本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01610898040.1、申請(qǐng)日2016年10月14日、發(fā)明名稱為“一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑及其制備方法”的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及藥物緩釋制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

隨著人民生活水平的提高，心血管疾病已成為我國(guó)死亡原因第一位的疾病，是威脅人民健康和生命的“頭號(hào)殺手”。我國(guó)18歲以上成人高血壓患病率高達(dá)33.5％，總?cè)藬?shù)超過(guò)3.3億，全球每年因高血壓及其并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá)940萬(wàn)，其中我國(guó)每年約有200萬(wàn)人死于高血壓。隨著我國(guó)老齡化程度的進(jìn)一步加劇，高血壓的發(fā)病率和死亡率仍有逐年升高的趨勢(shì)。

盡管，近年來(lái)人們?cè)诟哐獕汉凸谛牟〉念A(yù)防、檢測(cè)和治療方面取得了許多進(jìn)展，但高血壓依然是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。對(duì)于許多患者，改善生活方式并不足以控制疾病進(jìn)程，必須同時(shí)給予藥物治療。臨床試驗(yàn)證實(shí)，降壓達(dá)標(biāo)可以減少心血管危險(xiǎn)，且具有腎保護(hù)作用以及降低腦血管事件的危險(xiǎn)，良好的藥物治療對(duì)于延長(zhǎng)高血壓患者生命以及生活質(zhì)量有著積極的意義。

高血壓既是慢性腎小球腎炎的常見(jiàn)并發(fā)癥，又是引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓力及高濾過(guò)而促進(jìn)腎小球硬化，進(jìn)一步損害腎臟的重要因素之一。因此，降低血壓、延緩腎功能惡化、保護(hù)腎臟病人的腎功能是治療慢性腎小球腎炎患者的重要環(huán)節(jié)，一項(xiàng)好的治療高血壓策略應(yīng)該既能穩(wěn)定降壓又能同時(shí)為腎臟提供保護(hù)作用，預(yù)防因高血壓而受損的腎功能進(jìn)一步惡化。因此，尋找有效降壓和改善腎功能的藥物成為臨床研究的熱點(diǎn)。

目前為止，臨床常用的抗高血壓藥物主要有6大類：鈣離子拮抗劑(簡(jiǎn)稱鈣拮抗劑)、利尿劑、β-受體阻滯劑、α-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(acei)和血管緊張素ⅱ受體拮抗劑(arb)。在所有類別的抗高血壓藥物中，鈣離子拮抗劑可以降低腦卒中危險(xiǎn)率療效顯著，并且有抗冠心病心絞痛作用，它對(duì)血脂血糖代謝及水電解質(zhì)無(wú)不良影響，患者服藥順應(yīng)性高，長(zhǎng)期使用仍然有效。正因?yàn)殁}離子拮抗劑具有以上卓越的治療特性，近年來(lái)各高血壓治療指南(如jnc-ⅶ、《中國(guó)高血壓防治指南》)中均把鈣離子拮抗劑藥物作為推薦給高血壓患者使用的一線藥物。

苯磺酸左旋氨氯地平是新一代具有血管選擇性的二氫吡啶類鈣離子拮抗藥物，用于治療各種高血壓病人群，它能阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子往細(xì)胞膜的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。另外，這類藥物還有突出的優(yōu)點(diǎn)：降壓過(guò)程不減少心、腦、腎等重要生命器官的血流量；對(duì)血糖、血脂等代謝物無(wú)不良影響；對(duì)心肌收縮力和房室傳導(dǎo)功能影響??；副作用少。另外，由于其對(duì)小動(dòng)脈平滑肌的高度選擇，對(duì)靜脈平滑肌的腎上腺具有輕微的排鈉利尿作用，使水鈉在腎小管重吸收減少，不引起水鈉潴留，對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓均有效。

苯磺酸左旋氨氯地平，化學(xué)名稱：(s)-(-)3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，是中國(guó)首例手性拆分光學(xué)純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓藥物?？蓡为?dú)或與其他藥物合并使用，具有抗高血壓和治療心絞痛作用，已在臨床上有較好地應(yīng)用。

苯磺酸左旋氨氯地平口服后吸收完全，6-12小時(shí)血藥濃度達(dá)到高峰。絕對(duì)生物利用度約為64％-80％，表觀分布容積約為21l/kg。每日一次，連續(xù)給藥7-8天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。吸收后以二室模型的方式從血漿中消除，在肝臟廣泛代謝為無(wú)活性的代謝物(90％)。終末消除半衰期健康者為35小時(shí)，高血壓病人延長(zhǎng)為50小時(shí)，老年人65小時(shí)，肝功能受損者60小時(shí)，腎功能不全者不受影響。本品10％以原型、60％以代謝物的形式從尿中排出，20％-25％從膽汁或糞便排出。苯磺酸左旋氨氯地平不能被血液透析清除，腎功能不全者對(duì)苯磺酸左旋氨氯地平的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沒(méi)有顯著影響。老年患者和肝功能不全患者對(duì)本品的清除率降低，藥時(shí)曲線下面積auc約增加40％-60％。中重度心衰患者的auc升高幅度相似。

與其他降壓藥相比，苯磺酸左旋氨氯地平具有藥效長(zhǎng)，降壓作用緩慢持久，不致造成低血壓和停藥后的血壓反跳效應(yīng)，組織選擇性作用于血管而不是心臟，可以安全用于心力衰竭的病人，生物利用度高，能延緩左心室肥厚的進(jìn)程，可以和其他藥物聯(lián)合使用且不受攝入食物的影響等優(yōu)點(diǎn)。此外，苯磺酸左旋氨氯地平是一種有效的抗心絞痛藥物，尤其對(duì)冠脈痙攣性心絞痛更有效，它對(duì)血管有較高的親和力，而且能顯著延長(zhǎng)缺血性心肌病患者的運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)至心絞痛發(fā)作時(shí)間，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油的消耗量。

目前，臨床常用的氨氯地平制劑為普通片劑，主要針對(duì)輕、中度高血壓患者使用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，為研究氨氯地平片對(duì)高血壓的治療效果及其安全性，選取了100例高血壓患者納入研究，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各50例。治療組采用氨氯地平片治療，對(duì)照組使用硝苯地平緩釋片治療。對(duì)兩組患者服藥情況、降壓效果、不良反應(yīng)等進(jìn)行觀察并對(duì)比分析。結(jié)果表明，治療組用藥后總有效率達(dá)92％，高于對(duì)照組的74％(p<0.05)。治療結(jié)束后，治療組不良反應(yīng)率為8％，主要表現(xiàn)為頭暈、乏力、頭痛、面部潮紅、下肢水腫、鼻塞、心悸等。低于對(duì)照組的16％，不良事件主要表現(xiàn)為頭暈、乏力、頭痛、面紅、失眠、干咳、皮膚發(fā)紅伴輕微皮疹、鼻塞、心悸等?？傮w而言，氨氯地平片的臨床效果好，安全性高，能有效控制并降低血壓，具有臨床推廣意義。

