本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種培哚普利滲透泵型控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
滲透泵型控釋制劑是以滲透壓為驅(qū)動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為釋藥特征，能夠在一定的時(shí)間范圍內(nèi)以恒定的速度釋放藥物。相對(duì)于基質(zhì)型以及貯庫(kù)型緩釋技術(shù)，藥物的釋放在很大程度上不依賴于ph值、胃排空時(shí)間、蠕動(dòng)等生理參數(shù)的影響，體內(nèi)外相關(guān)性較好，并且能夠調(diào)整藥物的釋放特征使系統(tǒng)的藥效作用最佳化；可避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，減輕不良反應(yīng)，極大地提高了藥物的安全性和有效性。目前,國(guó)外己上市的滲透泵型控釋制劑品種如硝苯地平控釋片控釋片，哌唑嗪控釋片，格列吡嗪控釋片等，都已獲得了良好的治療和商業(yè)效果。
滲透泵型控釋制劑主要有口服滲透泵，微孔滲透泵，植入式滲透泵。目前應(yīng)用最廣泛的滲透泵制劑為口服滲透泵，一般由片芯和包衣膜兩部分組成?？诜B透泵包括單室滲透泵，多室滲透泵和液態(tài)滲透泵。其中，單室滲透泵，結(jié)構(gòu)形式與制備工藝最簡(jiǎn)單，采用常規(guī)的片劑制備工藝將藥物與適宜的滲透活性物質(zhì)壓制成片芯后，用醋酸纖維素等水不溶性高分子材料對(duì)片芯等進(jìn)行包衣，制備半滲透性包衣膜，然后激光或機(jī)械方式在膜上打出孔徑適宜的小孔即可。環(huán)境介質(zhì)中的水分可經(jīng)半滲透性衣膜滲透進(jìn)入片芯內(nèi)，使片芯內(nèi)的滲透活性物質(zhì)和藥物溶解，從而在膜內(nèi)形成高滲透壓的飽和溶液。依賴于膜內(nèi)外恒定的滲透壓差，藥物由釋藥孔釋放出而被胃腸道吸收。在釋藥期間，膜內(nèi)藥物濃度以及滲透壓維持恒定，從而保證在該期間釋藥速率恒定。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotesionconvertingenzymeinhibitors，acei)，是上世紀(jì)80年代發(fā)展起來(lái)的一類新型和應(yīng)用最廣的抗高血壓藥和抗充血性心力衰竭藥物。培哚普利(perindopril)是八十年代初開始研制的第三代強(qiáng)效、長(zhǎng)效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(acei)。培哚普利在體內(nèi)水解為其活性代謝物培哚普利拉發(fā)揮療效。其降壓機(jī)理為阻斷血管緊張素ⅰ轉(zhuǎn)化為有活性的血管緊張素ⅱ、減少神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和血管內(nèi)皮細(xì)胞形成，抑制緩激肽降解，增加緩激肽和擴(kuò)血管的前列腺素的形成。培哚普利的降壓效果明顯且耐受性好,不僅能有效地降低血壓,而且能逆轉(zhuǎn)與高血壓相關(guān)的血管異常、減小心血管發(fā)病率和死亡率。因此，培哚普利在高血壓的治療及心血管疾病的防治中具有重要作用。但是，培哚普利拉的生成量受飲食的影響，食物會(huì)改變其活性代謝產(chǎn)物培哚普利拉的生物利用度，培哚普利片必須飯前服用。目前市售制劑為普通的基質(zhì)型緩釋制劑，一天給藥一次，降低藥物給藥頻次，提高患者依從性。但是，由于基質(zhì)型緩釋片的藥物釋放容易受到胃腸蠕動(dòng)、ph值等胃腸環(huán)境影響，尤其是在胃腸蠕動(dòng)情況下基質(zhì)被破壞而失去緩釋作用，無(wú)法維持持續(xù)穩(wěn)定的藥物濃度，不利于疾病的治療。因此，仍需要有一種工藝簡(jiǎn)單、釋放效果理想、療效良好的培哚普利控釋制劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服目前臨床使用的培哚普利片的不足。以培哚普利為主藥制成滲透泵型控釋片。該制劑的優(yōu)勢(shì)在于是以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為釋藥特征，能夠在一定的時(shí)間緩慢恒速的釋放藥物，有利于維持體內(nèi)長(zhǎng)期高效的血藥濃度，提高藥物的治療效果。通過(guò)處方設(shè)計(jì)控制藥物的釋放速率，釋放速率一般不會(huì)受胃腸道生理因素如蠕動(dòng)、ph、胃排空時(shí)間等可變因素的影響，體內(nèi)外相關(guān)性好。
本發(fā)明提供了培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽的滲透泵控釋片為單室滲透泵控釋制劑，包含單層片芯，半透性薄膜包衣和釋藥小孔。當(dāng)水分通過(guò)半滲透性膜進(jìn)入片芯后，滲透活性物質(zhì)膨脹溶解，產(chǎn)生高滲透壓，藥物溶液則從小孔中恒速釋放。
