本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種前列地爾注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
：前列地爾即前列腺素e1，目前前列地爾已廣泛地應(yīng)用到臨床中，如治療動脈閉塞性疾病、冠心病、心絞痛、心力衰竭、周圍血管性疾病等心血管疾病，治療急性腦梗塞、腦梗死、防止蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣等腦血管疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，肝炎等消化系統(tǒng)疾病，腎功能不全等腎功能疾病，糖尿病以及勃起功能障礙。臨床上前列地爾乳劑注射液入壺后大約5—6min時(shí)，手部穿刺部位沿血管走向出現(xiàn)l0—15cm發(fā)紅的現(xiàn)象，部分患者訴疼痛及瘙癢，另外前列地爾靜脈給藥后在體內(nèi)的生物穩(wěn)定性差，為維持有效血藥濃度，須大劑量持續(xù)長時(shí)間靜脈給藥，導(dǎo)致對局部血管刺激過大，造成靜脈炎的副作用。前列地爾在體內(nèi)經(jīng)15羥-前列腺素脫氫酶的作用下，首先形成15-酮-前列地爾，而后在一系列酶的作用下形成代謝終產(chǎn)物，其中15羥-前列腺素脫氫酶廣泛存在于肺、肝、腎和脂肪等組織中，肺臟是主要的代謝場所，因而前列地爾經(jīng)肺循環(huán)后，給藥量60％～90％因被代謝而失去藥理活性，因此極大的影響了前列地爾臨床效價(jià)。為解決前列地爾傳統(tǒng)制劑靜脈制劑存在的問題，現(xiàn)已開發(fā)并應(yīng)用于臨床的前列地爾注射乳液，該制劑有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)靶向性和高效性注射乳液易聚集于血管炎癥部位，可使病變處的藥物濃度達(dá)到傳統(tǒng)制劑的10～20倍，從而降低全身毒副作用；(2)減少藥物的代謝失活前列地爾注射乳液將藥物分子溶解、分散于乳劑的內(nèi)油相與油水界面，可在一定程度上避免藥物分子與肺部酶的直接接觸，進(jìn)而降低其在肺部的代謝失活。前列地爾除了易被體內(nèi)15羥-前列腺素脫氫酶的代謝，另外前列地爾的化學(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定，由于前列地爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-羥基酮，在酸、堿條件下易脫水生成前列腺素a1，并在堿性條件下繼續(xù)發(fā)生重排發(fā)應(yīng)生成前列腺素b1而失去藥理活性。而目前的注射乳液大多采用熱壓滅菌法，在121℃高熱高壓下處理后，由于受熱也容易導(dǎo)致乳滴破裂或者合并的現(xiàn)象，進(jìn)而使前列地爾從乳滴中泄露。且現(xiàn)有市售前列地爾注射乳液通常需要再0～5℃的環(huán)境下進(jìn)行保存和運(yùn)輸，有效期也僅有1年。目前前列地爾的制劑較為常見的是注射乳劑，注射乳劑又分為注射液和凍干注射劑。注射乳劑通常由油相植物油類，乳化劑磷脂、膽固醇類，助乳化劑泊絡(luò)沙姆、油酸等，水相制備而成的水包油型的乳劑。如cn101496787a公開了一種荷電性的前列腺素e1脂微球注射液及其制備方法，藥用輔料包括5－20份重量的注射用油、0.2－5份重量的乳化劑、0－5份重量的助乳化劑、0.5－3份重量的等滲調(diào)節(jié)劑、適量的抗氧劑、適量的ph調(diào)節(jié)劑和適量的注射用水，臨床應(yīng)用時(shí)可以與10-20ml的葡萄糖、氯化鈉或無菌無熱源質(zhì)量可控的脂肪乳注射液配伍使用，配伍后各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，無明顯差異，生理相容性好?？梢詫?5％以上的藥物包裹于油相和油/水界面膜相中，游離在水相中的藥物不到15％，提高了其制劑的穩(wěn)定性。粒徑范圍為50～500nm，平均粒度100～200nm。cn101664390公開了一種前列地爾脂微球的制備方法，由前列地爾，注射用油，乳化劑，穩(wěn)定劑，等張劑，和注射用水制成。通過將藥物和磷脂先溶解到適宜溶劑中，除去溶劑后再加入油相中，所制得的產(chǎn)品包封率有明顯的提高，藥物包封率在97％以上，游離在水中的前列地爾不到5％，并且減少了降解產(chǎn)物的生成。cn103655485公開了一種前列地爾脂微球制劑的制備方法，由前列地爾和/或其鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑、抗氧化劑、ph值調(diào)節(jié)劑和注射用水制成，包封率在93％以上，熱壓滅菌前列地爾降解率在6.8％-8.5％之間，高溫的降解率在50％左右。