相關申請的交叉引用本申請要求于2008年10月15日提交的美國臨時申請序列No.61/196,277以及目前懸而未決的2009年1月9日提交的美國臨時申請序列No.61/204,714的權益，這些申請以其全部內容通過引用并入本文。
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于藥物研究和開發(fā)的有機化學、制劑化學以及蛋白質化學。本發(fā)明的多方面提供了高濃縮藥物顆粒制劑(particleformulation)、包含這種顆粒制劑的混懸制劑(suspensionformulation)、包含這種混懸制劑的裝置及其在治療疾病或病癥中的應用。發(fā)明背景包括蛋白質、肽類和多肽類的藥物趨向于隨時間在水溶液中降解，即它們典型地在水溶液中不穩(wěn)定。由于這種化學不穩(wěn)定性，所以在溶液中的藥物通常不適合于長期貯存或用于提供藥物延長釋放的遞藥裝置。此外，體內半衰期短的藥物特別難以配制成可貯存和遞送的形式。藥物制劑持續(xù)存在重要缺陷，即限制其應用，特別是在其遞送方法(例如皮下或靜脈內注射)和以足夠治療劑量給予的能力方面。在藥物制劑和遞送方面需要改善以改進患者的依從性并且擴展藥物的利用率。藥物不溶于、但能夠混懸于其中的載體已經顯示可以改善化學穩(wěn)定性(例如美國專利號5,972,370和5,904,935)。此外，有益的是在活性劑顯示在期望的載體中低溶解度時將有益活性劑混懸于載體。然而，混懸劑因沉降、化學不穩(wěn)定性和混懸的有益活性劑的聚集性而具有不良的物理穩(wěn)定性。另一個問題在于在載體中達到必需的藥物濃度，例如提供延長的遞送的能力。使用非水載體的問題因藥物濃度增加而趨向于惡化。已經采取了幾種手段來實現以受控速率延長藥物遞送。例如，Brodbeck等人已經描述了可以注入期望的位置并且提供藥物緩釋的貯存型凝膠組合物(美國專利號6,673,767：6,468,961：6,331,311；和6,130,200)。還描述了通過靜脈內、動脈內、鞘內、腹膜內和硬膜外途徑的用于遞藥的可植入輸注泵。典型地將這種泵經手術皮下插入下腹部組織袋以便受控遞藥。已經描述了大量用于胰島素遞送、控制疼痛和化療遞送的系統(例如HealthServices/TechnologyAssessmentText(HSTAT),ExternalandImplantableInfusionPumps,byAnnA.Graham,C.R.N.A.,M.P.H.,ThomasV.Holohan,M.D.,HealthTechnologyReview,No.7,AgencyforHealthCarePolicy和ResearchOfficeofHealthTechnologyAssessment,1994年1月)。另一種延長遞送藥物的手段使用滲透遞送裝置?？梢詫⑦@種裝置植入受試者以便以受控方式將藥物釋放預定給藥期限。一般而言，這些裝置通過從外部環(huán)境吸收流體并且釋放對應于吸入的流體的藥物量而運轉。這種滲透遞送系統的一個實例是(ALZACorporation,MountainView,CA)裝置。裝置是鈦植入物遞藥系統，其使用(ALZACorporation,MountainView,CA)技術以通過遞送醋酸亮丙瑞林控制與晚期(4期)前列腺癌相關的癥狀。使用裝置治療減少了受試者體內產生和循環(huán)的睪酮的量并且提供持續(xù)治療12個月。為了延長遞藥，至多一年的給藥期限是理想的。這種藥物在生理溫度下的長期貯存提出了許多挑戰(zhàn)。一種這類的挑戰(zhàn)在于藥物在液體制劑中可能發(fā)生沉降，這可以導致藥物在藥物混懸劑中的不均勻性。另一個挑戰(zhàn)在于得到可靠地從遞送裝置中泵送以便延長遞送的混懸制劑的能力。第三個挑戰(zhàn)在于當由于貯存藥物的可植入遞送裝置中可利用的典型小的體積而受到約束時，高劑量藥物隨時間遞送的能力。例如，植入貯器一般約為25-250ul。上述裝置和制劑已經用于將藥物遞送給受試者。盡管這些裝置已經應用于人和獸醫(yī)目的，但是仍然存在對這樣的制劑、給藥裝置和方法的需求：它們能夠以期望的治療濃度遞藥延長的期限并且提供在延長時間期限內的藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑提供了上述概括的許多挑戰(zhàn)和問題的解決方案。本發(fā)明提供了例如在改善較長期限、依從性、可利用藥物類型和藥物穩(wěn)定性的藥物制劑和遞送方面的所需改善。發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及高濃縮藥物顆粒制劑和包含高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體(suspensionvehicle)的混懸制劑以及包含此類制劑的裝置，制備此類制劑和裝置的方法及其應用的方法。在一個方面中，本發(fā)明涉及高濃縮藥物顆粒制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明包括顆粒制劑，其包含約25wt％－約80wt％的藥物和約75wt％－約20wt％的一種或多種其他成分，其中藥物與其他成分之比在約1:1－約5:1。在另一個實施方案中，藥物占約40wt％－約75wt％且一種或多種其他成分約占60wt％－約25wt％。本發(fā)明的顆粒制劑除藥物成分外還可以包括其他成分。一種或多種其他成分的實例包括、但不限于抗氧化劑、碳水化合物和緩沖劑。在一個實施方案中，藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩沖劑之比為約2-20:1-5:1-5:1-10?？寡趸瘎┑膶嵗?、但不限于半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其混合物。緩沖劑的實例包括、但不限于枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物。碳水化合物的實例包括、但不限于二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其混合物。在一個實施方案中，顆粒制劑是噴霧干燥的顆粒制劑。在本發(fā)明顆粒制劑中包括的藥物可以是，例如蛋白質或小分子。本發(fā)明的一些實施方案包含肽類激素的應用，例如腸降血糖素模擬物(例如胰高血糖素樣蛋白質(例如GLP-1)及其類似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其類似物和衍生物)；PYY(也稱作肽YY、酪氨酰酪氨酸肽(peptidetyrosine-tyrosine))及其類似物和衍生物；胃泌酸調節(jié)素及其類似物和衍生物)；腸抑胃肽(GIP)及其類似物和衍生物；和瘦素及其類似物和衍生物。其他實施方案包含干擾素蛋白質的應用(例如α干擾素、β干擾素、γ干擾素、λ干擾素、ω干擾素、tau干擾素、復合α干擾素、變體干擾素及其混合物及其類似物或衍生物例如聚乙二醇化形式)。有用的蛋白質的其他實例包括重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體、avimers、人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子、神經生長因子和細胞因子。在一個實施方案中，顆粒制劑的顆粒是約2微米－約10微米的顆粒。典型地，例如，通過噴霧干燥形成的顆粒具有以平均值為中心的曲線表示的確定大小范圍。在一個實施方案中，該曲線是鐘形曲線且平均粒度為約2微米－約10微米。在第二個方面中，本發(fā)明涉及包含高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體的混懸制劑。在一個實施方案中，混懸制劑包含本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑和非水性的單相懸浮載體。該懸浮載體典型地包含一種或多種聚合物和一種或多種溶劑。該懸浮載體顯示粘性流體特性且顆粒制劑均勻地分散于該載體中。在一個實施方案中，懸浮載體的聚合物包含含有吡咯烷酮類(例如聚乙烯吡咯烷酮)的聚合物。用于懸浮載體的溶劑可以是，例如乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯及其混合物。在一些實施方案中，懸浮載體主要由一種或多種聚合物和一種或多種溶劑組成。例如，溶劑可以主要由苯甲酸芐酯組成。例如，聚合物可以主要由聚乙烯吡咯烷酮組成。在一個實施方案中，懸浮載體主要由苯甲酸芐酯和包含聚乙烯吡咯烷酮類的聚合物組成。懸浮載體中聚合物與溶劑的比例可以改變，例如懸浮載體可以包含約40wt％－約80wt％的聚合物和約20wt％－約60wt％的溶劑。懸浮載體的優(yōu)選實施方案包括由以如下比例合并的聚合物和溶劑形成的載體：約25wt％的溶劑和約75wt％的聚合物；約50wt％的溶劑和約50wt％的聚合物；和約75wt％的溶劑和約25wt％的聚合物。懸浮載體在33℃典型地具有約5,000－約30,000泊、優(yōu)選約8,000－約25,000泊、更優(yōu)選約10,000－約20,000泊的粘度。在一個實施方案中，懸浮載體在33℃具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。在第三個方面中，本發(fā)明涉及滲透遞藥裝置(osmoticdeliverydevice)，其包含混懸制劑，該混懸制劑包含本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體。在一個實施方案中，可以減小滲透遞藥裝置的大小并且在加入包含本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑時，仍然在期望的期限內提供期望治療量的藥物的遞送。在第四個方面中，本發(fā)明涉及使用包含本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體的混懸制劑治療需要這種治療的受試者疾病或病癥的方法。該方法典型地包含以基本上均勻的速率將所述混懸制劑從一種或多種滲透遞藥裝置中遞送給受試者約1個月－約1年的期限。在第五個方面中，本發(fā)明涉及滲透遞藥裝置的制備方法，包含將包含本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體加入到滲透遞藥裝置的貯器中。本發(fā)明還包括如本文所述的本發(fā)明混懸制劑、顆粒制劑、懸浮載體和裝置的制備方法。這些和其他本發(fā)明的實施方案從本文公開的內容來看對本領域技術人員來說顯而易見。附圖簡述圖1提供了來自混懸制劑1(如實施例2所述)的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以50ug/天的近似釋放速率達到100天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放量(ug/天)且水平軸是按天計的時間。圖2提供了來自混懸制劑2(如實施例2所述)的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以75ug/天的近似釋放速率達到110天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放速率(ug/天)且水平軸是按天計的時間。圖3提供了來自混懸制劑3(如實施例2所述)的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以80ug/天的近似釋放速率達到100天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放量(ug/天)且水平軸是按天計的時間。圖4提供了來自4種ω干擾素顆?；鞈抑苿┑捏w外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以10、25、30和50ug/天的近似釋放速率達到100天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放速率(ug/天)且水平軸是按天計的時間，10ug/天數據顯示為正方形，25ug/天數據顯示為菱形，30ug/天數據顯示為三角形，且50ug/天數據顯示為圓形。對每一測量值均顯示了誤差棒。圖5提供了來自5種艾塞那肽顆?；鞈抑苿┑捏w外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以5、10、20、40和75ug/天的近似釋放速率達到110天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放速率(ug/天)且水平軸是按天計的時間，5ug/天數據顯示為菱形，10ug/天數據顯示為空心正方形，20ug/天數據顯示為三角形，40ug/天數據顯示為圓形，且75ug/天顯示為實心正方形。對每一測量值均顯示了誤差棒。圖6A提供顯示裝置基本構件的可植入滲透遞藥裝置10的圖示(未按照比例)。在圖6A中，貯器12包含內壁和外壁，其中內壁確定腔。半透膜18至少部分插入貯器的第一個末端，滲透發(fā)動機(osmoticengine)包含在第一個室20內，其中第一個室由半透膜18的第一個表面和活塞14的第一個表面確定。藥物混懸制劑包含在第二個室16內，其中第二個室由活塞14的第二個表面和擴散減速器(moderator)22的第一個表面確定。擴散減速器至少部分插入貯器的第二個末端。擴散減速器包含遞送孔口24。在該實施方案中，流路(flowpath)26在帶螺紋的擴散減速器22與在貯器12內表面上形成的螺紋28之間形成。圖6B提供具有約45mm長度和約3.8mm直徑尺度的可植入滲透遞藥裝置的圖示。在圖6B中，顯示任選的激光標識帶60并且顯示了任選的外部方向凹槽62。還顯示了貯器12、半透膜18和擴散減速器22。圖6C提供相對于圖6B可植入滲透遞藥裝置具有減小的長度的可植入滲透遞藥裝置的圖示，其中該裝置的尺度為約30mm長度和約3.8mm直徑。在圖6C中，顯示任選的激光標識帶60并且顯示了任選的外部方向凹槽62。還顯示了貯器12、半透膜18和擴散減速器22。發(fā)明詳述本說明書引述的所有專利、出版物和專利申請通過引用并入本文，如同每個單個的專利、出版物和專利申請被特別地和單獨地說明，并將其以其全部內容為所有目的通過引用并入本文。1.0.0定義應理解，本文所用術語僅是為了描述特定實施方案的目的，并且不是形成限制。如本說明書和所附權利要求所使用的，單數形式“一”、“一個”和“該”包括復數指代，除非上下文明顯另有它指。因此，例如，提及“溶劑”包括一種或多種此類溶劑，提及“蛋白質”包括一種或多種蛋白質、蛋白質混合物等。