本申請是申請?zhí)枮?01380021692.1，申請日為2013年4月23日，發(fā)明名稱為“口腔崩解片及其制造方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及在其置于口中或置于水中時快速崩解并在一般生產(chǎn)、運輸和使用中具有足夠硬度的口腔崩解片及其制造方法。
背景技術(shù)：
：作為藥物和食品領(lǐng)域中的口服固體制劑的劑型，片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑等是已知的，希望開發(fā)在其置于口中或置于水中時快速崩解的口腔崩解片作為更容易被老年人、兒童和吞咽不能患者服用的劑型。要求口腔崩解片具有在口腔中快速崩解的性質(zhì)并具有使其像傳統(tǒng)片劑那樣可承受生產(chǎn)、運輸和使用中的物理沖擊的足夠硬度。此外，考慮到服藥依從性，希望在將片劑置于口中時抑制令人不快的味道和刺激性并提供討人喜歡的味道。已經(jīng)報道了各種口腔崩解片。例如，專利文獻1描述了一種口腔崩解片，其包含：a)米格列奈鈣水合物，其是具有苦味的藥物，b)結(jié)晶纖維素，和c)包含選自甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物e和類似物的至少一種作為掩蔽劑的顆粒狀產(chǎn)品，d)糖或糖醇，和e)選自玉米淀粉和部分預(yù)膠化淀粉的至少一種。該文獻解釋了將結(jié)晶纖維素摻入顆粒狀藥品中并具有增強藥物溶出性的作用，但沒有描述這種結(jié)晶纖維素對口腔崩解性質(zhì)和片劑硬度的作用。此外，該文獻描述，在使用難以直接與含藥物的顆粒狀產(chǎn)品一起壓縮成型的糖醇的情況下，該糖醇最好在預(yù)先將其制粒后使用，并進一步描述，在使用d-甘露糖醇作為糖醇的情況下，部分預(yù)膠化淀粉優(yōu)選作為粘合劑，且包含大約10至20重量%的冷水可溶組分的部分預(yù)膠化淀粉是優(yōu)選的以抑制壓片故障的產(chǎn)生并提供合適的片劑硬度和快速口腔崩解性質(zhì)。但是，在這一文獻中，d-甘露糖醇始終用在制粒過程中加入的玉米淀粉制粒。專利文獻2描述了包含顆粒狀藥物顆粒的口腔崩解片，所述顆粒狀藥物顆?？赏ㄟ^將包含單糖的水溶液添加到包含藥物的粉末中的濕法制粒獲得，還描述了優(yōu)選摻入結(jié)晶纖維素和玉米淀粉（它們是幾乎不溶的組分），并具體描述了優(yōu)選使用結(jié)晶纖維素，因為其性質(zhì)使得可通過摻入少量結(jié)晶纖維素來改進片劑的易碎性。該文獻描述了必須用包含水溶性單糖的水溶液將含藥物的粉末濕法制粒，并由此獲得作為口腔崩解片的優(yōu)異成形性質(zhì)和崩解性質(zhì)。專利文獻3描述了一種口腔崩解片，其包含(1)活性成分，(2)甘露糖醇，(3)結(jié)晶纖維素和(4)選自低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉和羧甲基纖維素的至少兩種特定組分，其中就100重量%的崩解片而言，各組分的摻入量為：0.01至50重量%的(1)、20至86重量%的(2)、10至30重量%的(3)，且各特定組分(4)中每一個的摻入量為1至20重量%，所述特定組分的總摻入量為3至60重量%，以聚集體形式摻入的結(jié)晶纖維素(3)具有0.18克/立方厘米或更低的松密度。該文獻解釋了通過具有特定松密度的結(jié)晶纖維素(3)和選自低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉和羧甲基纖維素的所述至少兩種特定組分(4)的組合實現(xiàn)該文獻中描述的口腔崩解片的所需效果，哪一種不存在都無法獲得所需效果。引文單專利文獻專利文獻1:國際公開wo2008/018371專利文獻2:日本專利申請公開no.2011-37840專利文獻3:國際公開wo2009/102038。技術(shù)實現(xiàn)要素：技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供在其置于口中或置于水中時快速崩解、提供討人喜歡的味道、在一般生產(chǎn)、運輸和使用中具有足夠硬度且儲存穩(wěn)定性優(yōu)異的口腔崩解片。本發(fā)明的另一目的是提供無需特殊設(shè)備通過傳統(tǒng)壓制制造具有上述優(yōu)異性質(zhì)的口腔崩解片的方法，其就工業(yè)生產(chǎn)而言是優(yōu)異的。問題的解決方案本發(fā)明人為解決上述問題進行了大量研究并因此發(fā)現(xiàn)，通過組合摻入具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉，解決了上述問題，并由此完成了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明提供包含藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的口腔崩解片及其制造方法。具體而言，本發(fā)明涉及下列(1)至(33)。(1)口腔崩解片，其包含藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉。(2)根據(jù)(1)的口腔崩解片，其中所述結(jié)晶纖維素具有0.10克/立方厘米至0.23克/立方厘米的松密度。(3)根據(jù)(1)或(2)的口腔崩解片，其中所述結(jié)晶纖維素具有0.15克/立方厘米或更低的松密度。(4)根據(jù)(1)至(3)中任一項的口腔崩解片，其中所述結(jié)晶纖維素在所述崩解片中的摻入量為5至50重量%。(5)根據(jù)(1)至(4)中任一項的口腔崩解片，其中所述預(yù)膠化淀粉具有90%或更低（優(yōu)選70至80%）的平均膠化程度。(6)根據(jù)(1)至(5)中任一項的口腔崩解片，其中所述糖醇是d-甘露糖醇。(7)根據(jù)(1)至(6)中任一項的口腔崩解片，其進一步包含崩解劑。(8)根據(jù)(7)的口腔崩解片，其中所述崩解劑是選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉和羥基乙酸淀粉鈉的一種或兩種或更多種。(9)根據(jù)(1)至(8)中任一項的口腔崩解片，其進一步包含潤滑劑。(10)根據(jù)(9)的口腔崩解片，其中所述潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉和滑石的一種或兩種或更多種。(11)根據(jù)(1)至(10)中任一項的口腔崩解片，其中所述藥物是美金剛胺（memantine）或其可藥用鹽。(12)根據(jù)(11)的口腔崩解片，其中所述美金剛胺的可藥用鹽是鹽酸美金剛胺。(13)口腔崩解片，其可通過壓制包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的無藥物顆粒和藥物或含藥物顆粒而獲得。