cn101596161公開了一種前列地爾脂肪乳劑的無菌制劑制備方法，采用了無菌過濾的方法，使用0.22微米的微孔濾膜或囊式濾器，對平均粒徑100nm～300nm范圍內(nèi)的前列地爾脂肪乳劑在50℃～80℃溫度下進(jìn)行除菌過濾，百級層流環(huán)境下灌裝即得。有效避免前列地爾脂肪乳劑因傳統(tǒng)滅菌工藝而造成的主藥降解。cn101627968公開了一種前列地爾注射液的制備方法，由前列地爾，注射用油，乳化劑，穩(wěn)定劑，等張劑，ph調(diào)節(jié)劑和注射用水制成，前列地爾注射液劑型為亞微乳，常規(guī)注射劑采用的無菌過濾器較難完成前列地爾注射液的除菌過濾，因?yàn)闉V器表面會粘附一層極稠的粘液(乳劑的局部濃縮液)，導(dǎo)致未濾乳劑無法到達(dá)濾膜表面，從而是除菌過濾無法完成。cn102159188公開了制備載藥乳劑的方法，將大豆油100g、油酸1g，攪拌均勻成油相；另將蛋黃卵磷脂12g、甘油25g加入適量注射用水中，攪拌均勻成水相；在高速攪拌下，將油相與水相混合均勻，并經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)勻化制成粒徑小于1000nm的o/w型空白乳劑，加入前列腺素e110mg、調(diào)節(jié)ph值5.0，高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)乳化。即將乳化劑加入水相中來制備乳劑。cn101474150公開了一種穩(wěn)定的前列地爾注射乳液，它含有前列地爾為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的注射用油、乳化劑、注射用甘油、注射用水經(jīng)乳化技術(shù)制備而成。所述的乳化劑中含泊洛沙姆1883g～30g和注射用卵磷脂1g～6g，與現(xiàn)有前列地爾注射乳液相比，可顯著增強(qiáng)前列地爾的熱穩(wěn)定性，延長前列地爾注射乳液的有效期，同時(shí)可顯著減少前列地爾在肺部的降解。cn102038639公開了一種前列地爾注射制劑，注射劑包含前列地爾，大豆油，磷脂，甘油，油酸。初乳調(diào)節(jié)ph值5.4-6.0，在50mpa過納米機(jī)5次，制得粒徑均一、平均粒徑在100nm-280nm的脂質(zhì)微球。隨著ph值的降低，藥物的包封率逐漸升高，但是zeta電位絕對值降低，不利于制劑穩(wěn)定。將ph值范圍定為5.4-6.0，確保藥物包封率在90％以上，并且保持了合適的zeta電位值，增加乳劑的穩(wěn)定性。cn102178650a公開了一種前列地爾注射液，其處方組成如下：(a)主藥前列地爾其濃度范圍是5μg～15μg/ml；(b)油相為大豆油，其濃度范圍分別為10.0～12.0％；(c)乳化劑選用大豆磷脂和泊洛沙姆188，其濃度范圍分別為1.0～1.8％和0.02％～0.2％；(d)ph調(diào)節(jié)劑枸櫞酸，其濃度范圍是5mm至50mm，ph的范圍是5.0至6.0；(e)滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油，其濃度范圍分別為2.0～2.5％；其余為注射用水。熱壓滅菌后前列地爾降解率在11％-12％之間。cn103599066公開了一種前列地爾注射液及其制備方法，由如下配比的原料制備而成：每1000ml注射液中，含有前列地爾5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等滲劑22.1-25g、適量ph調(diào)節(jié)劑，ph調(diào)至5.0～6.0為準(zhǔn)；存放12月后含量、包封率均在90％以上，有關(guān)物質(zhì)均低于0.5％。cn105287376公開了前列地爾注射液，其包括前列地爾、注射用油、親油型乳化劑、注射用等張劑和穩(wěn)定劑，親油型乳化劑選自司盤類物質(zhì)(如司盤60、司盤80等)、卵磷脂、大豆磷脂和瓊脂中的一種或多種，其中所述前列地爾注射液含有平均粒徑在100-300nm之間且d90在150-350nm之間的前列地爾顆粒，所述前列地爾注射液在2-8℃放置12個(gè)月之后的粒徑變化小于等于10％。cn1872072公開了前列地爾納米乳注射劑及其制備方法，該注射劑包括：(1)注射用油；(2)親水型乳化劑；(3)親油型乳化劑；(4)等張劑；(5)穩(wěn)定劑。親水型乳化劑優(yōu)選為泊洛沙姆188、聚乙二醇-維生素e琥珀酸酯；親油型乳化劑優(yōu)選為卵磷脂、大豆磷脂。us2008234376公開了前列腺素e1的乳化組成物，其包括前列腺素e1，高純度磷脂及可增進(jìn)pge1的穩(wěn)定性的非提供質(zhì)子的界面活性劑。