本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種阿立哌唑口崩片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：口崩片可在唾液中在幾秒至幾十秒之內(nèi)快速溶解，或在口腔內(nèi)快速崩解。此種新穎劑型對兒童、老年、臥床不起和嚴(yán)重傷殘病人最適宜。對要求立即進行藥物治療又找不到水的情況下使用，該劑型也非常有效?？诒榔幸韵绿攸c：(1)吸收快，生物利用度高。口腔崩解片可影響藥物的溶解速率，特別是對難溶藥物溶解速率的影響，故制成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度。(2)口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可不需用水吞咽服藥，尤其給兒童、老人、吞咽困難的病人及取水不便者服藥提供了方便，如果在制備時采用一定的方法改善制劑的口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決兒童服藥難的問題。(3)由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進入胃腸道外，也有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而起效快，首過效應(yīng)小。目前，口崩片的主要制備方法為凍干法、濕法制粒法、粉末直接壓片法、干法制粒法等。此外，國外還采用固體溶液技術(shù)、閃流技術(shù)等方法制備口崩片，但此兩種技術(shù)往往比較復(fù)雜，對設(shè)備要求高，且不易大規(guī)模生產(chǎn)。凍干法制備口崩片，具有以下缺點：(1)必須在凍干前形成藥物的溶液或穩(wěn)定的混懸液；(2)活性成分必須對水穩(wěn)定；(3)該工藝費時費力，制得的口崩片遇濕后，會變軟；(4)增加包裝和運輸?shù)某杀尽７勰┲苯訅浩m然工藝簡單，但其對輔料性質(zhì)要求很嚴(yán)，對于阿立哌唑口崩片而言，還存在含量不均勻的風(fēng)險。濕法制粒制備口崩片，崩解效果一般比較差，且工藝步驟比較多，工藝參數(shù)不易控制。而干法制粒壓片工藝，制備工藝相對而言比較簡單、易控，對輔料要求不高，且能很好地解決阿立哌唑口崩片含量不均勻的問題。對于難溶性藥物而言，藥物溶出的快慢直接影響到該藥物在體內(nèi)的吸收，從而影響生物利用度，進而影響臨床療效。技術(shù)實現(xiàn)要素：在制備阿立哌唑口崩片的過程中，本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將阿立哌唑粉碎至d90≤200μm，優(yōu)選為d90≤100μm，更優(yōu)選為d90≤75μm時，與親水性稀釋劑如甘露醇混合均勻，再與其他組分混合均勻后，干法制粒壓片，制得的片劑溶出速度得到顯著提高，且含量均勻度符合2015年版中國藥典要求?；诖耍龀隽吮景l(fā)明。本發(fā)明的一個目的是提供一種以阿立哌唑為活性成分的口崩片，該口崩片具有快速崩解并溶出；以及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、均一性好的特點，同時還應(yīng)滿足適合工業(yè)化生產(chǎn)的需求。本發(fā)明的另一目的為提供制備所述口崩片的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種阿立哌唑口崩片，其包含如下組分：組分用量阿立哌唑2-30重量份親水性稀釋劑30-200重量份疏水性稀釋劑20-100重量份崩解劑2-10重量份矯味劑0.5-5重量份潤滑劑0.5-5重量份助流劑0.5-5重量份其中，阿立哌唑為活性成分，其d90≤200μm，優(yōu)選為d90≤100μm，更優(yōu)選為d90≤75μm。當(dāng)阿立哌唑的粒度在上述范圍內(nèi)時，本發(fā)明的口崩片能夠獲得快速崩解并溶出的特點，并且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、均一性好。當(dāng)阿立哌唑的粒度不在上述范圍內(nèi)時，可能導(dǎo)致口崩片崩解速率慢，并且活性成分含量不均一。優(yōu)選地，在制備過程中，先將阿立哌唑與親水性稀釋劑進行物理處理后，再與疏水性稀釋劑、崩解劑、矯味劑和助流劑混合，采用干法制粒制得顆粒后，然后加入潤滑劑混合壓制成片。所述物理處理的方式包括一起粉碎或者一起研磨或劇烈混合。由該法得到的片劑溶出與崩解速度快，含量均勻度合格。所述親水性稀釋劑包括但不限于：乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、木糖醇、糖醇類和聚乙二醇2000-6000，優(yōu)選為選自上述組中的一種或多種。