除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明相關領域的技術人員通常理解的相同的含義。盡管與本文所述那些相似或者等同的其它方法和材料可用于實施本發(fā)明，在本文描述了優(yōu)選的材料和方法。在描述和主張本發(fā)明時，以下術語將與以下定義相一致地使用。術語“藥物”、“治療藥”和“有益活性劑”可互換使用以指遞送給受試者以產生需要的有益作用的任何治療活性物質。在本發(fā)明的一個實施方案中，該藥物是蛋白質，例如干擾素或腸降血糖素模擬物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，藥物是小分子，例如激素，例如雄激素或雌激素。本發(fā)明的該裝置和方法非常適用于遞送蛋白質、小分子及其組合。術語“肽”、“多肽”和“蛋白質”可在本文互換使用，并且通常是指包含兩個或多個氨基酸(例如，最常見的為L-氨基酸，但是還包括例如D-氨基酸、修飾的氨基酸、氨基酸類似物和/或氨基酸模擬物)的鏈的分子。肽還可包括修飾該氨基酸鏈的其它基團，例如通過翻譯后修飾添加的官能團。翻譯后修飾的實例包括但不限于乙?；⑼榛?包括甲基化)、生物素化、谷氨酰基化、甘氨?；?、糖基化、異戊二烯化、脂化作用、磷酸泛酰巰基乙胺化(phosphopantetheinylation)、磷酸化、硒化、C-末端酰胺化。術語蛋白質還包括包含氨基端和/或羧基端修飾的蛋白質。末端氨基基團的修飾包括但不限于脫氨基、N-低級烷基、N-二-低級烷基、和N-?；揎?。末端羧基的修飾包括但不限于酰胺、低級烷基酰胺、二烷基酰胺和低級烷基酯修飾(例如，其中低級烷基是C1-C4烷基)。術語蛋白質還包括氨基端與羧基端之間的氨基酸修飾，例如、但不限于上述那些。在一個實施方案中，可以通過添加小分子修飾蛋白質。在肽鏈一個末端的末端氨基酸典型地具有游離氨基基團(即，氨基端)。在該鏈的另一末端的末端氨基酸通常具有游離羧基(即，羧基端)。典型地，形成蛋白質的該氨基酸是以這樣的次序編號的，即從氨基端開始編號，并在該蛋白質的羧基端方向增加。本文使用的短語“氨基酸殘基”是指通過酰胺鍵或酰胺鍵模擬物并入到蛋白質中的氨基酸。如本文使用的短語“腸降血糖素模擬物”包括、但不限于胰高血糖素樣肽1(GLP-1)及其衍生物和類似物，和艾塞那肽及其衍生物和類似物。腸降血糖素模擬物也稱作“促胰島素肽類”。本文所用的術語“促胰島素”意指化合物例如蛋白質(例如促胰島素激素)刺激或影響胰島素產生和/或活性的能力。這種化合物典型地刺激胰島素在受試者中分泌或生物合成。本文所用的術語“干擾素”包括、但不限于三種主要類型的人干擾素：I型干擾素(例如α干擾素(包括α-2a和α-2b)、β干擾素(包括β-1a和β1-b)、ω干擾素、tau干擾素及其變體)；II型干擾素(例如γ干擾素及其變體)；和III型干擾素(例如λ干擾素及其變體)。此外，該術語意指各種復合α干擾素(例如美國專利號4,695,623、4,897,471、5,372,808、5,541,293和6,013,253)。如本文使用的術語“載體”是指用于攜載藥物的介質。本發(fā)明的載體典型地包含例如聚合物和溶劑的成分。本發(fā)明懸浮載體典型地包含用于制備混懸制劑的溶劑和聚合物，所述混懸制劑還包含高濃縮藥物顆粒制劑。如本文使用的短語“相分離”是指在該懸浮載體中多相(例如，液相或凝膠相)的形成，例如當該懸浮載體接觸水性環(huán)境時。在本發(fā)明的一些實施方案中，配制該懸浮載體使得在與具有小于約10％水的水性環(huán)境接觸時顯現相分離。如本文使用的短語“單相”是指固體、半固體或液體均相系統，其始終是物理和化學均勻的。如本文使用的術語“分散”是指將化合物例如高濃縮藥物顆粒制劑分散、混懸或以其他方式分配在懸浮載體中。典型地，在非水型懸浮載體中，將本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑均勻混懸于載體中，藥物顆粒基本上不溶于其中?；旧喜蝗艿牟牧显诎搼腋∫旱膭┬蛪勖幸话惚３制湓嘉锢硇问健＠?，本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑的固體顆粒一般在非水型懸浮載體中保持為顆粒。如本文使用的短語“化學穩(wěn)定”是指通過化學方式例如脫酰胺作用(通常通過水解)、聚集作用或氧化作用，形成一種在一定時間內生成的降解產物為不超過可接受的百分數的制劑。如本文使用的短語“物理穩(wěn)定”是指形成一種聚集物(例如，二聚體和其它更高分子量的產物)為不超過可接受的百分數的制劑。此外，例如當從液體變?yōu)楣腆w，或者從無定形形式變?yōu)榻Y晶形式時，物理穩(wěn)定制劑不會改變其物理狀態(tài)。如本文使用的術語“粘度”通常是指由剪切應力比剪切速率的比率確定的值(參見，例如，Considine,D.M.&Considine,G.D.,EncyclopediaofChemistry,第4版,VanNostrand,Reinhold,NY,1984)，基本上如下：F/A＝μ*V/L(方程1)其中F/A＝剪切應力(每單位面積的力)，μ＝比例常數(粘度)，和V/L＝每層厚度的流速(剪切速率)。根據這種關系，剪切應力比剪切速率的比定義粘度。剪切應力和剪切速率的測定通常使用在所選條件(例如，約37℃的溫度)下進行的平行板流變測定法。測定粘度的其它方法包括使用粘度計，例如Cannon-Fenske粘度計、用于Cannon-Fenske不透明溶液的Ubbelohde粘度計，或者Ostwald粘度計測定運動粘度。通常，本發(fā)明懸浮載體具有足以防止混懸在其中的微粒制劑在貯藏期間沉降的粘度，并該粘度足以用于遞送例如在可植入的藥物遞藥裝置中的方法。如本文使用的術語“非水性的”是指總濕含量例如混懸制劑的總濕含量通常低于或等于約10wt％，優(yōu)選低于或等于約7wt％，更優(yōu)選低于或等于約5wt％，并且更優(yōu)選低于約4wt％。如本文使用的術語“受試者”是指脊索動物亞門的任何成員，非限制性地包括人和其它靈長類，包括非人靈長類例如獼猴以及其他猴的物種、以及黑猩猩和其它猿的物種；畜牧動物例如牛、羊、豬、山羊和馬；家養(yǎng)哺乳動物例如狗和貓；試驗動物包括嚙齒類例如小鼠、大鼠和豚鼠；鳥類，包括家養(yǎng)、野生和獵鳥例如家雞、火雞和其它鶉雞鳥類、鴨、鵝等。該術語不表示特定年齡。因此，成年和新生個體均被涵蓋。如本文使用的術語“滲透遞藥裝置”典型地是指用于遞送一種或多種有益活性劑(例如，腸降血糖素模擬物)給受試者的裝置，其中該裝置包括例如具有內腔的貯庫(例如由鈦合金制成)，該內腔含有混懸制劑(例如，包含腸降血糖素模擬物)和滲透劑成分。位于該內腔中的活塞組件使該混懸制劑與該滲透劑成分分離。位于該貯庫第一末端的半透膜鄰近該滲透劑成分，而且位于該貯庫第二末端的流量調節(jié)器(其限定遞送孔，該混懸制劑通過該孔從該裝置中出來)鄰近該混懸制劑。典型地，該滲透遞藥裝置被植入到受試者中，例如皮下(例如，在上臂的內側、外側或背側；或者在腹部區(qū)域)。典型的滲透遞藥裝置是(ALZACorporation,MountainView,CA)遞藥裝置。本文所用的術語“連續(xù)遞送”典型地意指藥物從滲透遞藥裝置中基本上連續(xù)釋放。例如，遞藥裝置以預定速率基于滲透原理釋放藥物。進入裝置的胞外流體通過半透膜直接進入滲透發(fā)動機，其膨脹以以緩慢和一致性傳動速率(rateoftravel)驅動活塞?；钊\動促使藥物制劑通過擴散減速器孔口釋放。因此，藥物從滲透遞藥裝置中釋放是以緩慢、受控、一致性速率連續(xù)進行的。本文所用的術語“基本上穩(wěn)態(tài)遞送”典型地意指藥物在確定時間期限內以目標水平或接近目標水平遞送，其中藥物從滲透裝置中遞送的量基本上是零級遞送。2.0.0本發(fā)明的一般概況在詳細描述本發(fā)明之前，應當理解，本發(fā)明不限于藥物遞送的特定類型、藥物遞藥裝置的特定類型、藥物特定來源、特定溶劑、特定聚合物等，此類特定情形的使用可根據本說明書的教導選擇。還應理解為，本文使用的術語僅是為了描述本說明書的特定實施方案的目的，并非用于限制。變換性的短語“包含”、“基本上由…組成”和“由…組成”定義本發(fā)明范圍的從權利要求中排除將在未描述的其他成分或步驟方面(如果有的話)。與“包括”、“含有”或“其特征在于”為同義詞的變換性術語“包含”為開放式的并且不排除其他未舉出的要素或方法步驟。變換性術語“基本上由…組成”將權利要求的范圍限定到具體的材料或步驟和實際上不影響本發(fā)明基本和新穎性特征的那些材料或步驟。變換性短語“由…組成”不包括任何權利要求未指定的要素、步驟或成分。典型地使用“包含”的開放式權利要求措詞描述本發(fā)明的制劑和裝置成分以及方法步驟(例如顆粒制劑包含；混懸制劑包含；懸浮載體包含；遞藥裝置包含；或制備方法包含)。這種描述明確包括本發(fā)明進一步限定的實施方案，它們可以使用變換性短語“基本上由…組成”描述(例如顆粒制劑基本上由…組成；混懸制劑基本上由…組成；懸浮載體基本上由…組成；遞藥裝置基本上由…組成；或制備方法基本上由…組成)，且甚至可以使用變換性短語“由…組成”描述本發(fā)明甚至進一步限定的實施方案(例如顆粒制劑由…組成；混懸制劑由…組成；懸浮載體由…組成；遞藥裝置由…組成；或制備方法由…組成)。在一個方面中，本發(fā)明涉及高濃縮藥物顆粒制劑，其包含占顆粒制劑總重約25wt％－約75wt％的藥物和一種或多種其他成分(例如穩(wěn)定劑)。典型地，藥物與一種或多種其他成分的總量之比為約1:3(藥物:其他成分)至5:1(藥物:其他成分)，例如1.4:1:1:2(藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩沖劑，其中抗氧化劑、碳水化合物和緩沖劑是穩(wěn)定劑)或15:1:1:1(藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩沖劑，其中抗氧化劑、碳水化合物和緩沖劑是穩(wěn)定劑)之比。在一個實施方案中，顆粒制劑包含約40-50wt％藥物和60-50wt％其他成分(例如穩(wěn)定劑)，其中藥物:其他成分之比為約1-2:1。本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑中的藥物典型地是蛋白質或小分子。一種或多種穩(wěn)定劑典型地選自碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸和緩沖劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，藥物是蛋白質。用于實施本發(fā)明的蛋白質的實例進一步在下文中討論并且包括、但不限于如下：干擾素，例如α干擾素、β干擾素、γ干擾素、λ干擾素、ω干擾素、tau干擾素、復合α干擾素、變體干擾素及其混合物。其他蛋白質包括、但不限于腸降血糖素模擬物，例如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1衍生物(例如GLP-1(7-36)酰胺)或GLP-1類似物、艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽類似物。有用的蛋白質的其他實例包括重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體、avimers、人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子、神經生長因子和細胞因子。在本發(fā)明的另一個實施方案中，藥物是小分子。用于實施本發(fā)明的小分子類型的實例在下文中進一步討論并且包括、但不限于抗血管生成抑制劑(例如酪氨酸酶(tyrokinase)抑制劑)、微管抑制劑、DNA修復抑制劑和聚胺抑制劑。用于實施本發(fā)明的具體小分子的實例進一步在下文中討論并且包括、但不限于如下：睪酮、去氫表雄酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄酮、雙氫睪酮、雌激素、孕酮、潑尼松龍、孕烯諾龍、雌二醇、雌三醇和雌酮。本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑典型地包括一種或多種如下其他成分(例如穩(wěn)定劑)；一種或多種碳水化合物(例如乳糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、纖維二糖及其混合物)；一種或多種抗氧化劑(例如甲硫氨酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸櫞酸、丁羥甲苯及其混合物)；和一種或多種緩沖劑(例如枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物)。在一個優(yōu)選的實施方案中，高濃縮藥物顆粒制劑包含藥物、二糖(例如蔗糖)、抗氧化劑(例如甲硫氨酸)和緩沖劑(例如枸櫞酸鹽)。藥物典型地占高濃縮藥物顆粒制劑的約20wt％－約80wt％藥物、優(yōu)選約25wt％－約75wt％、更優(yōu)選約25wt％－約50wt％。藥物與穩(wěn)定劑之比典型地為約5:1、優(yōu)選約3:1、更優(yōu)選約2:1。高濃縮藥物顆粒制劑優(yōu)選為通過噴霧干燥制備的顆粒制劑并且具有低含水量，優(yōu)選低于或等于約10wt％、更優(yōu)選低于或等于約5wt％。在另一個實施方案中，可以凍干顆粒制劑。在第二個方面中，本發(fā)明涉及混懸制劑，其包含高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體。懸浮載體典型地是非水性、單相懸浮載體，其包含一種或多種聚合物和一種或多種溶劑。懸浮載體顯示粘性流體特征。顆粒制劑是均勻的并且均勻地分散于載體中。本發(fā)明的懸浮載體包含一種或多種溶劑和一種或多種聚合物。溶劑優(yōu)選自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯及其混合物。溶劑更優(yōu)選是乳酸月桂酯或苯甲酸芐酯。聚合物優(yōu)選包含吡咯烷酮類，例如在一些實施方案中，聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K-17，其典型地具有約7,900-10,800的平均分子量)。在本發(fā)明的一個實施方案中，載體基本上由苯甲酸芐酯和聚乙烯吡咯烷酮組成?；鞈抑苿┑湫偷鼐哂械偷目偤?，例如低于或等于約10wt％，在優(yōu)選的實施方案中，低于或等于約5wt％。在另一個方面中，本發(fā)明涉及可植入遞藥裝置，其包含本發(fā)明的混懸制劑。在優(yōu)選的實施方案中，該遞藥裝置是滲透遞藥裝置。