本發(fā)明涉及一種炎琥寧凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

炎琥寧是中藥穿心蓮提取物穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制成的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽。分子式c28h34knao10h2o，相對(duì)分子質(zhì)量為610.68。

炎琥寧的藥理作用有解熱、抗菌消炎、免疫調(diào)節(jié)、改善認(rèn)知和抗腫瘤等。其中解熱作用的機(jī)制可能是通過(guò)降低下丘腦中pge2和camp的含量使得發(fā)熱機(jī)體體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)下移以達(dá)到解除發(fā)熱作用；而抗菌消炎機(jī)制是通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子sara，從而達(dá)到有效抑制細(xì)菌生物被膜的形成，有效抑制細(xì)菌的溶血作用和粘附作用，從而緩解細(xì)菌對(duì)感染器官組織的病理性損傷；再者，炎琥寧調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制被認(rèn)為是：(1)可以通過(guò)增強(qiáng)th1細(xì)胞的表達(dá)，抑制th2細(xì)胞的表達(dá)，以達(dá)到th1/th2平衡狀態(tài)。(2)炎琥寧是較強(qiáng)的免疫刺激劑，可以通過(guò)影響nk，m^ф和細(xì)胞因子的分泌發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用?？梢悦黠@增加單核巨噬細(xì)胞的游走指數(shù)，增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用，并且可以增強(qiáng)機(jī)體淋巴細(xì)胞的有絲分裂反應(yīng)。另外，炎琥寧改善認(rèn)知的機(jī)制被證實(shí)可能是使通過(guò)保護(hù)突觸可塑性來(lái)改善認(rèn)知功能；近年，炎琥寧抗腫瘤作用得到關(guān)注，其機(jī)制分別是：(1)阻滯細(xì)胞周期。穿心蓮內(nèi)酯可以將腫瘤細(xì)胞阻滯于g0/g1期，使得細(xì)胞無(wú)法進(jìn)入分裂期s期，使得無(wú)法合成dna，最終干擾蛋白質(zhì)代謝，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的分裂進(jìn)程。(2)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。(3)抑制腫瘤血管生成。

臨床上，炎琥寧既有單獨(dú)用藥，也有聯(lián)合用藥。用于治療小兒支原體肺炎、病毒性肺炎、心內(nèi)膜炎、急性化膿性扁桃體炎、皰疹性咽峽炎、病毒性腦炎、單皰病毒性角膜炎、上呼吸道感染、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、帶狀皰疹、銀屑病、小兒手足口病等。

但是，炎琥寧臨床上也多發(fā)生各種不良反應(yīng)。炎琥寧注射劑的不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)有以下，(1)皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)為皮疹、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、紅斑疹、丘斑疹、多汗等；(2)全身，臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、過(guò)敏性休克、過(guò)敏反應(yīng)等；(3)循環(huán)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為心悸、胸悶、面色蒼白、紫癜等；(4)神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、抽搐、昏迷、煩躁等；(5)呼吸系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、咳嗽、喉頭水腫等；(6)消化系統(tǒng)，造成肝功能損害，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等；(7)眼睛及其附屬器官，臨床表現(xiàn)為眶周水腫、流淚異常等；(8)用藥局部，臨床表現(xiàn)局部麻木，注射部位皮疹、紅腫等。(9)另外，可能還有血液系統(tǒng)反應(yīng)，出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞減少、致皮下紫癜等。最后，還有個(gè)別小兒在注射了炎琥寧以后，出現(xiàn)尿潴留癥狀。

造成不良反應(yīng)的原因有很多種，總結(jié)下來(lái)有藥物本身原因、個(gè)體體質(zhì)原因和用藥臨床規(guī)范原因。其中主要原因是藥物在提取精制過(guò)程中，中藥中的鞣質(zhì)、大分子、熱源等沒(méi)有去除干凈。還有就是炎琥寧有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，極易水解，遇酸遇堿也容易開(kāi)環(huán)生成雜質(zhì)，這些雜質(zhì)也很有可能是造成藥物不良反應(yīng)的原因。因此，制劑時(shí)保證炎琥寧的穩(wěn)定性非常重要。