目前，常用的苯磺酸左旋氨氯地平制劑為普通片劑，已在臨床上廣泛使用，主要針對(duì)輕、中度高血壓患者使用；臨床運(yùn)用過(guò)程中，苯磺酸左旋氨氯地平普通制劑尚存在以下不足之處：①本品一般起始劑量應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸調(diào)整劑量，繁瑣的劑量調(diào)整過(guò)程給臨床用藥帶來(lái)了一定的不便；②對(duì)中度和重度的高血壓和心絞痛患者的療效欠佳；③重度高血壓患者臨床上通常需要每日2次用藥，易導(dǎo)致用藥不良反應(yīng)(包括體位性低血壓、頭痛、頭面部發(fā)熱、水腫等癥狀)。

經(jīng)專利檢索，與苯磺酸左旋氨氯地平有關(guān)的制劑專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)包括：苯磺酸左旋氨氯地平口腔崩解片(cn1813726a)，苯磺酸左旋氨氯地平片(cn104257619a)，苯磺酸氨氯地平分散片(cn1686121a)，苯磺酸左旋氨氯地平滴丸(cn1899268a)，苯磺酸氨氯地平微球注射劑(cn101530396a)等，具體如下：

中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)cn101559043a公開(kāi)了一種苯磺酸左旋氨氯地平片及其制備方法。此發(fā)明的苯磺酸左旋氨氯地平片(以1000片計(jì))，含有苯磺酸左旋氨氯地平1～10g，特別優(yōu)選為2.5g；乳糖50～100g，優(yōu)選為67～87g，特別優(yōu)選為80g；低取代羥丙基纖維素5～55g，優(yōu)選為20～40g，特別優(yōu)選為30g；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2～20g，優(yōu)選為5g；硬脂酸鎂0.5～2.5g，優(yōu)選為1.5g。

中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)cn101766582a提供一種苯磺酸左旋氨氯地平的片劑及其制備方法。該片劑是由以苯磺酸左旋氨氯地平為活性成分的片芯和包裹在外層薄膜衣組成，其中片芯中的稀釋劑含有硅藻土和微分硅膠中的一種或兩種，還含有藥學(xué)上可接受的其他輔料，外層薄膜衣占片重的8％～12％，可以起到防潮、避光的作用，使藥物穩(wěn)定性得到很大提高。

中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)cn102846565a公開(kāi)了一種苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，將苯磺酸左旋氨氯地平、填充劑、崩解劑粉碎過(guò)篩后進(jìn)行混合，加入潤(rùn)滑劑制粒，壓片。采用流化床一步制粒的方法制備苯磺酸左旋氨氯地平片，降低了苯磺酸左旋氨氯地平片的有關(guān)物質(zhì)，提高了穩(wěn)定性，同時(shí)簡(jiǎn)化了制備步驟，縮短了時(shí)間，優(yōu)化了工藝參數(shù)，顯著增加了產(chǎn)品的溶出度，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)cn101947210a公開(kāi)了一種苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑，以及其在制備治療原發(fā)性高血壓的藥物中的應(yīng)用。所述苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑包括下述重量比例的物質(zhì)：苯磺酸左旋氨氯地平：蛋黃卵磷脂：膽固醇：泊洛沙姆188：其它可藥用賦形劑＝1：4-10:0.5-5:1-3:35-50。此發(fā)明的脂質(zhì)體片劑極大提高了苯磺酸左旋氨氯地平的穩(wěn)定性和溶出度，副作用小，療效更顯著。

中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)cn1899268a提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及制備方法，其配方有苯磺酸左旋氨氯地平、滴丸基質(zhì)、抗氧劑、表面活性劑、包衣材料等組成，其制備方法是首先將苯磺酸左旋氨氯地平制備成細(xì)度為150目以上的細(xì)粉。取配方量的基質(zhì)加熱熔融后，加苯磺酸左旋氨氯地平細(xì)粉及有關(guān)輔料，混勻成分散液，滴入冷凝液中，滴制成丸，制成包衣或不包衣滴丸。

中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)cn101530396a公開(kāi)了一種氨氯地平片微球的制備方法，制備的該微球所包裹的藥物為氨氯地平及其有機(jī)鹽，該微球的載體材料為聚乳酸(pla)、聚乳酸-羥乙酸共聚物(plga)或聚乳酸-乙二醇嵌段共聚物(pla-mpeg)等生物可降解材料，并以表面活性劑溶液、單糖或多糖溶液、多元醇溶液、纖維素溶液、膠質(zhì)溶液作為分散介質(zhì)，通過(guò)乳液溶劑蒸發(fā)法，在機(jī)械攪拌或高速剪切作用下制備成氨氯地平微球。該專利申請(qǐng)的載藥微球可皮下注射使用，在體內(nèi)隨著高分子材料的降解而緩慢釋放藥物，釋放速度為近似零級(jí)釋放模式，藥物經(jīng)皮下組織吸收入血，可維持血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間(2周-3月)的穩(wěn)定水平，與普通的片劑相比，避免了頻繁口服用藥帶來(lái)的血藥濃度變化，減少了毒副作用的發(fā)生，提高患者的用藥安全性。

上述專利檢索中，未見(jiàn)關(guān)于苯磺酸左旋氨氯地平口服緩釋制劑的相關(guān)報(bào)道。研究表明，左旋氨氯地平去除右旋成分，可一定程度上降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但由于腎性高血壓，常需要大劑量治療，患者易產(chǎn)生一些副作用，如面色潮紅、頭暈、頭痛、下肢水腫等血管擴(kuò)張反應(yīng)等。且老年患者用藥劑量開(kāi)始治療時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始逐漸調(diào)整劑量，待患者能夠耐受時(shí)再逐漸增加至治療量。

可見(jiàn)，苯磺酸左旋氨氯地平的普通制劑臨床運(yùn)用過(guò)程中尚存在以下不足之處：①起始劑量應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸調(diào)整劑量，繁瑣的劑量調(diào)整過(guò)程給臨床用藥帶來(lái)了一定的不便；②對(duì)中度和重度的高血壓和心絞痛患者的療效欠佳；③腎性高血壓患者臨床上通常需要大劑量治療，易導(dǎo)致用藥不良反應(yīng)(包括體位性低血壓、頭痛、頭面部發(fā)熱、水腫等癥狀)，血藥濃度的波動(dòng)較大。