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及使用滲透遞藥裝置，該裝置具有約35mm－約20mm長度的總長度、優(yōu)選約30mm－約25mm長度、更優(yōu)選約28mm－33mm長度和約8mm－約3mm直徑、優(yōu)選約3.8-4mm直徑。在一些實施方案中，給具有這些尺寸的滲透遞藥裝置加載包含本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑。在一個實施方案中，滲透遞藥裝置具有約30mm長度和約3.8mm直徑。本發(fā)明還包括本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑和/或混懸制劑的制備方法和加載本發(fā)明混懸制劑的滲透遞藥裝置。在一個實施方案中，本發(fā)明包括滲透遞藥裝置的制備方法，包含將混懸制劑加載入滲透遞藥裝置貯器。在另一個方面中，本發(fā)明涉及治療有這種治療需要的受試者的疾病或病癥的方法，例如，通過將來自滲透遞藥裝置的藥物以基本上均勻的速率遞送給受試者約1個月－約1年期限來進行。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療需要這種治療的受試者的糖尿病(例如2型糖尿病或妊娠糖尿病)的方法，包含以基本上均勻的速率遞送來自滲透遞藥裝置的例如包含腸降血糖素模擬物的本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑。典型地，將混懸制劑遞送約1個月－約1年期限，優(yōu)選約3個月－約1年。該方法還可以包括將載有本發(fā)明混懸制劑的滲透遞藥裝置皮下插入受試者。這種滲透遞藥裝置還可以用于涉及例如治療2型糖尿病的治療方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療干擾素響應障礙，通過給予包含一種或多種干擾素的高濃縮藥物顆粒制劑來進行。干擾素響應障礙的實例包括、但不限于病毒感染(例如丙型肝炎病毒感染)、自體免疫疾病(例如多發(fā)性硬化)和一些癌癥。在另一個方面中，本發(fā)明涉及藥物從遞藥裝置例如滲透遞藥裝置中以至多約400ug/天延長遞送至多約90天、以至多約200ug/天延長遞送至多約180天或以至多約100ug/天延長遞送至多1年。3.0.0制劑和組合物3.1.0高濃縮藥物顆粒制劑在一個方面，本發(fā)明提供了用于藥物應用的高濃縮藥物顆粒制劑。該顆粒制劑典型地包含約20wt％－約75wt％的藥物且包括一種或多種其他成分(例如穩(wěn)定劑)。是穩(wěn)定成分的其他成分的實例包括、但不限于碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸、緩沖劑、無機化合物和表面活性劑。3.1.1典型藥物高濃縮藥物顆粒制劑可以包含一種或多種藥物。該藥物可以是任意生理學或藥理學活性物質，特別是已知遞送給人或動物體的那些，例如藥物、維生素、營養(yǎng)物等。本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑典型地是藥物制劑，且可以例如以干燥形式包裝或被包裝在混懸制劑中?？梢酝ㄟ^滲透遞藥系統遞送的藥物包括、但不限于可以對外周神經、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環(huán)系統、synopticsites、神經效應器接頭部位內分泌和激素系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系統自身有效物質系統、消化和排泄系統、組胺系統或中樞神經系統起作用的藥物。此外可以通過本發(fā)明滲透遞藥系統遞送的藥物包括、但不限于用于治療感染性疾病、慢性痛、糖尿病、自體免疫疾病內分泌障礙、代謝障礙、癌癥和類風濕性關節(jié)炎的藥物。一般而言，用于高濃縮藥物顆粒制劑的適合藥物包括、但不限于：肽類、蛋白質、多肽類(例如酶、激素、細胞因子)、多核苷酸、核蛋白、多糖類、糖蛋白、脂蛋白、類固醇、止痛藥、局部麻醉藥、抗生素、抗炎皮質類固醇、眼用藥、其他用于藥物應用的小分子(例如利巴韋林)或這些種類的合成類似物及其混合物。在一個實施方案中，優(yōu)選的藥物包括大分子。這種大分子包括、但不限于藥物活性肽類、蛋白質、多肽類、基因、基因產物、其他基因治療劑或其他小分子。在優(yōu)選的實施方案中，大分子是肽類、多肽類或蛋白質。大量用于實施本發(fā)明的肽類、蛋白質或多肽類在本文中描述。除所述的肽類、蛋白質或多肽類外，這些肽類、蛋白質或多肽類的修飾物也是本領域技術人員公知的并且可以根據本文提供的指導用于實施本發(fā)明。這種修飾物包括、但不限于氨基酸類似物、氨基酸模擬物、類似蛋白或衍生蛋白。此外，可以單獨或以組合方式(例如混合物)配制本文公開的藥物?？梢耘渲瞥杀景l(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的蛋白質的實例包括、但不限于如下：生長激素；生長抑素；生長激素(somatropin)，促生長素，促生長素類似物；生長調節(jié)素-C；促生長素+氨基酸；促生長素+蛋白質；濾泡刺激激素；促黃體激素；促黃體激素釋放激素(LHRH)；LHRH類似物例如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林；LHRH激動劑或者拮抗劑；生長激素釋放因子；降鈣素；秋水仙堿；促性腺釋放激素；促性腺素類，例如絨毛膜促性腺激素；催產素；奧曲肽；加壓素；促腎上腺皮質激素；表皮生長因子；成纖維細胞生長因子；血小板衍生生長因子；轉化生長因子；神經生長因子；催乳素；二十四肽促皮質素；賴氨加壓素多肽類例如促甲狀腺素釋放激素；促甲狀腺激素；分泌素；促胰酶素；腦啡肽；胰高血糖素；體內分泌和通過血流分布的內分泌物質(endocrineagent)等?？梢耘渲瞥筛邼饪s藥物顆粒制劑的其他蛋白包括、但不限于如下：α-抗胰蛋白酶；因子VII：因子IX和其他凝固因子；胰島素；肽類激素；促腎上腺皮質激素(adrenalcorticalstimulatinghormone)、促甲狀腺激素和其他垂體激素類；紅細胞生成素；生長因子例如粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、胰島素樣生長因子1；組織型纖溶酶原激活物；CD4；1-脫氨基-8-右旋-精氨酸加壓素；白細胞介素-1受體拮抗劑；腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子受體；腫瘤抑制蛋白；胰酶；乳糖酶；細胞因子類包括淋巴因子、趨化因子類或白細胞介素類例如白細胞介素-1、白細胞介素-2；細胞毒性蛋白；超氧物歧化酶；和動物體內分泌和通過血流分布的內分泌物質。在一些實施方案中，藥物可以是一種或多種蛋白質。一種或多種蛋白質的實例包括、但不限于如下：一種或多種選自重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體和avimers的蛋白質；一種或多種選自人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子和神經生長因子的蛋白質；或一種或多種細胞因子。本發(fā)明的一些實施方案包含如下物質的應用：肽激素，例如腸降血糖素模擬物(例如胰高血糖素樣蛋白(例如GLP-1)及其類似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其類似物和衍生物)；PYY(也稱作肽YY、酪氨酰酪氨酸肽)及其類似物和衍生物；胃泌酸調節(jié)素及其類似物和衍生物)；腸抑胃肽(GIP)及其類似物和衍生物；和瘦素及其類似物和衍生物。其他實施方案包含干擾素蛋白質的應用(例如α干擾素、β干擾素、γ干擾素、λ干擾素、ω干擾素、tau干擾素、復合α干擾素、變體干擾素及其混合物及其類似物或衍生物例如聚乙二醇化形式；例如，參見TheInterferons:CharacterizationandApplication,AnthonyMeager(編輯),Wiley-VCH(2006年5月1日))。已經證實GLP-1(包括該肽的三種形式GLP-1(1-37)、GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1類似物)刺激胰島素分泌(即促胰島素的)，其誘導細胞的葡萄糖攝取并且導致血清葡萄糖水平降低(例如，參見Mojsov,S.,Int.J.PeptideProteinResearch,40:333-343(1992))。顯示促胰島素作用的大量GLP-1衍生物和類似物是本領域公知的(例如，參見美國專利號5,118,666；5,120,712；5,512,549；5,545,618；5,574,008；5,574,008；5,614,492；5,958,909；6,191,102；6,268,343；6,329,336；6,451,974；6,458,924；6,514,500；6,593,295；6,703,359；6,706,689；6,720,407；6,821,949；6,849,708；6,849,714；6,887,470；6,887,849；6,903,186；7,022,674；7,041,646；7,084,243；7,101,843；7,138,486；7,141,547；7,144,863；和7,199,217)。GLP-1衍生物和類似物的實例包括、但不限于(GlaxoGroupLimited,Greenford,Middlesex,UK)(albiglutide)藥物、taspoglutide藥物(Hoffmann-LaRocheInc.)和(NovoNordiskA/SLTD,Bagsvaerd,DK)(liraglutide)藥物。因此，為了方便本文引述，將具有促胰島素活性的GLP-1衍生物和類似物家族共同稱作“GLP-1”。毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4是本領域公知的(Eng,J.等人J.Biol.Chem.,265:20259-62(1990)：Eng.,J.等人J.Biol.Chem.,267:7402-05(1992))。已經提出了毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4在治療2型糖尿病和預防高血糖癥中的應用(例如，參見美國專利號5,424,286)。大量毒蜥外泌肽-4衍生物和類似物(包括例如毒蜥外泌肽-4激動劑)是本領域公知的(例如，參見美國專利號5,424,286；6,268,343；6,329,336；6,506,724；6,514,500；6,528,486；6,593,295；6,703,359；6,706,689；6,767,887；6,821,949；6,849,714；6,858,576；6,872,700；6,887,470；6,887,849；6,924,264；6,956,026；6,989,366；7,022,674；7,041,646；7,115,569；7,138,375；7,141,547；7,153,825；和7,157,555)。毒晰外泌肽的衍生物或類似物的一個實例是利司那肽(Sanofi-Aventis)。艾塞那肽是毒蜥外泌肽-4的合成形式(KoltermanO.G.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.88(7):3082-9(2003))。因此，為便于本文引述，將艾塞那肽、毒蜥外泌肽-4(例如毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-4-酰胺)、毒蜥外泌肽-4衍生物和毒蜥外泌肽-4類似物家族統稱為“艾塞那肽”。PYY是36個氨基酸殘基的肽酰胺。PYY抑制腸運動和血流(Laburthe,M.,TrendsEndocrinolMetab.1(3):168-74(1990)、介導腸分泌(Cox,H.M.等人,BrJPharmacol101(2):247-52(1990)：Playford,R.J.等人,Lancet335(8705):1555-7(1990))和刺激凈吸收(MacFayden,R.J.等人,Neuropeptides7(3):219-27(1986))。PYY及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如美國專利號5,574,010和5,552,520)。胃泌酸調節(jié)素是結腸中發(fā)現的抑制食欲和有利于體重減輕的天然存在的37個氨基酸的肽激素(WynneK等人,IntJObes(Lond)30(12):1729-36(2006))。胃泌酸調節(jié)素及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如美國專利公開號2005-0070469和2006-0094652)。GIP是促胰島素肽激素(Efendic,S.等人，HormMetabRes.36:742-6(2004))并且由十二指腸和空腸粘膜分泌作為對吸收的刺激胰腺分泌胰島素的脂肪和碳水化合物的響應。GIP作為生物活性42-氨基酸蛋白質循環(huán)。GIP稱作腸抑胃肽和葡糖依賴性促胰島素肽。GIP是42-氨基酸胃腸調節(jié)肽，其在葡萄糖的存在下刺激胰島素從胰腺β細胞中分泌(Tseng,C.等人,PNAS90:1992-1996(1993))。GIP及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如MeierJ.J.,DiabetesMetabResRev.21(2):91-117(2005)：EfendicS.,HormMetabRes.36(11-12):742-6(2004))。瘦素是16千道爾頓蛋白質激素，它在調節(jié)能量攝取和能量消耗中起關鍵作用，包括食欲和代謝(Brennan等人,NatClinPractEndocrinolMetab2(6):318-27(2006))。已經提出瘦素蛋白(由肥胖(Ob)基因編碼)、類似物和衍生物用作控制動物(包括哺乳動物和人)體重和肥胖的調節(jié)劑。瘦素及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如美國專利Nos.6,734,106：6,777,388；7,307,142；和7,112,659；PCT國際公開號WO96/05309)。本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑以使用腸降血糖素模擬物和干擾素為典型(實施例1)。不指定這些實施例起限定作用。