“注射用炎琥寧”現(xiàn)在已有許多報(bào)道，許多報(bào)道的制作工藝和配方均非常簡(jiǎn)單，僅僅有主藥或者加入了賦形劑，無(wú)法保證炎琥寧的穩(wěn)定性；一些報(bào)道報(bào)道可以保證炎琥寧的穩(wěn)定性，但是制作工藝非常復(fù)雜，而且需要加入大分子的脂質(zhì)體載藥體以及抗氧劑，既增加了工藝復(fù)雜程度又提高了病人過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。

隨著人們對(duì)用藥安全性的要求不斷地提高，制備一種安全、穩(wěn)定、有效的炎琥寧制劑是人們追求的目標(biāo)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種新的炎琥寧凍干制劑及其制備方法。

本發(fā)明提供了一種炎琥寧制劑，它是由下述重量配比的原輔料制備而成：炎琥寧6000-10000份、l-半胱氨酸10-30份、枸櫞酸20-60份、酒石酸15-30份。

優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原輔料制備而成：炎琥寧8000份、l-半胱氨酸20份、枸櫞酸45份、酒石酸22份。

本發(fā)明提供了炎琥寧凍干制劑的制備方法，它是以有效劑量的炎琥寧為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的凍干制劑。

其中，所述制劑的為凍干制劑。

本發(fā)明提供了一種所述炎琥寧凍干制劑的制備方法，包括如下步驟：

a、取滅菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸櫞酸、酒石酸，溶解，用堿性溶液調(diào)節(jié)ph；

b、充入惰性氣體后，在惰性氣體的條件下加入炎琥寧，攪拌溶解，加吸附劑吸附，過(guò)濾，即得炎琥寧凍干原液；

c、冷凍干燥。即得炎琥寧凍干制劑。

進(jìn)一步的，所述調(diào)節(jié)ph值為4.8-5.2，優(yōu)選為5。

進(jìn)一步的，所述堿性溶液為0.7-1.2mol/l的naoh溶液，優(yōu)選為濃度為1.0mol/l。。

進(jìn)一步的，所述惰性氣體為氮?dú)狻?/p>

進(jìn)一步的，所述吸附劑為活性炭。

進(jìn)一步的，所述冷凍干燥方法的步驟如下：a、預(yù)凍：速凍法，-45℃～-40℃凍結(jié)3～3.5小時(shí)；

b、深化干燥：一次升華法，抽真空，升溫至-20℃后保溫8小時(shí)，再升溫至20℃后保溫5小時(shí)。

本發(fā)明提供了一種炎琥寧凍干制劑，其配方簡(jiǎn)單，不含有脂質(zhì)體載藥體，并且能夠保證炎琥寧的穩(wěn)定性，穩(wěn)定時(shí)間長(zhǎng)，雜質(zhì)含量少，臨床使用的安全性好，應(yīng)用前景優(yōu)良。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

附圖說(shuō)明

圖1.市售炎琥寧雜質(zhì)含量隨時(shí)間變化。

圖2.自制(本發(fā)明)炎琥寧雜質(zhì)含量隨時(shí)間變化。

圖3.自制(本發(fā)明)和市售炎琥寧總雜質(zhì)隨時(shí)間變化。

圖4.自制(本發(fā)明)和市售炎琥寧含量隨時(shí)間變化。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1本發(fā)明炎琥寧凍干制劑的制備

1.原料：炎琥寧8g、l-半胱氨酸20mg、枸櫞酸45mg、酒石酸22mg。

2.制備方法：a、取100ml滅菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸櫞酸、酒石酸，待溶解后，用1mol/l的naoh溶液調(diào)節(jié)ph至5。b、充氮?dú)?min后，在充氮?dú)獾臈l件下加入炎琥寧，攪拌溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，先用定量濾紙粗濾，然后用微孔濾膜精濾，即得炎琥寧凍干原液。c、使用移液槍將凍干原液以1ml的量分裝到2ml規(guī)格的西林瓶中，并放入真空冷凍干燥劑中進(jìn)行冷凍干燥。d、加塞，軋蓋，即得炎琥寧凍干制劑。

