5-6.5，加注射用水至5000ml，藥液用0.45μm微孔濾膜粗濾，再用0.22μm微孔濾膜除菌濾過，濾液半加塞分裝于20ml管制抗生素瓶，每瓶5ml，﹣35℃預凍保持3小時，升溫至﹣5℃減壓干燥15小時，第二次升溫至35℃干燥8小時，軋蓋，燈檢，包裝。實施例2處方：配制成1000支注射劑。制備方法同實施例1。實施例3處方：配制成1000支注射劑。制備方法同實施例1。實施例4處方：多索茶堿200g甘露醇150g注射用水5000ml配制成1000支注射劑。制備方法同實施例1。實施例5處方：配制成1000支注射劑。制備方法同實施例1。實施例6處方：配制成1000支注射劑。制備方法同實施例1。以下通過實驗數(shù)據(jù)進一步說明本發(fā)明。實驗一、使用多索茶堿注射劑的副作用觀察本發(fā)明實施例1和不含水楊酸的產(chǎn)品進行對照使用，結(jié)果如下表：實驗二、注射部位疼痛檢測和血管刺激性實驗選體重2.5-3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，隨機分三組，每組3只。分別于耳緣靜脈給予臨床使用濃度下的樣品，連續(xù)3天給藥，每天給藥前及給藥后肉眼觀察動物和注射部位的局部疼痛反應。末次給藥后24小時內(nèi)，取動物給藥部位組織切片進行病理學檢查?？疾鞂嵤├?和不加水楊酸的樣品以及已經(jīng)上市的注射用多索茶堿樣品的各項指標，結(jié)果如下表：實驗三、復溶實驗按本發(fā)明方法配制溶液，觀察溶解情況，結(jié)果如下表：組別加樣量水溶解性觀察本發(fā)明實施例11g100ml非常易溶，1分鐘內(nèi)全部溶解不含水楊酸的注射劑1g100ml難溶，但3分鐘內(nèi)全部溶解市售樣品1g100ml難溶，但3分鐘內(nèi)全部溶解實驗四、處方篩選按本發(fā)明方法配制藥物，觀察結(jié)果，如下表：實驗結(jié)果表明，本發(fā)明實施例1配方制備的藥物效果最優(yōu)。當前第1頁12