(14)根據(jù)(13)的口腔崩解片，其中所述無藥物顆粒可通過用其中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體將包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素和糖醇的混合粉末制粒而獲得。(15)根據(jù)(13)或(14)的口腔崩解片，其中在所述含藥物顆?；驘o藥物顆粒中或在所述顆粒外進一步摻入崩解劑。(16)根據(jù)(15)的口腔崩解片，其中所述崩解劑是選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉和羥基乙酸淀粉鈉的一種或兩種或更多種。(17)口腔崩解片，其可通過壓制包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的無藥物混合粉末和藥物或含藥物顆粒而獲得。(18)根據(jù)(17)的口腔崩解片，其中在所述含藥物顆粒中或在所述顆粒外進一步摻入崩解劑。(19)根據(jù)(18)的口腔崩解片，其中所述崩解劑是選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉和羥基乙酸淀粉鈉的一種或兩種或更多種。(20)口腔崩解片，其可通過壓制包含藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的含藥物顆粒而獲得。(21)根據(jù)(20)的口腔崩解片，其中在所述含藥物顆粒中或在所述顆粒外進一步摻入崩解劑。(22)根據(jù)(21)的口腔崩解片，其中所述崩解劑是選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉和羥基乙酸淀粉鈉的一種或兩種或更多種。(23)根據(jù)(13)至(22)中任一項的口腔崩解片，其中所述含藥物顆粒是具有在其上形成的包衣的包含藥物的微粒物質(zhì)。(24)根據(jù)(23)的口腔崩解片，其中所述藥物是美金剛胺或其可藥用鹽。(25)口腔崩解片的制造方法，包括混合和壓制顆粒狀產(chǎn)物、粉狀或顆粒狀藥物和視需要的添加劑，其中所述顆粒狀產(chǎn)物可通過用其中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體將包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素和糖醇的混合物濕法制?；蛲ㄟ^用水將包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的混合物濕法制粒并干燥所述產(chǎn)物而獲得。(26)口腔崩解片的制造方法，包括壓制可通過混合粉狀或顆粒狀藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉獲得的混合物。(27)口腔崩解片的制造方法，包括混合和壓制顆粒狀產(chǎn)物和視需要的添加劑，其中所述顆粒狀產(chǎn)物可通過用其中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體將包含粉狀藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素和糖醇的混合物濕法制粒或通過用水將包含粉狀藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的混合物濕法制粒并干燥所述產(chǎn)物獲得。(28)根據(jù)(25)或(27)的口腔崩解片的制造方法，其中所述濕法制粒是流化床制粒。(29)根據(jù)(25)至(28)中任一項的口腔崩解片的制造方法，其中在所述混合物或添加劑中進一步包括崩解劑。(30)根據(jù)(25)至(29)中任一項的口腔崩解片的制造方法，其包括在進行壓制前添加潤滑劑。(31)根據(jù)(25)至(30)中任一項的口腔崩解片的制造方法，其中所述粉狀或顆粒狀藥物包含在所述藥物表面上提供的包衣。(32)根據(jù)(22)至(31)中任一項的口腔崩解片的制造方法，其中所述藥物是美金剛胺或其可藥用鹽。(33)根據(jù)(32)的口腔崩解片的制造方法，其中所述美金剛胺或其可藥用鹽是鹽酸美金剛胺。發(fā)明的有利效果本發(fā)明能夠提供在其置于口腔中或置于水中時具有快速崩解的性質(zhì)和可溶性、提供討人喜歡的味道、在一般生產(chǎn)、運輸和使用過程中具有足夠硬度且儲存穩(wěn)定性優(yōu)異的口腔崩解片。此外，本發(fā)明能夠提供無需復(fù)雜步驟和特殊設(shè)備通過傳統(tǒng)壓制制造具有上述優(yōu)異性質(zhì)的口腔崩解片的方法。具體實施方式在本發(fā)明中，口腔崩解片是其在置于口中或置于水中時具有快速崩解的性質(zhì)和可溶性的壓縮產(chǎn)品。具體而言，其是指通常在口腔中的唾液中的崩解試驗、在裝置中的崩解試驗等中在通常大約5至120秒，優(yōu)選大約5至60秒，更優(yōu)選大約5至40秒內(nèi)崩解的片劑。本發(fā)明中的藥物不受特別限制，只要其是用于治療、預(yù)防或診斷疾病的可口服給藥的組分。本發(fā)明的口腔崩解片特別適用于向老年人、兒童或吞咽不能患者給予的藥物，實例可包括解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、精神藥物、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、治療精神分裂癥的藥物、抗癲癇藥、抗驚厥藥、抗痙攣藥、抗帕金森病治療劑、抗糖尿病藥、肝病藥劑、治療排尿困難的藥物、胃腸藥、抗?jié)兯?、抗酸藥、腦代謝興奮劑、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗過敏藥、支氣管擴張藥、強心藥、抗心律失常藥、心力衰竭藥、心房纖顫藥、抗組胺藥、利尿劑、降壓藥、抗動脈硬化藥、器官保護劑、血管收縮藥、利膽藥、降血脂藥、冠狀血管擴張藥、周圍血管擴張藥、抗纖溶酶劑、抗凝血藥、抗血小板藥、抗生素、抗微生物劑、抗流感藥、用于改善肝功能的藥劑、治療痛風(fēng)的藥物、治療阿爾茨海默型癡呆的藥物、治療癌痛的藥物等。解熱鎮(zhèn)痛消炎藥的實例可包括洛索洛芬鈉水合物、n-甲基東莨菪堿甲基硫酸鹽（n-methylscopolaminemethylsulfate）、鹽酸噴他佐辛、甲芬那酸、依匹唑等?？菇箲]藥的實例可包括氯噁唑侖、噁唑侖、替米哌隆、硝基安定和依替唑侖。催眠藥的實例可包括鹵沙唑侖等。抗抑郁藥的實例可包括鹽酸洛非帕明、鹽酸米安色林、碳酸鋰等。治療精神分裂癥的藥物的實例可包括奧昔哌汀?？拱d癇藥的實例可包括丙戊酸鈉、苯妥英、卡馬西平等?？贵@厥藥的實例可包括苯巴比妥等?？汞d攣藥的實例可包括巴氯芬等?？古两鹕≈委焺┑膶嵗砂ㄗ笮喟?、鹽酸苯海索等?？