本發(fā)明涉及藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種莪術(shù)醇固體分散體及其口服固體制劑。
背景技術(shù)：
：莪術(shù)又名黑心姜、藍(lán)姜、烏姜，別名姜七、藍(lán)心姜；屬于姜科姜黃屬多年生的宿根草本植物，《本草經(jīng)疏》載其具有消積止痛、破血行氣等的功能，主治心腹脹痛、氣血凝滯、積聚、癥瘕、婦女血瘀經(jīng)閉、宿食不消、跌打損傷作痛等疾病。莪術(shù)中富含揮發(fā)油，且成分相當(dāng)復(fù)雜，主要為倍半萜和倍半萜烯類化合物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)的提取物—莪術(shù)揮發(fā)油有較好的抗腫瘤、抗炎、抗病毒作用。現(xiàn)已證實，莪術(shù)揮發(fā)油中抗腫瘤活性成分主要為莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、莪術(shù)二酮和異莪術(shù)醇等。而莪術(shù)醇作為最主要的活性成分之一，受到了廣泛而深入的研究，現(xiàn)已有大量文獻(xiàn)報道莪術(shù)醇具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌等藥理活性。進(jìn)一步的研究表明，在治療胃癌、白血病、婦科腫瘤、肝癌、鼻咽癌、肺癌等疾病具有非常優(yōu)良的效果，并且與合成化療藥物相比，莪術(shù)醇具有不良反應(yīng)小，適合長期用藥的特點(diǎn)。目前國內(nèi)醫(yī)院已有莪術(shù)軟膏劑用于消炎，消腫；莪術(shù)栓劑用于治療宮頸炎及宮頸癌；莪術(shù)醇注射液用于治療宮頸癌。莪術(shù)醇易溶于氯仿、乙醚，能溶于乙醇等有機(jī)溶劑；微溶于石油醚；幾乎不溶于水，因此普通方式給藥生物利用度低?，F(xiàn)有的上述制劑或為局部外用，或為處方中添加大量有機(jī)溶劑及表面活性劑(莪術(shù)醇注射液中含有大量的乙醇及表面活性劑)，致使已有的莪術(shù)醇制劑存在應(yīng)用范圍受限，患者順應(yīng)性低，毒副作用大等問題。為解決此類問題，廣大藥學(xué)人員對莪術(shù)醇進(jìn)行了制劑方面的廣泛研究：李文杰等人將莪術(shù)醇制備成肝靶向脂質(zhì)體用于注射，通過實驗證明其增強(qiáng)了體內(nèi)外抗肝癌效果，同時降低了對其他組織的毒副作用；景釗，鄒長林等將莪術(shù)醇制備成β-環(huán)糊精包合物用于食管癌的治療；金鑫將莪術(shù)醇制成大單室脂質(zhì)體，并通過動物實驗證明較之溶液制劑提高了體內(nèi)的滯留時間。然而，上述幾種莪術(shù)醇制劑皆存在明顯的缺點(diǎn)致使其仍停留在基礎(chǔ)研究層面，例如脂質(zhì)體仍為注射給藥，脂質(zhì)體制劑處方和制備過程中用到大量的表面活性劑和有機(jī)溶劑，且制備工藝難以實現(xiàn)工業(yè)化放大；β-環(huán)糊精自身溶解性不高，羥丙基β-環(huán)糊精雖能對藥物起到增溶作用，但其作為一種藥用輔料仍存在諸多問題有待考察，例如其在體內(nèi)的安全性仍有爭議，有研究顯示其存在腎毒性、致癌等毒副作用，另外羥丙基β-環(huán)糊精包合物受體液等液體稀釋后藥物行為仍不確定(如是否會析出)，且包合物的制備過程不適合工業(yè)化生產(chǎn)。由此可見，研究開發(fā)一種溶出快、吸收好、生物利用度高、毒副作用小、安全性高以及應(yīng)用方便的莪術(shù)醇固體口服制劑顯得尤為迫切。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)手段的不足以及已有制劑中莪術(shù)醇生物利用度低、副作用大、應(yīng)用不便、難以實現(xiàn)工業(yè)化等缺點(diǎn)，提供一種副作用低、生物利用度高、安全性高、毒副作用小以及應(yīng)用方便的莪術(shù)醇固體分散體及其口服制劑。本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種莪術(shù)醇固體分散體，由莪術(shù)醇與載體材料組成，其中莪術(shù)醇與載體材料的重量比為1:1～1:11。