所述疏水性稀釋劑包括但不限于：淀粉、微晶纖維素、可壓性淀粉、赤蘚糖和無機鈣鹽，優(yōu)選為選自上述組中的一種或多種。所述崩解劑包括但不限于：淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基纖維素鈣，優(yōu)選為選自上述組中的一種或多種。所述矯味劑包括但不限于：阿司帕坦、赤糖藻醇、甜蜜素、安賽蜜、酒石酸、甘草甜素、甜菊苷、蔗糖、單糖漿、糖精、甘油、山梨醇、甘露醇和香精，優(yōu)選為選自上述組中的一種或多種。所述助流劑包括但不限于：硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉和月桂醇硫酸鎂，優(yōu)選為選自上述組中的一種或多種。所述潤滑劑包括但不限于：硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉和月桂醇硫酸鎂，優(yōu)選為選自上述組中的一種或多種。本發(fā)明所述的口崩片不含有薄膜衣。優(yōu)選地，所述口崩片包含如下組分：進一步優(yōu)選地，所述口崩片包含如下組分：本發(fā)明所述的口崩片可進一步包含增溶劑，所述增溶劑包括但不限于泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉和吐溫。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種阿立哌唑口崩片的制備方法，其包括以下步驟：1)將阿立哌唑原料例如用中藥快速粉碎機粉碎使得其d90≤200μm，其他組分用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用；2)將阿立哌唑與親水性稀釋劑混合均勻(例如用60目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩2-5遍)后作為預(yù)處理混合物；3)將上述預(yù)處理混合物與疏水性稀釋劑、崩解劑、矯味劑、助流劑和任選的增溶劑混合，采用干法制粒機進行制粒得到顆粒；4)將所述顆粒與潤滑劑混合，并將得到的混合物料壓制成片。在所述方法中，所述親水性稀釋劑、疏水性稀釋劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑助流劑和增溶劑的定義如上所述。本發(fā)明中所述的阿立哌唑為水難溶性藥物，具有較強的疏水性，因此控制其粒徑為d90≤200μm，優(yōu)選為d90≤100μm，更優(yōu)選為d90≤75μm。進一步優(yōu)選地，在步驟1)中將阿立哌唑原料粉碎，使得其d90≤100μm，更優(yōu)選為d90≤75μm；在干法制粒的過程中，碾輪壓力優(yōu)選為35kg/cm2，送料速度為10hz，碾輪轉(zhuǎn)速為15hz，整粒轉(zhuǎn)速為10hz。在本發(fā)明中，阿立哌唑與親水性稀釋劑的預(yù)處理的關(guān)鍵點在于采用物理方式使阿立哌唑和親水性稀釋劑充分結(jié)合，在不改變阿立哌唑化學(xué)性質(zhì)的前 提下提高阿立哌唑的溶解性。同時由于避免采用微粉化的特殊工藝，降低了工藝難度，更有利于實際生產(chǎn)。通常而言，粉末直壓工藝的難點在于對壓片物料的流動性、可壓性具有很高的要求，同時對規(guī)格較小的產(chǎn)品而言，特別是阿立哌唑這種5mg規(guī)格的制劑而言，粉末直壓很容易產(chǎn)生含量均勻度差的問題，為產(chǎn)品質(zhì)量埋下隱患。研究中發(fā)現(xiàn)，采用干法制粒機進行制粒后，得到的物料具有流動性高，壓制的片子具有良好的含量均勻的特點。本發(fā)明中描述的粉碎指采用實驗室常用的中藥快速粉碎機或者工廠常用的萬能粉碎機粉碎。本發(fā)明中描述的一起研磨指采用實驗室常用的研缽研磨或者工廠常用的球磨機研磨。本發(fā)明中描述劇烈混合指采用實驗室或工廠常用的v型、錐形或三維混合機進行，或采用高速剪切制粒機進行混合。本發(fā)明的積極進步效果在于：(1)本發(fā)明的制備方法采用了實驗室和工廠常用的設(shè)備達到了需采用特殊的微粉設(shè)備后才能提高阿立哌唑溶出度的效果，極大簡化了設(shè)備要求；(2)本發(fā)明的制備方法解決了粉末直接壓片制備阿立哌唑固體制劑時，壓片過程中阿立哌唑含量變化的問題，制得的片劑含量均勻度合格；(3)采用本發(fā)明的制備方法操作簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，可以提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本；(4)本發(fā)明的制備方法制得的阿立哌唑口崩片具有較好的穩(wěn)定性和含量均勻度。