在另一個實施方案中，優(yōu)選的藥物包括修飾蛋白，包括、但不限于雜化蛋白(例如兩種或多種蛋白質或兩種或多種化學綴合的蛋白質的編碼序列的框內融合)、結合蛋白質的小分子(例如結合治療蛋白的靶向分子、結合靶向蛋白的治療小分子，或靶向部分、治療小分子、靶向蛋白和治療蛋白的組合)。雜化蛋白的實例包括、但不限于艾塞那肽/PYY、胃泌酸調節(jié)素/PYY、單克隆抗體/細胞毒性蛋白、清蛋白融合蛋白(例如GLP-1/清蛋白)和艾塞那肽/胃泌酸調節(jié)素/PYY。結合蛋白質的小分子的實例包括、但不限于單克隆抗體/細胞毒性藥物(例如長春堿、長春新堿、多柔比星、秋水仙堿、放線菌素D、依托泊苷、泰素、嘌羅霉素和短桿菌肽D)。在另一個實施方案中，優(yōu)選的藥物包括小分子?？梢杂糜趯嵤┍景l(fā)明的藥物的實例包括、但不限于如下：安眠藥和鎮(zhèn)靜藥，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥、由二乙基異戊酰胺和α-溴-異戊酰脲舉例說明的酰胺類和脲類、氨基甲酸酯類或雙磺胺類(disulfane)；雜環(huán)安眠藥例如二氧代哌啶類和戊二酰胺；抗抑郁藥例如異卡波肼、尼亞拉胺、苯乙肼、丙米嗪、反苯環(huán)丙胺、帕吉林)；安定藥例如氯丙嗪、丙嗪、氟奮乃靜、利血平、地舍平、甲丙氨酯、苯二氮類例如氯氮；抗驚厥藥例如撲米酮、苯妥英、乙苯妥英、苯丁酰脲、乙琥胺；肌肉松弛藥和抗帕金森病藥例如美芬新、美索巴莫、苯海索、比哌立登、左旋多巴也稱作L-多巴和L-β-3-4-二羥苯丙氨酸；鎮(zhèn)痛藥例如嗎啡、可待因、哌替啶、烯丙嗎啡；解熱藥和抗炎藥例如阿司匹林、水楊酰胺、水楊酰胺鈉、布洛芬；局部麻醉藥例如普魯卡因、利多卡因、納依卡因、哌羅卡因、丁卡因、地布卡因；鎮(zhèn)痙藥和抗?jié)儾∷幚绨⑼衅?、東莨菪堿、甲東莨菪堿、奧芬銨、罌粟堿、前列腺素類例如PGE1、PGE2、PGFlα、PGF2α、PGA；抗菌劑例如青霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、氯霉素、磺胺類、四環(huán)素、桿菌肽、金霉素、紅霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴汀、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺、鏈霉素、阿米卡星/卡那霉素、卷曲霉素、對-氨基水楊酸、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星；抗瘧藥例如4-氨基喹啉類、8-氨基喹啉類、乙胺嘧啶、氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶；甲氟喹；阿托伐醌-氯胍；奎寧；多西環(huán)素；青蒿素(倍半萜內酯)和衍生物；抗利什曼原蟲藥(例如銻酸葡甲胺、葡萄糖酸銻鈉、兩性霉素、米替福新和巴龍霉素)；抗錐蟲病藥(例如芐硝唑和硝呋替莫)；抗阿米巴疾病藥(例如甲硝唑、替硝唑和糠酸二氯尼特)；抗原生動物藥(例如依氟鳥氨酸、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奧硝唑、硫酸巴龍霉素、噴他脒、乙胺嘧啶和替硝唑)；激素藥例如潑尼松龍、可的松、氫化可的松和曲安西龍、雄激素類固醇(例如甲睪酮、氟甲睪酮)、雌激素類固醇(例如17-β-雌二醇和炔雌醇)、月經前期黃體甾類(例如17-α-醋酸羥孕酮、19-去甲-孕酮、炔諾酮)；擬交感神經藥例如腎上腺素、苯丙胺、麻黃堿、去甲腎上腺素；心血管藥例如普魯卡因胺、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、雙嘧達莫、硝酸鈉、硝酸甘露醇；利尿藥例如乙酰唑胺、氯噻嗪、氟甲噻嗪；抗寄生蟲藥例如羥萘芐芬寧、雙氯酚、enitabas、氨苯砜；用于瘤的藥例如尿嘧啶氮芥、5-氟尿嘧啶、6-硫代鳥嘌呤和丙卡巴肼；降血糖藥例如胰島素相關化合物(例如低精蛋白鋅胰島素混懸液、精蛋白鋅胰島素混懸液、珠蛋白鋅胰島素、長效鋅胰素注射液)、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲；營養(yǎng)劑例如維生素類、必需氨基酸類和必需脂肪；眼用藥例如毛果蕓香堿、鹽酸毛果蕓香堿、硝酸毛果蕓香堿；抗病毒藥例如地索普明富馬酸鹽(disoproxilfumarate)、阿昔洛韋、西多福韋、二十二醇、泛昔洛韋、福米韋生、膦甲酸、更昔洛韋、碘苷、噴昔洛韋、曲氟尿苷、曲金剛胺、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、阿糖腺苷、金剛烷胺、阿比朵爾、奧司米韋、培拉米韋、金剛乙胺、扎那米韋、阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定、替諾福韋、依法韋倫、地拉韋啶、奈韋拉平、洛韋胺、氨普那韋、阿扎那韋、達蘆那韋、呋山那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、替拉那韋、恩夫韋肽、阿德福韋、福米韋生、咪喹莫特、肌苷、鬼臼毒素、利巴韋林、viramidine、特異性靶向病毒表面蛋白或病毒受體的融合阻滯劑(例如gp-41抑制劑(T-20)、CCR-5抑制劑)；抗暈藥例如東莨菪堿、茶苯海明)；碘苷、氫化可的松、毒扁豆堿、乙磷硫膽堿、碘化物；和其他有益活性劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，將類固醇摻入本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑(例如睪酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄酮、雙氫睪酮、雌激素、孕酮、潑尼松龍、孕烯諾龍、雌二醇、雌三醇、雌酮及其混合物)。上述藥物的不同形式可以用于本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑，其包括、但不限于如下：不帶電荷的分子；分子復合物成分；和藥理學可接受的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽或水楊酸鹽。就酸性藥物而言，可以使用金屬、胺類或有機陽離子的鹽，例如季銨的鹽。此外，還可以使用藥物的簡單衍生物，例如酯類、醚類、酰胺類等，它們具有適合于本發(fā)明目的的溶解度特征。在另一個實施方案中，可以將小分子的組合摻入本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑?？梢詫⒁环N或多種這類小分子各自摻入本發(fā)明的一種或多種高濃縮藥物顆粒制劑并且單獨或以組合方式使用。作為另一個實例，可以使兩種或多種小分子綴合并且可以將合并的小分子配制成本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑(例如葉酸綴合的長春花生物堿：Reddy等人,CancerRes.67(9):4434-4442(2007))。本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑可以包括在用于藥物遞送的不同劑型中，例如溶液、分散體、糊劑、霜劑、粒子、顆粒、片劑、乳劑、混懸劑、粉劑等。除一種或多種藥物外，藥物制劑還可以任選包括藥學可接受的載體和/或其他成分，例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑和滲透促進劑。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑用于形成適用于滲透遞送裝置的混懸制劑。上述藥物和本領域技術人員公知的其他藥物用于多種疾病和病癥的治療方法中，所述疾病和病癥包括、但不限于如下：慢性痛、血友病和其他血液病、內分泌紊亂、生長障礙、代謝性疾病、風濕病、糖尿病(包括2型糖尿病)、白血病、肝炎、腎衰竭、感染性疾病(包括細菌感染、病毒感染(例如人免疫缺陷病毒導致的感染、丙型肝炎、乙型肝炎、黃熱病、西尼羅、登革熱、馬爾堡、埃博拉等)和寄生蟲感染)、遺傳性疾病(例如腦苷脂酶缺乏(cerbrosidasedeficiency)和腺苷脫氨酶缺乏癥)、高血壓、膿毒性休克、自身免疫疾病(例如格雷夫斯病、系統性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和類風濕性關節(jié)炎)、休克和消耗病、囊性纖維化、乳糖不耐受、克羅恩病、炎性腸病、胃腸癌(包括結腸癌和直腸癌)、乳腺癌、白血病、肺癌、膀胱癌、腎癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌癥、前列腺癌和其他癌。此外，一些上述活性劑用于治療需要長期治療的感染性疾病，包括、但不限于肺結核、瘧疾、利什曼病、錐蟲病(非洲錐蟲病和南美洲錐蟲病)和寄生蠕蟲。高濃縮藥物顆粒制劑中藥物的量是遞送治療有效量的活性劑以在遞送部位達到期望的治療效果所必需的用量。實際上，它可以根據例如具體活性劑、遞送部位、疾病嚴重性和期望的治療效果的變量的不同而改變。有益活性劑及其劑量單位用量是現有技術中公知的，在Goodman&Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第1l版,(2005),McGrawHill：Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,(1995),MackPublishingCo.；和Martin的PhysicalPharmacyandPharmaceuticalSciences,1.00版(2005),LippincottWilliams&Wilkins中。典型地，就滲透遞藥系統而言，包含藥物制劑的室體積在約100ul－約1000ul、更優(yōu)選約140ul－約200ul。在一個實施方案中，包含藥物制劑的室體積約為150ul。本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑優(yōu)選在遞送溫度下在化學和物理上穩(wěn)定至少約1個月、至少約1.5個月、優(yōu)選至少約3個月、優(yōu)選至少約6個月、更優(yōu)選至少約9個月、更優(yōu)選至少約12個月。遞送溫度典型地是正常人體的體溫，例如約37℃或稍高，例如約40℃。此外，本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑優(yōu)選在貯存溫度下在化學和物理上穩(wěn)定至少約3個月、優(yōu)選至少約6個月、更優(yōu)選至少約12個月。貯存溫度的實例包括冷藏溫度，例如約5℃；或室溫，例如約25℃。高濃縮藥物顆粒制劑可以被視為在化學上穩(wěn)定的，條件是在遞送溫度下在約3個月后、優(yōu)選約6個月后、優(yōu)選約12個月后和在貯存溫度下約6個月后、約12個月后且優(yōu)選約24個月后形成低于約25％、優(yōu)選低于約20％、更優(yōu)選低于約15％、更優(yōu)選低于約10％且更優(yōu)選低于約5％的藥物顆粒分解產物。高濃縮藥物顆粒制劑可以被視為在物理上穩(wěn)定的，條件是在遞送溫度下在約3個月后、優(yōu)選約6個月后和在貯存溫度下約6個月后、優(yōu)選約12個月后形成低于約10％、優(yōu)選低于約5％、更優(yōu)選低于約3％、更優(yōu)選低于1％的藥物聚集物。實施例3A提供了涉及本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑穩(wěn)定性的典型數據。當高濃縮藥物顆粒制劑中的藥物是蛋白質時，將蛋白質溶液保持在冷凍條件下并且凍干或噴霧干燥至固態(tài)。Tg(玻璃轉化溫度)可以是考慮得到穩(wěn)定蛋白質組合物的一個因素。盡管不期望受到任何具體理論約束，但是形成高Tg無定形固體以穩(wěn)定肽類、多肽類或蛋白質的理論已經用于制藥工業(yè)。一般而言，如果無定形固體具有較高Tg，例如100℃，則蛋白質在室溫乃至在40℃下貯存時不具有活動性，因為貯存溫度低于Tg。使用分子信息計算已經證實，如果玻璃轉化溫度高于50℃的貯存溫度，則存在分子的零活動性。分子的零活動性與更好的穩(wěn)定性相關。Tg還依賴于產物制劑中的水分水平。一般而言，水分越多，則組合物中的Tg越低。因此，在本發(fā)明的一些方面中，具有較高Tg的賦形劑可以包括在蛋白質制劑中以改善穩(wěn)定性，例如，蔗糖(Tg＝75℃)和海藻糖(Tg＝110℃)。優(yōu)選可使用例如噴霧干燥、凍干、脫水、冷凍干燥、研磨、制粒、超聲點滴生成(dropcreation)、結晶、沉淀或本領域用于由成分混合物形成顆粒的其他可利用的技術形成顆粒制劑。顆粒優(yōu)選在形狀和大小上是基本上均勻的。典型噴霧干燥方法可以包括，例如使包含小分子或蛋白質，例如腸降血糖素模擬物(例如艾塞那肽：實施例1)；和穩(wěn)定賦形劑的噴霧溶液加載入樣品室。將樣品室典型地維持在期望溫度下，例如冷藏溫度至室溫。冷藏一般促進藥物的穩(wěn)定性。將溶液、乳劑或混懸劑導入噴霧干燥器，其中流體霧化成微滴。可以通過使用旋轉霧化器、壓力霧化噴嘴、氣動霧化噴嘴或聲波噴嘴形成微滴。即刻使微滴霧接觸干燥室內的干燥氣體。干燥氣體從微滴中除去溶劑并且攜帶顆粒進入收集室。在噴霧干燥過程中，可能影響收率的因素包括、但不限于定位在顆粒上的電荷(可以促進顆粒與噴霧干燥器粘附)和顆粒的空氣動力學(可能難以收集顆粒)。一般而言，噴霧干燥過程的收率部分取決于顆粒制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，將顆粒大小分級，使得它們可以通過可植入滲透遞藥裝置遞送。一致的顆粒形狀和大小典型有助于提供一致性和均勻性的從這種遞藥裝置中的釋放速率；然而，也可以使用有非正常顆粒大小分布特性的顆粒制劑。例如，在具有遞送孔口的典型可植入滲透遞藥裝置中，顆粒的大小低于遞送孔口直徑的約30％、更優(yōu)選低于約20％、更優(yōu)選低于約10％。在用于滲透遞藥系統的顆粒制劑的一個實施方案中，其中植入物的遞送孔口直徑約0.5mm，顆粒大小可以為例如低于約150微米－約50微米。在用于滲透遞藥系統的顆粒制劑的一個實施方案中，其中植入物的遞送孔口直徑約為0.1mm，顆粒大小可以為例如低于約30微米－約10微米。在一個實施方案中，孔口約為0.25mm(250微米)且顆粒大小約為2微米－約5微米。典型地，本發(fā)明顆粒制劑的顆粒在摻入懸浮載體中時在遞送溫度下在低于約3個月內不會沉降、優(yōu)選在低于約6個月內不會沉降、更優(yōu)選在低于約12個月內不會沉降、更優(yōu)選在低于約24個月內不會沉降，并且最優(yōu)選在遞送溫度下在低于約36個月內不會沉降。懸浮載體典型地具有約5,000－約30,000泊、優(yōu)選約8,000－約25,000泊、更優(yōu)選約10,000－約20,000泊的粘度。