為進(jìn)一步提高左旋氨氯地平的臨床療效，減少高血壓患者(腎性高血壓患者)用藥后的不良反應(yīng)，增加患者服藥的順應(yīng)性，需要進(jìn)行合理的劑型和處方設(shè)計(jì)，優(yōu)化左旋氨氯地平的釋放行為，使藥物在減少不良反應(yīng)的同時(shí)，發(fā)揮最大的療效。

因此，需要提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，其使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，可快速起效，且長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)有效血藥濃度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，其使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，其可快速起效，且長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，其設(shè)計(jì)巧妙，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法，其設(shè)計(jì)巧妙，制備簡(jiǎn)便，制得的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法，其設(shè)計(jì)巧妙，制備簡(jiǎn)便，制得的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑可快速起效，且長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法，其設(shè)計(jì)巧妙，制備簡(jiǎn)便，制得的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑設(shè)計(jì)巧妙，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

為達(dá)到以上目的，在本發(fā)明的第一方面，提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，其特點(diǎn)是，包括緩釋相，所述緩釋相含有藥物活性成分，所述藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，所述藥物活性成分以所述左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至12小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放。

所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述緩釋相還含有緩釋相載體，所述藥物活性成分包含在所述緩釋相載體中。

所述緩釋相載體可以是任何合適的緩釋相載體，更佳地，所述緩釋相載體選自緩釋片、緩釋丸、片劑中的緩釋基質(zhì)、雙層片中的緩釋層、包衣片的緩釋片芯和包衣丸的緩釋丸芯中的至少一種。

所述藥物活性成分可以是任何合適的左旋氨氯地平或其鹽，較佳地，所述藥物活性成分為左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、馬來(lái)酸左旋氨氯地平。

在本發(fā)明的第二方面，提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法，其特點(diǎn)是，所述的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑是上述的本發(fā)明的第一方面的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，所述的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法包括步驟：將所述藥物活性成分包含在所述緩釋相中。

所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述緩釋相還含有緩釋相載體，在所述步驟中，將所述藥物活性成分包含在所述緩釋相載體中。

在本發(fā)明的第三方面，提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，其特點(diǎn)是，包括速釋相和緩釋相，所述速釋相和所述緩釋相各自獨(dú)立或者所述速釋相包覆在所述緩釋相外，所述速釋相含有藥物活性成分的一部分，所述緩釋相含有所述藥物活性成分的其余部分，所述藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，所述藥物活性成分以所述左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至14小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放。

所述藥物活性成分可以以任何合適的重量比例包含在所述速釋相和所述緩釋相中，較佳地，所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的0％重量而≤所述藥物活性成分的50％重量，所述的藥物活性成分的其余部分≥50％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的100％重量。

所述藥物活性成分可以以任何合適的重量比例包含在所述速釋相和所述緩釋相中，更佳地，所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的10％重量而≤所述藥物活性成分的45％重量，所述的藥物活性成分的其余部分≥55％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的90％重量。

所述藥物活性成分可以以任何合適的重量比例包含在所述速釋相和所述緩釋相中，更進(jìn)一步地，所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的15％重量而≤所述藥物活性成分的40％重量，所述的藥物活性成分的其余部分≥60％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的85％重量。

在所述的藥物活性成分的一部分≥所述藥物活性成分的0％重量而≤所述藥物活性成分的50％重量，所述的藥物活性成分的其余部分≥50％重量的所述藥物活性成分而≤所述藥物活性成分的100％重量的情況下，在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相和所述緩釋相中的所述藥物活性成分可以具有任何合適的釋放行為，更佳地，在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在30分鐘的釋放周期內(nèi)釋放，所述緩釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至14小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放。

在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相和所述緩釋相中的所述藥物活性成分可以具有任何合適的釋放行為，更進(jìn)一步地，在所述釋放介質(zhì)中，所述速釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在15分鐘的釋放周期內(nèi)釋放，所述緩釋相中的所述藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至12小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放。

所述速釋相和所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述速釋相還含有速釋相載體，所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相載體中，所述緩釋相還含有緩釋相載體，所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相載體中，所述速釋相載體和所述緩釋相載體各自獨(dú)立或者所述速釋相載體包覆在所述緩釋相載體外。

所述速釋相載體可以是任何合適的速釋相載體，更佳地，所述速釋相載體選自速釋片、速釋丸、片劑中的速釋基質(zhì)、雙層片中的速釋層、以及包衣片或包衣丸的速釋包衣層中的至少一種。

所述緩釋相載體可以是任何合適的緩釋相載體，更佳地，所述緩釋相載體選自緩釋片、緩釋丸、片劑中的緩釋基質(zhì)、雙層片中的緩釋層、包衣片的緩釋片芯和包衣丸的緩釋丸芯中的至少一種。

所述藥物活性成分可以是任何合適的左旋氨氯地平或其鹽，較佳地，所述藥物活性成分為左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、馬來(lái)酸左旋氨氯地平。

在本發(fā)明的第四方面，提供一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法，其特征在于，所述的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑是上述的本發(fā)明的第三方面的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，所述的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法包括以下步驟：

(1)將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相中；

(2)使所述速釋相和所述緩釋相各自獨(dú)立，或者將所述速釋相包覆在所述緩釋相外。

所述速釋相和所述緩釋相可以具有任何合適的構(gòu)成，較佳地，所述速釋相還含有速釋相載體，所述緩釋相還含有緩釋相載體，在所述步驟(1)中，將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相載體中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相載體中；在所述步驟(2)中，使所述速釋相載體和所述緩釋相載體各自獨(dú)立，或者將所述速釋相載體包覆在所述緩釋相載體外。

本發(fā)明的有益效果主要在于：

1、本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑包括緩釋相，緩釋相含有藥物活性成分，藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至12小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放，因此，使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

2、本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑包括速釋相和緩釋相，速釋相和緩釋相各自獨(dú)立或者速釋相包覆在緩釋相外，速釋相含有藥物活性成分的一部分，緩釋相含有藥物活性成分的其余部分，藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至14小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放，因此，可快速起效，且長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

3、本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑包括速釋相和緩釋相，速釋相和緩釋相各自獨(dú)立或者速釋相包覆在緩釋相外，速釋相含有藥物活性成分的一部分，緩釋相含有藥物活性成分的其余部分，藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至14小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計(jì)巧妙，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