崩解時間遠小于2015年版藥典口崩片項下規(guī)定的60秒。附圖說明圖1為根據(jù)本發(fā)明的實施例2制備的阿立哌唑口崩片在四種介質(zhì)中的溶出結(jié)果的圖；圖2為根據(jù)本發(fā)明的實施例2和對比實施例1制備的阿立哌唑口崩片在水中的溶出結(jié)果的圖。圖3為根據(jù)本發(fā)明的實施例2和對比實施例3制備的阿立哌唑口崩片在水中的溶出結(jié)果的圖。圖4為根據(jù)本發(fā)明的實施例3和實施例4制備的阿立哌唑口崩片在水中的溶出結(jié)果的圖。具體實施方式以下通過實施例，進一步詳細地說明本發(fā)明，但這些實施例只是本發(fā)明的舉例，并不能作為本發(fā)明的進一步限制。除特殊說明外，實施例中采用的方法、設(shè)備、原料等均為本領(lǐng)域常規(guī)的方法、設(shè)備、原料。實施例1阿立哌唑口崩片(規(guī)格：5mg)組分用量阿立哌唑5g甘露醇175g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g阿司帕坦1g二氧化硅1g硬脂酸鎂1.5g共制成1000片制備方法：(1)將阿立哌唑原料用中藥快速粉碎機粉碎30秒，過200目篩(d90≤75μm)，其他組分用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用；(2)將阿立哌唑和甘露醇，用60目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩3遍，混合均勻，再與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、二氧化硅，置三維混合機中混合20分鐘；(3)在干法制粒機上，制粒；碾輪壓力為35kg/cm2，送料速度為10hz，碾輪轉(zhuǎn)速為15hz，整粒轉(zhuǎn)速為10hz；(4)將上述顆粒和硬脂酸鎂，置三維混合機中，混合3分鐘。用國藥龍立zp10a旋轉(zhuǎn)壓片機壓片。實驗結(jié)果：(1)崩解時限(中國藥典2015年版第四部0921崩解時限檢查法)儀器裝置：主要結(jié)構(gòu)為一能升降的支架與下端鑲有篩網(wǎng)的不銹鋼管。升降的支架上下移動距離為10mm±lmm，往返頻率為每分鐘30次。崩解籃為不 銹鋼管，管長30mm，內(nèi)徑13.0mm，不銹鋼篩網(wǎng)(鑲在不銹鋼管底部)篩孔內(nèi)徑710μm檢查法：將不銹鋼管固定于支架上，浸入1000ml杯中，杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水約900ml，調(diào)節(jié)水位髙度使不銹鋼管最低位時篩網(wǎng)在水面下15mm士lmm。啟動儀器。取實施例1制備的口崩片1片，置上述不銹鋼管中進行檢査，應(yīng)在60秒鐘內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)，如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，可作符合規(guī)定論。檢測三片樣品，測定結(jié)果如下表1：表1實施例1樣品第1片第2片第3片崩解時限24秒28秒25秒實施例2阿立哌唑口崩片(規(guī)格：10mg)組分用量阿立哌唑10g甘露醇175g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g阿司帕坦1g二氧化硅1g硬脂酸鎂1.5g共制成1000片制備方法：(1)將阿立哌唑原料用中藥快速粉碎機粉碎30秒，過200目篩(d90≤75μm)，其他組分用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用；(2)將阿立哌唑和甘露醇，用60目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩3遍，混合均勻，再與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、二氧化硅，置三維混合機中混合20分鐘；(3)在干法制粒機上，制粒；碾輪壓力為35kg/cm2，送料速度為10hz，碾輪轉(zhuǎn)速為15hz，整粒轉(zhuǎn)速為10hz；(4)將上述顆粒和硬脂酸鎂，置三維混合機中，混合3分鐘。用國藥龍立zp10a旋轉(zhuǎn)壓片機壓片。實驗結(jié)果：(1)崩解時限(中國藥典2015年版第四部0921崩解時限檢查法)儀器裝置:主要結(jié)構(gòu)為一能升降的支架與下端鑲有篩網(wǎng)的不銹鋼管。升降的支架上下移動距離為10mm±lmm，往返頻率為每分鐘30次。