本發(fā)明涉及一種活性成分為托匹司他的可迅速崩解的口腔崩解片及生產(chǎn)該劑型的方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷增加的趨勢(shì)。中國(guó)對(duì)痛風(fēng)的研究源于20世紀(jì)50年代，1948年，陳悅書(shū)首次報(bào)告2例痛風(fēng)。1958年以前的文獻(xiàn)中僅有25例報(bào)告。2004年山東沿海地區(qū)患病率為1.14％(近10年內(nèi)增加了3倍)。臺(tái)灣省是痛風(fēng)高發(fā)省份，18周歲以上的土著居民痛風(fēng)的患病率為11.70％。痛風(fēng)在其他發(fā)展中國(guó)家也備受關(guān)注。一項(xiàng)有關(guān)非洲風(fēng)濕性疾病的調(diào)查顯示，整個(gè)非洲痛風(fēng)的患病率在增加。相對(duì)于發(fā)展中國(guó)家，痛風(fēng)在發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率也在日益增加，歐美地區(qū)痛風(fēng)的發(fā)患者數(shù)占總?cè)丝诘?.13％～0.37％,年發(fā)病率為0.20％0～0.35％。
托匹司他(Topiroxostat)，化學(xué)名為4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈。其分子式為C13H8N6，分子量為248.24，其化合物結(jié)構(gòu)式如下：
其商品名為“TOPILORIC”。由日本富士藥品株式會(huì)社研發(fā)的用于治療痛風(fēng)、高尿酸血癥的藥物，于2013年6月在日本獲得批準(zhǔn)上市。
托匹司他對(duì)氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、持久，因此本品可用于治療痛風(fēng)的慢性高尿酸血癥。與別嘌呤醇相比，托匹司他有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)：1：別嘌呤醇只對(duì)還原型的XOR有抑制作用，而托匹司他對(duì)氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、持久；2：由于別嘌呤醇為嘌呤類(lèi)似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活性的影響。因此別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來(lái)維持較高的藥物水平，由此也帶來(lái)由于藥物蓄積所致的嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。而托匹司他為非嘌呤類(lèi)XOR抑制劑，因此具有更好的安全性。
本發(fā)明的托匹司他口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩蓋了藥物本身的不良?xì)馕逗涂辔叮岣吡嘶颊唛L(zhǎng)期服藥的順應(yīng)性，尤其適用于老年人、兒童及其他有吞咽困難的患者?？谇槐澜馄诘竭_(dá)胃腸道之前能迅速崩解分散成細(xì)小顆粒，在胃腸道中分散更均勻，分散面積大，能使藥物迅速溶出，快速吸收，起效快。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的提供托匹司他的口腔崩解片劑型，該劑型的生產(chǎn)不需要很高的技術(shù)復(fù)雜性，本劑型考慮到托匹司他低溶解性，通過(guò)口腔崩解片的迅速崩解的特點(diǎn)以產(chǎn)生快速、高效的生物利用度，以便獲得理想的臨床療效。
本發(fā)明托匹司他口腔崩解片，該藥物組合物含有如下所示的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈：
及親水性填充劑、水溶性粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑及矯味劑；其中原料藥與親水性輔料共微粉化，其比例為1:1-1:50(w/w)；采用靜態(tài)崩解時(shí)限測(cè)定方法測(cè)定的崩解時(shí)間為12-60s，優(yōu)選為14-45s。
本發(fā)明中與托匹司他共微粉化的親水性輔料包括甘露醇、玉米淀粉、微晶纖維素、乳糖中的一種，其比例為1:1-1:20(w/w)，特別優(yōu)選1:2-1:5(w/w)。共微粉化后托匹司他的粒徑控制在1-50μm范圍內(nèi)，優(yōu)選1-30μm范圍內(nèi)。
本發(fā)明中活性成分托匹司他的含量為2％-20％，優(yōu)選10mg、20mg。
本發(fā)明中的親水性填充劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精、山梨醇中的一種或多種，其用量為30％-95％，優(yōu)選乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種，其用量?jī)?yōu)選40％-90％。
本發(fā)明中的水溶性粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種，其用量為0.2％-10％，優(yōu)選0.5％-5％。
本發(fā)明中的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀 粉鈉中的一種或多種，其用量為2％-50％，優(yōu)選5％-40％。
本發(fā)明中的潤(rùn)滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，其用量為0.1％-5％，優(yōu)選0.5％-3％。
本發(fā)明中的矯味劑為安賽蜜、阿斯巴甜、薄荷腦、三氯蔗糖、香精類(lèi)中的一種或多種，其用量為0.1％-20％，優(yōu)選0.5％-10％。