4、本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法包括步驟：將藥物活性成分包含在緩釋相中，藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，從而制得左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至12小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計(jì)巧妙，制備簡(jiǎn)便，制得的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

5、本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法包括以下步驟：(1)將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相中；(2)使所述速釋相和所述緩釋相各自獨(dú)立，或者將所述速釋相包覆在所述緩釋相外，其中藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，從而制得左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至14小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計(jì)巧妙，制備簡(jiǎn)便，制得的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑可快速起效，且長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

6、本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的制備方法包括以下步驟：(1)將所述的藥物活性成分的一部分包含在所述速釋相中，將所述的藥物活性成分的其余部分包含在所述緩釋相中；(2)使所述速釋相和所述緩釋相各自獨(dú)立，或者將所述速釋相包覆在所述緩釋相外，其中藥物活性成分為左旋氨氯地平或其鹽，藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)為2.5mg～20mg，從而制得左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分的90％重量以上在6小時(shí)至14小時(shí)的釋放周期內(nèi)釋放，因此，設(shè)計(jì)巧妙，制備簡(jiǎn)便，制得的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑設(shè)計(jì)巧妙，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

本發(fā)明的這些和其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，通過(guò)下述的詳細(xì)說(shuō)明，附圖和權(quán)利要求得以充分體現(xiàn)，并可通過(guò)所附權(quán)利要求中特地指出的手段、裝置和它們的組合得以實(shí)現(xiàn)。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的第一具體實(shí)施例的主視透視示意圖，為含有速釋丸1和緩釋丸2的膠囊。

圖2是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的第二具體實(shí)施例的主視透視示意圖，為含有速釋片3和緩釋片4的膠囊。

圖3是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的第三具體實(shí)施例的主視透視示意圖，為含有外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸的膠囊。

圖4是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的第四具體實(shí)施例的主視透視示意圖，為速釋基質(zhì)7中包裹有緩釋丸2的片劑。

圖5是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的第五具體實(shí)施例的主視透視示意圖，為上層含有速釋基質(zhì)8、下層含有緩釋基質(zhì)9的雙層片劑。

圖6是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的第六具體實(shí)施例的主視透視示意圖，為外部具有緩釋包衣層10、內(nèi)部下層為助推層11、內(nèi)部上層為含藥顆粒12的包衣片。

圖7是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的第七具體實(shí)施例的主視透視示意圖，為外部具有速釋包衣層13、內(nèi)部為緩釋片4的包衣片。

圖8是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑具有單相釋藥行為的體外釋藥曲線。

圖9是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋膠囊具有雙相釋藥行為的體外釋藥曲線。

圖10是本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋片劑具有雙相釋藥行為的體外釋藥曲線。

圖11是比格犬口服本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋片劑與參比制劑后血藥濃度-時(shí)間曲線；

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，含有緩釋相或含有速釋相和緩釋相，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，在6小時(shí)至14小時(shí)的釋放周期內(nèi)，有90％重量以上的藥物活性成分釋放，這里的藥物活性成分是左旋氨氯地平或其鹽。

為達(dá)到迅速起效的釋放目的，優(yōu)選速釋相和緩釋相相結(jié)合，其釋放行為按照兩相釋放分布，第一相為速釋相，第二相為緩釋相。

“藥物活性成分總量”是指本發(fā)明的完整劑型(緩釋相、或速釋相(如有)和緩釋相)中所包含的藥物活性成分的總量。

本發(fā)明提供的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑含有2.5mg～20mg(以左旋氨氯地平計(jì))的藥物活性成分左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為苯磺酸左旋氨氯地平。

基于本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的藥物活性成分總量，根據(jù)藥物的規(guī)格和治療的需求，本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，速釋相中藥物活性成分占藥物活性成分總量的0wt％～50wt％，優(yōu)選為10wt％～45wt％，更優(yōu)選為15wt％～40wt％；緩釋相中藥物活性成分占藥物活性成分總量的50wt％～100wt％，優(yōu)選為55wt％～90wt％，更優(yōu)選為60wt％～85wt％。

本發(fā)明的具有雙相釋藥行為的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，速釋相的設(shè)計(jì)可以很好地保證藥物的迅速釋放，滿足藥物迅速起效的需求，快速達(dá)到治療濃度；緩釋相的設(shè)計(jì)可保證活性成分的平穩(wěn)釋放，確保在血壓水平較高的白天，活性成分持續(xù)釋放，使高血壓患者的血壓保持平穩(wěn)，而在血壓水平較低的夜間，血漿藥物濃度可以進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％，緩釋相中藥物活性成分為100wt％時(shí)，也就是僅含有緩釋相時(shí)，按照中國(guó)藥典2015版釋放度測(cè)定的要求，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，藥物活性成分釋放90wt％以上的時(shí)間優(yōu)選為6小時(shí)到12小時(shí)。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％～50wt％，緩釋相中藥物活性成分為50wt％～100wt％時(shí)，按照中國(guó)藥典2015版釋放度測(cè)定的要求，在符合漏槽條件的釋放介質(zhì)中，所述速釋相中藥物活性成分優(yōu)選30分鐘內(nèi)有90wt％以上釋放，更優(yōu)選15分鐘內(nèi)有90wt％以上釋放；所述緩釋相中藥物活性成分釋放90wt％以上的時(shí)間優(yōu)選為6小時(shí)到14小時(shí)，更優(yōu)選為6小時(shí)到12小時(shí)。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑包含速釋相載體和緩釋相載體；速釋相中要釋放的藥物活性成分包含在速釋相載體中，而在緩釋相中要釋放的藥物活性成分包含在緩釋相載體內(nèi)。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑中，所述速釋相載體和所述緩釋相載體，優(yōu)選膠囊劑、片劑、雙層片、包衣片及其任意形式的組合。

具體而言，本發(fā)明中的速釋相載體優(yōu)選但不限于速釋片或速釋丸，片劑中的速釋基質(zhì)，雙層片中的速釋層，包衣片或包衣丸的速釋包衣層；本發(fā)明中的緩釋相載體優(yōu)選但不限于緩釋片或緩釋丸，片劑中的緩釋基質(zhì)，雙層片中的緩釋層，包衣片或包衣丸中的緩釋片芯或緩釋丸芯。

本發(fā)明的速釋相是一種含有單位速釋劑量藥物活性成分的速釋載體，所述速釋載體優(yōu)選但不限于速釋片、速釋丸、配制為數(shù)個(gè)單位的速釋片或速釋丸、片劑中的速釋基質(zhì)、包裹于片劑或丸芯外的速釋包衣層、結(jié)合到雙層片中的速釋層基質(zhì)及其任意形式的組合。