固悄虿∷幍膶嵗砂ǘ纂p胍、鹽酸吡格列酮、氫溴酸替格列汀、磷酸西他列汀水合物、維達列汀、苯甲酸阿格列汀、利格列汀、阿拉格列汀等。肝病藥劑的實例可包括馬洛替酯、二氯乙酸二異丙胺等。治療排尿困難的藥物的實例可包括鹽酸坦索羅辛、萘哌地爾等?？?jié)兯幍膶嵗砂ǚ娑?、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑鈉等?？顾崴幍膶嵗砂êＴ逅徕c、碳酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂等。腦代謝興奮劑的實例可包括γ-氨基丁酸等。鎮(zhèn)咳祛痰藥的實例可包括羧甲司坦等?？惯^敏藥的實例可包括鹽酸西替利嗪等。支氣管擴張藥的實例可包括茶堿等。強心藥的實例可包括地高辛等?？剐穆墒СＫ幍膶嵗砂}酸普魯卡因胺、鹽酸芐普地爾水合物等。利尿藥的實例可包括氫氯噻嗪、呋塞米、布美他尼等。心力衰竭藥的實例可包括卡維地洛、富馬酸比索洛爾等。降壓藥的實例可包括卡維地洛、富馬酸比索洛爾、酒石酸美托洛爾、利血平、鹽酸替莫普利、奧美沙坦酯、坎地沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、伊貝沙坦、氯沙坦鉀、阿齊沙坦、富馬酸阿利克侖、阿折地平、苯磺酸氨氯地平、布酞嗪等。血管收縮藥的實例可包括鹽酸米多君等。利膽藥的實例可包括熊去氧膽酸等。降血脂藥的實例可包括普伐他汀鈉、阿托伐他汀鈣、羅蘇伐他汀等。冠狀血管擴張藥的實例可包括潘生丁、尼可地爾等。周圍血管擴張藥的實例可包括鹽酸異舒普林等。抗纖溶酶劑的實例可包括氨甲環(huán)酸等?？鼓幍膶嵗砂妆交撬嵋蓝壬嘲嗨衔锏??？寡“逅幍膶嵗砂}酸噻氯匹定、西洛他唑等?？刮⑸飫┑膶嵗砂ㄝ拎ね帷⒆笱醴承撬衔?、西他沙星水合物、氧氟沙星等。抗流感藥的實例可包括奧司他韋等?？股氐膶嵗砂^孢呋辛酯、氯霉素、頭孢泊肟酯等。治療痛風(fēng)的藥物的實例可包括別嘌呤醇、非布索坦等。治療阿爾茨海默型癡呆的藥物的實例可包括美金剛胺、多奈哌齊等。治療癌痛的藥物的實例可包括氫嗎啡酮等。在這些中，本發(fā)明的口腔崩解劑特別適用于洛索洛芬鈉水合物（其用作解熱鎮(zhèn)痛消炎藥）；卡維地洛和富馬酸比索洛爾（其用作心力衰竭藥或降壓藥）；奧美沙坦酯和阿齊沙坦（其用作降壓藥）；普伐他汀鈉（其用作降血脂藥）；左氧氟沙星水合物和西他沙星水合物（其用作抗微生物劑）；甲苯磺酸依度沙班水合物（其用作抗凝血藥）；美金剛胺或其可藥用鹽（尤其是鹽酸美金剛胺）和多奈哌齊或其可藥用鹽（尤其是鹽酸多奈哌齊）（其用作治療阿爾茨海默型癡呆的藥物）；和氫嗎啡酮（其用作治療癌痛的藥物）。兩種或更多種類型的藥物可以組合摻入以發(fā)揮治療、預(yù)防或診斷目標(biāo)疾病的作用。此外，如果需要，該藥物可通過包衣粉狀藥物的表面（或晶體表面）或顆粒狀藥物的顆粒表面來使用。提供包衣以掩蓋來自藥物的令人不快的味道、氣味或刺激以使給藥容易、保護藥物免受光、水、氧氣等的侵襲、通過隔絕容易造成組成改變的組分而改進穩(wěn)定性、通過使藥物腸溶或緩釋而改進藥物的效力和穩(wěn)定性等等，根據(jù)用途選擇包衣方法和包衣劑。配制
技術(shù)領(lǐng)域：
中常用的方法可用于該包衣，并使用例如流化床制粒-包衣機、翻轉(zhuǎn)流化床制粒-包衣機、離心流化床制粒-包衣機、wurster型流化床制粒-包衣機等進行包衣。在本發(fā)明中，使用具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素。可以通過16threvisedjapanesepharmacopeias中關(guān)于結(jié)晶纖維素的條目中描述的測量方法測量結(jié)晶纖維素的松密度，其基于日本、歐洲和美國三個地區(qū)的藥典協(xié)議進行規(guī)定。松密度優(yōu)選為0.10克/立方厘米至0.23克/立方厘米，更優(yōu)選0.10克/立方厘米至0.15克/立方厘米。作為具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素，可以使用市售結(jié)晶纖維素。實例可包括ceoluskg-1000（松密度:0.10至0.15克/立方厘米）和ceoluskg802（松密度:0.13至0.23克/立方厘米）（它們都由asahikaseichemicalscorporation制造）?；蛘撸部梢允褂猛ㄟ^合并兩種或更多種具有不同松密度的結(jié)晶纖維素以獲得所需松密度而獲得的結(jié)晶纖維素。上述結(jié)晶纖維素的摻入量優(yōu)選為每100重量%口腔崩解片5至50重量%。當(dāng)摻入量超過50重量%時，流動性可能受損且制造的簡易性降低。更優(yōu)選的摻入量為10至40重量%。上述結(jié)晶纖維素可通過以其原始粉末形式與其它組分混合而形成壓片粉末并壓制，或可以使用合適的粘合劑制粒并進行壓制。本發(fā)明中所用的糖醇的實例可以是d-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇等，d-甘露糖醇是優(yōu)選的。通?？梢允褂梅先毡?、歐洲和美國藥典的d-甘露糖醇。盡管要摻入的d-甘露糖醇的晶型、粒徑和比表面積不受特別限制，但晶型可以是α型、β型、δ型和非晶型中的任一種，粒徑優(yōu)選為10微米至250微米，更優(yōu)選20微米至150微米，比表面積優(yōu)選為0.1平方米/克至4平方米/克，更優(yōu)選0.1平方米/克至2平方米/克，并可以分別通過x-射線衍射法、激光衍射粒徑測量法和bet比表面積測量法（多點法）測量晶型、粒徑和比表面積。市售d-甘露糖醇的實例可包括可獲自merckcorporation,roquettecorporation,towachemicalindustryco.,ltd.,kaocorporation等的d-甘露糖醇?？梢院线m地選擇上述糖醇的摻入量。在使用d-甘露糖醇的情況下，其通常為每100重量%口腔崩解片20至95重量%，優(yōu)選30至85重量%。糖醇可通過以其原始粉末形式與其它組分混合而形成壓片粉末并壓制，或可以使用合適的粘合劑制粒并進行壓制。本發(fā)明中所用的預(yù)膠化淀粉通過淀粉的熱處理膠化，并可以使用japanpharmaceuticalexcipients中描述的預(yù)膠化淀粉。平均膠化程度優(yōu)選為90%或更低，更優(yōu)選70至80%。作為市售預(yù)膠化淀粉，例如可以使用預(yù)膠化淀粉swelstarpd-1（asahikaseichemicalscorporation制造）。上述預(yù)膠化淀粉的摻入量通常為每100重量%口腔崩解片1至15重量%，優(yōu)選1至10重量%。預(yù)膠化淀粉可通過以其原始粉末形式與其它組分混合而形成壓片粉末并壓制，或可以與其它組分一起制粒并進行壓制。在本發(fā)明的口腔崩解片中，預(yù)膠化淀粉起到崩解劑的作用。另一方面，預(yù)膠化淀粉在液體如水中溶解或分散時提供粘度。