崩解籃為不銹鋼管，管長30mm,內(nèi)徑13.0mm，不銹鋼篩網(wǎng)(鑲在不銹鋼管底部)篩孔內(nèi)徑710μm檢查法：將不銹鋼管固定于支架上，浸入1000ml杯中，杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水約900ml，調(diào)節(jié)水位髙度使不銹鋼管最低位時篩網(wǎng)在水面下15mm士lmm。啟動儀器。取實施例2制備的口崩片1片，置上述不銹鋼管中進行檢査，應(yīng)在60秒鐘內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)，如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，可作符合規(guī)定論。檢測三片樣品，測定結(jié)果如下表2：表2實施例2樣品第1片第2片第3片崩解時限27秒28秒23秒(2)溶出度情況溶出度測定方法：取實施例2中制備的口崩片，根據(jù)溶出度測定法(中國藥典2015年版四部0931溶出度與釋放度測定法第二法)，分別以900ml含0.5％sds的水、ph1.0鹽酸溶液、ph4.0醋酸鹽緩沖液、含0.5％sds的ph6.8磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別經(jīng)5、10、15、20、30、45、60分鐘取樣2ml，經(jīng)0.45μm濾膜濾過。取續(xù)濾液置進樣瓶中，作為供試品溶液；另精密稱定阿立哌唑?qū)φ掌?5mg，用100ml甲醇做稀釋劑完全溶解阿立哌唑?qū)φ掌罚萌艹鼋橘|(zhì)將上述溶液稀釋至1ml中約含5μg阿立哌唑作為對照品溶液。分別取供試品溶液及對照品溶液，采用高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部0512高效液相色譜法)檢測，檢測波長為280nm。計算溶出度并繪制累積溶出曲線。測定結(jié)果如下表3和圖1：表3(3)含量均勻度色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以枸櫞酸鹽緩沖液(取枸櫞酸二銨9.6g，枸櫞酸1.6g及十二烷基硫酸鈉2.0g，加水溶解并稀釋至1000ml，用氨水調(diào)節(jié)ph值至4.7)-乙腈(55:45)為流動相；檢測波長為255nm。取雜質(zhì)i、雜質(zhì)ii與阿立哌唑?qū)φ掌犯鬟m量，加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中分別含5μg的混合溶液，作為系統(tǒng)適用性溶液，量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序依次為雜質(zhì)i、雜質(zhì)ii與阿立哌唑，各色譜峰之間的分離度均應(yīng)大于3.0。取實施例2的口崩片1片，加甲醇使阿立哌唑溶解并定量稀釋制成每1ml含0.2mg的溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿立哌唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.2mg的溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。結(jié)果：a+2.2s小于15，符合藥典要求。具體檢測結(jié)果如下表：下表4顯示測量10片實施例2制備的口崩片中測定的阿立哌唑含量與投料的阿立哌唑的量的比率。表4對比實施例1阿立哌唑口崩片(規(guī)格：10mg)組分用量阿立哌唑10g甘露醇175g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g阿司帕坦1g二氧化硅1g硬脂酸鎂1.5g共制成1000片制備方法：(1)將阿立哌唑原料用中藥快速粉碎機粉碎30秒，過200目篩(d90≤75μm)，其他組分用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用。(2)將阿立哌唑和甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、二氧化硅，置三維混合機中混合20分鐘。(3)在干法制粒機上，制粒。碾輪壓力為35kg/cm2，送料速度為10hz，碾輪轉(zhuǎn)速為15hz，整粒轉(zhuǎn)速為10hz。(4)將上述顆粒和硬脂酸鎂，置三維混合機中，混合3分鐘。用國藥龍立zp10a旋轉(zhuǎn)壓片機壓片。測定溶出度。