在一個實施方案中，懸浮載體具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。一般而言，較小顆粒傾向于在粘性懸浮載體中具有低于較大顆粒的沉降率。因此，微米至納米大小的顆粒典型地是期望的。基于模擬模型研究，在粘性混懸制劑中，期望本發(fā)明約2微米－約10微米的顆粒在室溫下至少20年不沉降。在本發(fā)明用于可植入滲透遞藥裝置的顆粒制劑的一個實施方案中，包含的顆粒大小低于約50微米、更優(yōu)選低于約10微米、更優(yōu)選約2－約7微米。在一個實施方案中，本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑包含一種或多種如上所述的藥物和一種或多種其他成分(例如一種或多種穩(wěn)定劑)。穩(wěn)定劑可以是例如碳水化合物、抗氧化劑、氨基酸、緩沖劑、無機化合物或表面活性劑?？梢曰诜€(wěn)定劑和緩沖劑的活性和期望的制劑特征通過實驗方式確定穩(wěn)定劑和緩沖劑在顆粒制劑中的量。典型地，通過關注聚集確定制劑中碳水化合物的量。一般而言，碳水化合物水平不應太高以避免因過量碳水化合物不與藥物結合而導致在水的存在下促進結晶生長。典型地，通過關注氧化確定制劑中抗氧化劑的量，而通過關注氧化和/或在噴霧干燥過程中顆粒的可成形性確定制劑中氨基酸的量。典型地，通過關注預加工、關注穩(wěn)定性和噴霧干燥過程中顆粒的可成形性確定制劑中緩沖劑的量。在增溶全部賦形劑時，可能需要緩沖劑穩(wěn)定加工過程中的藥物，例如溶液制備和噴霧干燥?？梢园ㄔ陬w粒制劑中的碳水化合物的實例包括、但不限于單糖(例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、海藻糖和纖維二糖)、多糖(例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、右旋糖酐和淀粉)以及糖醇(非環(huán)狀多元醇；例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、木糖醇山梨醇、吡喃糖基山梨醇和肌醇(myoinsitol))。優(yōu)選的碳水化合物包括二糖和/或非還原糖，例如蔗糖、海藻糖和棉子糖?？砂ㄔ陬w粒制劑中的抗氧化劑的實例包括、但不限于甲硫氨酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、過氧化氫酶、鉑、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸椽酸、半胱氨酸類、硫代甘油、巰基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯和沒食子酸丙酯。此外，用容易氧化的氨基酸可以用作抗氧化劑，例如半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。優(yōu)選的抗氧化劑是甲硫氨酸?？砂ㄔ陬w粒制劑中的氨基酸的實例包括、但不限于精氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、組氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、異-亮氨酸、L-蘇氨酸、2-苯胺、纈氨酸、正纈氨酸、胡桃糖、苯丙氨酸、色氨酸(trytophan)、絲氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、酪氨酸、賴氨酸和正亮氨酸。優(yōu)選的氨基酸包括容易氧化的那些，例如，半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸?？砂ㄔ陬w粒制劑中的緩沖劑的實例包括、但不限于枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、tris、乙酸鹽、碳水化合物和gly-gly。優(yōu)選的緩沖劑包括枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽和tris。可包括在顆粒制劑中的無機化合物的實例包括、但不限于NaCl、Na2SO4、NaHCO3、KCl、KH2PO4、CaCl2和MgCl2。此外，顆粒制劑可包括其他賦形劑，例如表面活性劑和鹽。表面活性劑的實例包括、但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、(BASFCorporation,MountOlive,NJ)F68和十二烷基硫酸鈉(SDS)。鹽的實例包括、但不限于氯化鈉、氯化鈣和氯化鎂。包括在顆粒制劑中的所有成分典型地是用于哺乳動物特別是人的藥用可接受的。以下表1提供了包含蛋白質的顆粒的顆粒制劑組成范圍的實例(范圍值是近似的，例如在“范圍”的豎欄中，蛋白質的存在量是約25wt％－約80wt％)。盡管優(yōu)選實施方案包括蛋白質、碳水化合物、抗氧化劑和/或氨基酸和緩沖劑，但是一些實施方案，例如可以僅包括蛋白質和碳水化合物；蛋白質和抗氧化劑；蛋白質和緩沖劑；蛋白質、碳水化合物和抗氧化劑；蛋白質、碳水化合物和緩沖劑；蛋白質、抗氧化劑和緩沖劑；其中蛋白質的wt％范圍指定在表1中且其余wt％由選擇的其他成分構成。因此，在一些實施方案中，顆粒制劑可以包含選擇的成分，而在其他實施方案中，基本上由選擇的成分組成。此外，如上所述，本發(fā)明的顆粒制劑可以包含其他賦形劑和/或穩(wěn)定劑。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案基本上由蛋白質組成，其近似的wt％范圍提供在表1中，還加上選擇的穩(wěn)定劑(例如碳水化合物和/或抗氧化劑和/或氨基酸和/或緩沖劑及其組合)，以使全部wt％基本上達到100％。還可以如本文所述配制小分子。典型地，選擇的小分子的wt％的范圍與表1中對蛋白質提供的范圍相同。表1混懸制劑中顆粒載量的一些優(yōu)選水平低于約40％、低于約30％、低于約20％和低于約10％，其中典型地，混懸制劑中顆粒載量的較低水平大于約0.1％、大于約1％和優(yōu)選大于約5％。本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的幾個典型實施方案在實施例1中舉出，其中藥物是蛋白質。以下表2提供了包含腸降血糖素模擬物例如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1衍生物(例如GLP-1(7-36)酰胺)或GLP-1類似物、艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽類似物的顆粒的顆粒制劑組成范圍的實例。表1中所述具體實施方案的描述也適用于表2中所述的制劑。表2在顆粒制劑成分的重量百分數范圍內，一些優(yōu)選的成分比率如下：藥物與一種或多種其他成分(例如穩(wěn)定劑)之比為1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、2.5:1、5:1、10:1、16:1和20:1，優(yōu)選約1:4－10:1(即約1-10:4-1)，或優(yōu)選約1:3－5:1(即1-5:3-1)。本發(fā)明還包括與所有這些藥物與其他成分(例如穩(wěn)定劑)比率相應的范圍，例如約1:1－2:1(即1-2:1)，約1:4－約20:1(即約1-20:4-1)，約1:4－約16:1(即約1-16:4-1)，約1:3－約10:1(即約1-10:3-1)，約1:2－約20:1(即約1-20:2-1)等。因此，本發(fā)明在一個方面中包括顆粒制劑，其包含約25wt％－約80wt％、優(yōu)選約40wt％－約75wt％的藥物；和約75％wt％－約20％wt％、優(yōu)選約60％wt％－約25％wt％的一種或多種其他成分，例如選自抗氧化劑、碳水化合物和緩沖劑的穩(wěn)定劑，其中藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩沖劑之比為約2-20:1-5:1-5:1-10、優(yōu)選約5-10:1-2.5:1-2.5:1-5。典型地，本發(fā)明顆粒制劑包含低于約10wt％、優(yōu)選低于約5wt％的殘留水分。本發(fā)明顆粒制劑的實例包括、但不限于蛋白質藥物、甲硫氨酸抗氧化劑、蔗糖碳水化合物和枸櫞酸鹽緩沖劑，其中蛋白質占顆粒制劑的約40wt％－約70wt％且蛋白質與其他成分之比為約1:2－3:1(即約1-3:2-1)。如下舉例說明的具體蛋白質包括干擾素和腸降血糖素模擬物(實施例1)。總之，選擇的藥物或藥物的組合配制在呈固體狀態(tài)的干燥粉末中，其保持了藥物的最大的化學和生物學穩(wěn)定性。顆粒制劑提供了在高溫下的長期貯藏穩(wěn)定性，并且因此使得在延長的時間段給受試者遞送穩(wěn)定的和生物學有效的藥物。在一個實施方案中，本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑中的肽類、多肽類或蛋白質可以在無需冷藏或冷凍的情況下穩(wěn)定地運輸和/或貯存。在沒有本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑提供的穩(wěn)定性的存在下，肽類、多肽類或蛋白質不能穩(wěn)定地運輸和/或貯存，否則可能需要冷藏或冷凍條件來運輸和貯存。例如，將高濃縮藥物顆粒制劑放入無菌小瓶或安瓿。在使用時，可以用例如注射用水將本發(fā)明顆粒制劑快速再溶解成高濃縮水溶液，然后通過快速濃注給于受試者。例如，可以通過噴霧干燥或凍于制備顆粒制劑的方法充分控制干燥顆粒粉末的顆粒大小分布(0.1微米－20微米)。優(yōu)化形成干燥粉末的工藝參數以產生具有期望的顆粒大小分布、密度和表面積的顆粒。高濃縮藥物顆粒制劑中選擇的賦形劑和緩沖劑可以提供例如如下功能：干燥粉末的密度改進；保護藥物的化學穩(wěn)定性；維持藥物的物理穩(wěn)定性(例如高玻璃轉化溫度和避免相與相轉變)；產生混懸液中均勻的分散體；改善疏水性和/或親水性以控制干燥粉末在選擇溶劑中的溶解度；和在加工過程中控制pH和維持產物的pH(為溶解度和穩(wěn)定性)。3.2.0載體制劑和混懸制劑在本發(fā)明的一個方面，懸浮載體提供了穩(wěn)定的環(huán)境，其中高濃縮藥物顆粒制劑分散在該環(huán)境中。高濃縮藥物顆粒制劑在懸浮載體中是化學和物理穩(wěn)定的(如上文所述)。該懸浮載體典型地包含一種或多種聚合物以及一種或多種溶劑，所述溶劑形成具有足夠粘度的溶液，以使該包含藥物的顆粒均勻地懸浮。懸浮載體可以包含其他成分，所述其他成分包括、但不限于表面活性劑、抗氧化劑和/或其他可溶于該載體的化合物。懸浮載體的粘度典型地足以防止高濃縮藥物顆粒制劑在保存以及在以遞送方法例如在可植入藥物遞藥裝置中使用期間沉降。該懸浮載體是可生物降解的，即該懸浮載體在一定期間因響應于生物環(huán)境而分解或破壞，而高濃縮藥物顆粒溶于生物學環(huán)境并且顆粒中的活性藥物成分被吸收。聚合物溶解于其中的溶劑可影響該混懸制劑的性質，例如在保存期間高濃縮藥物顆粒制劑的行為?？梢赃x擇溶劑與聚合物組合，以便所得的懸浮載體在與水性環(huán)境接觸時出現相分離。在本發(fā)明的一些實施方案中，可以選擇溶劑與聚合物組合，以便所得的懸浮載體在與具有低于約10％的水的水性環(huán)境接觸時出現相分離。該溶劑可以是與水不能混溶的可接受的溶劑。也可以選擇該溶劑以便使該聚合物以高濃度溶解在該溶劑中，例如聚合物濃度大于約30％。用于實施本發(fā)明的溶劑的實例包括、但不限于月桂醇，苯甲酸芐酯，苯甲醇，乳酸月桂酯，癸醇(又稱為癸基醇)、乙基己基乳酸酯(ethylhexyllactate)、以及長鏈(C8至C24)脂肪醇、酯或其混合物。用于懸浮載體的溶劑可以是“干燥的”，即它具有低的濕含量。用于懸浮載體配制劑的優(yōu)選溶劑包括乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯及其混合物。用于本發(fā)明懸浮載體制劑的聚合物的實例包括、但不限于聚酯(例如，聚乳酸或聚乳酸聚乙醇酸)，包含吡咯烷酮的聚合物(例如，分子量范圍為約2,000至約1,000,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP))，不飽和醇的酯或醚(例如，乙酸乙烯酯)，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或其混合物。在一個實施方案中，該聚合物是分子量為2,000至1,000,000的PVP。在優(yōu)選的實施方案中，該聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K-17(典型地具有約7,900-10,800的平均分子量)。聚乙烯吡咯烷酮通過其K-值來表征(例如，K-17)，該K-值是粘度指數。用于該懸浮載體的聚合物可包括一種或多種不同的聚合物，或者可包括不同級別的單一聚合物。用于該懸浮載體的聚合物還可以是干燥的或者具有低的濕含量。一般來說，本發(fā)明的懸浮載體可以在組合物中基于所需要的特征性能而改變。在一個實施方案中，該懸浮載體可包含約40wt％至約80wt％聚合物和約20wt％至約60wt％溶劑。懸浮載體的優(yōu)選實施方案包括聚合物和溶劑以以下比率組合形成的載體：約25wt％溶劑和約75wt％聚合物；約50wt％溶劑和約50wt％聚合物；約75wt％溶劑和約25wt％聚合物。因此，在一些實施方案中，懸浮載體可以包含選擇的成分，而在其他實施方案中，基本上由選擇的成分組成。該懸浮載體可表現出牛頓行為。該懸浮載體典型地配制成提供一定的粘度，該粘度保持了顆粒制劑的均勻分散達預定時間。這有助于制備適合提供高濃縮藥物顆粒制劑中包含的藥物的受控遞送的混懸制劑。該懸浮載體的粘度可根據需要的應用、顆粒制劑的大小和種類、以及顆粒制劑在該懸浮載體中的加入而改變。該懸浮載體的粘度可通過改變所用溶劑或聚合物的種類和相對量而改變。該懸浮載體可具有約100泊至約1,000,000泊，優(yōu)選約1,000泊至約100,000泊的粘度范圍。在優(yōu)選的實施方案中，懸浮載體典型地在33℃具有約5,000－約30,000泊、優(yōu)選約8,000－約25,000泊、更優(yōu)選約10,000－約20,000泊的粘度。在一個實施方案中，懸浮載體在33℃具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。可以使用平行板流變儀以10-4/秒的剪切速率在33℃下測定粘度。該懸浮載體在與水性環(huán)境接觸時可表現出相分離；然而，典型地，該懸浮載體基本上不隨溫度的變化而表現出相分離。