因此，在將其中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體噴到粉狀原材料上時，發(fā)生?；翌A(yù)膠化淀粉和原材料成形為顆粒。利用這一性質(zhì)，可以如下獲得具有有利的可模制性和所需口腔崩解性質(zhì)的片劑：使用流化床制粒法制備顆粒，其包括將其中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體噴到包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素和糖醇的粉狀混合物上；將所述顆粒與視需要的其它組分混合；和壓制所述混合物。制造方面的優(yōu)點特別歸因于該預(yù)膠化淀粉，并在使用常用崩解劑，如低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮的情況下基本不能獲得。本發(fā)明的口腔崩解片除上述組分外還可進一步包含崩解劑。崩解劑的實例可包括選自以下的一種類型或兩種或更多種類型的組合：交聯(lián)聚維酮（例如符合pharmaceuticalexcipients的產(chǎn)品）、羧甲基纖維素鈣（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）、羧甲基纖維素（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）、低取代羥丙基纖維素（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）、玉米淀粉（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）、羥基乙酸淀粉鈉（例如符合日本藥典的產(chǎn)品），且交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素尤其優(yōu)選。崩解劑的摻入量通常為每100重量%口腔崩解片0.5至20重量%，優(yōu)選1至10重量%。本發(fā)明的口腔崩解片可進一步包含潤滑劑。潤滑劑的實例可包括選自硬脂酸鎂（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）、硬脂酸鈣（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）、十八烷基富馬酸鈉（例如符合pharmaceuticalexcipients的產(chǎn)品）和滑石（例如符合日本藥典的產(chǎn)品）的一種類型或兩種或更多種類型的組合，硬脂酸鎂尤其優(yōu)選。潤滑劑的摻入量通常為每100重量%口腔崩解片0.1至3.0重量%，優(yōu)選0.5至1.5重量%。本發(fā)明的口腔崩解片可包含通常用于制造片劑的各種成分，只要不損害本發(fā)明的效果。添加劑的實例可包括賦形劑、粘合劑、包衣劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑、掩味劑、流化劑、發(fā)泡劑和表面活性劑等。賦形劑的實例可包括選自糖類、糖醇、淀粉和纖維素的有機賦形劑，和無機賦形劑。糖類的實例可包括選自乳糖、蔗糖、低聚果糖、葡萄糖、帕拉金糖、麥芽糖、還原麥芽糖、糖粉、koui、果糖、異構(gòu)化乳糖和蜂蜜的一種或兩種或更多種的組合。糖醇的實例可包括d-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇等。淀粉的實例可包括選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、部分預(yù)膠化淀粉和預(yù)膠化淀粉的一種或兩種或更多種的組合。除結(jié)晶纖維素外，纖維素的實例還可包括選自粉末纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一種或兩種或更多種的組合。無機賦形劑的實例可包括選自合成水滑石、沉降碳酸鈣、含水二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、硅鋁酸鎂和氫氧化鎂的一種或兩種或更多種的組合。粘合劑的實例可包括選自阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、羧乙烯基聚合物、明膠、糊精、果膠、聚丙烯酸鈉、普魯蘭多糖、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的一種或兩種或更多種的組合。作為用于包衣粉狀藥物的表面（或晶體表面）或顆粒狀藥物的顆粒表面的包衣劑，可以包括選自乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物e、甲基丙烯酸共聚物l、干燥甲基丙烯酸共聚物ld、甲基丙烯酸共聚物ld、甲基丙烯酸共聚物s、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物rs、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇縮醛-乙酸二乙基氨基酯和聚乙酸乙烯酯樹脂的一種或兩種或更多種的組合。與包衣劑結(jié)合的增塑劑的實例可包括選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸、聚乙二醇和三醋酸甘油酯的一種或兩種或更多種的組合。著色劑的實例可包括選自食品著色劑如foodyellowno.5、foodredno.2和foodblueno.2；食品色淀著色劑、黃氧化鐵、氧化鐵、氧化鈦、β-胡蘿卜素和核黃素的一種或兩種或更多種的組合。調(diào)味劑的實例可包括選自橙、檸檬、草莓、薄荷、薄荷醇、mentholmicron和各種調(diào)味料的一種或兩種或更多種的組合。甜味劑的實例可包括選自糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、安賽蜜、甘草酸二鉀、三氯蔗糖、甜葉菊和奇異果甜蛋白的一種或兩種或更多種的組合。掩味劑的實例可包括選自氯化鈉、氯化鎂、肌苷酸二鈉、l-谷氨酸鈉和蜂蜜的一種或兩種或更多種的組合。表面活性劑的實例可包括選自聚乙二醇40硬脂酸酯、山梨糖醇酐脂族酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、polysolbate、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉的一種或兩種或更多種的組合。發(fā)泡劑的實例可包括酒石酸和/或檸檬酸。流化劑的實例可包括選自含水二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸和滑石的一種或兩種或更多種的組合。下面解釋本發(fā)明的口腔崩解片的實施方案a至c及其制造方法。