實(shí)施例2本發(fā)明炎琥寧凍干制劑的制備

1.原料：炎琥寧6g、l-半胱氨酸10mg、枸櫞酸20mg、酒石酸15mg。

2.制備方法：a、取100ml滅菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸櫞酸、酒石酸，待溶解后，用1mol/l的naoh溶液調(diào)節(jié)ph至5。b、充氮?dú)?min后，在充氮?dú)獾臈l件下加入炎琥寧，攪拌溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，先用定量濾紙粗濾，然后用微孔濾膜精濾，即得炎琥寧凍干原液。c、使用移液槍將凍干原液以1ml的量分裝到2ml規(guī)格的西林瓶中，并放入真空冷凍干燥劑中進(jìn)行冷凍干燥。d、加塞，軋蓋，即得炎琥寧凍干制劑。

實(shí)施例3本發(fā)明炎琥寧凍干制劑的制備

1.原料：炎琥寧10g、l-半胱氨酸30mg、枸櫞酸60mg、酒石酸30mg。

2.制備方法：a、取100ml滅菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸櫞酸、酒石酸，待溶解后，用1mol/l的naoh溶液調(diào)節(jié)ph至5。b、充氮?dú)?min后，在充氮?dú)獾臈l件下加入炎琥寧，攪拌溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，先用定量濾紙粗濾，然后用微孔濾膜精濾，即得炎琥寧凍干原液。c、使用移液槍將凍干原液以1ml的量分裝到2ml規(guī)格的西林瓶中，并放入真空冷凍干燥劑中進(jìn)行冷凍干燥。d、加塞，軋蓋，即得炎琥寧凍干制劑。

實(shí)驗(yàn)例1與市售炎琥寧凍干制劑的穩(wěn)定性比較

1.分別取5瓶炎琥寧自制凍干制劑(按照實(shí)施例1制備的制劑)和市售(天臺(tái)山制藥)制劑，打開(kāi)安剖瓶瓶蓋，倒出固體粉末，混勻，取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于炎琥寧80mg)，置于10ml棕色容量瓶，加0.9％氯化鈉溶液適量，至樣品完全溶解，用0.9％氯化鈉溶液稀釋至刻度，得8000μg/ml的供試品溶液。

分別在0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h取自制和市售的供試品溶液，按照有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定檢測(cè)下條件測(cè)自制和市售的炎琥寧凍干制劑的有關(guān)物質(zhì)和含量隨著時(shí)間的變化。市售炎琥寧凍干制劑單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)隨時(shí)間變化結(jié)果見(jiàn)表1，自制炎琥寧凍干制劑單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)隨時(shí)間變化結(jié)果見(jiàn)表2，趨勢(shì)結(jié)果見(jiàn)圖1-圖4。

表1市售炎琥寧凍干制劑單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)隨時(shí)間變化

表2本發(fā)明炎琥寧凍干制劑單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)隨時(shí)間變化

本發(fā)明和市售的炎琥寧的標(biāo)示含量在24h后出現(xiàn)明顯的下降，下降的速率相差不大(圖4)；對(duì)于雜質(zhì)，市售炎琥寧的雜質(zhì)含量在8h開(kāi)始出現(xiàn)上升，但是本發(fā)明炎琥寧雜質(zhì)在24h才開(kāi)始出現(xiàn)明顯的上升(圖3)。

比較可以看出，本發(fā)明炎琥寧凍干制劑比市售(天臺(tái)山)制得炎琥寧凍干制劑的雜質(zhì)更少，也更加穩(wěn)定，同時(shí)有效成分含量也較高。

綜上，本發(fā)明炎琥寧凍干制劑的雜質(zhì)少，穩(wěn)定性好，臨床使用的安全性好，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。