相應(yīng)地，所述緩釋相是一種含有單位緩釋劑量藥物活性成分的緩釋載體，所述緩釋載體優(yōu)選但不限于緩釋片、緩釋丸、配制為數(shù)個(gè)單位的緩釋片或緩釋丸、片劑中的緩釋基質(zhì)、片劑或丸芯中的緩釋載體、結(jié)合到雙層片中的緩釋層基質(zhì)及其任意形式的組合。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑可以采用膠囊、片劑、雙層片、包衣片、包衣丸的形式，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

1、膠囊

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的劑型之一的膠囊可以通過(guò)以下方式，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

(1)含有速釋丸1和緩釋丸2的膠囊，見(jiàn)圖1所示

速釋丸1可通過(guò)將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料等通過(guò)濕法制粒、擠出滾圓等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備；也可以通過(guò)流化床包衣載藥的方式，將藥物活性成分、粘合劑、稀釋劑分散或溶解在包衣溶劑中，包載于空白丸芯上形成。

緩釋丸2可以通過(guò)將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等通過(guò)濕法制粒、擠出滾圓等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備骨架型緩釋丸；也可以通過(guò)流化床包衣載藥的方式將藥物活性成分分散或包載于空白丸芯上形成載藥丸芯，然后在載藥丸芯外包一層緩釋衣膜材料形成。

按照比例稱取上述速釋丸和緩釋丸，混合均勻，然后進(jìn)行膠囊灌裝。

(2)含有外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸(簡(jiǎn)稱含有速釋包衣層5的包衣丸)的膠囊，見(jiàn)圖3所示

本發(fā)明所述的外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸，可通過(guò)將上述(1)中的緩釋丸2作為緩釋丸芯6進(jìn)行后續(xù)包速釋包衣層5操作制備。具體而言，可以將所述的緩釋丸2，通過(guò)流化床包衣載藥的方式，將藥物活性成分和適量粘合劑分散或溶解在包衣溶劑中，包載于緩釋丸2上，形成所述的外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸；最后將所述的外部具有速釋包衣層5、內(nèi)部具有緩釋丸芯6的包衣丸進(jìn)行膠囊灌裝。

(3)含有速釋片3和緩釋片4的膠囊，見(jiàn)圖2所示

本發(fā)明的速釋片3可通過(guò)將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料的混合物直接壓片制備。本領(lǐng)域中的任何技術(shù)人員均熟知對(duì)這些功能性賦形劑及稀釋劑的選擇?；蛘?，速釋片3可通過(guò)將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料的混合物，采用濕法制粒的方式制粒，整粒并干燥，加入潤(rùn)滑劑，再進(jìn)行壓片制備。

本發(fā)明的緩釋片4可通過(guò)將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等，通過(guò)濕法制粒等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制粒后壓片或混合均勻后采用直接壓片制備骨架型緩釋片；也可以通過(guò)流化床、高效包衣鍋等本領(lǐng)域工作人員熟知的包衣方式，對(duì)含有藥物活性成分的速釋片進(jìn)行包衣，在片芯外包被緩釋衣膜材料形成。

最后，將所述速釋片3和緩釋片4，按照所需的活性成分劑量規(guī)格，進(jìn)行膠囊灌裝。

2.片劑

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑劑型之一的片劑，見(jiàn)圖4所示，可以通過(guò)由速釋基質(zhì)7和緩釋丸2組成的片劑，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑中，在本實(shí)施方式中所述速釋相為速釋基質(zhì)，所述緩釋相為緩釋丸；基于藥物活性成分的總重為100％重量計(jì)，所述速釋相含有0wt％～50wt％的藥物活性成分，所述緩釋相含有50wt％～100wt％的藥物活性成分，所述的藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)總重為2.5mg～20mg。

所述的速釋基質(zhì)7和緩釋丸2組成的片劑，在結(jié)構(gòu)組成上包括速釋基質(zhì)7和緩釋丸2；所述速釋基質(zhì)7可通過(guò)將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料的充分混合或經(jīng)過(guò)濕法制粒制備而成。其中，基于速釋基質(zhì)的總重為100％重量計(jì)，所述速釋基質(zhì)包含0wt％～5wt％的藥物活性成分，50wt％～95wt％的稀釋劑，以及1wt％～45wt％的其他輔料。

所述緩釋丸2可以通過(guò)將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等通過(guò)濕法制粒、擠出滾圓等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備骨架型緩釋丸；也可以通過(guò)流化床包衣載藥的方式將藥物活性成分分散或包載于空白丸芯上形成載藥丸芯，然后在載藥丸芯外包一層緩釋衣膜材料形成?；诰忈尠聦拥目傊貫?00％重量計(jì)，所述緩釋包衣層包含1wt％～25wt％的藥物活性成分，10wt％～70wt％緩釋衣膜材料，1wt％～3wt％的抗粘劑，0wt％～70wt％的稀釋劑，以及0wt％～10wt％的其他輔料。

最后，將速釋基質(zhì)7和緩釋丸2，按照活性成分的規(guī)格比例混合均勻，再通過(guò)帶有特殊攪拌功能的壓片機(jī)，壓制成片劑。

3.雙層片

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的劑型之一的雙層片可以通過(guò)以下方式，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑中，在本實(shí)施方式中所述速釋相為速釋層，所述緩釋相為緩釋層；基于藥物活性成分的總重為100％重量計(jì)，所述速釋相含有0wt％～50wt％的藥物活性成分，所述緩釋相含有50wt％～100wt％的藥物活性成分，所述藥物活性成分以左旋氨氯地平計(jì)總重為2.5mg～20mg。

所述的具有雙相釋藥行為的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的雙層片，見(jiàn)圖5所示，包含速釋基質(zhì)8和緩釋基質(zhì)9，分別作為雙層片中的速釋層和緩釋層；其中速釋基質(zhì)8可通過(guò)將藥物活性成分、稀釋劑以及其他輔料充分混合或經(jīng)過(guò)濕法制粒制備而成；其中，基于速釋層的總重為100％重量計(jì)，所述速釋層包含0wt％～10wt％的藥物活性成分，50wt％～95wt％的稀釋劑，以及1wt％～45wt％的其他輔料。

緩釋基質(zhì)9可通過(guò)將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、稀釋劑以及其他輔料等，通過(guò)濕法制粒等本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制備而成；基于緩釋層的總重為100％重量計(jì)，所述緩釋層包含5wt％～10wt％的藥物活性成分、10wt％～75wt％的緩釋骨架基質(zhì)、20wt％～60wt％的稀釋劑、0.1wt％～20wt％的其他輔料。