對比實施例2阿立哌唑口崩片(規(guī)格：10mg)組分用量阿立哌唑10g甘露醇175g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g阿司帕坦1g二氧化硅1g硬脂酸鎂1.5g共制成1000片制備方法：(1)將阿立哌唑原料用中藥快速粉碎機粉碎30秒，過200目篩(d90≤75μm)，其他組分用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用。(2)將阿立哌唑和甘露醇，用60目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩3遍，混合均勻，再與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、二氧化硅，置三維混合機中混合20分鐘。(3)將上述細粉和硬脂酸鎂，置三維混合機中，混合3分鐘。用國藥龍立zp10a旋轉(zhuǎn)壓片機，直接粉末壓片。壓片過程中，不同時間點取樣檢測藥品中阿立哌唑含量。對比實施例3阿立哌唑口崩片(規(guī)格：10mg)組分用量阿立哌唑10g甘露醇175g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g阿司帕坦1g二氧化硅1g硬脂酸鎂1.5g共制成1000片制備方法：(1)除阿立哌唑原料，其他組分用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用。(2)將阿立哌唑(未粉碎，d90≥200μm)和甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、二氧化硅，置三維混合機中混合20分鐘。(3)在干法制粒機上，制粒。碾輪壓力為35kg/cm2，送料速度為10hz，碾輪轉(zhuǎn)速為15hz，整粒轉(zhuǎn)速為10hz。(4)將上述顆粒和硬脂酸鎂，置三維混合機中，混合3分鐘。用國藥龍立zp10a旋轉(zhuǎn)壓片機壓片。并測定溶出度。實施例2采用阿立哌唑先與甘露醇混合均勻后，再與其他組分混合，對比實施例1采用阿立哌唑直接與包括甘露醇在內(nèi)的其他組分混合。實施例2在水介質(zhì)中的溶出度明顯快于對比實施例1在水介質(zhì)中的溶出度，結(jié)果示于圖2。實施例2采用干法制粒壓片，對比實施例2采用粉末直接壓片，實施例2中的阿立哌唑含量均勻度明顯優(yōu)于對比實施例2的含量均勻度。下表5顯示實施例2在壓片不同時間點測定的阿立哌唑含量與投料的阿立哌唑的比率。表5實施例2采用將阿立哌唑原料用中藥快速粉碎機粉碎30秒，過200目篩，對比實施例3采用未粉碎的阿立哌唑原料。實施例2在水介質(zhì)中的溶出度明顯快于對比實施例3在水介質(zhì)中的溶出度，結(jié)果示于圖3。下表6顯示10片在實施例2和對比實施例3制備的口崩片的阿立哌唑含量均勻度的a+2.2s。從表中可以看出：實施例2中片劑的阿立哌唑含量均勻度明顯優(yōu)于對比實施例3的含量均勻度，實施例2中a+2.2s＝7.6，小于藥典規(guī)定的15，而對比實施例3中a+2.2s＝19.3，超過了藥典規(guī)定的15。表6實施例3阿立哌唑口崩片(規(guī)格：20mg)制備方法：(1)將阿立哌唑原料用中藥快速粉碎機粉碎30秒，過200目篩(d90≤75μm)，其他組分用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用；(2)將阿立哌唑和甘露醇，用60目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩3遍，混合均勻，再與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、二氧化硅，置三維混合機中混合20分鐘；(3)在干法制粒機上，制粒。碾輪壓力為35kg/cm2，送料速度為10hz，碾輪轉(zhuǎn)速為15hz，整粒轉(zhuǎn)速為10hz；(4)將上述顆粒和硬脂酸鎂，置三維混合機中，混合3分鐘。用國藥龍立zp10a旋轉(zhuǎn)壓片機壓片；實驗結(jié)果：(1)崩解時限(中國藥典2015年版第四部0921崩解時限檢查法)儀器裝置：主要結(jié)構(gòu)為一能升降的支架與下端鑲有篩網(wǎng)的不銹鋼管。升降的支架上下移動距離為10mm±lmm，往返頻率為每分鐘30次。崩解籃為不銹鋼管，管長30mm,內(nèi)徑13.0mm，不銹鋼篩網(wǎng)(鑲在不銹鋼管底部)篩孔內(nèi)徑710μm檢查法：將不銹鋼管固定于支架上，浸入1000ml杯中，杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水約900ml，調(diào)節(jié)水位髙度使不銹鋼管最低位時篩網(wǎng)在水面下15mm士lmm。啟動儀器。