實施方案a:可通過壓制包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的無藥物顆粒和藥物或含藥物顆粒獲得的口腔崩解片在本實施方案中，該無藥物顆粒充當(dāng)制劑的骨架，其可為口腔崩解片提供合意的崩解性質(zhì)和可模制性，無論該藥物固有的性質(zhì)如何。盡管該無藥物顆粒通過僅摻入三種組分-具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉-就發(fā)揮優(yōu)異的崩解性質(zhì)和可模制性，但必要時也可以摻入其它成分。該無藥物顆粒中糖醇與具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素的比率為1至10重量份（糖醇）：1重量份（結(jié)晶纖維素），優(yōu)選1.5至8.5重量份（糖醇），在使用d-甘露糖醇作為糖醇的情況下更優(yōu)選1.5至2.5重量份（糖醇）。該無藥物顆?？梢詢H由組分：具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇如d-甘露糖醇和預(yù)膠化淀粉制成。在這種情況下，各組分的量為50至90重量%（優(yōu)選55至75重量%）的糖醇，如d-甘露糖醇、10至40重量%（優(yōu)選20至35重量%）的具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、和2至5重量%（優(yōu)選3至4重量%）的預(yù)膠化淀粉。制造實施方案a的口腔崩解片的方法包括以下步驟：制造無藥物顆粒、視需要制造含藥物顆粒、將無藥物顆粒與藥物或含藥物顆粒和其它成分混合，和壓制該混合物。a-1:制造無藥物顆粒的步驟可以通過下列方法(1)和(2)制造無藥物顆粒。1)用水將包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇（例如d-甘露糖醇）和預(yù)膠化淀粉的混合物濕法制粒的方法。2)用其中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體如水將包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素和糖醇（例如d-甘露糖醇）的混合物制粒的方法。對于制粒，可以使用常用的擠出制粒法、混合攪拌制粒法、高剪切制粒法、流化床制粒法、旋轉(zhuǎn)制粒法等。該預(yù)膠化淀粉當(dāng)溶解或分散在液體如水中時表現(xiàn)出適合制粒的粘度。本發(fā)明人制成通過將預(yù)膠化淀粉以其原始粉末形式與其它組分混合并將該混合物制粒以得到顆粒并壓制這些顆粒而獲得的片劑和通過由在水中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體制粒以得到顆粒并壓制這些顆粒而獲得的片劑，比較它們的崩解性質(zhì)和硬度，并發(fā)現(xiàn)這兩種片劑都具有所需性質(zhì)，但后者更優(yōu)異。此外，在使用其中溶解或分散有預(yù)膠化淀粉的液體進行制粒的情況下，本發(fā)明人還比較了通過壓制分別由高剪切制粒法和流化床制粒法制成的顆粒而獲得的片劑之間的崩解性質(zhì)和硬度等，并發(fā)現(xiàn)這兩種方法都適用，但在使用流化床制粒法制造顆粒的情況下可獲得更優(yōu)異的口腔崩解片。在將其它成分如常用的崩解劑添加到無藥物顆粒中的情況下，其可以在制粒前添加到混合物中。a-2:制造含藥物顆粒的步驟藥物可以以其原始粉末形式或在視需要成形為顆粒形式后與無藥物顆?；旌稀？梢酝ㄟ^例如常用的擠出制粒法、混合攪拌制粒法、高剪切制粒法、流化床制粒法、翻轉(zhuǎn)制粒法等制造含藥物顆粒。或者，可以通過用預(yù)膠化淀粉的液體懸浮液將粉狀或顆粒狀藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素和糖醇的混合粉末制粒來形成含藥物顆粒?？梢詾樵撍幬锘蚝幬镱w粒提供包衣以掩蓋令人不快的味道，如苦味和刺激性味道，和臭味，并控制溶出性質(zhì)。對于包衣，可以合適地使用上述包衣劑和增塑劑。使用例如流化床制粒-包衣機、翻轉(zhuǎn)流化床制粒-包衣機、離心流化床制粒-包衣機、wurster型流化床制粒-包衣機進行包衣法。此外，可以如下制備掩蓋了令人不快的味道或臭味的含藥物顆粒。用熱熔化蠟狀物質(zhì)并將藥物和任選組分糖醇、合成硅酸鋁、含水二氧化硅等分散或溶解在其中。隨后，對所得分散體或溶液施以噴霧制粒。在使用兩種或更多種藥物的情況下，藥物可根據(jù)藥物相容性摻入相同顆粒中或分別摻入分開的顆粒中，并施以壓制。a-3:將無藥物顆粒與藥物或含藥物顆粒和其它成分混合并壓制的步驟將無藥物顆粒與藥物或含藥物顆粒和崩解劑、潤滑劑和其它成分混合，并將該混合物壓制產(chǎn)生口腔崩解片。例如使用轉(zhuǎn)筒混合機或?qū)α骰旌蠙C進行該混合。本發(fā)明的口腔崩解片可以使用傳統(tǒng)壓片機壓制。盡管通過壓片機壓制的壓力可大致等于用于傳統(tǒng)片劑的壓力并取決于片劑的形式和尺寸，但其優(yōu)選為大約2至20kn，更優(yōu)選大約4至14kn。無藥物顆粒在該片劑中的重量百分比可以為30至低于100。在藥物為粉狀的情況下，無藥物顆粒的百分比為60至低于100。在藥物在制粒后使用的情況下，無藥物顆粒的百分比為30至85，優(yōu)選35至80。此外，在藥物在制粒后使用的情況下，無藥物顆粒與含藥物顆粒的重量相對量是0.5至5.0份（無藥物顆粒）：1份（含藥物顆粒）。當(dāng)根據(jù)日本藥典第16版“particlesizedeterminationmethod2.analyticalsievingmethod”通過篩分和使用對數(shù)積分法計算測定時，無藥物顆粒的平均粒徑為40至150微米，優(yōu)選60至150微米。實施方案b:可通過壓制包含具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的無藥物混合粉末和藥物或含藥物顆粒獲得的口腔崩解片在這一實施方案中，該無藥物混合粉末為口腔崩解片提供合意的崩解性質(zhì)和可模制性。盡管該無藥物混合粉末通過僅摻入三種組分-具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉-就發(fā)揮優(yōu)異的崩解性質(zhì)和可模制性，但必要時也可以摻入其它成分。制造實施方案b的口腔崩解片的方法包括以下步驟：視需要制造含藥物顆粒，及混合該藥物或含藥物顆粒和其它成分并壓制該混合物。制造含藥物顆粒的步驟類似于上述a-2。在混合該藥物或含藥物顆粒和其它成分并壓制該混合物的步驟中，混合或壓制步驟類似于上述a-3。