在乳化組成物中使用非提供質(zhì)子的界面活性劑代替油酸作為輔助乳化劑，該非提供質(zhì)子的界面活性劑的濃度為該乳化組成物中油基劑的至少約1.6％(w/w)，此使得該乳化組成物中的pge1的穩(wěn)定性改良。日本制藥企業(yè)對前列地爾的給藥進(jìn)一步發(fā)展成乳劑注射液，如jp5890599公開了含有前列腺素e1的穩(wěn)定的脂肪乳劑，在1ml的脂肪乳劑中含有5μg具有前列腺素e1活性的化合物、100mg精制大豆油、18mg高度精制蛋黃卵磷脂、2.4mg油酸以及22.1mg濃甘油。jp5193870公開了前列腺素脂肪乳劑及其制造方法、以及其穩(wěn)定化方法及乳化劑，含有前列腺素作為有效成分，并且含有含磷脂酰膽堿pc及磷脂酰甘油pg的磷脂，該磷脂中的pc和pg之比即pc:pg為85:15～99.7:0.3，由于有效成分的穩(wěn)定性及乳化穩(wěn)定性優(yōu)異，因此可以是實(shí)質(zhì)上不含游離的高級脂肪酸或其鹽。由于磷脂中含有pe雖然使乳化穩(wěn)定性升高，但是pge1的消減增大。jp2012214430公開了含有前列腺素的脂肪乳劑，脂肪乳劑是ph為4.5-6.0并且包含前列腺素、油成分、卵磷脂、水溶性酸或其鹽和水的脂肪乳劑，其中所述卵磷脂的量為所述油成分的質(zhì)量的0.15倍，所述水溶性酸具有可解離基團(tuán)且pka為4.0-6.0，水溶性酸為檸檬酸。有利于提高前列腺素的穩(wěn)定性、乳劑的穩(wěn)定性。雖然目前前列地爾的注射乳劑在一定程度上了提高了藥物以及乳劑的穩(wěn)定性，但是仍存在不少問題，上式結(jié)構(gòu)表明前列地爾具有脂肪鏈結(jié)構(gòu)，又具有水溶性的端基羧基，因而其具有微弱的表面活性作用。目前的研究認(rèn)為前列地爾乳劑中的前列地爾大部分分布于乳劑的界面相，僅少量分布于油相和水相中。因而，基于前列地爾這種性質(zhì)和在乳液中的分布，這種分布在界面的狀態(tài)，仍然存在前列地爾向水相微弱擴(kuò)散的情況存在，導(dǎo)致前列地爾在水相中進(jìn)一步分解成前列腺素a，降低了前列地爾乳劑的穩(wěn)定性。雖然目前已有cn101664390報(bào)道將前列地爾和磷脂先溶解到適宜溶劑中，然后除去溶劑，藥物的包封率顯著提高，而且降解產(chǎn)物也有一定程度的減少，其原因可能是通過此反應(yīng)，藥物均勻的鑲嵌在磷脂中形成類似復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，從而增加了藥物與磷脂以及與油相的親和性，進(jìn)而提高了前列地爾脂微球的包封率。由于體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境，而前列地爾容易在體內(nèi)代謝失活，主要在肺、脾等組織中分布也容易失活，前列地爾在不僅用于心血管疾病，也用于肺心病等呼吸系統(tǒng)疾病，而且臨床上肺心病和心血管疾病可能同時(shí)兼有，肺心病患者的血?dú)鈖h通常表現(xiàn)為弱堿性，另外肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)的ph環(huán)境也偏堿性，因此，在避免15羥-前列腺素脫氫酶代謝失活，也要盡量較少ph對前列地爾的降解失活。因此，如何既能提高和油相的親和性使前列地爾在乳劑中穩(wěn)定，又能減少前列地爾注射乳劑在體內(nèi)代謝失活仍是目前需解決的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種前列地爾乳劑注射液的制備方法，具有與油相有較高的親和性使前列地爾穩(wěn)定包裹在乳劑中，同時(shí)能減少在堿性環(huán)境下前列地爾注射乳劑的代謝失活，從而提高藥物的穩(wěn)定性和安全性，減少了藥物毒副作用。本發(fā)明解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案是：本發(fā)明提供一種前列地爾乳劑注射液的制備方法，其包括以下制備步驟：(1)將蛋黃卵磷脂和聚乙二醇2000加入有機(jī)溶劑溶解后，再加入前列地爾攪拌使溶解，減壓干燥得前列地爾復(fù)合物粉末；(2)將注射用油和中鏈甘油三酯混合后，依次加入卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，制備成油相；(3)將等滲劑加入注射用水中，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，高壓勻質(zhì)，灌裝后加熱滅菌。所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙醚中一種或多種，優(yōu)選乙醇和乙醚的混合溶劑，更優(yōu)選乙醇和乙醚的體積比為1:1。所述注射用油選自大豆油、花生油、蓖麻油、橄欖油、魚油、棕櫚油、芝麻油、茶油中的一種或多種，優(yōu)選大豆油、花生油、芝麻油，更優(yōu)選大豆油。