本發(fā)明所述的托匹司他口腔崩解片，其片重80-300mg，優(yōu)選100-250mg；硬度2-7kgf，優(yōu)選為3-5kgf。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
1)本發(fā)明的托匹司他口腔崩解片，制備過(guò)程中，托匹司他原料藥與親水性填充劑中的一種或多種進(jìn)行共微粉化，由于填充劑的親水性質(zhì)，托匹司他與其共微粉化后增強(qiáng)了原料藥的溶解性，以及微粉化技術(shù)本身的作用，也同時(shí)增強(qiáng)了原料藥的溶解性，改善了托匹司他原料藥難溶的性質(zhì)。
2)本發(fā)明的托匹司他口腔崩解片采用靜態(tài)崩解時(shí)限測(cè)定方法測(cè)定的崩解時(shí)間為12-60s，優(yōu)選為14-45s。崩解迅速，超過(guò)了現(xiàn)有技術(shù)中口腔崩解片的崩解時(shí)限，為臨床使用提供了迅速崩解的托匹司他口腔崩解片。
3)本發(fā)明的托匹司他口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩蓋了藥物本身的不良?xì)馕逗涂辔?，提高了患者長(zhǎng)期服藥的順應(yīng)性，尤其適用于老年人、兒童及其他有吞咽困難的患者。口腔崩解片在到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解分散成細(xì)小顆粒，在胃腸道中分散更均勻，分散面積大，能使藥物迅速溶出，快速吸收，起效快。
具體實(shí)施方式
下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明受具體實(shí)施例的限制。凡基于本發(fā)明的上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
制備工藝：
(1)將托匹司他與甘露醇按比例共微粉化處理；
(2)將處方量的托匹司他與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；
(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；
(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆?；旌暇鶆颍?/p>
(5)測(cè)定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。
實(shí)施例2
制備工藝：
(1)將托匹司他與乳糖按比例共微粉化處理；
(2)將處方量的托匹司他與乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；
(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；
(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆?；旌暇鶆?；
(5)測(cè)定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。
實(shí)施例3
制備工藝：
(1)將托匹司他與乳糖按比例共微粉化處理；
(2)將處方量的托匹司他與乳糖、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉于混合器中混合均勻；
(3)向上述混合物中加入3％的聚維酮水溶液制濕軟材，制粒；
(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆?；旌暇鶆?；
(5)測(cè)定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。
實(shí)施例4
制備工藝：
(1)將托匹司他與甘露醇按比例共微粉化處理；
(2)將處方量的托匹司他與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；
(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；
(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆粒混合均勻；
(5)測(cè)定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。
二、質(zhì)量評(píng)測(cè)方法
口腔崩解片的崩解時(shí)限檢查
取2mL水(37℃)置于5mL試管中，加入托匹司他口崩片，開(kāi)始計(jì)時(shí)，至完全崩散開(kāi)成獨(dú)立的細(xì)小顆粒，停止，記錄崩解時(shí)間，崩解過(guò)程中不要?jiǎng)釉嚬?，每次?片進(jìn)行檢測(cè)，取其平均值。
片劑脆碎度檢查
照《中國(guó)藥典》2015版四部0923中“片劑脆碎度檢查法”項(xiàng)下方法進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算減失重量(％)，并觀察是否有斷裂、龜裂和/或粉碎等異常情況。
口腔崩解試驗(yàn)及口感檢查
選取健康志愿者6名，將口腔崩解片置于舌面上開(kāi)始計(jì)時(shí)，至在口腔中完全崩散時(shí)停止計(jì)時(shí)，記錄崩解時(shí)間，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔內(nèi)的感覺(jué)。
表1托匹司他口腔崩解片實(shí)驗(yàn)結(jié)果
三、評(píng)測(cè)結(jié)果
由以上表知采用本發(fā)明所述處方及制備的托匹司他口腔崩解片能迅速崩解，樣品硬度合格，口感好，無(wú)明顯砂礫感，且不需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和服用方便的特點(diǎn)，提高了患者服藥依從性，具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。