最后，將速釋基質(zhì)8和緩釋基質(zhì)9，分別加入壓片機(jī)的料斗中，壓制成雙層片。

4.包衣片

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的劑型之一的包衣片可以通過(guò)以下方式，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的釋藥行為。

當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％，緩釋相中藥物活性成分為100wt％時(shí)，即所述速釋相不存在時(shí)，見(jiàn)圖6所示，可通過(guò)將藥物活性成分、親水型聚合物、滲透壓促進(jìn)劑以及其他輔料等，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法混合均勻后制粒，得到含藥顆粒；將促滲透聚合物、滲透壓促進(jìn)劑和其他輔料等，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法混合均勻后制粒，得到助推層顆粒；將含藥顆粒和助推層顆粒分別加入雙層壓片機(jī)，壓制雙層片芯；采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的包衣法，在雙層片芯外包被緩釋衣膜材料；采用激光打孔機(jī)進(jìn)行打孔，形成左旋氨氯地平或其鹽的緩釋包衣片。

當(dāng)所述速釋相中藥物活性成分為0wt％～50wt％，緩釋相中藥物活性成分為50wt％～100％時(shí)，可通過(guò)將藥物活性成分、緩釋骨架基質(zhì)、親水型聚合物、稀釋劑以及其他輔料等，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法制粒后壓片或混合均勻后采用直接壓片制備緩釋片(緩釋相)；然后通過(guò)對(duì)采用上述緩釋片(緩釋相)外包被速釋衣層(速釋相)的方法制備具有雙相釋藥行為的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋包衣片。

本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑中，所述藥物活性成分為左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為苯磺酸左旋氨氯地平。

本發(fā)明所述的稀釋劑選自下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。

本發(fā)明所述的緩釋骨架基質(zhì)包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、聚維酮、共聚維酮，丙烯酸樹(shù)脂中的一種或多種，以及它們的混合物；優(yōu)選為羥丙基纖維素。

本發(fā)明所述的緩釋衣膜材料包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯中的一種或多種。

本發(fā)明所述的滲透壓促進(jìn)劑包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖中的一種或多種。

本發(fā)明所述的親水性聚合物包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲殼素中的一種或多種。

本發(fā)明所述的促滲透聚合物包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮中的一種或多種。

本發(fā)明所述的空白丸芯選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯、二氧化硅丸芯、羥丙基纖維素丸芯中的一種。

本發(fā)明所述的其他輔料，包括潤(rùn)滑劑、著色劑、粘合劑中的一種或者多種；

本發(fā)明所述的潤(rùn)滑劑為選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、滑石粉和微粉硅膠中的一種或多種；

本發(fā)明所述的著色劑為選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑、二氧化鈦中的一種或多種。

本發(fā)明所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種，以及它們的混合物。

為了能夠更清楚地理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，特舉以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明。所有的百分比均為重量百分比，除非另有指明。

實(shí)施例1：含有緩釋丸的膠囊

i)載藥丸芯

ii)包隔離衣

iii)包緩釋衣

1.1載藥包衣液的配制

稱取粘合劑(羥丙基纖維素、共聚維酮或聚維酮)適量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量為10％的包衣液，充分混合均勻；再稱取處方量的左旋氨氯地平，均勻地分散在上述包衣液中，作為緩釋相的載藥包衣液，備用。

1.2載藥

將空白丸芯(微晶纖維素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、霧化壓力等操作參數(shù)，噴入配制好的緩釋相載藥包衣液，進(jìn)行載藥，作為載藥丸芯；將緩釋包衣液水分散體(蘇麗絲或尤特奇)加入適量的水溶液稀釋成固含量為15％的緩釋衣膜包衣液，采用流化床底噴包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

膠囊灌裝：將上述制備完成的緩釋丸，進(jìn)行膠囊灌裝。

釋放度測(cè)定(轉(zhuǎn)籃法)

取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2015年版四部0931第一法)，以鹽酸溶液(0.9→1000)500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h時(shí)，取溶液5ml，離心(8000rpm，15min)，同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取上清液作為供試品溶液；另取左旋氨氯地平對(duì)照品適量，精密稱定，加溶劑溶解后用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml中約含左旋氨氯地平20μg，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，按紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2015年版四部通則0401)，在237nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算出每粒的溶出量。

其中，處方2釋放結(jié)果見(jiàn)圖8，藥物釋放6小時(shí)，釋藥量達(dá)到90％。

實(shí)施例2：含有緩釋片的膠囊

制備方法如下：

將苯磺酸左旋氨氯地平與稀釋劑(甘露醇)、緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素、聚維酮、卡波姆或聚氧乙烯)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以80％乙醇溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為苯磺酸左旋氨氯地平緩釋顆粒；按照處方量，壓制成硬度適宜的緩釋片。

膠囊灌裝：將上述制備完成的緩釋片，進(jìn)行膠囊灌裝。

釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1；

其中，處方4釋放結(jié)果見(jiàn)圖8，藥物釋放10小時(shí)，釋藥量達(dá)到90％。

實(shí)施例3：含助推層的緩釋包衣片

①含藥層

②助推層

③半透衣膜

④防潮衣膜

制備方法如下：

含藥層的制備：將馬來(lái)酸左旋氨氯地平與親水性聚合物(聚維酮、共聚維酮)、氧化鐵黃，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；噴入95％的乙醇－水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩，整粒，得到含藥顆粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，備用；

助推層的制備：將羧甲基淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素k15m、氯化鈉、共聚維酮s630和氧化鐵紅，混合均勻后，加入流化床，噴入95％的乙醇-水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩，整粒，得到助推層顆粒，隨后，加入硬脂酸鎂，混勻，備用；

雙層片芯的壓制：將上述制備完成的含藥層、助推層按照處方量，采用雙層壓片機(jī)壓制成硬度適宜的雙層片芯；

包緩釋衣：將醋酸纖維素溶于丙酮溶液中，將聚乙二醇4000溶于水溶液中，兩種溶液混合配制成半透膜包衣液；將上述檢驗(yàn)合格的雙層片芯，置高效包衣鍋中，采用半透膜包衣液進(jìn)行包衣；包衣后的產(chǎn)品在45℃條件下，干燥12小時(shí)，除去多余的有機(jī)溶劑和水分；

包衣片的打孔：采用激光打孔的方式，在片劑的含藥層表面打成一個(gè)直徑為0.9mm的釋藥孔；

包防潮衣：將歐巴代包衣粉，溶于分散于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后將打孔后的控釋片采用防潮衣包衣溶液進(jìn)行包衣；45℃條件下，干燥12小時(shí)，即得。