所述的一種莪術(shù)醇固體分散體，所述莪術(shù)醇與載體材料的重量比為1:3～1:9。所述的一種莪術(shù)醇固體分散體，所述莪術(shù)醇與載體材料的重量比為1:5～1:7。所述的一種莪術(shù)醇固體分散體，所述載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆188(pluronicf68)、交聯(lián)聚維酮k30(pvpk30)、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯、聚羧乙烯、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、尿素、枸櫞酸和琥珀酸中的一種或兩種以上。優(yōu)選聚乙二醇、泊洛沙姆188(pluronicf68)、交聯(lián)聚維酮k30(pvpk30)或羥丙基纖維素。所述莪術(shù)醇固體分散體是通過熔融法、溶劑法、溶劑－熔融法或噴霧干燥法制備而成，優(yōu)選為溶劑－熔融法。所述的制備方法，所述熔融法是：將處方量的莪術(shù)醇和載體材料，加熱熔化，充分混勻；之后快速降溫，固化后，粉碎過篩，即得莪術(shù)醇固體分散體。所述的制備方法，所述溶劑法是：將處方量的莪術(shù)醇和載體材料，共溶于有機(jī)溶劑中，充分混合均勻；揮去有機(jī)溶劑；快速降溫固化，粉碎過篩，即得。所述的制備方法，所述溶劑－熔融法是：先將處方量的載體材料加熱熔化，再將處方量的莪術(shù)醇溶于有機(jī)溶劑，得莪術(shù)醇溶液；在攪拌條件下將莪術(shù)醇溶液加入到熔融的載體材料中，充分混合均勻；揮去有機(jī)溶劑；快速降溫固化，粉碎過篩，即得。所述的制備方法，所述噴霧干燥法是：將處方量的莪術(shù)醇和載體材料共溶于有機(jī)溶劑中，充分混合均勻；再將共溶液用噴霧干燥機(jī)進(jìn)行干燥，收集干燥后粉末，即得。一種所述莪術(shù)醇固體分散體的口服固體制劑，所述制劑為片劑、膠囊劑或者顆粒劑。本發(fā)明具有以下有益效果：(1)實現(xiàn)莪術(shù)醇的口服給藥，提高用藥的順應(yīng)性；(2)提高莪術(shù)醇固體口服制劑的體外溶出度，改善莪術(shù)醇口服吸收差、生物利用度低的不足；(3)所用輔料低毒、無刺激性，所得制劑比現(xiàn)有制劑毒副作用大幅度降低(如泊洛沙姆、pvpk30、羥丙基纖維素均為已獲fda、cfda等各國藥監(jiān)局批準(zhǔn)的常用口服藥物輔料)；(4)制備工藝簡單，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1-9分別為實施例1、2、4、5、6、7、8、9、10所制得的莪術(shù)醇固體分散體溶出曲線。圖10為與實施例10等量、等比例的物理混合物溶出曲線。具體實施方式以下實施例是對本發(fā)明的技術(shù)方案所進(jìn)行的具體描述，不構(gòu)成對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍也并不限于這些實施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均應(yīng)包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。一種莪術(shù)醇固體分散體的制備方法，包括(一)溶劑法：1)取處方量的莪術(shù)醇和載體材料，共溶于一定體積的有機(jī)溶劑中，充分混合均勻；2)揮去有機(jī)溶劑；3)快速降溫固化，粉碎過篩，即得。(二)熔融法：1)取處方量的莪術(shù)醇和載體材料，加熱熔化，充分混勻；2)快速降溫，固化后粉碎過篩，即得。(三)溶劑-熔融法：1)將處方量的載體材料加熱熔化，將處方量的莪術(shù)醇溶于一定體積的有機(jī)溶劑；2)在攪拌條件下將上藥物溶液加入到熔融的載體材料中，充分混合均勻；3)揮去有機(jī)溶劑；4)快速降溫固化，粉碎過篩，即得。(四)噴霧干燥法：1)將處方量的莪術(shù)醇和載體材料共溶于一定體積的有機(jī)溶劑中，充分混合均勻；2)將共溶液用噴霧干燥機(jī)進(jìn)行干燥，收集干燥后粉末，即得。