取實施例3制備的口崩片1片，置上述不銹鋼管中進行檢査，應(yīng)在60秒鐘內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)，如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，可作符合規(guī)定論。檢測三片樣品，測定結(jié)果如下表7：表7實施例3樣品第1片第2片第3片崩解時限27秒27秒25秒(2)溶出度情況溶出度測定方法：取實施例3中的樣品，照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部0931溶出度與釋放度測定法第二法)，分別以900ml含0.5％sds的水作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別經(jīng)5、10、15、20、 30、45、60分鐘取樣2ml，經(jīng)0.45μm濾膜濾過。取續(xù)濾液置進樣瓶中，作為供試品溶液；另精密稱定阿立哌唑?qū)φ掌?5mg，用100ml甲醇做稀釋劑完全溶解阿立哌唑?qū)φ掌罚萌艹鼋橘|(zhì)將上述溶液稀釋至1ml中約含5μg阿立哌唑作為對照品溶液。分別取供試品溶液及對照品溶液，采用高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部0512高效液相色譜法)檢測，檢測波長為280nm。計算溶出度并繪制累積溶出曲線。溶出曲線圖見圖4。實施例4阿立哌唑口崩片(規(guī)格：20mg)原輔料用量阿立哌唑20g甘露醇175g微晶纖維素50g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g阿司帕坦1g二氧化硅1g硬脂酸鎂1.5g共制成1000片制備方法：(1)將阿立哌唑原料用中藥快速粉碎機粉碎10秒(d90＝190μm)，其他輔料用80目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩，備用。(2)將阿立哌唑和甘露醇，用60目藥典標(biāo)準(zhǔn)篩，過篩3遍，混合均勻，再與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、二氧化硅，置三維混合機中混合20分鐘。(3)在干法制粒機上，制粒。碾輪壓力為35kg/cm2，送料速度為10hz，碾輪轉(zhuǎn)速為15hz，整粒轉(zhuǎn)速為10hz。(4)將上述顆粒和硬脂酸鎂，置三維混合機中，混合3分鐘。用國藥龍立zp10a旋轉(zhuǎn)壓片機壓片。實驗結(jié)果：(1)崩解時限(中國藥典2015年版第四部0921崩解時限檢查法)儀器裝置:主要結(jié)構(gòu)為一能升降的支架與下端鑲有篩網(wǎng)的不銹鋼管。升降的支架上下移動距離為10mm±lmm，往返頻率為每分鐘30次。崩解籃為不 銹鋼管，管長30mm,內(nèi)徑13.0mm，不銹鋼篩網(wǎng)(鑲在不銹鋼管底部)篩孔內(nèi)徑710μm檢查法：將不銹鋼管固定于支架上，浸入1000ml杯中，杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水約900ml，調(diào)節(jié)水位髙度使不銹鋼管最低位時篩網(wǎng)在水面下15mm士lmm。啟動儀器。取實施例4制備的口崩片1片，置上述不銹鋼管中進行檢査，應(yīng)在60秒鐘內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)，如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，可作符合規(guī)定論。檢測三片樣品，測定結(jié)果如下表8：表8實施例4樣品第1片第2片第3片崩解時限25秒23秒28秒(2)溶出度情況溶出度測定方法：取實施例4中的樣品，照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部0931溶出度與釋放度測定法第二法)，分別以900ml含0.5％sds的水作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別經(jīng)5、10、15、20、30、45、60分鐘取樣2ml，經(jīng)0.45μm濾膜濾過。取續(xù)濾液置進樣瓶中，作為供試品溶液；另精密稱定阿立哌唑?qū)φ掌?5mg，用100ml甲醇做稀釋劑完全溶解阿立哌唑?qū)φ掌?，用溶出介質(zhì)將上述溶液稀釋至1ml中約含5μg阿立哌唑作為對照品溶液。分別取供試品溶液及對照品溶液，采用高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部0512高效液相色譜法)檢測，檢測波長為280nm。計算溶出度并繪制累積溶出曲線。溶出曲線圖見圖4。當(dāng)前第1頁12