釋放度測(cè)定(槳法)

取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2015年版四部0931第二法)，以鹽酸溶液(0.9→1000)500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h時(shí)，取溶液5ml，離心(8000rpm，15min)，同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取上清液作為供試品溶液；另取馬來(lái)酸左旋氨氯地平對(duì)照品適量，精密稱定，加溶劑溶解后用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml中約含馬來(lái)酸左旋氨氯地平20μg，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，按照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2015年版四部通則0401)，在237nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算出每粒的溶出量。

其中，處方9釋放結(jié)果見(jiàn)圖8，藥物釋放12小時(shí)，釋藥量達(dá)到90％。

實(shí)施例4：含有速釋丸和緩釋丸的膠囊

①速釋丸

②緩釋丸

i)載藥丸芯

ii)包隔離衣

iii)包緩釋衣

制備方法如下：

速釋丸：將左旋氨氯地平與粘合劑(共聚維酮)，溶解或分散于95％的乙醇溶液中，作成速釋相的載藥包衣液；將空白丸芯(微晶纖維素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、床溫、流速、霧化壓力等操作參數(shù)，噴入配制好的速釋相載藥包衣液，作為速釋丸。

緩釋丸：

1.1載藥包衣液的配制

稱取粘合劑(共聚維酮或聚維酮)適量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量為10％聚維酮的包衣液，充分混合均勻；再稱取處方量的左旋氨氯地平，均勻地分散在上述包衣液中，作為緩釋相的載藥包衣液，備用。

1.2載藥

將空白丸芯(微晶纖維素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、霧化壓力等操作參數(shù)，噴入配制好的緩釋相載藥包衣液，進(jìn)行載藥，作為載藥丸芯；將緩釋包衣液水分散體(蘇麗絲、尤特奇)加入適量的水溶液稀釋成固含量為15％的緩釋衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

膠囊灌裝：將上述制備完成的速釋丸和緩釋丸，按照處方比例充分混勻后，進(jìn)行膠囊灌裝。

釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1；

其中，處方10釋放結(jié)果見(jiàn)圖9，藥物釋放，15分鐘速釋相釋藥量達(dá)到速釋劑量的90％，6小時(shí)緩釋相釋藥量達(dá)到緩釋劑量的90％，6小時(shí)釋藥量達(dá)到藥物活性成分總量的90％。

實(shí)施例5：含有速釋片和緩釋片組成的膠囊

①速釋片

②緩釋片

制備方法如下：

速釋片：將苯磺酸左旋氨氯地平與稀釋劑(微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或甘露醇)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以水溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為苯磺酸左旋氨氯地平速釋顆粒；按照處方量，壓制成硬度適宜的速釋片。

緩釋片：將苯磺酸左旋氨氯地平與稀釋劑(甘露醇)、緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素、聚維酮、卡波姆或聚氧乙烯)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以80％乙醇溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為苯磺酸左旋氨氯地平緩釋顆粒；按照處方量，壓制成硬度適宜的緩釋片。

膠囊灌裝：將上述制備完成的速釋片和緩釋片，按照處方比例組合混勻，進(jìn)行膠囊灌裝。

釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1；

其中，處方13釋放結(jié)果見(jiàn)圖9，15分鐘速釋相釋藥量達(dá)到速釋劑量的90％，8小時(shí)緩釋相釋藥量達(dá)到緩釋劑量的90％，藥物釋放8小時(shí)釋藥量達(dá)到藥物活性成分總量的90％。

實(shí)施例6：含速釋包衣層的包衣丸制備的膠囊

i)載藥丸芯

ii)包隔離衣

iii)包緩釋衣

iv)包速釋衣

制備方法如下：

載藥：首先，將馬來(lái)酸左旋氨氯地平與粘合劑(羥丙基纖維素、共聚維酮或聚維酮)，溶解或分散于95％乙醇溶液中，配制成載藥溶液，采用流化床包衣的方式，噴入處方量的空白丸芯(微晶纖維素或蔗糖丸芯)上，作為載藥丸芯；

包緩釋衣：將緩釋包衣液水分散體加入適量的水溶液稀釋，混勻，作為緩釋衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

包速釋衣：將馬來(lái)酸左旋氨氯地平和粘合劑，分散于95％的乙醇溶液中，混勻，作為速釋衣包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到緩釋丸上，制成含有速釋包衣層的包衣丸。

膠囊灌裝：將上述制備完成的含有速釋包衣層的包衣丸，按照處方量進(jìn)行膠囊灌裝。

釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1；

其中，處方18釋放結(jié)果見(jiàn)圖9，藥物釋放，30分鐘速釋相釋藥量達(dá)到速釋劑量的90％，12小時(shí)緩釋相釋藥量達(dá)到緩釋劑量的90％，12小時(shí)釋藥量達(dá)到藥物活性成分總量的90％。

實(shí)施例7：由速釋基質(zhì)和緩釋丸組成的片劑

①速釋基質(zhì)(1000片)

②緩釋丸

i)載藥丸芯

ii)包緩釋衣

制備方法如下：

速釋基質(zhì)：將左旋氨氯地平與稀釋劑(預(yù)膠化淀粉、甘露醇或微晶纖維素)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；噴入10％聚維酮水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為左旋氨氯地平速釋基質(zhì)。

緩釋丸：首先，將左旋氨氯地平與粘合劑(羥丙基纖維素、聚維酮)，溶解或分散于水溶液中，配制成載藥溶液，采用流化床包衣的方式，噴入處方量的空白丸芯(微晶纖維素或蔗糖丸芯)上，作為載藥丸芯；將緩釋衣膜材料(乙基纖維素或丙烯酸樹(shù)脂)、滑石粉分別分散于適量的乙醇溶液中，混勻，作為緩釋衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，噴入到載藥丸芯上，制成緩釋丸。

壓片：將上述制備完成的速釋基質(zhì)、緩釋丸按照處方量混合均勻，壓制成硬度適宜的片劑。

釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例3；

其中，處方20釋放結(jié)果見(jiàn)圖10，藥物釋放，15分鐘速釋相釋藥量達(dá)到速釋劑量的90％，10小時(shí)緩釋相釋藥量達(dá)到緩釋劑量的90％，10小時(shí)釋藥量達(dá)到藥物活性成分總量的90％。

實(shí)施例8：速釋基質(zhì)和緩釋基質(zhì)組成的雙層片

①速釋基質(zhì)(1000片)

②緩釋基質(zhì)

制備方法如下：

速釋基質(zhì)：將苯磺酸左旋氨氯地平與稀釋劑(微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、聚維酮)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以水溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為苯磺酸左旋氨氯地平速釋基質(zhì)。