本發(fā)明所述的滲透泵型控釋制劑的片芯包括藥物1.0～4.0mg，填充劑20～50mg，滲透壓活性物質(zhì)20～60mg，粘合劑10～30mg，增溶劑10～32mg和潤(rùn)滑劑3～6mg。半滲透性包衣膜包衣材料10～30mg，增塑劑2～10mg和適量溶劑。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用填充劑選自阿拉伯膠，西黃蓍膠，桃膠，羧甲基纖維素、糊精、淀粉或它們的混合物。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用滲透壓活性物質(zhì)選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉或它們的混合物。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用粘合劑選自淀粉漿、羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用釋放速度調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇、丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯或它們的混合物。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸甘油酯、蠟類或它們的混合物。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用的增溶劑為普朗尼克、硬脂酸鈉、聚乙二醇4000或它們的混合物。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，半透性薄膜包衣材料選用醋酸纖維素或羥丙甲纖維素酞酸酯，增塑劑選自二丁基癸二酸酯或peg200，溶劑選自丙酮或乙醇。
本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，其特征在于制備過(guò)程如下：
(1)將培哚普利先與增溶劑15～20min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15～20min，用粘合劑水溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，40～60℃下干燥6～8h，過(guò)16目篩整粒，混合均勻壓片。
(2)用丙酮或乙醇溶解半滲透性薄膜包衣材料和包衣層中的其它的輔料，制得半透膜包衣液，包衣鍋包衣，包衣完成后40～50℃固化6～8h。
(3)包衣固化完成后用激光打孔器在半滲透性薄膜包衣層上打0.1-0.5mm孔即可。
附圖說(shuō)明
圖1為實(shí)施例1至實(shí)施例4培哚普利滲透泵型控釋片在ph7.4磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線圖。由圖可知，藥物的釋放呈現(xiàn)明顯的零級(jí)釋放特征，說(shuō)明我們制備培哚普利的滲透泵型控釋片能夠以恒定的速率釋放藥物，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，高效的發(fā)揮藥物的治療作用。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
處方
制備工藝：將培哚普利和增溶劑15min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15min，用1％粘合劑水溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，40℃下干燥6h，過(guò)16目篩整粒，混合均勻壓片。用丙酮溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后40℃固化6h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.5mm孔即可。
實(shí)施例2
處方
制備工藝：將培哚普利和增溶劑15min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15min，用1％粘合劑水溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，50℃下干燥7h，過(guò)16目篩整粒，混合均勻壓片。用丙酮溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后50℃固化7h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.4mm孔即可。
實(shí)施例3
處方
制備工藝：將培哚普利和增溶劑15min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合20min，用2％粘合劑水溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，40℃下干燥8h，過(guò)16目篩整粒，混合均勻壓片。用乙醇溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后40℃固化8h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.2mm孔即可。
實(shí)施例4
處方
制備工藝：將培哚普利和增溶劑20min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15min，用2％粘合劑水溶液制軟材，過(guò)20目篩制粒，50℃下干燥6h，過(guò)16目篩整粒，混合均勻壓片。用丙酮溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后50℃固化8h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.1mm孔即可。