步驟(2)的卵磷脂選自蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂的一種或多種。所述等滲劑選自甘油，所述ph調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸。所述注射液不包含油酸。本發(fā)明的制備方法優(yōu)選包括以下制備步驟：(1)將蛋黃卵磷脂和聚乙二醇2000加入有機(jī)溶劑溶解后，再加入前列地爾攪拌使溶解，減壓干燥得前列地爾復(fù)合物粉末；(2)將注射用油和中鏈甘油三酯混合加熱至45℃，依次加入卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散10-30分鐘，優(yōu)選15、20、25分鐘，制備成油相；(3)將等滲劑加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散1-20分鐘，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后在40-55℃下繼續(xù)高速剪切分散10-30分鐘，制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用適量檸檬酸調(diào)節(jié)ph值，然后高壓勻質(zhì)3次，壓力600～1200bar，溫度控制10-20℃，灌裝后在121℃下滅菌10分鐘。上述步驟(1)前列地爾、蛋黃卵磷脂、聚乙二醇的重量比為(1-10)：(10-30)：(1-10)，優(yōu)選(2-6)：(10-25)：(2-5)，更優(yōu)選(2-6)：(10-20)：(2-5)，優(yōu)選5:15:3。本發(fā)明的注射液，每1000ml注射液中，含有前列地爾0.1-10mg、注射用油80～150g、中鏈甘油三酯10-30g、卵磷脂10～25g、等滲劑10-30g、適量ph調(diào)節(jié)劑以及注射用水。本發(fā)明的有益效果：1、本發(fā)明的注射液為納米乳，平均粒徑在120-150納米之間，在體外血漿混合實(shí)驗(yàn)中，也仍具有穩(wěn)定的粒徑大小。2、本發(fā)明的乳劑注射液，前列地爾復(fù)合物提高了與油相親和性，也有效減少了在堿性環(huán)境下前列地爾注射乳劑的代謝失活。3、本發(fā)明的乳劑注射液體系減少了溶血磷脂的產(chǎn)生，在2-8℃下能穩(wěn)定貯存18個(gè)月，并且后無明顯溶血現(xiàn)象產(chǎn)生，對血管刺激也小。4、本發(fā)明的乳劑注射液具有較高的包封率，且包封率和藥物含量均比較穩(wěn)定，本發(fā)明的乳劑注射液體系有效控制了前列地爾的降解。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1：乳劑注射液處方及其制備方法按表1的處方，分別按處方稱取各原料，(1)將15mg磷脂和聚乙二醇2000加入乙醇和乙醚(體積比1:1)的混合溶劑中溶解后，加入5mg前列地爾攪拌使溶解，減壓回收乙醇和乙醚，干燥得粉末；(2)將大豆油和中鏈甘油三酯混合加熱至50℃，依次加入15g蛋黃卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散15分鐘，制備成油相；(3)將甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后在45℃下繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用適量檸檬酸調(diào)節(jié)ph值，然后高壓勻質(zhì)3次，壓力600～1200bar，溫度控制20℃，灌裝后在121℃下滅菌12分鐘。其中處方2不加入聚乙二醇2000，處方3、6用3mg泊絡(luò)沙姆替換聚乙二醇，其它制備工藝相同。表1不同注射液處方配伍處方1處方2處方3處方4處方5處方6前列地爾5mg5mg5mg5mg5mg5mg蛋黃卵磷脂15mg15mg15mg--氫化豆磷脂---15mg-15mg二油?；蚜字?--15mg-泊洛沙姆--3mg--3mg聚乙二醇20003mg--3mg3mg-蛋黃卵磷脂15g15g15g15g15g15g大豆油100g100g100g100g100g100g中鏈甘油三酯20g20g20g20g20g20g檸檬酸適量適量適量適量適量適量甘油20g20g20g20g20g20g注射用水加至1000ml加至1000ml加至1000ml加至1000ml加至1000ml加至1000ml1.1加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將處方1-6的樣品分別放置在溫度25℃左右條件下放置6個(gè)月，分別于實(shí)驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測考察包封率、pge1含量、前列腺素a1含量以及無菌情況等指標(biāo)。