實施例1采用溶劑法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和peg-4000(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，加入到無水乙醇中，60℃攪拌溶解，充分混勻后減壓干燥，揮去有機(jī)溶劑，放置冰箱中使其快速充分固化，粉碎過篩，即得。實施例2采用溶劑法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和peg-6000(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，加入到無水乙醇中，60℃攪拌溶解，充分混勻后減壓干燥，揮去有機(jī)溶劑，放置冰箱中使其快速充分固化，粉碎過篩，即得。實施例3溶劑法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和pvpk30(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，加入到無水乙醇中，60℃攪拌溶解，充分混勻后減壓干燥，揮去有機(jī)溶劑，放置冰箱中使其快速充分固化，粉碎過篩，即得。實施例4溶劑法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和泊洛沙姆188(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，加入到無水乙醇中，60℃攪拌溶解，充分混勻后減壓干燥，揮去有機(jī)溶劑，放置冰箱中使其快速充分固化，過篩，即得。實施例5熔融法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和peg-4000(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，先將peg-4000加熱至70℃完全熔化，在攪拌條件下將莪術(shù)醇粉末加入到熔融的peg-4000中，劇烈攪拌，使其充分分散均勻(完全熔融)后迅速移至冰水浴中，劇烈攪拌至固化，轉(zhuǎn)移至冰箱中使其充分固化，粉碎過篩，即得。實施例6熔融法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和peg-6000(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，先將peg-6000加熱至70℃完全熔化，在攪拌條件下將莪術(shù)醇粉末加入到熔融的peg-6000中，劇烈攪拌，使其充分分散均勻(完全熔融)后迅速移至冰水浴中，劇烈攪拌至固化，轉(zhuǎn)移至冰箱中使其充分固化，粉碎過篩，即得。實施例7熔融法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和泊洛沙姆188(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，先將泊洛沙姆188加熱至70℃完全熔化，在攪拌條件下將莪術(shù)醇粉末加入到熔融的泊洛沙姆188中，劇烈攪拌，使其充分分散均勻(完全熔融)后迅速移至冰水浴中，劇烈攪拌至固化，轉(zhuǎn)移至冰箱中使其充分固化，粉碎過篩，即得。實施例8溶劑-熔融法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和peg-4000(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，先將peg-4000加熱至70℃完全熔化，將莪術(shù)醇溶于乙醇中配制成溶液，在劇烈攪拌條件下將莪術(shù)醇溶液加入到熔融的peg-4000中，劇烈攪拌使其充分分散均勻，減壓揮去溶劑，之后轉(zhuǎn)移至冰箱中快速冷卻，使其充分固化，粉碎過篩，即得。實施例9溶劑-熔融法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和peg-6000(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，先將peg-6000加熱至70℃完全熔化，將莪術(shù)醇溶于乙醇中配制成溶液，在劇烈攪拌條件下將莪術(shù)醇溶液加入到熔融的peg-6000中，劇烈攪拌使其充分分散均勻，減壓揮去溶劑，之后轉(zhuǎn)移至冰箱中快速冷卻，使其充分固化，粉碎過篩，即得。