例如，在約0℃至約70℃的溫度范圍內以及在溫度循環(huán)(例如從4℃至37℃至4℃的循環(huán))下，該懸浮載體典型地不表現出相分離?？梢栽诟稍飾l件下例如在干燥箱中將聚合物與溶劑合并來制備該懸浮載體。該聚合物和溶劑可以在高溫例如約40℃至約70℃下合并，再使其液化并形成單相。可以在真空下將各成分混合以除去干燥成分中產生的空氣泡。可以使用常規(guī)混合器例如雙螺旋槳葉或類似混合器(設定約40rpm的速度)將各成分合并。然而，也可以使用較高速度混合各成分。一旦得到各成分的液體溶液，可以使該懸浮載體冷卻至室溫。差示掃描量熱法(DSC)可以用于驗證該懸浮載體是單相。此外，可以處理該載體的各成分(例如，溶劑和/或聚合物)，以基本上減少或基本上除去過氧化物(例如，通過用甲硫氨酸處理；參見，例如，美國專利申請公開號2007-0027105)。將高濃縮藥物顆粒制劑加入到懸浮載體中以形成混懸制劑。在一些實施方案中，混懸制劑可以包含高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體，而在其他實施方案中，基本上由高濃縮藥物顆粒制劑和懸浮載體組成?？赏ㄟ^將顆粒制劑分散在該懸浮載體中來制備該混懸制劑?？梢詫⒃搼腋≥d體加熱并將顆粒制劑在干燥條件下加至該懸浮載體中?？梢栽谡婵障略诟邷乩缂s40℃至約70℃下將各成分混合。可以以足夠的速度(例如約40rpm至約120rpm)并以足量的時間(例如約15分鐘)混合各成分，得到該顆粒制劑在該懸浮載體中的均勻分散體。該混合器可以是雙螺旋槳葉或其它適宜的混合器?？蓪⑺没旌衔飶脑摶旌掀髦幸瞥?，密封在干燥容器中以防止水污染該混懸制劑，并在進一步使用例如載入到可植入的藥物遞藥裝置、單位劑量容器、或多劑量容器之前，使之冷卻至室溫。該混懸制劑典型地具有低于約10wt％，優(yōu)選低于約5wt％并且更優(yōu)選低于約4wt％的總濕含量。參照腸降血糖素模擬物和干擾素(實施例2)舉例說明本發(fā)明混懸制劑。此外，混懸于生物相容性、單相和非水性的載體中的藥物顆粒制劑的穩(wěn)定性描述在實施例3B中。這些實施例不用于限制?？傊?，該懸浮載體的各成分提供了生物相容性。該懸浮載體的各成分提供了適宜的化學-物理性質以形成穩(wěn)定的高濃縮藥物顆粒制劑的混懸劑。這些性質包括、但不限于如下：該混懸劑的粘度；載體的純度；載體的殘留水份；載體的密度；與干粉的相容性；與可植入裝置的相容性；聚合物的分子量；載體的穩(wěn)定性；以及載體的疏水性和親水性。這些性質可以被利用和控制，例如，通過改變載體組成以及操作用于該懸浮載體中的各成分的比率。4.0.0混懸制劑的遞送本文描述的混懸制劑可用于可植入的藥物遞藥裝置，以在延長的時間(例如數周、數月、或多至約1年)內例如至少約1個月、至少約1.5個月、優(yōu)選至少約3個月、優(yōu)選至少約6個月、更優(yōu)選至少約9個月、更優(yōu)選至少約12個月提供化合物的持續(xù)遞送。這種可植入的藥物遞藥裝置通常能夠以需要的流速在需要的時間內遞送化合物。該混懸制劑通過常規(guī)技術被裝載到該可植入的藥物遞藥裝置中。該混懸制劑可例如使用滲透、機械、電機或化學驅動藥物遞藥裝置而被遞送。高濃縮藥物顆粒制劑是以給需要藥物治療的受試者遞送治療有效的藥物的流速遞送的。藥物可以在多于約1周至約1年或更長，優(yōu)選約1個月至約1年或更長，更優(yōu)選約3個月至約1年或更長的時間范圍內遞送。該可植入的藥物遞藥裝置可包括具有至少一個孔的貯庫，通過該孔遞送藥物。該混懸制劑可以貯存在該貯庫中。在一個實施方案中，該可植入的藥物遞藥裝置是滲透遞藥裝置，其中藥物的遞送是滲透驅動的。一些滲透遞藥裝置以及它們的組件已有描述，例如遞藥裝置或類似裝置(參見，例如，美國專利號5,609,885；5,728,396；5,985,305；5,997,527；6,113,938；6,132,420；6,156,331；6,217,906；6,261,584；6,270,787；6,287,295；6,375,978；6,395,292；6,508,808；6,544,252；6,635,268；6,682,522；6,923,800；6,939,556；6,976,981；6,997,922；7,014,636；7,207,982；7,112,335；7,163,688；美國專利公開Nos.2005-0175701、2007-0281024和2008-0091176)。遞藥裝置通常由圓柱狀貯庫組成，該貯庫含有滲透動力源(engine)、活塞和藥物制劑。該貯庫在一端由控制速率的半滲膜封端，而另一端由擴散調節(jié)器封端，藥物制劑通過該擴散調節(jié)器從藥物貯庫中釋放。該活塞將藥物制劑與滲透動力源分離，并利用密封以防止?jié)B透動力源隔室中的水進入該藥物貯庫。該擴散調節(jié)器被設計成與藥物制劑連接，以防止體液通過該孔進入藥物貯庫。裝置以基于滲透原理的預定速率釋放藥物。細胞外液進入裝置，即通過半透膜直接進入鹽動力源，該鹽動力源擴散以緩慢和平穩(wěn)遞送速率驅動該活塞。活塞的運動迫使該藥物制劑通過孔或出射口以預定的剪切速率釋放。在本發(fā)明的一個實施方案中，裝置的貯庫裝載了本發(fā)明混懸制劑，其包含高濃縮藥物顆粒制劑，其中該裝置能夠給受試者在延長的時間內(例如，約1、約3、約6或約12個月)以預定的治療有效的遞送速率遞送該混懸制劑?？芍踩氲难b置例如裝置提供了以下有益高濃縮活性顆粒劑物制劑施用的益處：有益活性劑物的藥物代謝動力學的真0級釋放；長期釋放時間(例如，多至約12個月)；患者順從性和活性劑的可靠遞送和給藥。其它可植入的藥物遞藥裝置可用于實施本發(fā)明，并且可包括調節(jié)器類型的可植入泵，該泵提供了化合物的恒定流量、可調流量或者可程序控制流量，例如從Codman&Shurtleff,Inc.(Raynham,MA)、Medtronic,Inc.(Minneapolis,MN)以及TricumedMedinzintechnikGmbH(德國)得到的那些。用于本發(fā)明遞藥裝置的高濃縮藥物顆粒制劑的量是遞送治療有效量的活性劑以達到期望治療效果所需的用量。實際上，這將取決于例如具體的活性劑、遞送部位、疾病嚴重性和期望的治療效果這樣的變量。本發(fā)明典型高濃縮藥物顆粒制劑的近似釋放速率的實例提供在實施例4中，包括艾塞那肽的釋放速率(圖2、圖3和圖5)和ω干擾素的釋放速率(圖1和圖4)。圖4和圖5中提供的數據示例本發(fā)明的另一個方面，其中本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒可以用于通過改變載入混懸制劑的顆粒重量百分比、藥物在顆粒制劑中的濃度或它們兩者控制藥物釋放速率的方法中。這種方法用于制備能夠隨時間遞送專用濃度藥物的滲透遞藥裝置，其中一系列涵蓋藥物濃度/顆粒范圍的儲備顆粒制劑可以各自或以組合方式在顆粒加載濃度范圍內用于隨時間的推移提供選定濃度的藥物。這能夠在制備過程中提供有效性以準備不同的給藥方案，乃至提供專用的個體給藥，例如根據體重。因此，可以根據需要提供不同的劑量水平。典型地，就滲透遞藥裝置而言，包含有益活性劑的有益活性劑室體積為約100ul－約1000ul、更優(yōu)選約120ul－約500ul、更優(yōu)選約150ul－約200ul。典型地，該滲透遞藥裝置被植入到受試者中，例如皮下。該裝置可被皮下插入到一個或兩個手臂(例如，在上臂的內側、外側或背部)或者被插入到腹部。在腹部的優(yōu)選位置是在腹部皮膚下、在肋下和腰線上的擴展區(qū)域。為了提供多個位置以用于在腹部插入一個或多個滲透遞藥裝置，可以將腹壁劃分為以下4個象限：右上象限在右側肋以下擴展5-8厘米并且到中線右側約5-8厘米，右下象限在腰線以上擴展5-8厘米并且到中線右側5-8厘米，左上象限在左側肋以下擴展5-8厘米并且到中線左側約5-8厘米，以及左下象限在腰線以上擴展5-8厘米并且到中線左側5-8厘米。這樣在一個或多個時期為植入一個或多個裝置提供了多種有用的位置。包含高濃縮藥物顆粒制劑的本發(fā)明混懸制劑也可以從藥物遞藥裝置中遞送，該藥物遞藥裝置是不可植入的或者被植入，例如，外部泵如蠕動泵以用于醫(yī)院環(huán)境下的皮下遞送。本發(fā)明混懸制劑也可用于輸液泵，例如(DURECTCorporation,CupertinoCA)滲透泵，它是用于連續(xù)對試驗動物(例如，小鼠和大鼠)給藥的微型輸液泵。本發(fā)明混懸制劑還可以以注射劑的形式使用，以提供藥物的高濃度推注劑量。通過滲透遞藥裝置例如裝置遞送的本發(fā)明混懸制劑的一些優(yōu)點和益處包括但不限于下文所述。增加的治療順應性可產生更好的效果，并且此增加的順應性可使用可植入的滲透遞藥裝置來實現?？梢愿纳浦委熜Ч蚴强芍踩氲臐B透裝置例如裝置可以每天24小時提供連續(xù)和一致的藥物遞送。此外，與其它緩釋制劑和貯庫注射劑不同，當使用裝置給藥時，例如，如果對于特定受試者出現安全問題，則可通過除去該裝置來立即中止給藥。本發(fā)明還包括本發(fā)明制劑(包括上文所述的顆粒制劑、懸浮載體和混懸制劑)的制備方法。本發(fā)明還包括滲透遞藥裝置的制備方法，包含，例如將選擇的混懸制劑載入滲透遞藥裝置的貯存。5.0.0混懸制劑應用本文描述的混懸制劑提供了需要每日給予選擇的藥物的許多療法的有希望的備選方案。例如，包含高濃縮腸降血糖素模擬物顆粒制劑的本發(fā)明混懸制劑可用于治療糖尿病(例如，糖尿病和妊娠糖尿病)和糖尿病相關障礙(例如，糖尿病性心肌病、胰島素抵抗、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病、白內障、高血糖病、高膽固醇血癥、高血壓、高胰島素血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、和組織缺血特別是心肌缺血)，以及高血糖病(例如，與用增加高血糖病風險的醫(yī)藥治療相關的，包括β-阻滯劑、噻嗪類利尿劑、皮質類固醇、煙酸、噴他脒、蛋白酶抑制劑、L-門冬酰胺酶、和一些抗精神病藥物)，減少食物攝取(例如，治療肥胖癥、控制食欲或減輕體重)，中風，降血脂，急性冠狀動脈綜合征，冬眠心肌，調節(jié)胃腸蠕動，和增加尿流量。此外，本發(fā)明混懸制劑可能是用制劑治療的受試者的食欲的潛在調節(jié)劑。作為另一個實例，包含干擾素的高濃縮藥物顆粒制劑可以用于治療干擾素-響應性疾病，例如病毒感染、免疫障礙和癌癥。治療這種干擾素-響應性疾病一般在延長時間期限內進行。例如，ω干擾素可以用于治療病毒感染，例如黃病毒感染(例如丙型肝炎、黃熱病和西尼羅：Buckwold,V.E.等人,AntiviralResearch73:118-125(2007))。使用給藥方案的不依從性已經在歷史上成為這種長期治療的一個難題。當例如以滲透遞藥裝置提供時，本發(fā)明的混懸制劑提供了每日注射的理想的可替代選擇方案。在一個實施方案中，使用上文所述的滲透遞藥裝置給予混懸制劑。本發(fā)明混懸制劑的釋放速率提供以在延長時間期限內選擇的遞送速率連貫和一致地遞送藥物的滲透遞藥系統。使用本發(fā)明混懸制劑達到遞送速率的實例提供在實施例4中。釋放速率數據顯示就干擾素而言以50ug/天的近似遞送速率連貫和一致地遞送藥物(圖1)、就艾塞那肽而言以75ug/天的近似遞送速率連貫和一致地遞送藥物(圖2)且就艾塞那肽而言以80ug/天的近似遞送速率連貫和一致地遞送藥物(圖3)。該混懸制劑從滲透遞藥裝置出來的出口(exit)剪切速率確定為，使藥物的每天目標遞送速率是通過基本上連續(xù)地、一致地從滲透遞藥裝置遞送該混懸制劑而適當地實現的。出口剪切速率的實例包括、但不限于約1至約1x10-7倒數秒，優(yōu)選約4x10-2至約6x10-4倒數秒，更優(yōu)選5x10-3至1x10-3倒數秒。6.0.0滲透遞藥裝置例如，可以使用滲透遞藥系統遞送本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有相對于目前使用的滲透遞藥裝置減小尺寸的滲透遞藥裝置的應用。圖6B顯示具有約45mm長度和約3.8mm直徑尺寸的滲透遞藥系統的圖示。這種大小的滲透遞藥裝置已經用于遞送例如ω干擾素顆?；鞈抑苿┖桶请?exentide)顆?；鞈抑苿?“ContinuousDeliveryofStabilizedProteinsandPeptidesatConsistentRatesforatleastThreeMonthsfromtheDevice,”2008AmericanAssociationofPharmaceuticalSciences,AnnualMeetingandExposition,PosterNo.T3150,Nov.18,2008,Yang,B.等人：“APhase1bStudyofITCA650:ContinuousSubcutaneousDeliveryofExenatideviaDeviceLowersFastingandPostprandialPlasmaGlucose,”AmericanDiabetesAssociation69thScientificSessions,June5-9,2009,Luskey,K.等人；和“APhaseIbStudyofITCA650:ContinuousSubcutaneousDeliveryofExenatideviaDeviceLowersFastingandPostprandialPlasmaGlucose,”EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes45thAnnualMeeting,2009年9月29日－10月3日,Luskey,K.等人)。本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑有利于甚至更小尺寸的滲透遞藥裝置的應用，同時依然提供隨時間連續(xù)提供長期受控量藥物遞送的能力。例如，圖6C顯示具有約30mm長度和約3.8mm直徑尺寸的滲透遞藥系統的圖示。通過增加藥物顆粒制劑中的藥物濃度，載入滲透遞藥裝置的藥物顆?；鞈抑苿┑牧靠梢缘玫綔p少，藥物顆粒混懸制劑的流速可以得到減小且滲透遞藥裝置的大小也可以得到減小，同時維持隨時間提供連續(xù)長期遞送預定量藥物的能力?？芍踩霛B透遞藥裝置的實施方案典型地包含如下部件(參見圖6A)：不滲透性儲庫；確定腔的內壁；位于儲庫第一端上的半透膜；能夠包含滲透劑的第一個室；活塞；能夠包含藥物混懸制劑的第二個室；和擴散減速器以及位于儲庫第二端的孔口。第一個室由半透膜的第一個表面和鄰接活塞的第一個表面確定。第二個室由活塞的第二個表面和擴散減速器的第一個表面確定。圖6A描述了用于實施本發(fā)明的遞藥系統的實例。在圖6A中，顯示了滲透遞藥裝置10，其包含儲庫12?；钊M件14位于儲庫腔內并且將腔分成兩個室。在該實例中，室16包含有益活性劑制劑且室20包含滲透劑制劑。半透膜18位于儲庫遠端，與包含滲透劑制劑的室20相鄰。