包封率的測定：分別取前列地爾對照品溶液20ul注入色譜儀,作為對照；另取前列地爾乳劑注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,以水定容,搖勻。取上述溶液1ml加入超濾管(膜截留分子量50kda),于4000*g，4℃下離心超濾45min,取濾液20ul注入色譜儀,記錄峰面積,并按外標(biāo)法計(jì)算游離藥物的量(w)；另取前列地爾乳劑注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,搖勻,取20ul注入色譜儀,記錄峰面積,并按外標(biāo)法計(jì)算總藥量(w0).按下列公式計(jì)算包封率:ee％＝(1-w/w0)*100％；其中ee表示包封率。前列地爾以及前列腺素a1的含量測定方法：c18色譜柱(4.6mm＊250mm,5um)；流動相6.7mmol/l磷酸二氫鉀緩沖液(ph6.3)-乙睛(3.1:1.1)；柱后反應(yīng)液1mol/l氫氧化鉀溶液；柱后反應(yīng)管：聚四氟乙烯管((o.5mm＊10m)；柱溫60℃；檢測波長278nm；流速1ml/min；進(jìn)樣量20ul。對照品：分別取前列地爾以及前列腺素a1適量，用無水乙醇溶解定容至一定濃度，取20ul注入色譜儀。供試品：前列地爾乳劑注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,搖勻,取20ul注入色譜儀。表2加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.2體外血漿實(shí)驗(yàn)將0.2ml的上述處方1-6的乳劑與0.9ml人血漿在微量離心管中混合，將混合后樣品在37℃下培養(yǎng)6小時(shí)，分析培養(yǎng)前后粒徑變化以及藥物。表3培養(yǎng)前后粒徑變化情況組別初始顆粒平均粒徑nm培養(yǎng)后1小時(shí)培養(yǎng)后2小時(shí)培養(yǎng)后4小時(shí)培養(yǎng)后6小時(shí)處方1132.5147.9169.1192.4211.4處方2141.2159.4175.3235.6301.2處方3121.3130.9154.9188.3213.5處方4130.1153.8179.2203.2258.9處方5129.3146.9174.9201.4264.3處方6131.8150.9192.4219.3265.71.3乳劑在堿性環(huán)境的穩(wěn)定性考察將處方1-6的注射液乳劑進(jìn)一步加入ph調(diào)節(jié)劑，調(diào)ph至7.5，37℃下放置8小時(shí)，分別測定前列地爾的降解比例(％)，以考察其對堿性環(huán)境的穩(wěn)定性。表4乳劑在堿性環(huán)境的穩(wěn)定性考察實(shí)施例2處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，(1)將10mg蛋黃卵磷脂和3mg聚乙二醇2000加入乙醇和乙醚(體積比1:1)的混合溶劑中溶解后，加入4mg前列地爾攪拌使溶解，減壓回收乙醇和乙醚，干燥得粉末；(2)將大豆油和中鏈甘油三酯混合加熱至45℃，依次加入10g卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散25分鐘，制備成油相；(3)將甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后在45℃下繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用適量檸檬酸調(diào)節(jié)ph值，然后高壓勻質(zhì)3次，壓力600～1200bar，溫度控制15℃，灌裝后在121℃下滅菌10分鐘。實(shí)施例3處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，(1)將12mg蛋黃卵磷脂和2mg聚乙二醇2000加入乙醇中溶解后，加入4mg前列地爾攪拌使溶解，減壓回收乙醇，干燥得粉末；(2)將大豆油和中鏈甘油三酯混合加熱至55℃，依次加入15g蛋黃卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散25分鐘，制備成油相；(3)將甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后在40℃下繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用適量檸檬酸調(diào)節(jié)ph值，然后高壓勻質(zhì)3次，壓力600～1200bar，溫度控制15℃，灌裝后在121℃下滅菌12分鐘。