實施方案c:可通過壓制包含粉狀藥物、具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素、糖醇和預(yù)膠化淀粉的含藥物顆粒獲得的口腔崩解片在這一實施方案中，該含藥物顆粒為口腔崩解片提供合意的崩解性質(zhì)和可模制性。如有必要，可以在顆粒中或在顆粒外摻入如常用崩解劑之類的成分。制造實施方案c的口腔崩解片的方法包括制造含藥物顆粒并與視需要的其它成分混合并壓制該混合物的步驟。制造含藥物顆粒的步驟類似于上述a-1，只是將藥物添加到該混合物中。壓制步驟類似于上述a-3。由此獲得的本發(fā)明的口腔崩解片在其置于口腔中或置于水中時的崩解性質(zhì)和可溶性優(yōu)異，物理和化學(xué)穩(wěn)定性也優(yōu)異。本發(fā)明的口腔崩解片的崩解性質(zhì)或可溶性使得在口腔中崩解和溶出所需的時間（片劑在健康成年男性的口腔中在口中不含水的情況下僅在唾液中完全溶解所需的時間）通常為大約5至120秒，優(yōu)選大約5至60秒，更優(yōu)選大約5至40秒。本發(fā)明的口腔崩解片在將該片劑置于口中時逐漸被唾液崩解或溶解，并且在口腔中施壓，即由上頜和舌頭施壓，或被舌頭摩擦，即“舔舐”動作等的情況下在更短時間內(nèi)崩解或溶解。對口腔干燥的人或唾液量少的人而言，該片劑可以用水或熱水在口腔中崩解或溶解，或該片劑可以像傳統(tǒng)片劑那樣與水一起服用。另一方面，本發(fā)明的口腔崩解片的硬度使得該片劑在生產(chǎn)步驟或配送過程中，甚至在溫度和濕度（例如25℃的溫度、75%的濕度、開放系統(tǒng)、1周）下的穩(wěn)定性試驗后不會崩解。因此，該片劑的硬度使得該片劑在制劑的生產(chǎn)步驟或配送過程中不會崩解，甚至在溫度和濕度下儲存時也具有可行的硬度，還具有優(yōu)異的儲存穩(wěn)定性。本發(fā)明的口腔崩解片可作為老年人、兒童或吞咽不能患者也容易服用的制劑或作為對一般成年人安全的制劑用于治療、預(yù)防或診斷各種疾病。實施例下列實施例用于舉例說明，并且不應(yīng)被解釋為將本發(fā)明限于這些實施例。此外，由于添加的藥物不會明顯影響該口腔崩解片的藥學(xué)性質(zhì)，在許多實施例中在不添加藥物的情況下進行實驗。[對比例1]將910克d-甘露糖醇（merck制造）置于流化床制粒機（freund制造，flo-2型）中，將35克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在600克純凈水中而得的液體噴在其上并干燥產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在8kn和10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[對比例2]將3,600克d-甘露糖醇（merck制造）和1,600克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceolusph302，松密度：0.35-0.46克/立方厘米）置于流化床制粒機（freund制造，flo-5型）中，將200克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在1,800克純凈水中而得的液體噴在其上并干燥產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例1]將4,360克d-甘露糖醇（merck制造）和520克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）置于流化床制粒機（freund制造，flo-5型）中，將200克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在2,300克純凈水中而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在12kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例2]將3,880克d-甘露糖醇（merck制造）和1,000克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）置于流化床制粒機（freund制造，flo-5型）中，將200克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在2,300克純凈水中而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在12kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例3]將9,240克d-甘露糖醇（merck制造）和4,180克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）置于流化床制粒機（powrexcorporation制造，gpcg-15）中，將550克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在6,325克純凈水中而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例4]將2,880克d-甘露糖醇（merck制造）和2,000克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）置于流化床制粒機（freund制造，flo-5型）中，將200克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在2,300克純凈水中而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在6kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例5]將3,360克d-甘露糖醇（merck制造）和1520克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-802，松密度：0.13-0.23克/立方厘米）置于流化床制粒機（freund制造，flo-5型）中，將200克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在2,300克純凈水中而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例6]將672克d-甘露糖醇（merck制造）、304克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）和40克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）混合產(chǎn)生混合物。