擴散減速器22位于儲庫12遠端上并緊密配合，所述儲庫12與包含混懸制劑的室16相鄰，所述混懸制劑包含藥物。擴散減速器22包括遞送孔口24。擴散減速器22可以是具有遞送孔口的任意適合的流量裝置(flowdevice)。在該實施方案中，流動通道26在帶螺紋的擴散減速器22與在儲庫12內表面上形成的螺紋28之間形成。在可替代選擇的實施方案中，擴散減速器可以：例如(i)是通過開口壓入配合的(或摩擦配合的)并且接觸儲庫平滑的內表面；或(ii)包含具有為在開口上定位構建和排列的外殼的兩個片、外殼上插入的內芯和具有在外殼與內芯之間確定的螺旋形的流體通道(例如美國專利公開號2007-0281024)。流體通過半透膜18被吸入室20。有益活性劑制劑通過擴散減速器22中的遞送孔口24從室16中被分調?；钊M件14銜接并且密封儲庫12內壁，由此隔離室20中的滲透劑制劑和通過半透膜18從室16中的有益活性劑制劑中吸入的流體。在穩(wěn)態(tài)，混懸制劑通過擴散減速器22中的遞送孔口24排出，其速率相當于外部流體通過半透膜18被吸入室20的速率。即遞藥裝置基于滲透原理以預定速率釋放藥物。胞外流體通過半透膜直接進入遞藥裝置的滲透動力源，該動力源可膨脹從而以緩慢和連貫的傳輸速率驅動活塞?；钊\動迫使藥物制劑通過擴散減速器孔口釋放，產生基本上穩(wěn)態(tài)的藥物遞送。半透膜18可以是柱塞(plug)的形式，其在與儲庫12的內表面以密封關聯彈性銜接。在圖6A中，顯示具有以磨擦方式銜接半透膜18與儲庫12內表面的隆起物。具有減小大小的滲透遞藥裝置的實施方案典型地包含相對于圖6A所述類似的部件。目前使用的滲透遞藥裝置典型地具有圖6B所示的尺寸，即約45mm的長度和約3.8mm的直徑。相對于目前使用的裝置具有減小大小的滲透遞藥裝置如圖6C所示，其具有約30mm長度和約3.8mm直徑的尺寸。標記帶(markerband)(例如圖6B和圖6C所示的激光標記帶)是任選的并且可以例如用于標記具有不同劑量或不同藥物混懸劑的裝置以區(qū)分裝置并且還可以用于輔助確定用于植入的期望的插入方向。外凹槽(externalgroove)(例如如圖6B和圖6C所示)也是任選的并且典型地用于輔助鑒定裝置半透膜端和確定用于植入的裝置插入方向的期望方向。本發(fā)明具有減小大小的滲透遞藥裝置儲庫典型地由不能透過使用環(huán)境(例如體液)和不能透過滲透劑和藥物混懸制劑的材料構成。用于儲庫的優(yōu)選材料包括、但不限于鈦和鈦合金。用于本發(fā)明裝置的儲庫的典型大小包括具有如下總長的滲透遞藥裝置：約35mm－約20mm長度、優(yōu)選約30mm－約25mm長度、更優(yōu)選約28mm－33mm長度和約8mm－約3mm直徑、優(yōu)選約3.8-4mm直徑。在一個實施方案中，滲透遞藥裝置具有約30mm長度和約3.8mm直徑。滲透遞藥裝置部件和用于其制備的材料的典型實施方案可以在例如如下文獻中找到：美國專利號5,728,396、6,113,938、6,132,420、6,270,787、6,375,978、6,544,252、6,508,808、5,997,527、6,524,305、6,287,295、7,163,688、7,074,423、7,014,636、6,939,556、7,207,982、7,241,457、7,407,499和美國專利公開Nos.2005-0010196、2005-0101943、2005-0175701、2007-0281024、2008-0091176?？梢源_定這種部件大小以提供具有根據本說明書教導的減小大小的滲透遞藥裝置。在一個實施方案中，維持較大與較小之間基本上相同的儲庫直徑的滲透遞藥裝置提供了如下優(yōu)點：可以制備一種大小的非儲庫的兩個裝置的部件(例如半透膜、活塞和擴散減速器)并且部件可在兩個裝置之間互換使用。類似地，可以提供具有一定范圍的儲庫長度的諸多裝置，其中其余部件可以互換使用以制備具有不同長度和由此不同體積和藥物荷載能力的不同儲庫的多個裝置。7.0.0本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的一些優(yōu)點具有活性藥物的高濃縮顆粒用于制備滲透遞藥裝置，其可以遞送高劑量藥物，同時保持裝置總體尺寸足夠小以方便植入并且保持對患者是可接受的。當需要高劑量的選擇藥物以便有效治療疾病或病癥時，高濃縮藥物顆粒制劑特別有用。實際上，高濃縮藥物顆粒制劑擴展了滲透遞藥裝置的實用性和應用，使該裝置可用于具有低效能的藥物，它們需要典型地被視為對這種裝置而言過高的劑量；例如蛋白質例如GLP-1、艾塞那肽、PYY、胃泌酸調節(jié)素、GIP、干擾素(例如α干擾素、β干擾素、γ干擾素、tau干擾素、復合α干擾素和變體干擾素)、抗體或小分子例如睪酮或其他類固醇。高濃縮顆粒還有利于制備高劑量滲透遞藥裝置，該裝置是用于動物毒理學研究和人體起始劑量發(fā)現研究的劑量范圍研究所需的。高濃縮藥物顆粒還用于制備滲透遞藥裝置，其可以將治療劑量的藥物遞送延長時間期限。它們特別用于治療慢性病和病癥，例如糖尿病和肥胖，其中幾乎每年無需裝置替代物是理想的。實施例5顯示高濃縮顆粒用于制備可植入滲透遞藥裝置，其可以以期望的遞送速率遞送藥物劑量。相反，包含含有相對低濃度活性藥物(低于約20％)的顆粒制劑的混懸制劑需要高顆粒載量以達到高每日藥物劑量。較高的每日劑量需要較高的顆粒重量百分比并且可能導致制劑難以合理地被泵送通過裝置擴散減速器，例如，這種高顆粒載量可能導致出口通道物理上的阻塞或內部裝置壓力足以導致來自半透膜的排出的裝置故障。盡管一種可能的解決方案可在于增加出口通道的直徑和/或減小出口通道的長度，但是這種策略能夠使來自體液的水份通過擴散減速器進入藥物制劑室并且導致藥物不穩(wěn)定性或混懸劑的物理不穩(wěn)定性且可能導致裝置故障。顆粒中的藥物的較高濃度用于維持顆粒載量為占全部混懸制劑重量的約30％或更小、20％或更小或優(yōu)選10％或更小的顆粒。因此，本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的優(yōu)點包括提供較高濃度的藥物的能力，同時因較高藥物濃度而維持混懸制劑中較低的顆粒載量。具有較高濃度活性藥物的高濃縮藥物顆粒制劑還可以具有生產方法和總收率方面的優(yōu)勢。顆粒的生產典型地從藥物的水溶液開始，然后進行干燥步驟，例如噴霧干燥或凍干。特別地，蛋白質在水溶液中不穩(wěn)定，因此，重要的是將藥物接觸水的時間期限減至最少。藥物在溶液中的高濃度意味著必需在干燥過程中除去相對較低量的水，且由此干燥過程較快。較快的干燥過程對制備包含藥物分子的藥物顆粒特別重要，所述的藥物分子對高溫和/或在接觸水份時不穩(wěn)定。其他益處在于通過較快干燥過程形成的顆粒尺寸小于使用較低濃度形成的顆粒。提供較小顆粒進一步減少了阻塞擴散減速器出口通道的可能性并且有利于較小通道直徑和/或長度的應用，如果需要，用于滲特定透遞藥裝置/制劑組合的可靠性和性能。本發(fā)明包含高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑的另一個優(yōu)點在于使用減小尺寸的滲透遞藥裝置遞送藥物的能力，同時維持提供長期、持續(xù)的期望藥物濃度遞送的能力。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及滲透遞藥裝置，其具有的總長為約35mm－約20mm長度、優(yōu)選約30mm－約25mm長度、更優(yōu)選約28mm－33mm長度和約8mm－約3mm直徑、優(yōu)選約3.8-4mm直徑。可以給滲透遞藥裝置加載本發(fā)明包含高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑。使用具有減小尺寸的本發(fā)明滲透遞藥裝置的優(yōu)點(與目前的滲透遞藥裝置相比，例如其具有圖6B所示的尺寸)包括、但不限于(i)植入和取出的便利性改善；(ii)可能植入部位的數量較大(例如在臂的下側和整個腹部區(qū)域)；和(iii)在植入/取出異物方面對患者的心理影響減少。此外，在各種不同尺寸的滲透遞藥裝置中使用包含本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑的能力允許(裝置的大小)并與在混懸制劑中藥物濃度組合從而提供廣泛劑型、藥物濃度和遞送期限的大小的裝置。例如，具有相同藥物濃度的混懸制劑可以用于通過填充儲庫至不同體積遞送藥物至少約1個月、至少約1.5個月、優(yōu)選至少約3個月、優(yōu)選至少約6個月、更優(yōu)選至少約9個月和更優(yōu)選至少約12個月的裝置。本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的優(yōu)點包括改善藥物穩(wěn)定性，這種穩(wěn)定性允許廣泛的地理分布，例如無需冷藏；和改善通過具有不良溶解度、而在高濃縮藥物顆粒制劑中穩(wěn)定的藥物利用。包含本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑的其他優(yōu)點包括以較小體積遞送更多藥物的能力、遞送較少混懸制劑的非藥物成分、患者對延長期限治療的依從性改善和可能的藥物副作用減少(例如惡心和/或嘔吐)，這是因一致性遞藥、沒有峰值或谷值藥物濃度所致。其他目的在本領域技術人員回顧如下說明和權利要求后顯而易見。實驗舉出如下實施例是為了給本領域技術人員提供如何制備和使用本發(fā)明裝置、方法和制劑的完全的公開內容和描述，但不欲限制發(fā)明人所視為的本發(fā)明范圍。已經進行了嘗試來確保使用數字(例如用量、溫度等)方面的精確性，但應解釋一些實驗誤差和偏差。除非另有指示，否則份數是以重量計的份數，分子量是重均分子量，溫度按攝氏度計，壓力在或接近大氣壓。根據本發(fā)明生產的組合物滿足藥物產品所需的純度和含量的規(guī)范。實施例1高濃縮藥物顆粒制劑本實施例描述制備具有高濃度活性藥物成分(即藥物)的噴霧干燥顆粒制劑。本發(fā)明的制劑擴充了噴霧干燥粉末制劑中的藥物載量。A.制劑1—ω干擾素將冷凍批量的ω干擾素溶液5g/L在2-8℃解凍，然后加入到pH5.9的22mM枸櫞酸鈉緩沖液中。用枸櫞酸鈉對該溶液透析，以形成具有14mg/mlω干擾素的最終溶液。然后用蔗糖和甲硫氨酸配制溶液，使用安裝0.5L收集容器的NiroSDMicro噴霧干燥器噴霧干燥。泵進料為400g/h，噴霧器氣體為2.3kg/h，噴霧器氣體在環(huán)境溫度，加工氣體出口溫度為140℃，加工氣體為30kg/h。干燥粉末包含35％ω干擾素與3.0％殘留水份。該顆粒制劑中的成分之比如下：2:1:2:1(ω干擾素:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩沖液)。B.制劑2--艾塞那肽如下制備艾塞那肽溶液：將2.5g艾塞那肽溶于pH5.8－6.0的枸櫞酸鈉緩沖液。用包含枸櫞酸鈉緩沖液、蔗糖和甲硫氨酸的制劑溶液對該溶液透析。然后使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度85℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290噴霧干燥配制的溶液。干燥粉末包含44.82％艾塞那肽與3.8％殘留水份和0.2329g/ml密度。該顆粒制劑中的成分之比為5:1:1:3.5(艾塞那肽:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩沖液)。在該顆粒制劑中的藥物濃度為44.82wt％。C.制劑3—艾塞那肽如下制備艾塞那肽溶液：將13.7g艾塞那肽溶于pH6.0的50mM枸櫞酸鈉緩沖液。用包含枸櫞酸鈉緩沖液、蔗糖和甲硫氨酸的制劑溶液對該溶液透析。然后使用安裝0.5L收集容器的NiroSDMicro噴霧干燥器噴霧干燥配制的溶液。泵進料為400g/h，噴霧器氣體為2.3kg/h，噴霧器氣體在環(huán)境溫度，加工氣體出口溫度為140℃，加工氣體為30kg/h。干燥粉末包含41.24％的艾塞那肽與4.13％的殘留水份。該顆粒制劑中的成分之比如下：5:1:1:3.4(艾塞那肽:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩沖液)。在該顆粒制劑中的藥物濃度為41.24wt％。D.制劑4—ω干擾素將含有5mg/mL濃度ω干擾素的冷凍批量的ω干擾素溶液在2-8℃解凍，然后用pH6.0的枸櫞酸鈉溶液對該溶液透析，以形成具有14mg/mlω干擾素的溶液。然后用蔗糖和甲硫氨酸配制溶液。然后使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度80℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290噴霧干燥配制的溶液。干燥粉末包含69％ω干擾素與4％殘留水份。該顆粒制劑中的成分之比如下：6.8:1:1:1(ω干擾素:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩沖液)。該顆粒制劑中藥物的濃度為69wt％(重量百分比)。實施例1A－實施例1D中所述的制劑概括在表3中。在表3中，使用HPLC方法直接測定藥物重量百分比(wt％s)，而其他成分的wt％s基于來自制劑配方的計算并且基于0wt％水份校準。因此，所列成分的重量百分比基本上加至100％。表3*枸櫞酸鈉/枸櫞酸形成該顆粒制劑的枸櫞酸鹽緩沖液。E.制劑5--PYY如下制備PYY溶液：將1gPYY溶于pH5.0的25mM枸櫞酸鈉緩沖液。用包含枸櫞酸鈉緩沖液、蔗糖和甲硫氨酸的制劑溶液對該溶液透析。然后使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度100℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290Micro噴霧干燥器噴霧干燥配制的溶液。干燥粉末包含27.6％PYY。該顆粒制劑中的成分之比如下：1.8∶1.0∶2.2∶1.5(PYY∶甲硫氨酸∶蔗糖∶枸櫞酸鹽緩沖液)。該顆粒制劑中PYY的濃度為27.6wt％。在表4中，使用HPLC方法直接測定PYY重量百分比(wt％s)，而其他成分的wt％s基于來自制劑配方的計算并且基于0wt％水份校準。因此，所列成分的重量百分比基本上加至100％。表4成分目標顆粒制劑5(wt％)近似固體化枸櫞酸鈉＊16.01.0枸櫞酸＊6.80.4甲硫氨酸15.51.0PYY27.61.8蔗糖34.12.2總計100.0＊枸櫞酸鈉/枸櫞酸形成該顆粒制劑的枸櫞酸鹽緩沖液。F.制劑6--胃泌酸調節(jié)素如下制備胃泌酸調節(jié)素溶液：將1g胃泌酸調節(jié)素溶于pH4.0的25mM枸櫞酸鈉緩沖液。用包含枸櫞酸鈉緩沖液、蔗糖和甲硫氨酸的制劑溶液對該溶液透析。