實(shí)施例4處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，(1)將10mg蛋黃卵磷脂和3mg聚乙二醇2000加入乙醇中溶解后，加入5mg前列地爾攪拌使溶解，減壓回收甲醇，干燥得粉末；(2)將大豆油和中鏈甘油三酯混合加熱至40℃，依次加入10g大豆卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散25分鐘，制備成油相；(3)將甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后在45℃下繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用適量檸檬酸調(diào)節(jié)ph值，然后高壓勻質(zhì)3次，壓力600～1200bar，溫度控制15℃，灌裝后在121℃下滅菌12分鐘。實(shí)施例5處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，(1)將15mg蛋黃卵磷脂和5mg聚乙二醇2000加入甲醇中溶解后，加入5mg前列地爾攪拌使溶解，減壓回收甲醇，干燥得粉末；(2)將花生油和中鏈甘油三酯混合加熱至40℃，依次加入10g大豆卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散20分鐘，制備成油相；(3)將甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后在45℃下繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用適量檸檬酸調(diào)節(jié)ph值，然后高壓勻質(zhì)3次，壓力600～1200bar，溫度控制15℃，灌裝后在121℃下滅菌12分鐘。實(shí)施例6處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，(1)將10mg蛋黃卵磷脂和5mg聚乙二醇2000加入甲醇-乙醚(1:1)的混合溶劑中溶解后，加入5mg前列地爾攪拌使溶解，減壓回收甲醇和乙醚，干燥得粉末；(2)將芝麻油和中鏈甘油三酯混合加熱至40℃，依次加入10g大豆卵磷脂以及步驟(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散25分鐘，制備成油相；(3)將甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，制備成水相；(4)在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后在40℃下繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，制備成初乳；(5)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，并用適量檸檬酸調(diào)節(jié)ph值，然后高壓勻質(zhì)3次，壓力600～1200bar，溫度控制15℃，灌裝后在121℃下滅菌12分鐘。實(shí)驗(yàn)例1特殊安全性實(shí)驗(yàn)血管刺激性實(shí)驗(yàn)：取健康家兔6只分別固定于兔箱內(nèi)，隨機(jī)分成2組，每組3只家兔，左耳緣靜脈分別滴注氯化鈉注射液和本發(fā)明處方1的乳劑注射液。滴注速度2.8ml·min-1，家兔靜滴量為25ml·kg-1。每日各滴注1次，連續(xù)3d，觀察兔耳緣靜脈刺激反應(yīng)。與氯化鈉注射組比較，處方1的中4只家兔的耳緣靜脈均管壁完整，血管無明顯擴(kuò)張，管壁以及周圍無明顯炎癥細(xì)胞浸潤，管壁內(nèi)未見血栓形成等病變。溶血性試驗(yàn)：將實(shí)施例1中的處方1在2-8℃的恒溫恒濕環(huán)境下放置18個(gè)月后分別考察其溶血性情況，由于在貯存過程，其中的磷脂成分可能進(jìn)一步降解成溶血磷脂，以及其它降解產(chǎn)物可能產(chǎn)生溶血。用0.9％氯化鈉注射液配成2％紅細(xì)胞混懸液，0.9％氯化鈉溶液作為空白對照組，蒸餾水組為陽性對照組，在37℃溫育0.5、1、2、3小時(shí)后分別觀察結(jié)果。判定結(jié)果：全部溶血：溶液澄明紅色，管底無細(xì)胞殘留；部分溶血：溶液澄明紅色或棕紅色，管底有少量紅細(xì)胞；無溶血，紅細(xì)胞全部下沉，上層液乳白色。結(jié)果表明該注射液乳劑在整個(gè)過程中均無溶血現(xiàn)象?？梢?，本發(fā)明的前列地爾乳劑注射液獲得了較好的用藥安全性。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。當(dāng)前第1頁12