將495克所得混合物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例7]將840克d-甘露糖醇（merck制造）、380克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）和50克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）置于流化床制粒機（freund制造，flo-2型）中，噴施575克純凈水，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在12kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例8]將252克d-甘露糖醇（merck制造）和114克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）置于高剪切制粒機（powrexcorporation制造,vg-5型）中并在向其中逐滴加入將15克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在135克純凈水中而得的液體的同時捏合。將捏合的產(chǎn)物置于流化床制粒機（freund制造，flo-2型）中并干燥產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將198克所得顆粒狀產(chǎn)物與2克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在6kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例9]將480克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物和15克交聯(lián)聚維酮（basf制造，kollidoncl-f）混合產(chǎn)生混合物。將495克所得混合物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例10]將465克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物和30克交聯(lián)聚維酮（basf制造，kollidoncl-f）混合產(chǎn)生混合物。將495克所得混合物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例11]將455克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物和40克羧甲基纖維素鈣（gotokuchemicalco.,ltd.制造，ecg-505）混合產(chǎn)生混合物。將495克所得混合物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在8kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例12]將2,590克d-甘露糖醇（merck制造）、1,610克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）和385克羧甲基纖維素鈣（gotokuchemicalco.,ltd.制造，ecg-505）置于流化床制粒機（freund制造，flo-5型）中，并將175克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在3,000克純凈水中而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在6kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例13]將266克d-甘露糖醇（merck制造）、266克d-甘露糖醇（merck制造，parteckm100）、329克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceoluskg-1000，松密度：0.10-0.15克/立方厘米）和56克交聯(lián)聚維酮（basf制造，kollidoncl-f）置于流化床制粒機（freund制造，flo-2型）中，將35克預(yù)膠化淀粉（asahikaseichemicalscorporation制造，swelstarpd-1）分散在600克純凈水而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生顆粒狀產(chǎn)物。將495克所得顆粒狀產(chǎn)物與5克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在8kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例14]將40克鹽酸美金剛胺、460克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物、33.84克交聯(lián)聚維酮（basf制造，kollidoncl-f）、20克阿斯巴甜（ajinomoto制造）和0.56克調(diào)味料（takasagointernationalcorporation制造）混合產(chǎn)生混合物。將554.4克所得混合物與5.6克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在12kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例15]將3,000克鹽酸美金剛胺、6,000克d-甘露糖醇（merck制造）、1,200克結(jié)晶纖維素（asahikaseichemicalscorporation制造，ceolusph101）和675克羧甲基纖維素鈣（gotokuchemicalco.,ltd.制造，ecg-505）置于流化床制粒機（powrexcorporation制造，gpcg-15）中，將375克羥丙基纖維素（nipponsodaco.,ltd.制造，hpc-l）溶解在5,875克純凈水中而得的液體噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生含藥物的顆粒狀產(chǎn)物。將150克含藥物的顆粒狀產(chǎn)物、350克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物、33.84克交聯(lián)聚維酮（basf制造，kollidoncl-f）、20克阿斯巴甜（ajinomotoco.,inc.制造）和0.56克調(diào)味料（takasagointernationalcorporation制造）混合產(chǎn)生混合物。