實施例10溶劑-熔融法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和泊洛沙姆188(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，先將泊洛沙姆188加熱至70℃完全熔化，將莪術(shù)醇溶于乙醇中配制成溶液，在劇烈攪拌條件下將莪術(shù)醇溶液加入到熔融的泊洛沙姆188中，劇烈攪拌使其充分分散均勻，減壓揮去溶劑，之后轉(zhuǎn)移至冰箱中快速冷卻，使其充分固化，粉碎過篩，即得。實施例11噴霧干燥法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和pvpk30(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，將二者共溶于乙醇中配制成共溶液，充分混合均勻，利用噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，完成后收集粉末，即得。實施例12噴霧干燥法制備莪術(shù)醇固體分散體制備工藝：按一定比例稱取莪術(shù)醇和羥丙基纖維素(本發(fā)明實驗過程中考查如上表所列比例)，將二者共溶于乙醇中配制成共溶液，充分混合均勻，利用噴霧干燥機(jī)進(jìn)行噴霧干燥，完成后收集粉末，即得。實施例13莪術(shù)醇固體分散體口服膠囊劑的制備取實施例1-10中過篩后的顆粒，過80目篩精制，按一定質(zhì)量裝入膠囊殼，即得?；蛉嵤├?1-12中得噴霧干燥粉末，按一定質(zhì)量裝入膠囊殼，即得。實施例14莪術(shù)醇固體分散體口服顆粒劑的制備處方組成：組分所占比例莪術(shù)醇固體分散體40淀粉40蔗糖18pvpk302工藝過程：莪術(shù)醇固體分散體為取實施例1-10中過篩后的顆粒過100目篩精制，或?qū)嵤├?1-12中的噴霧干燥粉末，按上述比例稱取莪術(shù)醇固體分散體、淀粉、蔗糖混合均勻，將pvpk30配置成5％水溶液，濕法制粒，將所得顆粒干燥后過24目篩整粒，即得。實施例15莪術(shù)醇固體分散體口服片劑的制備處方組成：組分所占比例莪術(shù)醇固體分散體40微晶纖維素ph10239甘露醇18pvpk302交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(內(nèi)加)1交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(外加)n/a硬脂酸鎂n/a微粉硅膠n/a工藝過程：莪術(shù)醇固體分散體是取實施例1-10中過篩后的顆粒過100目篩精制，或?qū)嵤├?1-12中的噴霧干燥粉末，按上述比例稱取莪術(shù)醇固體分散體、微晶纖維素ph102、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(內(nèi)加)混合均勻，將pvpk30配置成5％水溶液，濕法制粒，將所得顆粒干燥后過24目篩整粒，加入干顆粒重量各1％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(外加)、硬脂酸鎂和微粉硅膠總混，壓片即得。試驗例1樣品溶出度考查選取實施例中數(shù)種固體分散體、莪術(shù)醇+載體材料物理混合物進(jìn)行體外溶出考查，具體過程如下：實施例所得固體分散體，經(jīng)實施例13所述步驟制備成膠囊劑；取等量、等比例莪術(shù)醇和泊洛沙姆188混合，過80目篩后裝入等規(guī)格膠囊殼，進(jìn)行體外溶出度考查，進(jìn)行對比。附圖1-9分別為實施例1、2、4、5、6、7、8、9、10所制得的固體分散體溶出曲線，圖10為與實施例10等量、等比例的物理混合物溶出曲線。由體外溶出結(jié)果可知，固體分散體較之同等比例同等量的莪術(shù)醇+載體材料物理混合物，在相同實驗條件下溶出更加迅速、完全。由此數(shù)據(jù)可推測本發(fā)明所制得的莪術(shù)醇固體分散體口服制劑在口服給藥過程中能獲得更優(yōu)的生物利用度。當(dāng)前第1頁12