緩釋基質(zhì)：將苯磺酸左旋氨氯地平與稀釋劑(甘露醇、共聚維酮)、緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；以95％乙醇溶液作為粘合劑制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，作為苯磺酸左旋氨氯地平緩釋基質(zhì)。

壓片：將上述制備完成的速釋基質(zhì)、緩釋基質(zhì)按照處方量，采用雙層壓片機(jī)壓制成硬度適宜的雙層片。

釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例3；

其中，處方22釋放結(jié)果見(jiàn)圖10，藥物釋放，15分鐘速釋相釋藥量達(dá)到速釋劑量的90％，8小時(shí)緩釋相釋藥量達(dá)到緩釋劑量的90％，8小時(shí)釋藥量達(dá)到藥物活性成分總量的90％。

實(shí)施例9：含有速釋包衣層的緩釋包衣片

①緩釋片的制備(1000片)

②包速釋衣

制備方法如下：

馬來(lái)酸左旋氨氯地平緩釋片的制備：將馬來(lái)酸左旋氨氯地平與緩釋骨架基質(zhì)(羥丙基纖維素)、粘合劑(共聚維酮)，采用等量遞加法混合均勻后，加入流化床；噴入85％乙醇水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，過(guò)20目篩，整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻，然后壓制成硬度適宜的緩釋片片芯；

包速釋衣：按照速釋衣處方配制速釋衣包衣液，將上述緩釋片置高效包衣鍋中進(jìn)行速釋衣包衣；45℃條件下，干燥12小時(shí)，除去多余的有機(jī)溶劑和水分；

釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例3；

其中，處方25釋放結(jié)果見(jiàn)圖10，藥物釋放，30分鐘速釋相釋藥量達(dá)到速釋劑量的90％，14小時(shí)緩釋相釋藥量達(dá)到緩釋劑量的90％，14小時(shí)釋藥量達(dá)到藥物活性成分總量的90％。

實(shí)施例10：beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究

健康beagle犬6只，雄性3只、雌性3只，體重范圍8～10kg，隨機(jī)分成兩組，每組3只，進(jìn)行單劑量給藥試驗(yàn)，給藥劑量為10mg/只。兩組beagle犬分別給予市售品(參比制劑(廠家：施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司，品名：施慧達(dá)，規(guī)格：5mg/片，共2片)以及苯磺酸左旋氨氯地平緩釋片(實(shí)施例7、8、9中自制片處方20、22、25，規(guī)格：10mg/片，共1片)，每只beagle犬在服藥前(0h)、服藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24和50小時(shí)在犬一側(cè)前肢靜脈取血2ml，置肝素化試管中，離心(5000rpm，10min)，分離出血漿，于-80℃凍存，待用；

采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿中苯磺酸左旋氨氯地平的濃度，體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線結(jié)果見(jiàn)圖11。結(jié)果表明，速釋相中的左旋氨氯地平可以很好地保證初期藥物迅速釋放，滿足藥物迅速起效的需求；緩釋相釋放時(shí)間維持約6小時(shí)至14小時(shí)，維持較平穩(wěn)的血藥濃度，避免了血壓濃度波動(dòng)，更為安全有效；本品能夠在提高左旋氨氯地平的單次給藥劑量，增強(qiáng)治療效果的基礎(chǔ)上，提供一種順應(yīng)性好、不良反應(yīng)少，可快速起效，長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度的新型緩釋制劑。

本發(fā)明人通過(guò)對(duì)左旋氨氯地平的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì)的研究，根據(jù)臨床的治療需要和患者用藥的順應(yīng)性的需求，設(shè)計(jì)了一種左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑，具有如下優(yōu)點(diǎn)：

與普通速釋制劑相比

①可實(shí)現(xiàn)藥物的長(zhǎng)效釋放，藥效持久，血藥濃度的波動(dòng)小，減少了患者用藥的不良反應(yīng)；

②可提高單次給藥劑量，減少了普通制劑用藥過(guò)程中，劑量調(diào)整的繁瑣過(guò)程，更加方便臨床用藥；

③其中，緩釋丸片還具有可劑量分割的優(yōu)點(diǎn)，分割后仍能保持原來(lái)的緩釋性質(zhì)，為臨床提供了更加靈活的劑量方案。

與普通緩釋制劑相比

①具有緩慢釋藥行為，更好地符合時(shí)辰藥理學(xué)的原理，可在需要的生理周期內(nèi)(白天)持續(xù)釋放，降低血壓，而在活動(dòng)水平較低的夜間，血漿藥物濃度可以進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，減少耐藥性的發(fā)生；

②具有雙相釋藥行為的速釋相設(shè)計(jì)保證藥物服用后可以迅速起效，達(dá)到治療濃度，緩釋相的設(shè)計(jì)又可保證后期活性成分的平穩(wěn)釋放，保持相對(duì)恒定的血藥濃度，減少由于血藥濃度過(guò)高導(dǎo)致的不良反應(yīng)；

③每天只需服用一次，更適合中度和重度的高血壓及心絞痛患者長(zhǎng)期用藥；

因此，本制劑的有益效果是基于本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑的釋藥行為優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)的，具體表現(xiàn)為：

(1)具有雙相釋藥行為的緩釋制劑，速釋相的設(shè)計(jì)，可以保證藥物服用后迅速起效；緩釋相的設(shè)計(jì)，則可使藥物在需要的生理周期內(nèi)(白天)持續(xù)釋放，降低血壓，而在活動(dòng)水平較低的夜間，血漿藥物濃度可以進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整；

(2)可提高給藥劑量，免去了劑量調(diào)整的繁瑣過(guò)程，每天只需服用一次，胃腸刺激性小，患者順應(yīng)性好；

(3)血藥濃度更加平穩(wěn)，不良反應(yīng)少，用藥更加安全，更適合中度和重度的高血壓及心絞痛患者長(zhǎng)期用藥。

綜上，本發(fā)明的左旋氨氯地平或其鹽的緩釋制劑使用方便，藥物療效高，服用順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少，可快速起效，且長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)有效血藥濃度，設(shè)計(jì)巧妙，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔，具有良好穩(wěn)定性，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。

由此可見(jiàn)，本發(fā)明的目的已經(jīng)完整并有效的予以實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的功能及結(jié)構(gòu)原理已在實(shí)施例中予以展示和說(shuō)明，在不背離所述原理下，實(shí)施方式可作任意修改。所以，本發(fā)明包括了基于權(quán)利要求精神及權(quán)利要求范圍的所有變形實(shí)施方式。