將554.4克所得混合物與5.6克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在12kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例16]將10,500克已通過與實施例15的前一階段中相同的方法獲得的含藥物的顆粒狀產(chǎn)物置于流化床制粒機（powrexcorporation制造，gpcg-15）中，將27,020克包衣液（組成：51.8%的甲基丙烯酸共聚物ld（evonikindustries制造，eudragitl30d-55）、1.6%的檸檬酸三乙酯（morimurabros.,inc.制造，citroflex）、7.8%的滑石（matsumurasangyo制造）和38.8%的純凈水）噴在其上，然后進行干燥以產(chǎn)生含藥物的包衣產(chǎn)物。將3,690克含藥物的包衣產(chǎn)物、3,810克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物、507.6克交聯(lián)聚維酮（basf制造，kollidoncl-f）、300克阿斯巴甜（ajinomotoco.,inc.制造）和8.4克調(diào)味料（takasagointernationalcorporation制造）混合產(chǎn)生混合物。將8,316克所得混合物與84克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例17]將4.89克已通過與實施例16的前一階段中相同的方法獲得的含藥物的包衣產(chǎn)物、2.91克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物和0.52克交聯(lián)聚維酮（basf制造，kollidoncl-f）混合產(chǎn)生混合物。將8.32克所得混合物與0.084克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合，并在單沖壓片機中在10kn的壓片壓力下將該混合物壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9mmφ，質(zhì)量：280毫克）。[實施例18]將42.38克鹽酸氫嗎啡酮、2,677.5克已通過與實施例3的前一階段中相同的方法獲得的顆粒狀產(chǎn)物和250.1克低取代羥丙基纖維素（shin-etsuchemicalco.,ltd.制造，l-hpc(lh-11)）混合產(chǎn)生混合物。將2,970克所得混合物與30克硬脂酸鎂（mallinckrodt,inc.制造）混合產(chǎn)生用于壓片的混合物。該用于壓片的混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機中在6kn的壓片壓力下壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：6mmφ，質(zhì)量：80毫克）。[實施例19]實施例18中獲得的用于壓片的混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機中在10kn的壓片壓力下壓片以產(chǎn)生口腔崩解片（片劑直徑：9.5mmφ，質(zhì)量：320毫克）。[試驗例]根據(jù)下列方法評估實施例和對比例中獲得的片劑。通過片劑連續(xù)測量裝置（wht：pharmtest制造）測量硬度（描述10個片劑的平均值）。通過在將片劑置于健康成年男性的口腔中而不咀嚼的狀態(tài)下測量受試片劑完全崩解所需的時間來獲得口腔崩解時間（描述六個樣品的平均值）。對于實施例18和19中獲得的片劑，根據(jù)16threvisedjapanesepharmacopoeia中的“崩解試驗”測量崩解時間，而非口腔崩解時間（描述三個樣品的平均值）。根據(jù)16threvisedjapanesepharmacopoeia中的“片劑易碎性試驗”測量易碎性（10個片劑）。結(jié)果顯示在表1至表5中。[表1][表2]實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6壓片壓力[kn]12121061010硬度[kg]6.07.410.48.17.18.3口腔崩解時間[s]323333232924易碎性[%]0.80.40.00.10.30.1易碎性試驗后的裂片數(shù)（在10個片劑中）000000[表3]實施例7實施例8實施例9實施例10實施例11實施例12壓片壓力[kn]126101086硬度[kg]7.66.510.88.77.67.3口腔崩解時間[s]262618163427易碎性[%]0.30.20.00.00.20.2易碎性試驗后的裂片數(shù)（在10個片劑中）000000[表4]實施例13實施例14實施例15實施例16實施例17壓片壓力[kn]812121010硬度[kg]12.68.88.88.87.0口腔崩解時間[s]2718323622易碎性[%]0.00.00.00.00.0易碎性試驗后的裂片數(shù)（在10個片劑中）00000[表5]實施例18實施例19壓片壓力[kn]610硬度[kg]3.37.0崩解時間[s]3128易碎性[%]0.20.3易碎性試驗后的裂片數(shù)（在10個片劑中）00在如對比例1中那樣不摻入結(jié)晶纖維素的情況下，口腔崩解時間快，但易碎性高（1%或更高），并在易碎性試驗后產(chǎn)生裂片，因此難以制造具有均衡的硬度和崩解性質(zhì)的口腔崩解片。此外，甚至在如對比例2中那樣摻入d-甘露糖醇和具有高松密度的結(jié)晶纖維素的情況下，易碎性和硬度稍有改善，但易碎性高并產(chǎn)生裂片，且口腔崩解時間延長，因此難以制造具有均衡的硬度和崩解性質(zhì)的口腔崩解片。另一方面，據(jù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)如實施例1至19中那樣摻入d-甘露糖醇和具有0.23克/立方厘米或更低的松密度的結(jié)晶纖維素時，可以制造確保快速口腔崩解性質(zhì)并具有高硬度和低易碎性并且不產(chǎn)生裂片的有利的口腔崩解片。此外，通過噴施或添加將預(yù)膠化淀粉分散在純凈水中而得的液體進行制粒的技術(shù)經(jīng)證實是非常有用的口腔崩解片制造技術(shù)，因為該技術(shù)改進了流動性和壓縮性。工業(yè)適用性由于本發(fā)明的口腔崩解片在其置于口腔或水中時具有快速崩解的性質(zhì)和可溶性，其容易服用，在生產(chǎn)步驟和配送步驟中具有足夠硬度并具有優(yōu)異的儲存穩(wěn)定性。因此，其可廣泛用于老年人、兒童或吞咽不能患者的治療藥物和診斷藥物。此外，本發(fā)明的口腔崩解片可通過傳統(tǒng)壓制制造而無需特殊設(shè)備，并就工業(yè)生產(chǎn)而言也是優(yōu)異的。當(dāng)前第1頁12