然后使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度100℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290Micro噴霧干燥器噴霧干燥配制的溶液。干燥粉末包含43.3％胃泌酸調節(jié)素。該顆粒制劑中的成分之比如下：4.1∶1.8∶1∶2.6(胃泌酸調節(jié)素∶甲硫氨酸∶蔗糖∶枸櫞酸鹽緩沖液)。該顆粒制劑中胃泌酸調節(jié)素的濃度為43.3wt％。在表5中，使用HPLC方法直接測定胃泌酸調節(jié)素重量百分比(wt％s)，而其他成分的wt％s基于來自制劑配方的計算并且基于0wt％水份校準。因此，所列成分的重量百分比基本上加至100％。表5成分目標顆粒制劑6近似固體比枸櫞酸鈉＊16.01.0枸櫞酸＊6.80.4甲硫氨酸15.51.0PYY27.61.8蔗糖34.12.2總計100.0＊枸櫞酸鈉/枸櫞酸形成該顆粒制劑的枸櫞酸鹽緩沖液。實施例1中提供的數據證實本發(fā)明的顆粒制劑能夠生產高濃縮藥物顆粒。實施例2混懸制劑本實施例描述制備包含本發(fā)明懸浮載體和顆粒制劑的混懸制劑。A.混懸制劑1-ω干擾素如實施例1制劑1中所述制備顆粒制劑。通過以約50∶50重量比將聚合物聚乙烯吡咯烷酮溶于溶劑苯甲酸芐酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，該載體的粘度約為12,000-18,000泊。將包含35％ω干擾素的顆粒以相對于混懸制劑總重的8.13wt％顆粒的濃度分散于該載體中。B.混懸制劑2如實施例1制劑2中所述制備顆粒制劑。通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮以約50∶50重量比溶于溶劑苯甲酸芐酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，該載體的粘度約為12,000-18,000泊。將包含44.82％艾塞那肽的顆粒以相對于混懸制劑總重的11.2wt％顆粒的濃度分散于該載體中。C.混懸制劑3如實施例1制劑3中所述制備顆粒制劑。通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮以約50∶50重量比溶于溶劑苯甲酸芐酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，該載體的粘度約為12,000-18,000泊。將包含41.24％艾塞那肽的顆粒以相對于混懸制劑總重的12wt％顆粒的濃度分散于該載體中。將實施例1中所述的顆粒制劑1-3以表6中所示的濃度(按重量百分比)分散于載體中。表6成分混懸制劑1混懸制劑2混懸制劑3顆粒制劑聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)溶劑(苯甲酸芐酯)D.其他混懸制劑如實施例1中所述制備顆粒制劑。艾塞那肽顆粒制劑如實施例1制劑3所述。通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮以約50:50重量比溶于溶劑苯甲酸芐酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，載體粘度約為12,000－18,000泊。將如實施例1所述的顆粒以表7中所示的濃度分散于載體。相對于混懸制劑總重給出顆粒濃度。將實施例1中描述的顆粒制劑3、5和/或6以表7中所示的濃度(按重量百分比)分散于載體中。表7成分顆粒制劑聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)溶劑(苯甲酸芐酯)*胃泌酸調節(jié)素；**艾塞那肽,***(顆粒比)實施例2中提供的數據顯示本發(fā)明的高濃縮藥物顆粒制劑能夠生產用于藥物應用的混懸制劑。實施例3顆粒制劑和混懸制劑中的藥物穩(wěn)定性A.顆粒制劑穩(wěn)定性進行研究以評估作為噴霧干燥粉末的顆粒制劑的穩(wěn)定性。通過尺寸排阻色譜法(SEC)和反相高效液相色譜法(RP-HPLC)分析樣品。結果如表8中所示。表8顆粒制劑顆粒中的藥物載量雜質-聚集物純度*ND＝未測定基于SEC和RP-HPLC的純度數據顯示本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的極佳穩(wěn)定性。B.混懸制劑穩(wěn)定性進行研究以評估混懸于生物相容性、單相和非水性載體中的藥物顆粒制劑的穩(wěn)定性。為了分析測試，用萃取溶劑從混懸液中提取ω干擾素或艾塞那肽，并且使用尺寸排阻色譜法(SEC)、反相高效液相色譜(RP-HPLC)和生物測定分析樣品。提取溶劑溶解懸浮載體并且沉淀藥物。將藥物沉淀洗滌幾次，干燥，然后用水再溶解用于分析。通過SEC方法、使用TSK-GelSuperSW2000柱分離ω干擾素單體和聚集形式，并且用UV檢測器在220nm檢測。通過RP-HPLC、用Zorbax300SB-C8RP-HPLC柱、在酸性pH并且用UV檢測在220nm測定ω干擾素的純度和身份(identity)。通過SEC方法、使用TSK-GelSuperSW2000柱分離艾塞那肽單體和聚集形式，并且用UV檢測器在220nm檢測。通過RP-HPLC、用HigginsCLIPEUS-C8柱、在酸性pH并且用UV檢測在210nm測定艾塞那肽的純度和身份。混懸制劑具有如表8中所示的目標顆粒載量。給可植入滲透遞藥裝置(例如遞藥裝置)儲庫充入表9中所示混懸劑體積并且貯存在25℃和40℃。提取幾個樣品并且在如表9中所示的起始和隨后時間點分析。通過SEC測定單體水平并且通過RP-HPLC測定純度水平。分析結果如表9中所示。表9混懸制劑貯存溫度貯存時間(月)單體聚集物通過RP-HPLC測定的純度*ND＝未測定如通過單體與聚集形式之比所示的低降解產物水平(其中單體形式占優(yōu)勢)和純度分析顯示包含本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑提供極佳的穩(wěn)定性和藥物純度。實施例4釋放速率進行研究以使用可植滲透遞藥裝置評估本發(fā)明實施方案混懸制劑的釋放速率。就每次研究而言，給可植入滲透遞藥裝置藥物儲庫中充入160ul實施例2所述的混懸制劑之一。將滲透泵的膜端放入充入3ml磷酸鹽緩沖溶液(PBS)的帶塞玻璃小瓶，并且將滲透泵的擴散減速器端放入充入2.5－3ml釋放速率介質(在pH6.0的含有0.14MNaCl和0.2％疊氮化鈉的枸櫞酸鹽緩沖液)的玻璃小瓶。將每一系統放入帶帽的試管，其中擴散減速器側面向下，且部分浸入37℃水浴。在具體時間點，用充入2.5－3ml釋放速率介質(在pH6.0的含有0.14MNaCl和0.2％疊氮化鈉的枸櫞酸鹽緩沖液)的新玻璃小瓶替代擴散減速器端上的玻璃小瓶。從滲透泵的擴散減速器端采集樣品并且使用RP-HPLC分析。通過RP-HPLC分析得到的體外釋放速率結果如圖1、圖2和圖3中所示。圖1提供混懸制劑1的數據。該數據顯示具有37℃以50ug/天的近似釋放速率至100天的每天釋放速率。圖2提供了混懸制劑2的數據。該圖顯示在37℃具有75ug/天的近似釋放速率至110天的每天釋放速率。圖3提供了混懸制劑3的數據。該圖顯示在37℃具有80ug/天的近似釋放速率至100天的每天釋放速率。通過數據點的水平線顯示藥物以預定釋放速率的基本上穩(wěn)態(tài)的遞送。釋放速率數據顯示所述系統連貫地和均勻地遞送藥物，就混懸制劑1而言，接近50ug/天ω干擾素的近似速率；就混懸制劑2而言，接近75ug/天艾塞那肽的近似速率；就混懸制劑3而言，接近80ug/天艾塞那肽的近似速率。還測定了在一定藥物遞送濃度范圍內其他混懸制劑的釋放速率。通過RP-HPLC分析得到的它們的體外釋放速率的結果如圖4和圖5所示。圖4提供來自可植入滲透遞藥裝置的ω干擾素的體外釋放數據?；旧先缟纤鲋苽洇馗蓴_素顆粒和混懸制劑。通過改變混懸制劑中的顆粒載量或顆粒制劑顆粒中的藥物濃度或它們兩者控制釋放速率。數據顯示在37℃、100天內的每天的釋放速率，其中近似釋放速率為10、25、30和50ug/天。通過數據點的水平線示例藥物以預定釋放速率的基本上穩(wěn)態(tài)的遞送。圖5提供艾塞那肽從可植入滲透遞藥裝置中體外釋放的數據?；旧先缟纤鲋苽浒请念w粒和混懸制劑。通過改變混懸制劑中的顆粒載量或顆粒制劑顆粒中的藥物濃度或它們兩者控制釋放速率。數據顯示在37℃、110天內的每天的釋放速率，其中近似釋放速率為5、10、20、40和75ug/天。通過數據點的水平線顯示藥物以預定釋放速率的基本上穩(wěn)態(tài)的遞送。圖4和圖5中所示的釋放速率數據進一步證實所述滲透遞藥系統使用本發(fā)明的顆粒和混懸制劑持續(xù)、連貫和一致地以接近預先選擇的遞送速率遞送藥物?？傊?，這些數據顯示包含本發(fā)明高濃縮藥物顆粒制劑的混懸制劑以預先選擇的遞送速率提供連貫和一致的藥物遞送。實施例5藥物遞送速率、量和使用期限表10中提供的數據顯示高濃縮顆粒用于制備可植入滲透遞藥裝置，其可以以指定的遞送速率將藥物劑量遞送延長的時間期限。表10混懸制劑遞藥期限裝置壽命內的總遞藥量正如本領域技術人員顯而易見的，可以在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下對上述實施方案進行各種變型和改變。這種變型和改變屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明涉及以下技術方案：1.顆粒制劑，其包含約25wt％－約80wt％的藥物；和約75wt％－約20wt％的一種或多種其他成分，其中藥物:其他成分之比為約1:1－約5:1。2.項1的顆粒制劑，其中藥物占約40wt％－約75wt％且一種或多種其他成分約占60wt％－約25wt％。3.項1或項2的顆粒制劑，其中一種或多種其他成分選自抗氧化劑、碳水化合物和緩沖劑。4.上述項任一項的顆粒制劑，其中一種或多種其他成分包含抗氧化劑且抗氧化劑選自半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。5.項4的顆粒制劑，其中抗氧化劑是甲硫氨酸。6.上述項任一項的顆粒制劑，其中一種或多種其他成分包含緩沖劑且緩沖劑選自枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物。7.項6的顆粒制劑，其中緩沖劑是枸櫞酸鹽。8.上述項任一項的顆粒制劑，其中一種或多種其他成分包含碳水化合物且碳水化合物是二糖。9.項8的顆粒制劑，其中二糖選自乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其混合物。10.項9的顆粒制劑，其中二糖是蔗糖。11.上述項任一項的顆粒制劑，其中一種或多種其他成分包含抗氧化劑、碳水化合物和緩沖劑且藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩沖劑之比為約2-20:1-5:1-5:1-10。12.上述項任一項的顆粒制劑，其中該顆粒制劑是噴霧干燥的顆粒制劑。13.上述項任一項的顆粒制劑，其中藥物是蛋白質。14.項13的顆粒制劑，其中蛋白質是干擾素。15.項14的顆粒制劑，其中干擾素選自復合α干擾素、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、tau干擾素、ω干擾素及其混合物。16.項13的顆粒制劑，其中蛋白質是腸降血糖素模擬物。17.項16的顆粒制劑，其中腸降血糖素模擬物是高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物或GLP-1的類似物。18.項17的顆粒制劑，其中腸降血糖素模擬物是GLP-1(7-36)酰胺。19.項16的顆粒制劑，其中腸降血糖素模擬物是艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽類似物。20.項19的顆粒制劑，其中腸降血糖素模擬物是艾塞那肽。21.項13的顆粒制劑，其中蛋白質選自艾塞那肽、PYY、GLP-1(7-36)酰胺、胃泌酸調節(jié)素、GIP和瘦素。22.項13的顆粒制劑，其中蛋白質選自重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體和avimers。23.項13的顆粒制劑，其中蛋白質選自人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子和神經生長因子。24.項13的顆粒制劑，其中蛋白質是細胞因子。25.上述項任一項的顆粒制劑，其中該顆粒制劑的顆粒是約2微米－約10微米的顆粒。26.混懸制劑，其包含任一上述項的顆粒制劑；和非水性、單相懸浮載體，該載體包含一種或多種聚合物和一種或多種溶劑；其中懸浮載體顯示粘性流體特征；且顆粒制劑均勻分散于該載體中。27.項26的混懸制劑，其中一種或多種聚合物是包含吡咯烷酮類的聚合物。28.項27的混懸制劑，其中一種或多種聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。29.項26-28任一項的混懸制劑，其中一種或多種溶劑選自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸芐酯及其混合物。30.項26的混懸制劑，其中懸浮載體主要由一種或多種聚合物和一種或多種溶劑組成。31.項30的混懸制劑，其中一種或多種溶劑主要由苯甲酸芐酯組成。32.項30或項31的混懸制劑，其中一種或多種聚合物主要由聚乙烯吡咯烷酮組成。33.項30的混懸制劑，其中懸浮載體主要由苯甲酸芐酯和包含吡咯烷酮類的聚合物組成。34.項26-33任一項的混懸制劑，其中懸浮載體是約50％的溶劑和約50％的聚合物。35.項26-34任一項的混懸制劑，其中懸浮載體具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。36.滲透遞藥裝置，包含項26-35任一項的混懸制劑。37.項36的滲透遞藥裝置，其中該滲透遞藥裝置包含具有約35mm－約20mm長度和約8mm－約3mm直徑的尺度的貯器。38.項37的滲透遞藥裝置，其中該貯器具有約30mm－約25mm長度和約4mm－約3.8mm直徑的尺度。39.滲透遞藥裝置的制備方法，包含將項26-35任一項的混懸制劑加入到滲透遞藥裝置的貯器中。40.項39的方法，其中滲透遞藥裝置包含具有約35mm－約20mm長度和約8mm－約3mm直徑的尺度的貯器。41.項40的方法，其中該貯器具有約30mm－約25mm長度和約4mm－約3.8mm直徑的尺度。42.藥物制劑，其包含項1-25任一項的顆粒制劑。43.藥物制劑，其包含項26-35任一項的混懸制劑。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3